CN109394727A - 一种兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于兽药制剂制备领域，具体涉及一种兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂及其制备方法。所述的颗粒剂是通过如下步骤制备得到：包括将脂质基质纳米化、湿法制粒和薄膜包衣相结合，颗粒剂中的成分按质量/质量计混合后制剂配方为：恩诺沙星2.5～15.0％；脂质基质5.0～35.0％；表面活性剂1.0～5.0％；稀释剂20.0～40.0％；矫味剂10.0％～20.0％；包衣材料5.0％～20.0％。本发明提供了优化后的配方及制备方法。颗粒剂外观为白色或淡黄色，粒度0.2‑2mm，干燥失重小于2％；在pH＝2模拟胃液中12h溶出度小于30％，在pH＝8模拟胃液中30min溶出度小于60％。

Description

一种兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂及其制备方法
技术领域
本发明属于兽药制剂制备领域，具体涉及一种兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂及其制备方法。
背景技术
恩诺沙星作为动物专用的新型氟喹诺酮类药物，因其独特的干扰细菌转录与复制的抗菌机理，对多种单胃动物的口服生物利用度好，体内分布广泛，利于全身感染和深部组织感染的治疗，消除半衰期长等优点在兽医临床被广泛用于克雷伯菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、沙门氏菌、支原体、衣原体、多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、金黄色葡萄球菌等菌引起感染的治疗。目前，上市的恩诺沙星剂型有恩诺沙星注射液、恩诺沙星可溶性粉、恩诺沙星混悬液和恩诺沙星片。因恩诺沙星苦味极大和胃黏膜刺激大，口服易被动物拒食，易造成胃溃疡和反胃，见光易变质等不足，严重制约了恩诺沙星在动物疾病防治方面的应用，也加大了运输和生产中人力物力的投入。虽然有很多关于恩诺沙星掩味剂型的报道，但是其实用性均不是很令人满意，如公开号为CN 103239422的专利申请中制备无味恩诺沙星需要冷冻干燥，该工艺成本高昂，并不适合兽药的大规模生产。微囊技术在改善药物适口性方面具有一定的优势，但是恩诺沙星对于猪苦味阈值极低，而微囊在被猪采食后易被嚼破而出现拒食的现象，故实际生产中该技术效果并不是很理想(公开号CN 102319181，公开号CN104473879)。此外，普通的恩诺沙星掩味缓释颗粒剂或存在掩味不完全，或为了掩味采用多层包衣而大量使用有毒有机试剂等问题。
脂质纳米技术是近年新兴的一种制剂技术，因其在提高药物溶解性、渗透性、生物利用度和实现药物缓、控释以及掩盖药物的不良气味，增加动物适口性等方面有显著优势，但因其突释现象严重，液体剂型不易储存运输等不足也一定程度上限制了其在兽药领域的使用。同时脂质纳米在包裹药物时，存在包封不完全的现象，造成不能完全掩盖药物的味道。将药物包衣后可以减少药物与味蕾的接触，隔绝自然光对药物的直射，且经水不溶性或肠溶性材料等功能性材料包衣后可以赋予药物在胃肠道特定部位释药的性能。近年来包衣技术在提高药物的适口性，制备靶位释药传递系统中被广泛应用，但生产中也常见单纯的包衣掩味不完全的现象。鉴于此，本发明首次创新性地联合脂质纳米技术和湿法制粒包衣技术，结合了两种技术的优点，克服了脂质纳米技术包封不完全和突释严重、液体剂型不宜存储运输和单纯包衣掩味不完全的缺陷。本发明所制的恩诺沙星掩味缓释颗粒剂不仅具有传统包衣颗粒剂掩味的优点，还具有新兴纳米药物缓释和促吸收的优势。
本发明以壬酸、癸酸、硬脂酸、山萮酸甘油酯中的一种或几种为脂质基质；以聚乙烯醇、吐温-80、十二烷基硫酸钠中的一种或几种为表面活性剂；以糖粉、硬质酸钙、淀粉、硫酸钙、微晶纤维素中的一种或其组合为稀释剂；以糖精、蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖中的一种或其它任意组合为矫味剂；以醋酸纤维素法酯、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇酯中的一种或其它组合为包衣材料。利用热熔乳化超生法制备恩诺沙星脂质纳米，再将制备的恩诺沙星纳米粒加入稀释剂和矫味剂经湿法制粒包衣制得一种兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂。