CN106943349B - 一种泰地罗新混悬注射液及其制备方法 - Google Patents

一种泰地罗新混悬注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种泰地罗新混悬注射液及其制备方法。本发明所述泰地罗新混悬注射液，每100ml注射液中含有以下质量比例的各组分：泰地罗新2~10g，润湿剂0.2～1.0g，助悬剂0.5～2g，防腐剂0.01～0.1g，反絮凝剂1.0～2.0g，pH调节剂0.002～0.008g，其中反絮凝剂为酒石酸钠。本发明利用润湿剂将泰地罗新药物润湿，利用助悬剂及多功能乳化分散机的物理粉碎、剪切、分散作用，将泰地罗新以微米级的颗粒状态均匀的分散在水中。本发明泰地罗新混悬注射液的制备方法简单易操作，相比于普通注射液，溶解度低，不存在同分异构体的转换，制剂更加稳定，并且泰地罗新作为时间依赖性药物，本发明混悬注射液具有缓释作用，能够维持靶动物更长时间的有效血浓度，从而显著提高药物疗效。

Description

一种泰地罗新混悬注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及动物药品的制备技术领域，具体地，涉及一种治疗牲畜体内呼吸道感染的药物，更具体地，涉及一种泰地罗新混悬注射液及其制备方法。
背景技术
随着集约化养殖规模的扩大，畜禽的呼吸系统疾病、消化系统疾病等各方面的疾病越来越严重。而呼吸道感染是畜牧业中比较难控制的传染性疾病，对畜牧生产会造成巨大的经济损失。因此，如何防治猪、牛等家畜的呼吸道感染是兽医和兽药工作者的重要研究课题。由于呼吸道感染一般是多重感染，致病因素多，引发疾病的病原体种类很多，有病毒引起的，有细菌和支原体引起的，发病率和死亡率不等。临床表现为流泪、流鼻涕、咳嗽或打喷嚏、喘气、呼吸困难等症状。同时由于抗生素类药物在畜禽养殖方面的滥用，使耐药菌株的问题越来越严重，许多养殖场面临着发生细菌或支原体引起的呼吸道疾病无药可治的难题。在我国，替米考星和泰乐菌素是较为广泛的用于预防和治疗畜禽呼吸道疾病的药物，虽然这两种药在生产和临床上都取得了良好的效果，但随着使用时间的延长，我国很多地区出现了不同程度的耐药性菌株，导致药物用量不断增大，但治疗效果却在逐步降低。所以新药的开发是呼吸道疾病化学防治中亟需解决的问题。
目前，新型大环内酯类抗生素泰地罗新已获得FDA和EMEA批准上市，作为广谱抗菌药，其对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有抗菌活性，用于治疗猪和牛等畜类由细菌及支原体感染引起的呼吸道疾病。
现在国内外市场上用的泰地罗新注射液普遍存在泰地罗新在溶液中同分异构体转化的问题，导致制剂稳定性不好，因此需要研究新的技术方案确保泰地罗新制剂保持稳定，降低药物使用量，保证治疗效果。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有泰地罗新注射液稳定性的技术不足，提供一种泰地罗新混悬注射液，通过科学确定各组分比例，保证有效成分和整个制剂的稳定性，能达到缓释的效果，延长有效血药浓度的时间。
本发明的目的是提供一种泰地罗新混悬注射液及其制备方法
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
提供一种泰地罗新混悬注射液，每100mL注射液中含有以下质量比例的各组分：泰地罗新2~10g，润湿剂0.2～1.0g，助悬剂0.3～0.5g，防腐剂0.01～0.1g，反絮凝剂 1.0～2.0g，pH调节剂0.2～1.0g，其中反絮凝剂为酒石酸钠。
