CN107982214B - 兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液及其制备方法 - Google Patents
兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107982214B CN107982214B CN201610941609.8A CN201610941609A CN107982214B CN 107982214 B CN107982214 B CN 107982214B CN 201610941609 A CN201610941609 A CN 201610941609A CN 107982214 B CN107982214 B CN 107982214B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- enrofloxacin
- solid lipid
- suspension
- preparation
- nano
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于兽药制备技术领域。具体涉及兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液及其制备方法。本发明利用高压均质技术进行制剂工艺生产。混悬注射液按W/V计的成分包括固体脂质基质12%~35%,恩诺沙星原料药2%~6%,活性剂0.2%~4%,抗氧化剂0.2%~1%,余量为灭菌水。本发明所采用的固体脂质基质生理相容性好,可生物降解,纳米粒包封率和载药量高,制备方法简单,生产成本低,易于规模工业化生产。本发明的固体脂质纳米混悬液具有明显的缓释效果,可以提高活性分子的体内吸收和细胞摄入量,可降低临床给药次数,对靶动物无刺激性,可用于防治猪鸡细菌性消化道和呼吸道疾病。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂制备领域,具体涉及一种兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液及其制备方法。
背景技术
恩诺沙星是一种人工合成动物专用的氟喹诺酮类抗菌药物,能通过抑制细菌DNA螺旋酶来达到抗菌效果,具有抗菌谱广、杀菌活性强、体内分布广泛、毒副作用小、与其他抗菌药无交叉耐药性等特点,主要用于治疗动物细菌感染性疾病。尽管恩诺沙星的抗菌活性较强,但在细胞内蓄积能力弱导致临床对胞内感染治疗效果有限。恩诺沙星的溶解性差和苦味性造成其在动物体内吸收变化较大,影响临床治疗效果。恩诺沙星常规的粉剂、溶液剂和注射液在动物体内的半衰期短,消除较快,在动物疾病的治疗需要多次用药,频繁用药会给动物造成应激、增加用药成本、减少养殖者的经济效益。
近年来,将药物包裹在纳米载体中,不仅能增加药物进入细胞的量、掩盖药物的不良气味,增加动物适口性,还具有显著的缓、控释作用,显著延长药物在机体内的滞留时间和提高药物生物利用度。研究发现脂质体可以提高恩诺沙星在狗中性粒细胞内的摄入能力,提高恩诺沙星的体内循环时间(Bas et al.,2000;et al.,2002)。由于脂质体的低载药量和高渗漏性,限制了其在临床的应用。固体脂质纳米粒是一种新型胶体给药系统,它是以天然或人工合成的脂质材料为载体,将药物包裹或内嵌于类脂核中制成的纳米给药体系,能有效克服聚合物纳米粒高毒性和脂质体低稳定性,同时又兼具了脂质体和多聚物纳米可控制药物释放及良好的靶向性。固体脂质纳米突出优点是生理兼容性好、生产成本低廉和可大规模生产,这预示其在兽医临床具有广泛的应用前景。研究报道利用热熔乳化超生法制备的豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸固体脂质纳米能提高恩诺沙星在小鼠的体内吸收和体内循环时间,但这三种脂肪酸固体脂质纳米包封率低于70%,载药量低于7.3%,限制了其临床广泛应用的可能性(Xie et al.,2011)。
发明内容
本发明的目的在于克服恩诺沙星现有剂型以及其它纳米制剂存在的缺陷和不足,提供一种兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液,该纳米混悬液可规模化生产,毒副作用小,生理兼容性好,包封率和载药量高,能显著提高药物在细胞内摄取,体内吸收和缓释性能好,该纳米混悬液能满足敏感原菌引起畜禽消化道、呼吸道和胞内感染性疾病的药学中的应用。可供兽用注射和口服给药。
本发明利用脂溶性更强的脂质基质及其组合并采用规模化的高压乳匀法使恩诺沙星固体脂质纳米的包封率大于90%以上,优化配方载药量大于10.3%。通过本发明显著提高恩诺沙星进入细胞的效率,通过口服和肌内注射给药都提高了恩诺沙星在猪体内的吸收,延长了恩诺沙星在猪体内的循环时间,有助于降低临床给药频率和间隔,既节约了劳动成本,又减少了对猪的应激。同时,本发明采用的高压乳匀法可以批量制备,适合工业化大生产。
本发明的技术方案如下所述:
一种兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液,由下列按质量/体积计的制剂组成:
(1)恩诺沙星原料药 2%~6%;
(2)固体脂质基质 12%~35%;
(3)活性剂 0.2%~4%;
(4)抗氧化剂 0.2%~0.8%;
(5)补充灭菌水至全量;
按以下步骤制备:
(1)按配方量将固体脂质基质置于120℃油浴加热的试管中,加热熔融后向其加入恩诺沙星原料药,在不断搅拌的条件下形成透明恩诺沙星溶液;
(2)按配方量将120℃油浴加热的活性剂和抗氧化剂混合溶液30~40mL在搅拌转速为3000~5000r/min条件下加入到步骤(1)制备的恩诺沙星溶液中,形成水包油的初乳;