本发明巧妙结合了脂质纳米技术和包衣技术两种技术的优点，不仅显著改善了恩诺沙星的适口性，制备出可用于动物混饲给药的恩诺沙星新型掩味颗粒剂，在赋予恩诺沙星明显的缓释性能的同时，不降低其最大血药浓度，减少了恩诺沙星对动物胃黏膜的刺激，有助于恩诺沙星在临床中对动物病防治时的使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有良好顺应性和适口性的，能显著提高生物利用度的兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂。采用单因素方法，以药物在载体中的溶解度为指标，对脂质载体的种类和用量进行了筛选，采用正交设计，以纳米粒载药量为考察指标分别对表面活性剂的种类、体积、浓度进行筛选；以包衣材料的价格和模拟胃液和肠液中的累积释放为指标对包衣材料的种类和用量进行筛选；以猪的日采食量为指标，对恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的矫味剂的种类和用量进行筛选。成功研制出一种配方合理，工艺简单，质量安全的兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂。该制剂的粒度，干燥失重，体外溶出度，溶化性均符合《中国兽药典》对颗粒剂的相关规定。该制剂在高温、高湿、强光照条件下的降解不超过3％，其适口性良好，可用于猪混饲口服给药，对猪的口服生物利用度是市售可溶性粉的2倍以上。本发明提供的一种适口性好并具有缓释性能和提高口服吸收的兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂，显著减小恩诺沙星的苦味和胃中的释放，提高动物对恩诺沙星的顺应性和恩诺沙星在肠段靶位释药的能力，使恩诺沙星在临床中的使用更经济有效。
本发明的技术方案如下所述：一种兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂，所述的颗粒剂是通过如下步骤制备得到：所述的制备步骤包括将脂质纳米方法、湿法制粒方法和包衣方法相技术结合进行制备，颗粒剂中的成分按质量/质量计混合后构成制剂，配方如下所述：
(1)恩诺沙星2.5～15.0％；
(2)脂质基质5.0～35.0％；
(3)表面活性剂1.0～5.0％；
(4)稀释剂20.0～40.0％；
(5)矫味剂5.0％～20.0％；
(6)包衣材料5.0％～20.0％
(1)按配方量将脂质基质加热溶解后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于脂质基质中，得到溶液1；
(2)按配方量将表面活性剂配成水溶液预热至100℃，加入到步骤(1)溶液1中，利用超声乳化法，技术条件为：6-13mm探头，超声3-10min，制成50-900nm的纳米混悬液；
(3)取配方量的矫味剂和稀释剂混合均匀后，加入步骤(2)制备的纳米混悬液中，不断搅拌，混合均匀后，烘干制成软材；
(4)用摇摆制粒机将步骤(3)中的软材通过1mm孔径的筛网制成0.2-2mm大小合格的颗粒；
(5)将步骤(4)制备的颗粒干燥后，按配方量称取包衣材料并溶于浓度为90％的乙醇中，用包衣机进行包衣，即制得兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂；
其中：
所述的脂质基质选自壬酸、癸酸、硬脂酸或山萮酸甘油酯中的一种或其组合；
所述的表面活性剂选自聚乙烯醇、吐温-80或十二烷基硫酸钠中的一种或其组合；
所述的稀释剂选自糖粉、硬质酸钙、淀粉、硫酸钙或微晶纤维素中的一种或其组合；
所述的矫味剂选自糖精、蔗糖、乳糖、果糖或麦芽糖中的一种或其组合；
所述的包衣材料选自醋酸纤维素法酯、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇酯中的一种或其组合。
作为优选技术方案，本发明的兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂组成按质量/质量计的配方如下：
(1)恩诺沙星6.0～14.0％；
(2)脂质基质16.0～32.0％；
(3)表面活性剂2.0～3.5％；
(4)稀释剂25.0～38.0％；
(5)矫味剂8.0％～15.0％；
(6)包衣材料8.0％～15.0％
所述的脂质基质选自硬脂酸或山萮酸甘油酯中的一种；
所述表面活性剂选自聚乙烯醇或吐温-80中的一种；
所述的稀释剂选自糖粉、淀粉或微晶纤维素中的一种或其组合；
所述的矫味剂选自糖精或蔗糖中的一种；