相比常用的几种反絮凝剂，酒石酸钠与本发明其他组分混合后，能更加显著地提高混悬注射液的稳定性，使药物粒子动电位增高，絮凝程度减少，分散性增强，使制得的混悬剂流动性更强，更稳定。
优选地，所述的助悬剂为羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或海藻酸钠中的一种或多种。
优选地，所述的润湿剂为乙醇、丙醇、异丙醇、1,2－丙二醇、1,3－丙二醇、丙三醇、聚乙二醇－200、聚乙二醇－300、聚乙二醇－400、吐温－20、吐温－40、吐温－60、吐温－80、吐温－85、二甲基甲酰胺、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝中的一种或多种。
优选地，所述的防腐剂为苯甲醇，苯乙醇，对羟基苯甲酸酯类，羟基苯甲酸酯、苄基醇、氯丁醇、苯氧乙醇、苯酚及其衍生物、季铵化合物、苯甲酸或山梨酸及它们的碱性盐
优选地，所述的pH调节剂为枸橼酸，苯甲酸，山梨酸，酒石酸，乙酸或乳酸。
S1.将助悬剂加入适量注射用水加热溶解，得到A液，备用；
S2.将防腐剂、反絮凝剂、pH调节剂加至湿润剂中，得到B液，备用；
S3.先将A液倒入胶体磨中，启动胶体磨，然后边搅拌边缓缓加入B液；
S4.在步骤S3所得体系中，加入泰地罗新原料药，然后采用循环研磨和非循环研磨相互交替的方式进行研磨，得到泰地罗新混悬注射液。
采用循环研磨和非循环研磨相互交替的研磨方法，一方面能使药物与辅料充分混合均匀，另一方面能更进一步减小泰地罗新药物颗粒的粒径，使动物更加容易吸收，同时更进一步降低药物的刺激性。
在科学配方比例的前提下，提供优选的制备方法，进一步加强注射液制剂的整体稳定性。
优选地，所述步骤S1加热温度为100℃.
优选地，所述步骤S4循环研磨每次30s，研磨的总时间为30～45min。
优选地，所述步骤S4使用的设备为多功能乳化分散机、胶体磨、液体研磨机、液体球磨机、捷流式混合分散剂机、喷射式混合分散机或管线式高剪切分散乳化机。
本发明泰地罗新混悬注射液是用润湿剂将泰地罗新药物润湿，利用助悬剂及多功能乳化分散机的物理粉碎、剪切、分散作用，将泰地罗新以微米级的颗粒状态均匀的分散在水中。
由于设计了科学的研磨方式，使泰地罗新的粒径分布在0.1～5μm之间，粒径较小，不仅制剂更稳定，而且有利于药物的吸收，提高了药物的生物利用度。本发明有机溶剂的使用量少，因此药物引起的副作用也相对较少，也降低了药物成本。
与现有技术相比，本发明有益效果在于：通过调整各组分配伍和配伍比例，获得了意想不到的稳定性效果，所述泰地罗新混悬注射液相比于普通注射液，溶解度低，不存在同分异构体的转换，制剂更加稳定，并且泰地罗新作为时间依赖性药物，本发明混悬注射液具有缓释作用，能够维持靶动物更长时间的有效血浓度，从而显著提高药物疗效。
进一步地，本发明优化了制备方法工艺参数，尤其是各组分加入的顺序、研磨方式的科学设计，对制剂整体稳定性作出进一步突出贡献。
所述泰地罗新混悬注射液的制备方法简单易操作，以水为载体将药物以微米级粒子状态悬浮，使药物结构更加稳定，所用有机溶剂较少，极大降低了药物的成本和毒性。
附图说明
图1生理盐水注射液注射家兔肌肉刺激性病理照片（200×）
图2泰地罗新混悬注射液注射家兔肌肉刺激性病理照片（200×）
图3生理盐水注射液注射家兔肌肉刺激性病理照片（400×）
图4泰地罗新混悬注射液注射家兔肌肉刺激性病理照片（400×）。
具体实施方式
下面结合说明书附图和具体实施例对本发明做进一步详细说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定，仅为示例性说明。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除部分比对实施例，泰地罗新混悬注射液采用统一的制备方法：