(3)将步骤(2)制备的初乳利用分散机分散处理2~5分钟形成水包油的乳液;
(4)迅速将步骤(3)制备的乳液倒入15~30ml的4℃灭菌水中,即制得恩诺沙星微粒混悬液;
(5)利用高压匀质机对步骤(4)所得的微粒混悬液分别通过0.02~0.05MPa低压乳匀3~5次和0.08~0.10MPa高压乳匀3~5次,补全灭菌水至全量,即制得兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液。
所述的纳米粒为固体脂质基质为载体材料包裹恩诺沙星制备而成,纳米粒粒径在100~800nm之间,多分散指数在0.1~0.4之间,电位在-30~25mV之间,纳米包封率大于90%,载药量大于10.3%。
所述的纳米混悬液的pH为6~8之间,沉降系数为0.95~1。
作为优选方案,兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液,由下列按质量/体积计的制剂组成:
(1)恩诺沙星原料药 4%~5.5%;
(2)固体脂质 24%~32%;
(3)活性剂 0.5%~2%;
(4)抗氧化剂 0.4%~0.6%;
补充灭菌水至全量。
作为优选方案,兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液,由下列按质量/体积计的制剂组成:
(1)恩诺沙星原料药 5%;
(2)固体脂质 30%;
(3)活性剂 1%;
(4)抗氧化剂 0.5%;
补充灭菌水至全量。
上述的固体脂质基质为山嵛酸和山嵛醇的一种或其组合。
上述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、二甲基双十八烷基氯化铵、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮K15、聚乙烯吡咯烷酮K30和聚乙烯吡咯烷酮K90中的一种或其组合。
上述抗氧化剂为甲醛合次亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的一种或其组合。
本发明的恩诺沙星固体脂质纳米混悬液在防治猪鸡多杀性巴氏杆菌、副嗜血杆菌、沙门氏菌、细胞内劳森菌、大肠杆菌、魏氏梭菌和支原体敏感菌引发的猪鸡消化道和呼吸道疾病中的药学中可接受的剂量的应用。
申请人提供了一种兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的制备方法,其步骤包括:
(1)按配方量将固体脂质基质置于120℃油浴加热的试管中,加热熔融后向其加入恩诺沙星原料药,在不断搅拌的条件下形成透明恩诺沙星溶液;
(2)按配方量将120℃油浴加热的活性剂和抗氧化剂混合溶液30~40mL在搅拌转速为3000~5000r/min条件下加入到步骤(1)制备的恩诺沙星溶液中,形成水包油的初乳;
(3)将步骤(2)制备的水包油的初乳利用分散机分散处理2~5分钟形成水包油的乳液;
(4)迅速将步骤(3)制备的乳液倒入15~30mL4℃灭菌水中,即制得恩诺沙星微粒混悬液;
(5)利用高压匀质机对步骤(4)所得的微粒混悬液分别通过0.02~0.05MPa低压乳匀3~5次和0.08~0.10MPa高压乳匀3~5次,补全灭菌水至全量,即制得兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液。
本发明的有益效果:
(1)本发明采用强脂溶性的山嵛酸和山嵛醇及其组合作为载体材料,并通过活性剂的筛选和优化显著提高恩诺沙星的包封率和载药量,优选配方的包封率和载药量分别大于90%和10.3%,极大的促进临床应用推广的可行性。
(2)科学合理的应用纳米粒的特性,提高恩诺沙星在体内吸收,优选的制剂能通过灌服和肌肉注射给药能比市售的可溶性粉和注射液生物利用度提高1.63和2.38倍以上,有助于提高临床疗效和降低临床用药剂量。
(3)提供一种具有缓释性能的可供注射和内服的恩诺沙星纳米混悬剂,延长恩诺沙星在机体内作用时间,从而减少临床给药次数。
(4)利用纳米粒特性提高恩诺沙星在胞内的摄取效率和胞内停留时间,优选纳米制剂体外细胞传递效率可提高20倍以上,有助于提高畜禽胞内感染的治疗效果
(5)本发明采用具有良好的生理兼容性和生物可降解性山嵛酸和山嵛醇作为纳米包裹材料,可改善了恩诺沙星适口性和降低胃肠刺激性。
(5)本发明提供了一种可供规模化生产恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的高压乳匀法。
(6)本发明为利用纳米制剂技术提高生物药剂学系统Ⅱ、Ⅲ类药物的药理学活性,最大程度实现药物药理学效应提供了参考。
(7)本发明研制的恩诺沙星纳米混悬液适合多种给药途径。
(8)本发明制所选用的山嵛酸和脂肪醇价格非常低廉,且制备方法简单,可大规模生产,在兽医临床应用前景广阔
附图说明
图1:实施例7制备的一种恩诺沙星固体脂质纳米粒的扫描电子显微镜图(×10000)。
图2:实施例7所制备的恩诺沙星固体脂质纳米混悬液在RAW264.7细胞摄取效率。
图3:猪注射部位的病理切片图(放大×400)。其中:图3中的A图为生理盐水对照组病理切片图,图3中的B图为恩诺沙星-山嵛酸纳米混悬液给药组病理切片图。
图4:拜有利和恩诺沙星固体脂质纳米混悬液按2.5mg/kg单剂量肌内注射在猪体内的药时曲线图。
图5:恩诺沙星可溶性粉和恩诺沙星固体脂质纳米混悬液5mg/kg单剂量灌胃给药在猪体内的药时曲线图。
具体实施方式
实施例1
兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的配方如表1所示,其制备方法如下所述:
(1)称取12g山嵛酸置于120℃油浴加热的试管中,加热熔融后向其加入2g恩诺沙星原料药,在不断搅拌的条件下形成透明恩诺沙星溶液;
(2)分别称取0.2g十二烷基硫酸钠和亚硫酸氢钠加入到30mL的灭菌水配成溶液;
(3)将步骤(2)制备的溶液置于120℃油浴加热后在搅拌转速为3000~5000r/min条件下加入到步骤(1)制备的恩诺沙星溶液中,形成水包油的初乳;
(4)将步骤(3)制备的初乳利用分散机分散处理2~5分钟形成水包油的乳液;
(5)迅速将步骤(4)制备的乳液倒入30mL的4℃灭菌水中,即制得恩诺沙星微粒混悬液;
(6)利用高压匀质机对步骤(5)所得的微粒混悬液分别通过0.02MPa低压乳匀3次和0.08MPa高压乳匀3次,补全灭菌水至全量,即制得兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液。兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的配方见表2。
表1 兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的配方
组分 | 百分含量 |
恩诺沙星 | 2% |
山嵛酸 | 12% |
十二烷基硫酸钠 | 0.2% |
亚硫酸氢钠 | 0.2% |
灭菌水 | 添加至全量100% |
表1说明:以上成分的百分比按质量/体积计。
实施例2
兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的配方如表2所示,其制备方法如下:
(1)称取12g山嵛醇置于120℃油浴加热的试管中,加热熔融后向其加入2g恩诺沙星原料药,在不断搅拌的条件下形成透明恩诺沙星溶液;
(2)分别称取0.5g泊洛沙姆188、0.2g甲醛合次亚硫酸钠和3.5g二甲基双十八烷基氯化铵加入到30mL的灭菌水配成溶液;
(3)将步骤(2)制备的溶液置于120℃油浴加热后在搅拌转速为3000~5000r/min条件下加入到步骤(1)制备的恩诺沙星溶液中,形成水包油的初乳;
(4)将步骤(3)制备的初乳利用分散机分散处理2~5分钟形成水包油的乳液;
(5)迅速将步骤(4)制备的乳液倒入20mL 4℃灭菌水中,即制得恩诺沙星微粒混悬液;
(6)利用高压匀质机将步骤(5)所得的微粒混悬液分别通过0.02MPa低压乳匀5次和0.08MPa高压乳匀5次,补全灭菌水至全量,即制得兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液。兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的组方见表2。
表2 兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的配方
组分 | 百分含量 |
恩诺沙星 | 2% |
山嵛醇 | 12% |
泊洛沙姆188 | 0.5% |
二甲基双十八烷基氯化铵 | 3.5% |
甲醛合次亚硫酸钠 | 0.2% |
灭菌水 | 添加至全量100% |
表2说明:以上成分的百分比按质量/体积计。
实施例3
兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的配方如表3所示,其制备方法如下:
(1)分别称取20g山嵛醇和15g山嵛酸置于120℃油浴加热的试管中,加热熔融后向其加入6g恩诺沙星原料药,在不断搅拌的条件下形成透明恩诺沙星溶液;
(2)分别称取2g聚乙烯吡咯烷酮K15和1g甲醛合次亚硫酸钠加入到40mL的灭菌水配成溶液;
(3)将步骤(2)制备的溶液置于120℃油浴加热后在搅拌转速为3000~5000r/min条件下加入到步骤(1)制备的恩诺沙星溶液中,形成水包油的初乳;
(4)将步骤(3)制备的初乳利用分散机分散处理2~5分钟形成水包油的乳液;
(5)迅速将步骤(4)制备的乳液倒入15mL 4℃灭菌水中,即制得恩诺沙星微粒混悬液;
(6)利用高压匀质机对步骤(5)所得的微粒混悬液分别通过0.05MPa低压乳匀5次和0.10MPa高压乳匀5次,补全灭菌水至全量,即制得兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液。兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的组方见表3。
表3 兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的配方
组分 | 百分含量 |
恩诺沙星 | 6.0% |
山嵛酸 | 20.0% |
山嵛醇 | 15.0% |
聚乙烯吡咯烷酮K<sub>15</sub> | 2.0% |
甲醛合次亚硫酸钠 | 0.8% |
灭菌水 | 添加至全量100% |
表3说明:以上成分的百分比按质量/体积计。
实施例4
兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的配方如表4所示,其制备方法如下:
(1)分别称取24g山嵛酸置于120℃油浴加热的试管中,加热熔融后向其加入4g恩诺沙星原料药,在不断搅拌的条件下形成透明恩诺沙星溶液;
(2)分别称取0.5g聚乙烯吡咯烷酮K90、0.2g亚硫酸氢钠和0.2g甲醛合次亚硫酸钠加入到40mL的灭菌水配成溶液;
(3)将步骤(2)制备的溶液置于120℃油浴加热后在搅拌转速为3000~5000r/min条件下加入到步骤(1)制备的恩诺沙星溶液中,形成水包油的初乳;
(4)将步骤(3)制备的初乳利用分散机分散处理2~5分钟形成水包油的乳液;
(5)迅速将步骤(4)制备的乳液倒入15mL 4℃灭菌水中,即制得恩诺沙星微粒混悬液;