所述的包衣材料为醋酸纤维素法酯、聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇酯中的一种或其组合。
作为本发明的最佳技术方案，本发明的兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂组成按质量/质量计的配方如下：
(1)恩诺沙星10.0％；
(2)脂质基质30.0％；
(3)表面活性剂3.0％；
(4)稀释剂37.0％；
(5)矫味剂10.0％；
(6)包衣材料10.0％；
其中：
所述的脂质基质选自山萮酸甘油酯或硬脂酸中的一种；
所述表面活性剂选自聚乙烯醇或吐温-80中的一种；
所述的稀释剂选自糖粉或淀粉中的一种；
所述的矫味剂选自糖精或蔗糖中的一种；
所述的包衣材料选自聚丙烯酸树脂或醋酸纤维素法酯中的一种。
本发明的兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的外观为白色或淡黄色，粒度为0.2-2mm，干燥失重小于2％。
在兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂在pH＝2磷酸盐缓冲溶液中12h溶出度小于30％，在pH＝8磷酸盐缓冲溶液中30min溶出度小于60％。
本发明的有益效果：
本发明制备的兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂，首次创新性地结合了脂质纳米技术和湿法制粒包衣技术，具有良好的适口性和缓释性能的同时，能显著提高恩诺沙星的口服生物利用度，本发明所制备的恩诺沙星颗粒剂的口服生物利用度为市售可溶性粉的2倍以上。一方面解决了因恩诺沙星苦味大，对猪不能口服给药的问题，另一方面减少了恩诺沙星在胃的释放，不仅减少恩诺沙星对胃的刺激，且赋予了恩诺沙星在肠段靶向释药的性能。同时，该剂型联合了脂质纳米技术和包衣技术，结合了脂质纳米药物粒径小、表面积大和包衣颗粒剂适口性和稳定性好的优点，从而提高了恩诺沙星的口服生物利用，实现恩诺沙星的双重掩味和肠段靶向释药的优点，而且克服了脂质纳米液态剂型储存、运输、使用不便的缺点，市场前景广阔，可用于混饲口服防治猪的猪链球菌病、传染性胸膜肺炎、支原体肺炎、仔猪黄白痢、大肠杆菌性毒血症、沙门氏菌病等呼吸道和消化道疾病。
附图说明
图1：兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的实物图(图1中的A图)和示意图(图1中的B图)。
图2：实施例1～5中一种兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂前期制备的恩诺沙星脂质纳米粒的光学显微镜图(10×20)。
图3：实施例1～5中一种兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂前期制备的恩诺沙星脂质纳米粒的电镜图。
图4：实施例1中兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的药物动力学试验结果。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
实施例1兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的配方1及其体外累积释放
兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的配方1见表1，配方1所制备的恩诺沙星纳米混悬液与兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的体外累积释放试验结果见表2。
表1兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的配方1
兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的制备步骤：
(1)将20g硬脂酸加热溶解后加入6g的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于熔融的硬脂酸中，得到溶液1；
(2)将80ml 5％的聚乙烯醇溶液预热至100℃，加入步骤((1)的溶液1中，利用超声乳化(技术条件：6mm探头，超声6min)制成粒径为600-900nm的纳米混悬液；
(3)分别取10g的糊精和糖精混合均匀后，加入步骤(2)中的纳米混悬液中，不断搅拌，混合均匀后，在50℃烘干制成常规软材；
(4)用摇摆制粒机将步骤(3)中的软材用1mm孔径的筛网制成0.2-2mm的颗粒；