S1.将助悬剂加入适量注射用水加热至100℃溶解，得到A液，备用
S2.将防腐剂、反絮凝剂、pH调节剂加至湿润剂中，得到B液，备用
S3.先将A液倒入胶体磨中，启动胶体磨，然后边搅拌边缓缓加入B液
S4.待全部辅料加入完全后，再加入泰地罗新原料药，然后采用循环研磨和非循环研磨相互交替的方式进行研磨，循环研磨每次30s，研磨30~45min得到泰地罗新混悬注射液。
实施例1
每100 mL泰地罗新混悬注射液中含有以下质量比例的各组分：泰地罗新原料药4g，润湿剂0.2g，助悬剂0.5g，防腐剂0.01g，反絮凝剂1.5g，pH调节剂0.5g。
其中，助悬剂为羧甲基纤维素钠，润湿剂为丙三醇，反絮凝剂为酒石酸钠，防腐剂为苯甲酸钠，pH调节剂为枸橼酸。得到的混悬注射液的性质见表1。
实施例2
每100 mL泰地罗新混悬注射液中含有以下质量比例的各组分：泰地罗新原料药6g，润湿剂0.2 g，助悬剂0.8g，pH调节剂0.5g，反絮凝剂1.5 g、防腐剂0.01 g。
其中，助悬剂为羧甲基纤维素钙，润湿剂为吐温-20，反絮凝剂为酒石酸钠，防腐剂为苯氧乙醇，pH调节剂为山梨酸。得到的混悬注射液的性质见表1。
实施例3
每100 mL泰地罗新混悬注射液中含有以下质量比例的各组分：泰地罗新原料药2g，润湿剂0.3 g，助悬剂1.0g，反絮凝剂1.5 g、pH调节剂0.6g，防腐剂0.02g。
其中，助悬剂为聚维酮，润湿剂为聚乙二醇－300与聚乙二醇－400，反絮凝剂为酒石酸钠，防腐剂为氯丁醇，pH调节剂为苯甲酸。得到的混悬注射液的性质见表1。
实施例4
每100 mL泰地罗新混悬注射液中含有以下质量比例的各组分：泰地罗新原料药8g，润湿剂0.3 g，助悬剂1.0 g，pH调节剂0,6g，反絮凝剂1.8 g，防腐剂0.03 g。
其中，所述助悬剂为羟乙基纤维素，所述润湿剂为二甲基甲酰胺，所述反絮凝剂为酒石酸钠，所述防腐剂为苯甲酸钠，所述pH调节剂为枸橼酸。得到的混悬注射液的性质见表1。
实施例5
每100 mL泰地罗新混悬注射液中含有以下质量比例的各组分：泰地罗新原料药5g，润湿剂0.4 g，助悬剂1.2 g，pH调节剂0.8g，反絮凝剂1.8 g，防腐剂0.03 g。
其中，所述助悬剂为羟丙基纤维素，所述润湿剂为聚乙烯吡咯烷酮，所述反絮凝剂为酒石酸钠，所述防腐剂为季铵化合物，所述pH调节剂为乙酸。得到的混悬注射液的性质见表1。
实施例6
每100 mL泰地罗新混悬注射液中含有以下质量比例的各组分：泰地罗新原料药10g，润湿剂0.4g，助悬剂1.5g，反絮2.0g，pH调节剂1.0g，防腐剂0.05 g。
其中，所述助悬剂为羧甲基纤维素，所述润湿剂为硬脂酸铝，所述反絮凝剂为酒石酸钠，所述防腐剂为羟基苯甲酸酯，所述pH调节剂为枸橼酸。得到的混悬注射液的性质见表1。
对比实施例1
每100 mL泰地罗新混悬注射液中含有以下质量比例的各组分：泰地罗新原料药10g，润湿剂0.4g，助悬剂0.8 g，反絮凝剂2.0g，pH调节剂1.0 g，防腐剂0.05 g。
其中，所述助悬剂为羧甲基纤维素，所述润湿剂为硬脂酸铝，所述反絮凝剂为酒石酸钠，所述防腐剂为羟基苯甲酸酯，所述pH调节剂为枸橼酸。
本对比例与实施例6泰地罗新混悬注射液的配方基本相同，不同之处在于，本对比例中助悬剂的量较少，得到的混悬注射液的性质见表1。
该对比实施例由于助悬剂量不够，药物沉积速度较快，且底部沉积药物凝集形成稠厚的粘稠物不易分散，
对比实施例2
每100 mL泰地罗新混悬注射液中含有以下质量比例的各组分：泰地罗新原料药10g，润湿剂0.4g，助悬剂0.8 g，pH调节剂1.0 g，防腐剂0.05 g。