(6)利用高压匀质机对步骤(5)所得的微粒混悬液分别通过0.05MPa低压乳匀4次和0.10MPa高压乳匀4次,补全灭菌水至全量,即制得兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液。兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的组方见表4。
表4 兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的配方
表4说明:以上成分的百分比按质量/体积计。
实施例5
兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的配方如表5所示,其制备方法如下:
(1)分别称取32g山嵛酸置于120℃油浴加热的试管中,加热熔融后向其加入5.5g恩诺沙星原料药,在不断搅拌的条件下形成透明恩诺沙星溶液;
(2)分别称取1g聚乙烯吡咯烷酮K90、0.5g泊洛沙姆和0.6g亚硫酸氢钠加入到40mL的灭菌水配成溶液;
(3)将步骤(2)制备的溶液置于120℃油浴加热后在搅拌转速为3000~5000r/min条件下加入到步骤(1)制备的恩诺沙星溶液中,形成水包油的初乳;
(4)将步骤(3)制备的初乳利用分散机分散处理2~5分钟形成水包油的乳液;
(5)迅速将步骤(4)制备的乳液倒入15mL 4℃灭菌水中,即制得恩诺沙星微粒混悬液;
(6)利用高压匀质机对步骤(5)所得的微粒混悬液分别通过0.05MPa低压乳匀5次和0.10MPa高压乳匀5次,补全灭菌水至全量,即制得兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液。兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的组方见表5。
表5 兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的配方
组分 | 百分含量 |
恩诺沙星 | 5.5% |
山嵛酸 | 32% |
聚乙烯吡咯烷酮K<sub>90</sub> | 1.0% |
泊洛沙姆188 | 0.5% |
亚硫酸氢钠 | 0.6% |
灭菌水 | 添加至全量100% |
表5说明:以上成分的百分比按质量/体积计。
实施例6
兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的组方如表6所示,其制备方法如下:
(1)分别称取16g山嵛醇和16g山嵛酸置于120℃油浴加热的试管中,加热熔融后向其加入5.5g恩诺沙星原料药,在不断搅拌的条件下形成透明恩诺沙星溶液;
(2)分别称取0.5g聚乙烯吡咯烷酮K15、0.5g聚乙烯吡咯烷酮K30和0.6g亚硫酸氢钠加入到40mL的灭菌水配成溶液;
(3)将步骤(2)制备的溶液置于120℃油浴加热后在搅拌转速为3000~5000r/min条件下加入到步骤(1)制备的恩诺沙星溶液中,形成水包油的初乳;
(4)将步骤(3)制备的初乳利用分散机分散处理2~5分钟形成水包油的乳液;
(5)迅速将步骤(4)制备的乳液倒入15mL4℃灭菌水中,即制得恩诺沙星微粒混悬液;
(6)利用高压匀质机对步骤(5)所得的微粒混悬液分别通过0.05MPa低压乳匀4次和0.10MPa高压乳匀4次,补全灭菌水至全量,即制得兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液。兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的组方见表6。
表6 兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的配方
组分 | 百分含量 |
恩诺沙星 | 5.5% |
山嵛酸 | 16.0% |
山嵛醇 | 16.0% |
聚乙烯吡咯烷酮K<sub>15</sub> | 0.5% |
聚乙烯吡咯烷酮K<sub>30</sub> | 0.5% |
亚硫酸氢钠 | 0.6% |
灭菌水 | 添加至全量100% |
表6说明:以上成分的百分比按质量/体积计。
实施例7
兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的配方如表7所示,其制备方法如下:
(1)分别称取30g山嵛酸置于120℃油浴加热的试管中,加热熔融后向其加入5g恩诺沙星原料药,在不断搅拌的条件下形成透明恩诺沙星溶液;
(2)分别称取1g聚乙烯吡咯烷酮K30和0.5g亚硫酸氢钠加入到40mL的灭菌水配成溶液;
(3)将步骤(2)制备的溶液置于120℃油浴加热后在搅拌转速为3000~5000r/min条件下加入到步骤(1)制备的恩诺沙星溶液中,形成水包油的初乳;
(4)将步骤(3)制备的初乳利用分散机分散处理2~5分钟形成水包油的乳液;
(5)迅速将步骤(4)制备的乳液倒入15mL 4℃灭菌水中,即制得恩诺沙星微粒混悬液;
(6)利用高压匀质机对步骤(5)所得的微粒混悬液分别通过0.04MPa低压乳匀5次和0.09MPa高压乳匀5次,补全灭菌水至全量,即制得兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液。兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的组方见表7。
表7 兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的组方
组分 | 百分含量 |
恩诺沙星 | 5.0% |
山嵛酸 | 30% |
泊洛沙姆188 | 2.0% |
聚乙烯吡咯烷酮K<sub>30</sub> | 1.0% |