(5)将步骤(4)制备的颗粒干燥后，称取20g聚丙烯酸树脂溶于500ml 90％的乙醇，用包衣机进行包衣，即制得兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂。
表2实施例1中颗粒剂在不同pH值下的体外释放
从表2可以看出在模拟胃液的的环境中(pH＝2)，恩诺沙星原料药与制备掩味缓释颗粒剂时前期所制备的恩诺沙星纳米混悬液的累积释放较为接近，可见在模拟胃液中单纯的恩诺沙星纳米不具有明显的缓释性能。而恩诺沙星掩味缓释颗粒剂在模拟胃液中可缓释达72h，在猪胃平均排空时间4h时只释放32％，且其在模拟肠液的环境中能快速释放，这种释药特点无疑将有利于更多的恩诺沙星在肠段被吸收和恩诺沙星最大药效的发挥。
实施例2兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的配方2及其体外累积释放
兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的配方2见表3，配方2所制备的恩诺沙星纳米混悬液与兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的体外累积释放见表4。
表3兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的配方2
制备步骤如下：
(1)将25g山萮酸甘油酯加热溶解和5g壬酸混合后加入7g的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于熔融的油相中；
(2)将80ml 2.5％的吐温-80和十二烷基硫酸钠溶液和预热至100℃，加入上述(1)溶液中，超声乳化(技术条件：6mm探头，超声6min)制成粒径为600-900nm的纳米混悬液；
(3)分别取29g、10g和10g的糊精和糖精混合均匀后，加入步骤(2)中的纳米混悬液中，不断搅拌，混合均匀后，于50℃烘干制成常规软材；
(4)用摇摆制粒机将步骤(3)中的软材用1mm孔径的筛网制成0.2-2mm的颗粒；
(5)将步骤(4)制备的颗粒干燥后，称取20g乙基纤维素溶于500ml 90％的乙醇用包衣机进行包衣，即制得兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂。
表4实施例2中颗粒剂在不同pH值下的体外释放
从表4可以看出在模拟胃液的的环境中(pH＝2)，恩诺沙星原料药与制备掩味缓释颗粒剂时前期所制备的恩诺沙星纳米混悬液的累积释放较为接近，可见在模拟胃液中单纯的恩诺沙星纳米不具有明显的缓释性能。而恩诺沙星掩味缓释颗粒剂在模拟胃液中可缓释达72h，在猪胃平均排空时间4h时只释放25％，但其在模拟肠液的环境中药物释放过于缓慢，48h只释放了55％，这可能会导致颗粒剂中的恩诺沙星未释放完，颗粒剂就随着肠道排空被排出体外，从而导致药物吸收不完全。且这种过于缓慢的释药特点不有利于浓度依赖型的恩诺沙星最大药效的发挥。
实施例3兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的配方3及其体外累积释放
兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的配方3的设计见表5。配方3制备的恩诺沙星纳米混悬液与兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的体外累积释放见表6。
表5兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的配方3的设计
制备步骤如下：
(1)将30g葵酸加热溶解后加入15g的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于熔融的油相中；
表6.实施例3中颗粒剂在不同pH值下的体外释放
(2)将80m 3.75％的聚乙烯醇溶液预热至100℃，加入上述步骤(1)溶液中，超声乳化(技术条件：6mm探头，超声6min)制成粒径为600-900nm的纳米混悬液；
(3)分别取20g微晶纤维素、2g糖精和8g蔗糖混合均匀后，加入步骤(2)中的纳米混悬液中，不断搅拌，混合均匀后，于50℃烘干制成常规软材；
(4)用摇摆制粒机将步骤(3)中的软材用1mm孔径的筛网制成0.2-2mm的颗粒；
(5)将步骤(4)制备的颗粒干燥后，称取15g聚乙烯醇酯溶于500ml 90％的乙醇中，用包衣机进行包衣，即制得兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂。