其中，所述助悬剂为羧甲基纤维素，所述润湿剂为硬脂酸铝，所述防腐剂为羟基苯甲酸酯，所述pH调节剂为枸橼酸。。
本对比例与实施例6泰地罗新混悬注射液的配方基本相同，不同之处在于，本对比例中无组分反絮凝剂酒石酸钠，得到的混悬注射液的性质见表1。
由于没有加入反絮凝剂，药物沉积速度较快，且底部沉积药物凝集形成稠厚的粘稠物不易分散，反絮凝剂可使药物粒子动电位增高，絮凝程度减少，分散性增强，使制得的混悬剂流动性更强，更稳定。
对比实施例3
每100 mL泰地罗新混悬注射液中含有以下质量比例的各组分：泰地罗新原料药10g，润湿剂0.4g，助悬剂1.5 g，反絮凝剂3.0g，pH调节剂1.0 g，防腐剂0.05 g。
其中，所述助悬剂为羧甲基纤维素，所述润湿剂为硬脂酸铝，所述反絮凝剂为柠檬酸钠，所述防腐剂为羟基苯甲酸酯，所述pH调节剂为枸橼酸。
本对比例与实施例6泰地罗新混悬注射液的配方基本相同，不同之处在于，本对比例中反絮凝剂为柠檬酸钠，得到的混悬注射液的性质见表1。
该实例中虽加入反絮凝剂柠檬酸钠但效果却明显差于实施例6。
对比实施例4
泰地罗新混悬注射液，其配方按重量计分别为成分泰地罗新原料药10g，润湿剂0.4g，助悬剂1.5 g，反絮凝剂3.0g，pH调节剂1.0 g，防腐剂0.05 g。
其中，所述助悬剂为羧甲基纤维素，所述润湿剂为硬脂酸铝，所述反絮凝剂为苯甲酸钠，所述防腐剂为羟基苯甲酸酯，所述pH调节剂为枸橼酸。
本对比例与实施例6泰地罗新混悬注射液的配方基本相同，不同之处在于，本对比例中反絮凝剂为苯甲酸钠，得到的混悬注射液的性质见表1。
该实例中虽加入反絮凝剂苯甲酸钠但效果却差于实施例6。
对比实施例5
泰地罗新混悬注射液，其配方按重量计分别为成分泰地罗新原料药10g，润湿剂0.4g，助悬剂1.5 g，反絮凝剂3.0g，pH调节剂1.0 g，防腐剂0.05 g。
其中，所述助悬剂为羧甲基纤维素，所述润湿剂为硬脂酸铝，所述反絮凝剂为酒石酸钠，所述防腐剂为羟基苯甲酸酯，所述pH调节剂为枸橼酸。
本对比例与实施例6泰地罗新混悬注射液的配方基本相同，不同之处在于，本对比例中制备泰地罗新混悬注射液的方法不同，制备步骤为：
S1.将助悬剂加入适量注射用水溶解，得到A液，备用
S2.将防腐剂、反絮凝剂、pH调节剂加至湿润剂中，得到B液，备用
S3.先将A液倒入胶体磨中，启动胶体磨，然后边搅拌边缓缓加入B液
S4.待全部辅料加入完全后，再加入泰地罗新原料药，剪切30~45min得到泰地罗新混悬注射液。
得到的混悬注射液的性质见表1。该实例中采用了不同的制备方法，步骤S1中没有加热至100℃，因此效果却差于实施例6。
对比实施例6
泰地罗新混悬注射液，其配方按重量计分别为成分泰地罗新原料药10g，润湿剂0.4g，助悬剂1.5 g，反絮凝剂3.0g，pH调节剂1.0 g，防腐剂0.05 g。
其中，所述助悬剂为羧甲基纤维素，所述润湿剂为硬脂酸铝，所述反絮凝剂为酒石酸钠，所述防腐剂为羟基苯甲酸酯，所述pH调节剂为枸橼酸。
本对比例与实施例6泰地罗新混悬注射液的配方基本相同，不同之处在于，本对比例中制备泰地罗新混悬注射液的方法不同，制备步骤为：
S1.将助悬剂、防腐剂、反絮凝剂、pH调节剂、湿润剂混合均匀后，加入适量注射用水溶解成混合液，
S2.启动胶体磨，然后边搅拌边缓缓加入混合液，
S3.待全部混合液加入完全后，再加入泰地罗新原料药，然后采用循环研磨和非循环研磨相互交替的方式进行研磨，循环研磨每次30s，研磨30~45min得到泰地罗新混悬注射液。
得到的混悬注射液的性质见表1。该实例中采用了不同的制备方法，将全部辅料一起混合，因此效果差于实施例6。
对比实施例7