亚硫酸氢钠 | 0.5% |
灭菌水 | 添加至全量100% |
表7说明:以上成分的百分比按质量/体积计。
实施例8
实施例8为实施例7所制备的兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的性质测试。
试验方法:
兽用恩诺沙星固体脂质纳米的形状测定:取盖玻片浸泡在乙醇溶液中,超声清洗30min后取出,烘干备用。取30μL SLN悬液滴于干燥的盖玻片一角并用另一干净盖玻片迅速推开铺平后,室温下自然干燥固定。将固定好的样品置光学显微镜下观察并选取分散均匀的盖玻片样品用刀片或镊子敲破,取3mm×3mm左右大小的碎片用双面胶固定于样品台上(附着有样品的一面朝上),打开离子溅射仪,将制备好的玻片样品置于离子溅射仪内抽真空10min并在20mA电流条件下喷金镀膜,120s后置扫描电镜下观察,调整视野、放大倍数并拍摄照片。
粒径、多分散系数和电位的测定:利用光子相关光谱法对实施例7所制备的纳米进行测定。在25℃条件下,应用马尔文纳米激光粒度仪ZS90进行检测,纳米混悬液离心后用双蒸水重新悬浮,再用细胞超声破碎仪超声5s使重悬的混悬液分散均匀后,用蒸馏水稀释到2.7mg/mL用于粒径和多分散系数分析,稀释到0.3mg/mL用于表面电位的测定。
包封率的测定:将实施7所制备的恩诺沙星固体脂质纳米混悬液在4℃下14000r/min离心60min,用双蒸水将离心后的沉淀洗3次,离心最后弃去上清收集沉淀,将沉淀重悬于蒸馏水中,冷冻干燥48h后,收集纳米冻干粉。称取10mg恩诺沙星固体脂质纳米冻干粉置于15mL离心管中,加入10mL乙腈/水溶液(V/V=1/1)后置于沸水浴中20min以破坏固体脂质纳米粒子,释放被包裹的药物,用双蒸水定容至10mL,8000r/min离心10min,上清稀释100倍后进高效液相色谱方法分析。每个样品的测定重复三次。包封率和载药量的定义如下:包封率=(固体脂质纳米中恩诺沙星含量/恩诺沙星总量)×100%;载药量=(固体脂质纳米中恩诺沙星含量/SLN总量)×100%。
沉降系数测定:用具塞量筒量取50mL恩诺沙星固体脂质纳米悬液,密塞,用力振摇1min,记下混悬液初始高度H0,静置3h,记下混悬液最终高度H,沉降体积比为H/H0。
试验结果:
扫描显微镜图显示实施7所制备的恩诺沙星固体脂质纳米粒呈均一的类球形分布,表面非常光滑,大小在300~600nm之间。结果见图1,图1是实施例7制备的一种恩诺沙星固体脂质纳米粒的扫描电子显微镜图。恩诺沙星固体脂质纳米的平均粒径、分散指数、电荷、包封率和载药量分别为414.6nm、0.204、-23.6mv、95.9%和12.7%。恩诺沙星固体脂质纳米混悬液沉降系数为1。
实施例9
本实施例为实施例7所制备的兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液胞内摄取效率试验。
试验方法:取对数生长期状态良好的RAW264.7细胞,按1×105的密度接种于6孔板,每孔加2mL细胞悬液,置于37℃,5%CO2培养箱中培养24h。培养24h后吸除每孔中的旧培养基,加入2mL PBS清洗细胞3次,然后添加基础培养基预先处理1h。预处理1h后分别加入含有10μg/mL恩诺沙星溶液和固体脂质纳米包裹的恩诺沙星,分别在加药后0.08、0.25、0.5和1h迅速将含药培养基清除干净,添加2mL 4℃的PBS清洗3遍。每孔加150μL RIPA细胞裂解液裂解细胞,每孔加1mL去离子水混匀,转移至10mL离心管中。在冰浴条件下进行细胞超声破碎,吸出20uL溶液用BCA法进行蛋白浓度测定,余下溶液加入1mL甲醇震荡20s,12000r/min低温高速离心15min,取上清,用氮吹仪吹干后加0.5mL流动相复溶,过0.22μm滤膜后经HPLC检测。摄取结果以μg/mg蛋白表示。
试验结果:固体脂质纳米包裹的恩诺沙星和恩诺沙星溶液在RAW264.7细胞内的摄取呈现明显差异,结果见图2。图2是实施例7所制备的恩诺沙星固体脂质纳米混悬液在RAW264.7细胞摄取效率。恩诺沙星溶液在细胞内的含量在孵育0.25h后达到最大值,为0.031μg/mg蛋白,而固体脂质纳米包裹的恩诺沙星孵育0.025h后在细胞内的浓度为0.886μg/mg蛋白,在0.5h达到最大值0.886μg/mg蛋白。
实施例10
本实施例为实施例7所制备的恩诺沙星固体脂质纳米在猪注射部位刺激性试验。
试验方法:采用左右侧自身对比法(左侧注射生理盐水,右侧注射等量的实施例7所制的恩诺沙星固体脂质纳米混悬液)检测本纳米混悬液的刺激性。给猪按2.5mg/kg剂量(单次肌肉注射,在给药后每隔6h对试验动物和注射部位进行肉眼观察,72h后进行注射部位组织病理学检查,考察注射部位的肌肉组织有无充血、渗出、变性或坏死等局部不良反应。
试验结果:观察期间,试验猪没有出现任何临床异常现象,注射部位无明显眼观病变,表面无红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部不良反应。病理组织切片如图3所示,给药组与对照组无明显差别,进一步表明恩诺沙星固体脂质纳米混悬液对猪注射部位无刺激性。结果见图3,图3是猪注射部位的病理切片图(×400),其中:图3左图为生理盐水对照组病理切片,图3的右图为恩诺沙星-山嵛酸纳米混悬液给药组病理切片。
实施例11 猪体内药物动力学试验
本实施例为实施例5所述的制剂经口服和肌肉注射在猪体内的猪体内药物动力学试验。
受试药物:如实施例7所述的一种恩诺沙星固体脂质纳米混悬液,其中恩诺沙星的含量为5%,肌肉注射按恩诺沙星临床推荐剂量2.5mg/kg体重给药,内服按恩诺沙星临床推荐剂量5mg/kg体重灌服给药。肌肉注射和灌胃给药时分别选用拜有利(5%恩诺沙星注射液,德国拜耳公司)和市售的恩诺沙星可溶性粉(2.5g/100g)作为对照组。