从表6可以看出在模拟胃液的的环境中(pH＝2)，恩诺沙星原料药与制备掩味缓释颗粒剂时前期所制备的恩诺沙星纳米混悬液的累积释放较为接近，可见在模拟胃液中单纯的恩诺沙星纳米不具有明显的缓释性能。恩诺沙星掩味缓释颗粒剂在模拟胃液中可缓释达36h，且其在模拟肠液的环境中能快速释放，这种释药特点无疑将有利于更多的恩诺沙星在肠段被吸收和恩诺沙星最大药效的发挥。
实施例4兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的配方4及其体外累积释放。
兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的配方4见表7。配方4所制备的恩诺沙星纳米混悬液与兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的体外累积释放见表8。
表7兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂配方4的设计
制备步骤如下：
(1)将10g硬脂酸加热溶解后与10g葵酸混合均匀、加入10g的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于熔融的油相中；
(2)将80ml5％的吐温-80溶液预热至100℃，加入上述(1)溶液中，超声乳化(6mm探头，超声6min)制成600-900nm的纳米混悬液；
(3)分别取12g糖粉、25g糊精、2g糖精和8g蔗糖混合均匀后，加入(2)中的纳米混悬液中，不断搅拌，混合均匀后，烘干制软材。
(4)用摇摆制粒机将(3)中的软材用1mm孔径的筛网制成0.2-2mm的颗粒。
(5)将(4)制备的颗粒干燥后，称取15g醋酸纤维素法酯溶于500ml 90％的乙醇，用包衣机进行包衣，即制得兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂。
表8实施例4中颗粒剂在不同pH值下的体外释放
从表8可以看出在模拟胃液的的环境中(PH＝2)，恩诺沙星原料药与制备掩味缓释颗粒剂时前期所制备的恩诺沙星纳米混悬液的累积释放较为接近，可见在模拟胃液中单纯的恩诺沙星纳米不具有明显的缓释性能。恩诺沙星掩味缓释颗粒剂在模拟胃液中可缓释达48h，且其在模拟肠液的环境中能快速释放，这种释药特点无疑将有利于更多的恩诺沙星在肠段被吸收和恩诺沙星最大药效的发挥。
实施例5一种兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的配方5及其体外累积释放。
兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的配方5的设计见表9。配方5所制备的恩诺沙星纳米混悬液与兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的体外累积释放见表10。
表9兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂配方5
制备步骤如下：
(1)将30g山萮酸甘油酯加热溶解后加入10g的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于熔融的山萮酸甘油酯中；
(2)将80ml 3.75％的聚乙烯醇溶液预热至100℃，加入上述(1)溶液中，超声乳化6mm探头，超声6min)制成600-900nm的纳米混悬液；
(3)分别取37g的糊精和10g糖精混合均匀后，加入(2)中的纳米混悬液中，不断搅拌，混合均匀后，于50℃烘干制软材。
(4)用摇摆制粒机将(3)中的软材用1mm孔径的筛网制成0.2-2mm的颗粒。
(5)将(4)制备的颗粒干燥后，称取20g聚丙烯酸树脂溶于500ml 90％的乙醇，用包衣机进行包衣，即制得兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂。
表10实施例5中颗粒剂在不同pH值下的体外释放
从表10可以看出恩诺沙星掩味缓释颗粒剂在模拟肠液中可缓释达48h，且其在模拟肠液的环境中能快速释放，这种释药特点无疑将有利于更多的恩诺沙星在肠段被吸收和恩诺沙星最大药效的发挥。
在PH＝2时，恩诺沙星原料药与制备掩味缓释颗粒剂时前期所制备的恩诺沙星纳米混悬液的累积释放较为接近，可见在模拟胃液中单纯的恩诺沙星纳米不具有明显的缓释性能，这可能与恩诺沙星在酸性环境下溶解度较大有关，此时脂质材料的溶蚀不再是恩诺沙星溶出的限速步骤。在pH＝2时，颗粒剂累积释放快慢依次为实施例3、实施例4，实施例5，实施例1，虽然实施例1中颗粒剂的释放最慢，但是考虑到包衣材料的成本，遂将实颗粒剂E中的包衣材料用量定为恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的包衣材料用量并制备颗粒剂用于适口性的研究。