泰地罗新混悬注射液，其配方按重量计分别为成分泰地罗新原料药10g，润湿剂0.4g，助悬剂1.5 g，反絮凝剂3.0g，pH调节剂1.0 g，防腐剂0.05 g。
其中，所述助悬剂为羧甲基纤维素，所述润湿剂为硬脂酸铝，所述反絮凝剂为酒石酸钠，所述防腐剂为羟基苯甲酸酯，所述pH调节剂为枸橼酸。
本对比例与实施例6泰地罗新混悬注射液的配方基本相同，不同之处在于，本对比例中制备泰地罗新混悬注射液的方法不同，制备步骤为：
S1.将助悬剂加入适量注射用水溶解，得到A液，备用；
S2.将防腐剂、反絮凝剂、pH调节剂加至湿润剂中，得到B液，备用；
S3.将泰地罗新原料药加入到A液中，混匀得混合液；
S4.启动胶体磨，边搅拌边缓缓加入混合液，然后采用循环研磨和非循环研磨相互交替的方式进行研磨，循环研磨每次30s，研磨30~45min得到泰地罗新混悬注射液。
得到的混悬注射液的性质见表1。该实例中采用了不同的制备方法，先将泰地罗新原料药与辅料一起混合，再进行研磨，因此效果差于实施例6。
表1 不同配方的泰地罗新混悬注射液的比较
3h沉降体积比 再分散性（再次混匀所需上下颠倒量筒次数） 粒径分布 pH值
实施例1 0.96 易分散（5次） 粒径均在15 um以下多数为10um左右 5.81
实施例2 0.97 易分散（6次） 同上 5.92
实施例3 0.96 易分散（6次） 同上 6.10
实施例4 0.96 易分散（7次） 同上 5.73
实施例5 0.98 易分散（6次） 同上 5.88
实施例6 0.98 易分散（5次） 同上 5.93
对比例1 0.88 不易分散（底部有药物沉积） 粒径均在30um以下多数为20um左右 5.79
对比例2 0.87 不易分散（底部有药物沉积） 粒径均在30um以下多数为20um左右 5.83
对比例3 0.92 较易分散（12次） 粒径均在30um以下多数为20um左右 5.80
对比例4 0.94 较易分散（11次） 粒径均在30um以下多数为20um左右 5.90
对比例5 0.87 不易分散（底部有药物沉积） 粒径均在50um以下多数为30um左右 5.96
对比例6 0.90 不易分散（底部有少量药物沉积） 粒径均在30um以下多数为20um左右 5.91
对比例7 0.91 较易分散（15次） 粒径均在30um以下多数为20um左右 5.95
实例8药物稳定性试验研究
1试验材料与方法
试验药物：实例6中制备的10%泰地罗新混悬注射液
对照药物：泰地罗新10g，加丙二醇至40mL，用一水柠檬酸调节至澄清，加水定容适量，并用一水柠檬酸调节至pH值5.8，并最终定容为100mL
对照药物：泰地罗新注射液，含量：4%（100ml：4g），由上海同仁药业有限公司提供。
试验仪器：SPX-250IC 人工气候箱。
2试验方法
将上述混旋注射液在40℃±2℃的条件下放置6个月，于实验起始、试验第1、2、3、6、12月取样，考察性状，PH值、含量有关项目，与试验起始时的检测结果对比。
3试验结果
Figure 524700DEST_PATH_IMAGE001
Figure 972999DEST_PATH_IMAGE002
上述实验结果表明本发明泰地罗新混悬注射液的稳定性显著高于普通注射液稳，由于泰地罗新混悬注射液中泰地罗药物没有溶解，结合配方中其余组分的共同作用，几乎不存在同分异构体的情况，因此，稳定性很高。
实例9药代动力学试验研究
1材料与方法
1.1药品和试剂
受试药物：实例6中制备的10%泰地罗新混悬注射液
1.2试验动物
10头健康的杜洛克、长白、约克夏杂交猪，雌、雄各半，8周龄左右，体重20kg左右。按常规饲养，自由饮水和采食，饲料为全价日粮，不含抗菌药物。临床观察两周表现健康。