试验动物:24头6周龄左右健康的长白下三元杂交猪(购自华中农业大学种猪测定中心),体重18kg~22kg,常规饲养,自由饮水和采食不含抗菌药物的全价饲料。
动物试验:待24头健康猪(长白下三元杂交猪)适应环境后,随机分成4组,每组6头,其中两组分别按2.5mg/kg肌肉注射本发明制备的恩诺沙星固体脂质纳米混悬液和拜有利(德国拜耳公司),另外两组分别按5mg/kg灌服本发明所制备的恩诺沙星固体脂质纳米混悬液和市售的恩诺沙星可溶性粉(2.5g/100g)。肌肉注射后于0、0.13、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、12、24、36、48、72、96、120h从前腔静脉采血2mL,分离血浆用高效液相色谱法测定血药浓度。灌胃给药于0、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、12、24、36、48、72、96和120h从前腔静脉采血2mL,分离血浆检测血药浓度。
数据处理:选用Winnonlin软件对肌肉注射和灌胃给药后猪血浆中的恩诺沙星浓度数据进行分析,采用非房室模型拟合出恩诺沙星主要药物动力学参数,具体结果参见表8-9。
表8 猪肌肉注射拜有利和恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的药动学参数
(平均值±标准差,n=6)
参数 | 单位 | 拜有利 | 恩诺沙纳米混悬液 |
AUC | h·μg/mL | 13.603±2.106 | 22.257±6.261** |
T<sup>1</sup>/<sub>2</sub>ka | h | 0.168±0.041 | 0.613±0.233** |
T<sup>1</sup>/<sub>2</sub>ke | h | 6.326±0.889 | 20.053±5.203** |
T<sub>max</sub> | h | 0.895±0.158 | 3.082±0.728** |
CL-F | L/h/kg | 0.188±0.030 | 0.119±0.029** |
V-F | L/kg | 1.701±0.287 | 3.270±0.193** |
MRT | h | 11.272±0.756 | 37.761±4.460** |
F(%) | / | / | 163.62% |
表8说明:*与拜有利组相比呈显著性差异p﹤0.05;**与拜有利组相比呈极显著差异p﹤0.01。
表9 猪灌恩诺沙星可溶性粉和固体脂质纳米混悬液的药动学参数
(平均值±标准差,n=6)
参数 | 单位 | 恩诺沙星可溶性粉 | 恩诺沙星纳米混悬液 |
AUC | h·μg/mL | 9.886±1.996 | 23.559±3.669** |
T<sub>1/2Ka</sub> | h | 0.311±0.046 | 1.581±0.840** |
T<sub>1/2Ke</sub> | h | 5.582±1.381 | 12.058±5.470* |
T<sub>max</sub> | h | 1.420±0.118 | 3.633±0.825** |
CL-F | L/h/kg | 0.520±0.082 | 0.217±0.040** |
V-F | L/kg | 4.052±0.342 | 3.848±1.958 |
MRT | h | 12.330±1.558 | 35.153±0.537** |
F(%) | / | / | 238.31% |
表9的说明:*与拜有利组相比呈显著性差异p﹤0.05;**与拜有利组相比呈极显著差异p﹤0.01。
试验结果:猪肌肉注射拜有利和恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的药-曲线和主要药动学参数如图4和表8所示。肌肉注射后,拜有利组血药浓度迅速增加,在给药后1h即达到峰浓度1.57μg/mL。恩诺沙星固体脂质纳米混悬液给药后吸收缓慢,肌注4h后才达到峰浓度0.75μg/mL,随后血药浓度缓慢下降,到120h血药浓度为0.034μg/mL。猪灌服恩诺沙星可溶性粉和恩诺沙星固体脂质纳米混悬液的药-曲线和主要药动学参数如图5和表9所示。恩诺沙星可溶性粉灌服后吸收较快,在给药后1h达到最高血药浓度1.17μg/mL,随后血药浓度开始下降,48h后血药浓度低于检测限;而恩诺沙星纳米混悬液吸收缓慢,给药后4h才达到最大浓度0.92μg/mL,之后血药浓度缓慢下降,可持续到120h。药动学参数研究表明固体脂质纳米混悬液经肌肉注射和灌服都能显著提高恩诺沙星的生物利用度、平均停留时间和消除半衰期。上述结果说明本发明的制剂经口服和肌肉注射给药在猪体内消除缓慢,药物作用时间长,具有较好的缓释性能(见表8和9)。
参考文献
1.Bas,A.L.et al.Efficacies of free and liposome-encapsulatedenrofloxacinagainst Staphylococcus aureus infection in Turkishshepherd dog neutrophils in vitro.Rev.Med.Vet.2000,151:415-420.
2.Z.T.,Bas,L.&Elmas,M.The use of liposomal enrofloxacinfor intracellular infections in Kangal dogs and visualization of phagocytosisof liposomes.Journal of biomedical materials research,2002,61(2):246-251.