实施例6含有不同矫味剂的兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的制备
分别制备了如下所述的含有不同矫味剂的兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂得两个试验组制剂(见表11和表12)。
表11兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂试验1组配方
本发明兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂试验1组的制备方法：
(1)将30g山萮酸甘油酯加热溶解后加入15g的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于熔融的山萮酸甘油酯中；
(2)将80ml 3.75％的聚乙烯醇溶液预热至100℃，加入上述(1)溶液中，超声乳化(6mm探头，超声6min)制成600-900nm的纳米混悬液；
(3)分别取32g的糊精和10g糖精混合均匀后，加入(2)中的纳米混悬液中，不断搅拌，混合均匀后，于50℃烘干制常规软材。
(4)用摇摆制粒机将(3)中的软材用1mm孔径的筛网制成0.2-2mm的颗粒。
(5)将(4)制备的颗粒干燥后，称取20g聚丙烯酸树脂溶于500mL 90％的乙醇，用包衣机进行包衣，即制得兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂试验1组。
表12兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的试验2组配方
本发明兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂试验2组的制备方法：
(1)将30g山萮酸甘油酯加热溶解后加入15g的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于熔融的山萮酸甘油酯中；
(2)将80ml 3.75％的聚乙烯醇溶液预热至100℃，加入上述(1)溶液中，超声乳化(6mm探头，超声6min)制成600-900nm的纳米混悬液；
(3)分别取32g的糊精和15g糖精混合均匀后，加入(2)中的纳米混悬液中，不断搅拌，混合均匀后，于50℃烘干制软材。
(4)用摇摆制粒机将(3)中的软材用1mm孔径的筛网制成0.2-2mm的颗粒。
(5)将(4)制备的颗粒干燥后，称取20g聚丙烯酸树脂溶于500mL90％的乙醇，用包衣机进行包衣，即制得兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的试验2组。
实施例7实施实例6含有不同矫味剂的兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂适口性试验
1.材料与方法
1.1药物恩诺沙星原料，由实施例6制备的含有不同矫味剂的恩诺沙星掩味缓释颗粒剂试验1组，含有不同矫味剂的恩诺沙星掩味缓释颗粒剂试验2组。
1.2试验动物猪，12头，15-20kg，分栏圈养于华中农业大学畜禽工程研究中心。
1.3仪器球磨机，体重计，电子天平。
1.4试验方法
1.4.1饲料和饮用水的准备
为使药物与饲料混合均匀，提前将饲料用球磨机磨成粉末状，按药典规定的恩诺沙星内服最大推荐剂量5mg/kg bw和恩诺沙星颗粒剂的含量，添加恩诺沙星原料和颗粒剂，根据猪的体重和日采食量，每1kg的饲料添加150mg恩诺沙星，贮存备用。
1.4.2试验动物
在严格遵守动物福利原则的前提下进行试验，期间保证温度适宜，饲料充足，饮水自由。将12头体重15-20kg的猪，随机分为空白组、恩诺沙星拌料组、恩诺沙星颗粒剂试验1组颗(简称粒剂试验1组)、恩诺沙星颗粒剂试验2组(简称粒剂试验2组)，每组3只。分别圈养于4个可独立采食、饮水的猪圈中，进行为期8天的适口性试验，其中前3天为适应期。试验开始时称量猪的体重，清空料槽，加入充足的空白饲料，6小时后观察一次，24小时后清扫出料槽中剩余的饲料，称量并计算每组的日采食量，试验重复3天，3天后称量猪的体重。适应期过后，清空料槽，于对应的组别中分别添加等量充足的预先准备好的混恩诺沙星原料、颗粒剂和空白饲料，6小时后观察一次，24小时后清扫出料槽中剩余的饲料，称量并计算每组的日采食量，试验重复5天。5天后再称量一次猪的体重，计算各组猪5天的料肉比。比以上数据均记录于提前准备的表格中，保存备案。