猪只仰卧保定，从前腔静脉采血。给药前采一次空白血。
肌肉注射给药后分别于5min、10min、15min、0.5、1、2、4、8、12h、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15d采集血样。
每次采血5ml左右，置于含肝素的离心管中，离心分离血浆，-70℃冰箱保存，待测。
1.3 血浆样品前处理
血浆样品解冻，摇匀。准确吸取0.45mL血浆于5mL离心管内，加入2mL乙腈，涡旋混匀，震荡10min，8000r/min离心10min，取上清液35℃下氮气吹干，1mL流动相复溶，过0.22μm微孔有机相滤膜，上样作LC-MS/MS分析。
2 实验结果
表3猪肌肉注射泰地罗新混悬注射液后的药代动力学参数
泰地罗新混悬注射液 Zuprevo
Cmax(ug/mL) 0.620±0.322 0.895±0.453
Tmax(h) 1.55±0.20 0.38±0.14
AUC(h*ug/mL) 15.221±3.532 11.012±2.989
T1/2(h) 150±21 106±15
MRT(h) 101±12 86±10
Zuprevo为欧盟开发的泰地罗新注射液，其在猪体内的药代动力学参数如表所示。通过对比发现泰地罗新混悬注射液的Cmax较小，而AUC和和t1/2（消除半衰期）较大，说明该混悬注射液在猪体内的血药浓度比较平稳，且有效血药浓度的维持时间较长，相比Zuprevo会达到更好的疗效。
实例10泰地罗新混悬注射特殊安全性试验
1材料与方法
1.1供试药品
泰地罗新混悬注射液，含量：10%（100ml：10g），华南农业大学兽医药理教研室提供。
阳性对照药：卵径白蛋白，规格：100g，批号：080601，由上海伯奥生物科技有限公司提供。
阴性对照药：0.9%氯化钠注射液，规格：500mL，批号：15102291，广东利泰制药股份有限公司提供。
伊文思蓝：由北京利科生化科贸有限公司生产
1.2试验动物
新西兰兔，普通级，体重2kg左右，雌雄各半，由南方医科大学实验动物中心提供[SCXX(粤)2011-0015]。FMMU豚鼠，普通级，雌雄各半，体重300g左右，由南方医科大学实验动物中心提供[SCXX(粤)2011-0015 ]，健康Wistar大鼠，雌雄兼用，体重130~70，有南方医科大学提[SCXK(粤)2011-0015 ],动物购回后环境适应饲养3天，采用自然光照，试验期间饲喂全价兔料，饮水充足、不受限制，室温控制在26℃，相对湿度为40%~70%。
1.3试验方法
根据我国农业部442公告相关要求及《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》（[H]GPT4-1），对泰地罗新混悬注射液进行过敏性、溶血性及局部刺激性试验。
Figure 283895DEST_PATH_IMAGE003
表5全身致敏性评价标准
0 － 过敏反应阴性
1-4症状 ＋ 过敏反应弱阳性
1-10症状 ＋＋ 过敏反应阳性
1-19症状 ＋＋＋ 过敏反应强阳性
20 ＋＋＋＋ 过敏反应极强阳性
表6肌肉刺激反应分级标准
刺激反应 反应级
无明显变化 0
轻度充血，范围在0.5 x 1.0cm以下 1
中度充血，范围在0.5 x 1.0cm以上 2
重度充血，伴有肌肉变性 3
出现坏死，有褐色变性 4
出现广泛性坏死 5
表7平均分值和等级
平均分值 等级
0.0~0.4 无
0.5~1.4 轻微
1.5~2.4 轻度
2.5~3.4 中度
3.5~4.4 重度
4.5及以上 严重
1.4 结果与分析
1.4.1 被动皮肤过敏试验