3.Xie S.Y.,Zhu L.y.,Dong Z.,Wang X.F.,Wang Y.,Li X.H,ZhouW.Z.Preparation,characterization and pharmacokinetics of enrofloxacin-loadedsolid lipid nanoparticles:influences of fatty acids.Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,2011,83(2);382-387。
Claims (9)
1.一种兽用恩诺沙星固体脂质纳米粒混悬液,其特征在于,由下列按质量/体积计的制剂组成:
(1)恩诺沙星原料药2%~6%;
(2)固体脂质基质12%~35%;
(3)活性剂0.2%~4%;
(4)抗氧化剂0.2%~0.8%;
(5)补充灭菌水至全量;
上述纳米粒为固体脂质基质为载体材料包裹恩诺沙星制备而成,纳米粒粒径为100~800nm;
上述固体脂质基质为山嵛酸和山嵛醇的一种或其组合;
上述活性剂为十二烷基硫酸钠、二甲基双十八烷基氯化铵、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮K15、聚乙烯吡咯烷酮K30和聚乙烯吡咯烷酮K90中的一种或其组合;
上述抗氧化剂为甲醛合次亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的一种或其组合;
按以下步骤制备:
(1)按配方量将固体脂质基质置于120℃油浴加热的试管中,加热熔融后向其加入恩诺沙星原料药,在不断搅拌的条件下形成透明恩诺沙星溶液;
(2)按配方量将120℃油浴加热的活性剂和抗氧化剂混合溶液30~40mL在搅拌转速为3000~5000r/min条件下加入到步骤(1)制备的恩诺沙星溶液中,形成水包油的初乳;
(3)将步骤(2)制备的初乳利用分散机分散处理2~5分钟形成水包油的乳液;
(4)迅速将步骤(3)制备的乳液倒入15~30mL的4℃灭菌水中,即制得恩诺沙星微粒混悬液;
(5)利用高压匀质机对步骤(4)所得的微粒混悬液分别通过0.02~0.05MPa低压乳匀3~5次和0.08~0.10MPa高压乳匀3~5次,补全灭菌水至全量,即制得兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液。
2.根据权利要求1所述的兽用恩诺沙星固体脂质纳米粒混悬液,其特征在于,所述的纳米粒的多分散指数为0.1~0.4,电位为-30~25mV,纳米包封率大于90%,载药量大于10.3%。
3.根据权利要求1所述的兽用恩诺沙星固体脂质纳米粒混悬液,其特征在于,纳米混悬液的pH为6~8,沉降系数为0.95~1。
4.根据权利要求1所述的兽用恩诺沙星固体脂质纳米粒混悬液,其特征在于,配方按质量/体积计为:
(1)恩诺沙星原料药4%~5.5%;
(2)固体脂质24%~32%;
(3)活性剂0.5%~2%;
(4)抗氧化剂0.4%~0.6%;
补充灭菌水至全量。
5.根据权利要求1所述的兽用恩诺沙星固体脂质纳米粒混悬液,其特征在于,配方按质量/体积计为:
(1)恩诺沙星原料药5%;
(2)固体脂质30%;
(3)活性剂1%;
(4)抗氧化剂0.5%;
补充灭菌水至全量。
6.一种兽用恩诺沙星固体脂质纳米粒混悬液的制备方法,其特征在于,所述的制备方法包括下列步骤
由下列按质量/体积计的制剂组成:
(1)恩诺沙星原料药2%~6%;
(2)固体脂质基质12%~35%;
(3)活性剂0.2%~4%;
(4)抗氧化剂0.2%~0.8%;
(5)补充灭菌水至全量;
上述纳米粒为固体脂质基质为载体材料包裹恩诺沙星制备而成,纳米粒粒径为100~800nm;
上述固体脂质基质为山嵛酸和山嵛醇的一种或其组合;
上述活性剂为十二烷基硫酸钠、二甲基双十八烷基氯化铵、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮K15、聚乙烯吡咯烷酮K30和聚乙烯吡咯烷酮K90中的一种或其组合;
上述抗氧化剂为甲醛合次亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的一种或其组合;
按以下步骤制备:
(1)按配方量将固体脂质基质置于120℃油浴加热的试管中,加热熔融后向其加入恩诺沙星原料药,在不断搅拌的条件下形成透明恩诺沙星溶液;
(2)按配方量将120℃油浴加热的活性剂和抗氧化剂混合溶液30~40mL在搅拌转速为3000~5000r/min条件下加入到步骤(1)制备的恩诺沙星溶液中,形成水包油的初乳;
(3)将步骤(2)制备的初乳利用分散机分散处理2~5分钟形成水包油的乳液;
(4)迅速将步骤(3)制备的乳液倒入15~30mL的4℃灭菌水中,即制得恩诺沙星微粒混悬液;
(5)利用高压匀质机对步骤(4)所得的微粒混悬液分别通过0.02~0.05MPa低压乳匀3~5次和0.08~0.10MPa高压乳匀3~5次,补全灭菌水至全量,即制得兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液。
7.根据权利要求6所述的兽用恩诺沙星固体脂质纳米粒混悬液的制备方法,其特征在于,所述的纳米粒的多分散指数为0.1~0.4,电位为-30~25mV,纳米包封率大于90%,载药量大于10.3%。
8.根据权利要求6所述的兽用恩诺沙星固体脂质纳米粒混悬液的制备方法,其特征在于,纳米混悬液的pH为6~8,沉降系数为0.95~1。
9.根据权利要求8所述的兽用恩诺沙星固体脂质纳米粒混悬液的制备方法,其特征在于,按配方按质量/体积计为:
(1)恩诺沙星原料药5%;
(2)固体脂质30%;
(3)活性剂1%;
(4)抗氧化剂0.5%;
补充灭菌水至全量。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610941609.8A CN107982214B (zh) | 2016-10-26 | 2016-10-26 | 兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610941609.8A CN107982214B (zh) | 2016-10-26 | 2016-10-26 | 兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107982214A CN107982214A (zh) | 2018-05-04 |
CN107982214B true CN107982214B (zh) | 2021-02-05 |
Family
ID=62028182
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610941609.8A Active CN107982214B (zh) | 2016-10-26 | 2016-10-26 | 兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107982214B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107349182A (zh) * | 2017-05-31 | 2017-11-17 | 合肥中龙神力动物药业有限公司 | 动物用恩诺沙星混悬液及其制备方法 |
CN109394727A (zh) * | 2018-12-14 | 2019-03-01 | 华中农业大学 | 一种兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050136114A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-23 | Council Of Scientific And Industrial Research | Taste masked pharmaceutical compositions comprising bitter drug and pH sensitive polymer |
US20110098266A1 (en) * | 2002-03-21 | 2011-04-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method of administering an injectable antibiotic to an animal |