2.试验结果
含有不同矫味剂的兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂适口性的试验结果如表14，表15所示。
表13各试验组适应期的日采食量
表14各组正式试验期的日采食量
注：颗粒剂试验1组与颗粒剂试验2组为实施例6所制备。
从表13的试验结果可以看出各组猪的日采食量较为接近，且符合该日龄猪的日采食量，可见所选的猪状况良好且食欲正常，可见整个试验所选的动物无个体采食差异，整个试验设计合理，确保了整个试验数据真实可信。从表14可以看出恩诺沙星拌料组日采食量急剧下降，几乎失去食欲，颗粒剂试验1组较空白组日采食量整体上稍低但差别不显著，而颗粒剂试验2组日采食量与空白组无明显差别，且颗粒剂试验2组与空白组的料肉比无显著差别。从各组的日采食量可以看出恩诺沙星拌料组动物采食量急剧下降，可见恩诺沙星适口性极差，拌料给药严重影响动物正常采食，同时也肯定了本发明制备恩诺沙星掩味缓释颗粒剂对临床用药的重要意义。而颗粒剂试验1组和颗粒剂试验2组的日采食量和空白组无显著差别，可见本发明的恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的掩味效果良好，且颗粒剂试验2组的日采食量和料肉比更接近空白组，所以本发明兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的矫味剂用量定为颗粒剂试验2组的用量，在包衣材料和矫味剂确定的情况下，制备最优的恩诺沙星掩味缓释颗粒剂用于质量评价和药动试验。
实施例8兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的药剂学评价。
1.试验方法
1.1粒度检查
按照兽药典颗粒剂项下对颗粒剂粒度检查的规定，称取8g三份不同批次的恩诺沙星掩味缓释颗粒剂，采用双筛法进行粒度检查，不能通过一号筛和能通过五号筛的总和不能超过供试量的15％。
1.2干燥失重
按照兽药典颗粒剂项下对颗粒剂干燥失重的规定，称取8g三份不同批次的恩诺沙星掩味缓释颗粒剂，于40℃减压干燥(因配方中含有低熔点脂质基质载体，遂未按照含糖颗粒剂应于80℃减压干燥的规定)，干燥24h，直至恒重，减少重量不得超过2.0％。
2.试验结果
兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的结果如表15所示。
表15各批次颗粒剂粒度与干燥失重不达标的所占比例
从表15可以看出3批次样品中不合格粒度的颗粒剂均小于供试量的15％，可见可发明的恩诺沙星掩味缓释颗粒剂符合兽药典颗粒剂的粒度要求；3批次样品的干燥失重均在2.0％以内，符合兽药典颗粒剂的干燥失重要求。综述所述，本发明成功制得一种适口性好、具有一定缓释能力的且质量合格的恩诺沙星掩味缓释颗粒剂。
实施实例9兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的药动学
1.材料与方法
1.1药物恩诺沙星可溶性粉，恩诺沙星掩味缓释颗粒剂。
1.2试验动物猪，12头，15-20kg，分栏圈养于华中农业大学国家兽药残留基准实验室。
1.3仪器高速离心机、液相色谱。
1.4试验方法
在严格遵守动物福利原则的前提下进行试验，期间保证温度适宜，饲料充足，饮水自由。将12头体重15-20kg的猪，随机分为恩诺沙星可溶性粉组和恩诺沙星掩味缓释颗粒剂组。按药典推荐剂量2.5mg/kg体重剂型灌胃给药。于给药后的0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48、72、96、120h收集猪的血液样品，离心后取上清，经前处理后用液相色谱检测血液中恩诺沙星的含量，并绘制药时曲线。
表16恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的药动
注：T1/2β：消除半衰期；Cmax:最大血药浓度；Tmax:达峰时间；F：相对生物利用度。
恩诺沙星可溶性粉与本发明制备的恩诺沙星掩味肠溶颗粒剂的药动学数据如表16所示。从表16中可以看出，颗粒剂的药时曲线下面积是市售可溶性粉的2.64倍，即相对生物利用度高达263.84％，且Cmax与可溶性粉比无显著差别，这可能是将纳米粒肠溶包衣后，更少的药物被胃酸代谢，更多的药物被运输到肠段吸收，而恩诺沙星纳米粒对肠粘膜的吸附作用和在肠段的缓慢释放，延长了恩诺沙星的在体释药时间。综上所述，本发明成功制备出一种适口性好、口服生物力度高的恩诺沙星掩味缓释颗粒剂，其缓释能力强的同时具有较高的最大血药浓度，这无疑将有利于浓度依赖型恩诺沙星最大药效的发挥，也将有利于恩诺沙星在兽医临床上对疾病防控时的使用。

Claims (5)

1.一种兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂，其特征在于所述的颗粒剂是通过如下步骤制备得到：所述的制备步骤包括将脂质基质纳米化方法、湿法制粒方法和薄膜包衣方法相技术结合进行制备，颗粒剂中的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成：
(1)恩诺沙星2.5～15.0％；
(2)脂质基质5.0～35.0％；
(3)表面活性剂1.0～5.0％；
(4)稀释剂20.0～40.0％；
(5)矫味剂10.0％～20.0％；
(6)包衣材料5.0％～20.0％
按以下步骤制备：
(1)按配方量将脂质基质加热溶解后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于脂质基质中，得到溶液1；
(2)按配方量将表面活性剂配成水溶液预热至100℃，加入到步骤(1)溶液1中，利用超声乳化法，技术条件为：6-13mm探头，超声3-10min，制成50-900nm的纳米混悬液；
(3)取配方量的矫味剂和稀释剂混合均匀后，加入步骤(2)制备的纳米混悬液中，不断搅拌，混合均匀后，烘干制成软材；
(4)用摇摆制粒机将步骤(3)中的软材通过1mm孔径的筛网制成0.2-2mm大小合格的颗粒；
(5)将步骤(4)制备的颗粒干燥后，按配方量称取包衣材料并溶于浓度为90％的乙醇中，用包衣机进行包衣，即制得兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂；
其中：
所述的脂质基质选自壬酸、癸酸、硬脂酸或山萮酸甘油酯中的一种或其组合；
所述的表面活性剂选自聚乙烯醇、吐温-80或十二烷基硫酸钠中的一种或其组合；
所述的稀释剂选自糖粉、硬质酸钙、淀粉、硫酸钙或微晶纤维素中的一种或其组合；
所述的矫味剂选自糖精、蔗糖、乳糖、果糖或麦芽糖中的一种或其组合；
所述的包衣材料选自醋酸纤维素法酯、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇酯中的一种或其组合。
2.根据权利要求1所述的兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂，其特征在于制剂的组成按质量/质量计的配方如下：
(1)恩诺沙星6.0～14.0％；
(2)脂质基质16.0～32.0％；
(3)表面活性剂2.0～3.5％；
(4)稀释剂25.0～38.0％；
(5)矫味剂5.0％～15.0％；
(6)包衣材料8.0％～15.0％
所述的脂质基质选自硬脂酸或山萮酸甘油酯中的一种；
所述表面活性剂选自聚乙烯醇或吐温-80中的一种；
所述的稀释剂选自糖粉、淀粉或微晶纤维素中的一种或其组合；
所述的矫味剂选自糖精或蔗糖中的一种；
所述的包衣材料为醋酸纤维素法酯、聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇酯中的一种或其组合。
3.根据权利要求1所述的兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂，其特征在于制剂的组成按质量/质量计的配方如下：
(1)恩诺沙星10.0％；
(2)脂质基质30.0％；
(3)表面活性剂3.0％；
(4)稀释剂37.0％；
(5)矫味剂10.0％；
(6)包衣材料10.0％；
其中：
所述的脂质基质选自山萮酸甘油酯或硬脂酸中的一种；
所述表面活性剂选自聚乙烯醇或吐温-80中的一种；
所述的稀释剂选自糖粉或淀粉中的一种；
所述的矫味剂选自糖精或蔗糖中的一种；
所述的包衣材料选自聚丙烯酸树脂或醋酸纤维素法酯中的一种。
4.根据权利要求1所述的兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂，其特征在于该颗粒剂外观为白色或淡黄色，粒度在0.2-2mm，干燥失重小于2％
5.根据权利要求1所述的兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂，其特征在于该颗粒剂在pH＝2模拟胃液中12h溶出度小于30％，在pH＝8模拟胃液中30min溶出度小于60％。
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