按照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》（[H]GPT4-1）进行判断结果显示如下。表明大鼠被动过敏试验，泰地罗新混悬注射液的过敏反应为阴性。
表8泰地罗新混悬注射液的过敏反应检测结果
Figure 210263DEST_PATH_IMAGE004
1.4.2肌肉刺激性试验
各组家兔给药后48小时由耳缘静脉注入空气处死动物，解剖取出股四头肌，观察变化情况，按照表1.3换算成相应的反应级。然后解剖股四头肌注射部位，用10%的甲醛固定，送检病理。。
Figure 555793DEST_PATH_IMAGE005
家兔肌肉组织切片病理照片如附图1至4所示，结果说明：泰地罗新混悬注射液肌注反应级别均为0级，病理切片观察股四头肌无炎性细胞浸润，增生，坏死等情况。表明泰地罗新混悬注射液对注射部位没有刺激，肌肉刺激性实验符合规定。
1.4.3体外溶血性实验
体外溶血性实验蒸馏水组可见溶液透明红色，发生溶血现象，生理盐水组及泰地罗新混悬注射液组均可见红细胞下沉，上层无色澄明，未见红色絮状沉淀，表明生理盐水组及泰地罗新混悬注射液组在观察3小时内均无溶血。
表10泰地罗新混悬注射液体外溶血性实验结果
试管编号 1 2 3 4 5 6 7
2%红细胞悬液（ml） 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
生理盐（ml） 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5
蒸馏水(ml) 2.5
受试物(ml) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
观察时间0min - - - - - - +
观察时间15min - - - - - - +
观察时间1min - - - - - - +
观察时间2min - - - - - - +
观察时间3min - - - - - - +
注：“+”表示溶血；“-”表示不溶血
1.5 结论
通过主动被动过敏试验，肌肉刺激，体外溶血性等特殊安全性实验等可以初步说明泰地罗新混悬注射液在临床上的应用是安全的。
实例11药敏试验
1 材料与方法
1.1材料
受试药物：按照实施例1所述配方制备的泰地罗新混悬注射液，含量：4%（100ml：4g）
对照药物：泰地罗新注射液，含量：4%（100ml：4g），由上海同仁药业有限公司提供。
培养基：MH 肉汤（杭州微生物试剂有限公司）、TSA（广东环凯生物科技有限公司）、TSB(广东环凯生物科技有限公司)
试剂：无菌脱纤维绵羊血（广州蕊特生物科技有限公司）、小牛血清（广州蕊特生物科技有限公司）、0.1%的NAD、PH6.0和PH8.0的PBS溶液。
试验菌株：胸膜肺炎放线杆菌CVCC259、猪链球菌ATCC43765、副猪嗜血杆菌V5
1.2 方法
试验方法参考CLSI相关标准中的微量肉汤稀释法测定泰两种泰地罗新制剂的最低抑菌浓度( MIC )和最小杀菌浓度（MBC）。
1.3结果与分析
Figure 909414DEST_PATH_IMAGE006
Figure 209071DEST_PATH_IMAGE007
泰地罗新混悬注射液与泰地罗新注射液相比，对猪链球菌、副猪嗜血杆菌和熊猫肺炎线杆菌的抑菌效果和杀菌效果基本能达到同样的效果，但是泰地罗新混旋注射液的对3种菌的综合最小抑菌浓度以及杀菌浓度都较低，因此，用量较低，节约成本。
实施例12 临床治疗效果
体重约20kg小猪60头，随机分为6组，每组10头，通过用药前后感染猪的临床症状来判定其疗效，记录连续用药15天后治疗情况。
受试药物（高剂量组）：按照实施例4所述配方制备的泰地罗新混悬注射液，含量：8%（100ml：8g）；
受试药物（中剂量组）：按照实施例1所述配方制备的泰地罗新混悬注射液，含量：4%（100ml：4g）；
受试药物（低剂量组）：按照实施例3所述配方制备的泰地罗新混悬注射液，含量：2%（100ml：2g）；
对照药物：泰地罗新注射液，含量：4%（100ml：4g），由上海同仁药业有限公司提供；
阴性对照：不进行治疗；
健康对照：不进行感染。
结果如下表：
Figure 735867DEST_PATH_IMAGE008
Figure 935904DEST_PATH_IMAGE009
Figure 663689DEST_PATH_IMAGE010

Claims (7)

1.一种泰地罗新混悬注射液，其特征在于，每100mL注射液中含有以下质量比例的各组分：泰地罗新4g，润湿剂0.2g，助悬剂0.5g，防腐剂0.01g，反絮凝剂1.5g，pH调节剂0.2～
0.5g；
或者，每100mL注射液中含有以下质量比例的各组分：泰地罗新6g，润湿剂0.2g，助悬剂0.8g，防腐剂0.01g，反絮凝剂1.5g，pH调节剂0.5g；
或者，每100mL注射液中含有以下质量比例的各组分：泰地罗新8g，润湿剂0.3g，助悬剂1.0g，防腐剂0.03g，反絮凝剂1.8g，pH调节剂0.6g；
或者，每100mL注射液中含有以下质量比例的各组分：泰地罗新5g，润湿剂0.4g，助悬剂1.2g，防腐剂0.03g，反絮凝剂1.8g，pH调节剂0.8g；
或者，每100mL注射液中含有以下质量比例的各组分：泰地罗新10g，润湿剂0.4g，助悬剂1.5g，防腐剂0.05g，反絮凝剂2.0g，pH调节剂1.0g；
所述的反絮凝剂为酒石酸钠；
所述泰地罗新混悬注射液的制备方法包括以下步骤：
S1.将助悬剂加入适量注射用水加热溶解，得到A液，备用；所述步骤S1加热温度为100℃；
S2.将防腐剂、反絮凝剂、pH调节剂加至湿润剂中，得到B液，备用；
S3.先将A液倒入胶体磨中，启动胶体磨，然后边搅拌边缓缓加入B液；
S4.在步骤S3所得体系中，加入泰地罗新原料药，然后采用循环研磨和非循环研磨相互交替的方式进行研磨，得到泰地罗新混悬注射液。
2.根据权利要求1所述的泰地罗新混悬注射液，其特征在于，所述的助悬剂为羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或海藻酸钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的泰地罗新混悬注射液，其特征在于，所述的润湿剂为乙醇、丙醇、异丙醇、1,2－丙二醇、1,3－丙二醇、丙三醇、聚乙二醇－200、聚乙二醇－300、聚乙二醇－400、吐温－20、吐温－40、吐温－60、吐温－80或吐温－85中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的泰地罗新混悬注射液，其特征在于，所述的防腐剂为苯甲醇，苯乙醇，对羟基苯甲酸酯类，羟基苯甲酸酯、苄基醇、氯丁醇、苯氧乙醇、苯酚及其衍生物、季铵化合物、苯甲酸或山梨酸及它们的碱性盐。
5.根据权利要求1所述的泰地罗新混悬注射液，其特征在于，所述的pH调节剂为枸橼酸，苯甲酸，山梨酸，酒石酸，乙酸或乳酸。
6.根据权利要求1所述的泰地罗新混悬注射液，其特征在于，所述步骤S4循环研磨每次30s，研磨的总时间为30～45min。
7.根据权利要求1所述的泰地罗新混悬注射液，其特征在于，所述步骤S4使用的设备为多功能乳化分散机、胶体磨、液体研磨机、液体球磨机、捷流式混合分散剂机、喷射式混合分散机或管线式高剪切分散乳化机。
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