CN103520098A (zh) * | 2013-10-30 | 2014-01-22 | 王玉万 | 恩诺沙星兽用长效注射剂的制备方法 |
CN103768066A (zh) * | 2012-10-22 | 2014-05-07 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 喹诺酮类药物组合物及其制备和应用方法 |
CN105287607A (zh) * | 2015-11-16 | 2016-02-03 | 华中农业大学 | 兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液 |
-
2016
- 2016-10-26 CN CN201610941609.8A patent/CN107982214B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110098266A1 (en) * | 2002-03-21 | 2011-04-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method of administering an injectable antibiotic to an animal |
US20050136114A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-23 | Council Of Scientific And Industrial Research | Taste masked pharmaceutical compositions comprising bitter drug and pH sensitive polymer |
CN103768066A (zh) * | 2012-10-22 | 2014-05-07 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 喹诺酮类药物组合物及其制备和应用方法 |
CN103520098A (zh) * | 2013-10-30 | 2014-01-22 | 王玉万 | 恩诺沙星兽用长效注射剂的制备方法 |
CN105287607A (zh) * | 2015-11-16 | 2016-02-03 | 华中农业大学 | 兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Effect of lipid on physicochemical properties of solid lipid nanoparticle of paclitaxel;Jong-Suep Baek等;《Journal of Pharmaceutical Investigation 》;20120914;第42卷(第5期);第279-283页 * |
Formulation of enrofloxacin SLNs and its pharmacokinetics in emu (Dromaius novaehollandiae) birds;P. Senthil Kumar等;《APPLIED NANOSCIENCE 》;20141007;第5卷(第6期);第661-671页 * |
Preparation,characterization and pharmacokinetics of enrofloxacin-loaded solid;Xie, Shuyu等;《COLLOIDS AND SURFACES B-BIOINTERFACES》;20101214;第83卷(第2期);第382-387页 * |
恩诺沙星脂质纳米乳剂对断奶仔猪血液生化指标的影响;杨春蕾等;《中国兽药杂志》;20121120;第46卷(第11期);第20-23页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107982214A (zh) | 2018-05-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Gao et al. | Chitosan based nanoparticles as protein carriers for efficient oral antigen delivery | |
Jain et al. | Chitosan-assisted immunotherapy for intervention of experimental leishmaniasis via amphotericin B-loaded solid lipid nanoparticles | |
WO2016041250A1 (zh) | 一种炎症靶向的中性粒细胞递药系统及其应用 | |
Carvalho et al. | Advances and challenges in nanocarriers and nanomedicines for veterinary application | |
JP2021169510A (ja) | フルベストラント配合物およびその使用方法 | |
Meng et al. | Intracellular delivery, accumulation, and discrepancy in antibacterial activity of four enrofloxacin-loaded fatty acid solid lipid nanoparticles | |
CN106267248A (zh) | 一种载叶酸修饰介孔二氧化硅纳米粒的脂质超声微泡及其制备方法 | |
CN108815123A (zh) | 一种姜黄素固体分散体及其制备方法和应用 | |
CN107982214B (zh) | 兽用恩诺沙星固体脂质纳米混悬液及其制备方法 | |
CN110327294B (zh) | 含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液及其制备方法 | |
CN104288093B (zh) | 纳米药物透皮制剂在肿瘤中的应用 | |
CN114917362A (zh) | 一种脂质纳米粒及其制备方法及用途 | |
CN112386584B (zh) | 一种细菌响应性兽用恩诺沙星复合纳米系统及其制备方法 | |
CN108403659A (zh) | 一种硬乳液纳微球及其制备方法和应用 | |
US20230321227A1 (en) | Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect | |
CN106038482A (zh) | 一种恩诺沙星子宫灌注液及其制备方法和应用 | |
CN105997892A (zh) | 一种微球生物新材料包裹sod活性药物载体制备方法 | |
CN106943349B (zh) | 一种泰地罗新混悬注射液及其制备方法 | |
CN110794143B (zh) | 一种邻细胞间相互作用的研究方法 | |
CN103690957B (zh) | 一种肾小球靶向微粒给药系统及其制备方法 | |
CN114712343B (zh) | 一种携载光甘草定的脾靶向纳米药物的制备方法及应用 | |
CN113398135B (zh) | 一种用于hili原位检测与释药的纳米系统 | |
Rawat et al. | APPLICATION OF NANOTECHNOLOGY IN VETERINARY SCIENCE | |
Xie et al. | Hyaluronic acid/inulin-based nanocrystals with an optimized ratio of indigo and indirubin for combined ulcerative colitis therapy via immune and intestinal flora regulation | |
CN113975224B (zh) | 一种用于表皮脱敏治疗的离子液体-反相胶束载药递释系统及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |