CN104814931B - 一种喹乙醇缓释颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喹乙醇缓释颗粒及其制备方法和应用。所述喹乙醇缓释颗粒由喹乙醇原料、分散剂和释放阻滞剂制备得到。本发明按照配方比例称取分散剂,加热融化,混合均匀;再加入喹乙醇,搅拌均匀;再加入释放阻滞剂,搅拌均匀;经科学工艺的流化床喷雾制粒球化,冷却,过筛,收集即得。所得喹乙醇缓释颗粒制剂可减少喹乙醇在靶动物肠道的吸收,降低喹乙醇的生物利用度约10%~50%,动物采食后,药物可在肠道全过程释放,延长喹乙醇在肠道的作用浓度和时间。本发明制备方法生产过程中不产生粉尘和静电,有效避免饲料生产的交叉污染;缓释颗粒流动性和分散性好,可方便地混饲给药,用药方便。
Description
技术领域
本发明属于动物药品的制备技术领域。更具体地,涉及一种喹乙醇缓释颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
喹乙醇(Olaquindox)是德国Bayer公司上世纪70年代开发的一种化学合成喹噁啉类抗菌药物。
喹乙醇具有亚慢性毒性、急性毒性和遗传毒性。将喹乙醇混于大鼠的标准饲料中,按不同剂量分组连续饲喂90天(d),结果表明喹乙醇的主要毒性靶器官为肝、肾,可造成肝、肾的实质性病变;用小鼠进行蓄积系数法及20d蓄积试验法试验,结果喹乙醇蓄积系数为3,表明其具有中等至明显的蓄积毒性,20d蓄积试验中1/20LD50组有动物死亡,其它组也有剂量反应关系;有研究表明,在65kg雏鸭饲料中添加喹乙醇125g,饲喂雏鸭1300羽,结果次日死亡300多羽,剖检急性死亡雏鸭,见嗉囊内有黄色粘稠状多量饲料及液体,肝脏肿胀,质脆变硬,血液凝固不良等病变;为小鼠腹腔注射喹乙醇100mg/kg即出现微核试验阳性反应,进行喹乙醇诱发小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验和喹乙醇诱发CHL细胞染色体畸变试验均可证实喹乙醇的遗传毒性。我国农业部早在2001年168号公告中就对喹乙醇的应用范围和剂量作了严格规定:喹乙醇只能用于体重低于35kg的猪,禁用于家禽及水产养殖。
即使如此,由于喹乙醇具有抗菌和促生长双重作用,具有广谱的抑菌作用,对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抑制作用,特别是对革兰氏阴性菌引起的肠道感染具有优良的效果,对四环素、酰胺醇类等耐药菌株仍然有效,其应用仍然得到重视。其对致病性和溶血性大肠杆菌具有选择性作用且不影响动物体内必须的大肠杆菌和肠内有益的革兰氏阳性菌,对密螺旋体引起的猪痢疾有较好的疗效,为预防和治疗猪痢疾的高效药物。对金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、绿脓杆菌、痢疾密螺旋体等也有抑制作用,且优于金霉素、四环素、氨苄青霉素。同时,喹乙醇还能影响代谢,促进合成,提高饲料能量的利用效果,提高氮的沉积,从而使蛋白质、细胞形成和组成增多,达到增加动物体重、促进生产的目的,因此喹乙醇有广阔的市场应用前景。
传统喹乙醇预混剂内服吸收迅速,猪内服的生物利用度高达100%,因而,德国拜耳将其开发成为促生长的饲料药物添加剂,我国目前批准的喹乙醇预混剂也是用作35kg前的仔猪促生长。另一方面,按照传统的喹乙醇预混剂生产工艺生产的粉粒型和颗粒性均易产生粉尘和静电,极易使不同批次饲料生产过程产生交叉污染。普通喹乙醇预混剂在预防断奶仔猪下痢或腹泻时剂量需要推荐剂量的2~3倍,即每吨饲料添加200~300g才能有效,远远超过法定剂量50~100g/吨。
因此研究新的制剂,实现发挥喹乙醇在肠道抗菌作用、增强喹乙醇的肠道抗菌效果,使其在肠道全过程释放、延长喹乙醇在肠道后端的作用浓度和时间、同时减少在饲料生产过程中交叉污染的目的,成为本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有喹乙醇制剂的缺陷和技术不足,提供一种通过缓慢释放、实现在肠道全过程释放、延长喹乙醇在肠道后端的作用浓度和时间的喹乙醇缓释颗粒制剂。
本发明要解决的另一技术问题是提供所述喹乙醇缓释颗粒制剂的制备方法,生产工艺简单。
本发明还有一个目的是提供所述喹乙醇缓释颗粒制剂的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现:
本发明提供一种喹乙醇缓释颗粒,由喹乙醇原料、分散剂和释放阻滞剂制备得到,所述喹乙醇原料、分散剂和释放阻滞剂的用量比例如下:按照质量百分比100%计,喹乙醇原料占5~50%,释放阻滞剂占1~10%,余量为分散剂;
所述分散剂为单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、石蜡、动物蜡、植物蜡或脂肪粉中的一种或几种;混合使用时,混合比例不做严格限定;
所述释放阻滞剂为乙基纤维素、纤维醋酸酯、羟丙基甲纤维素酞酸酯或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等中的一种或几种;混合使用时,混合比例不做严格限定。
优选地,所述释放阻滞剂所占质量百分比为2~8%。
所述动物蜡为虫蜡、蜂蜡、鲸蜡或羊毛蜡等。
所述植物蜡为巴西棕榈蜡、小烛树蜡、米糠蜡、甘蔗蜡或月桂蜡等。
本发明同时提供所述喹乙醇缓释颗粒的一种优化的制备方法,采用流化喷雾工艺制备得到,包括离心喷雾流化或压力流化喷雾工艺,包括以下步骤:
S1.按照比例称取分散剂,加热融化,混合均匀;
S2.将喹乙醇原料加入到S1步骤混合均匀后的分散剂中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S3.将释放阻滞剂加入到S2步骤所得混匀物料中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S4.将S3步骤所得混匀物料保温,经流化床喷雾制粒球化;
S5.冷却,过筛,收集即得。
优选地,S1所述加热融化的温度为70~135℃,更为优选的温度为80~95℃。
优选地,S3所述保温范围为70~90℃。
优选地,S3所述流化床喷雾制粒球化的流化空气温度越低越好,0℃以下更好。在温暖的气候条件下,综合考虑制备成本和制备效果,本发明选用流化空气温度不高于40℃,优选为20~30℃,进一步优选地,所述流化空气温度为25℃。如果在寒冷的气候条件下,例如寒冷的北方,可以采用0℃以下的温度。
采用本发明方法制备喹乙醇缓释颗粒,优选了科学适宜的线速度可保证最优的制备效果。优选地,S3所述流化床喷雾液滴的线速度在15~150米/秒,优选为50~100米/秒。在优选的线速度下,不仅可以保证成功制得喹乙醇缓释颗粒,而且所得喹乙醇缓释颗粒制剂的粒径为150~850μm,保证良好的缓释效果,而且喹乙醇缓释颗粒为淡黄色或黄色球形颗粒或粉末,流动性和分散性好,适合应用时与饲料混合使用。
进一步优选地,所述喹乙醇原料所占质量百分比为5%、10%、20%、30%、50%,释放阻滞剂所占质量百分比分别对应为1%、2%、3%、5%、8%,所述线速度采用50~100米/秒。
本发明提供所述喹乙醇缓释颗粒的应用,具体是应用于制备兽用喹乙醇混饲或口服制剂方面。尤其是在养殖业中制备治疗猪相关疾病药物方面获得很好的应用。
本发明具有以下有益效果:
本发明在两个方面取得了显著的进步:
一、针对喹乙醇提供了一种全新缓释配方,填补了本领域技术空白。基于本发明配方,科学确定分散剂、释放阻滞剂和喹乙醇原料的配伍比例,成功实现了喹乙醇在肠道全过程释放,延长喹乙醇在肠道后端的作用浓度和时间,克服了现有喹乙醇的应用缺陷。肠道制剂的驻留时间与肠蠕动节律有关,也因饮食而异。胃、十二指肠、小肠及大肠等部位对药物的吸收能力差异很大,在大肠以下的吸收程度很差。虽然可能有较长的驻留时间,但不同时间内未必有相同有效的吸收。所以研究开发缓释制剂有必要充分研究药物在各肠段的渗透特性、科学选择配伍和载体材料和技术,才能实现乙醇在肠道全过程释放,延长喹乙醇在肠道后端的作用浓度和时间。
二、提供了一种更加有利于与饲料混合使用的喹乙醇缓释颗粒。在科学确定分散剂、释放阻滞剂和喹乙醇原料配伍比例关系后,本发明进一步提供了优选的制备方法,科学设计制备步骤,精确提供关键的工艺条件,成功制备得到喹乙醇缓释颗粒,所得喹乙醇缓释颗粒制剂显微镜下观察为半透明状,其粒径为150~850μm,可以保证良好的缓释效果,而且喹乙醇缓释颗粒为淡黄色或黄色球形颗粒或粉末,流动性和分散性好,适合应用时与饲料混合使用。
在上述有益效果基础上,本发明制备方法工艺简单,成本较低,易于实现产业规模生产,易于推广应用。
总结来看,本发明的有益效果主要体现为:(1)所选载体辅料在动物体内易于分解,对动物毒副很小,而且载体辅料价廉、易得,适合产业化生产使用;(2)本发明制得的喹乙醇缓释颗粒制剂减少了喹乙醇药物在靶动物体内的吸收,降低喹乙醇的生物利用度10%~50%,在肠道全过程释放,延长喹乙醇在肠道后端的作用浓度和时间,增强喹乙醇的肠道抗菌作用效果;(3)本发明颗粒流动性好,可混饲给药,用药方便;(4)相比于传统预混剂生产工艺,本发明制备工艺避免产生粉尘和静电,有效避免饲料生产的交叉污染。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明,本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。除非特别说明,本实施例所述百分比均为质量百分比。除非特别说明,本实施例所用喹乙醇、各载体辅料以及各实验材料均为市购。
实施例1制备喹乙醇缓释颗粒制剂
按照以下配方比例称取各料(以总质量为100g计):
喹乙醇原料 5%;
硬脂酸 94%;
乙基纤维素 1%;
S1.将分散剂硬脂酸于80℃加热融化,混合均匀;
S2.将喹乙醇原料加入到S1步骤所得混合均匀的分散剂中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S3.将释放阻滞剂乙基纤维素加入S2步骤所得混匀物料中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S4.将S3步骤所得混匀物料冷却至70~90℃,进行流化床喷雾制粒球化阶段,所述制粒球化阶段的流化空气温度为25℃;所述流化床喷雾液滴的线速度为50米/秒;
S5.冷却,过筛,收集得到10%喹乙醇缓释颗粒,显微镜下观察为半透明状,其粒径为150~850μm,为淡黄色球形颗粒。
实施例2制备喹乙醇缓释颗粒制剂
按照以下配方比例称取各料(以总质量为100g计):
喹乙醇原料 10%;
硬脂酸 88%;
乙基纤维素 2%;
S1.将分散剂硬脂酸于80℃加热融化,混合均匀;
S2.将喹乙醇原料加入到S1步骤所得混合均匀的分散剂中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S3.将释放阻滞剂乙基纤维素加入S2步骤所得混匀物料中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S4.将S3步骤所得混匀物料冷却至70~90℃,进行流化床喷雾制粒球化阶段,所述制粒球化阶段的流化空气温度为25℃;所述流化床喷雾液滴的线速度为50米/秒;
S5.冷却,过筛,收集得到10%喹乙醇缓释颗粒,显微镜下观察为半透明状,其粒径为150~850μm,为淡黄色球形颗粒。
实施例3制备喹乙醇缓释颗粒制剂
按照以下配方比例称取各料(以总质量为100g计):
喹乙醇 20%;
单硬脂酸甘油酯 77%;
纤维醋酸酯 3%;
S1.将分散剂单硬脂酸甘油酯于80℃加热融化,混合均匀;
S2.将喹乙醇原料加入到S1步骤所得混合均匀的分散剂中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S3.将释放阻滞剂纤维醋酸酯加入S2步骤所得混匀物料中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S4.将S3步骤所得混匀物料冷却至70~90℃,进行流化床喷雾制粒球化阶段,所述制粒球化阶段的流化空气温度为25℃;所述流化床喷雾液滴的线速度为60米/秒;
S5.冷却,过筛,收集得到20%喹乙醇缓释颗粒,显微镜下观察为半透明状,其粒径为150~850μm,为黄色球形颗粒。
实施例4制备喹乙醇缓释颗粒制剂
按照以下配方比例称取各料(以总质量为100g计):
喹乙醇 30%;
石蜡 65%;
羟丙基甲纤维素酞酸酯 5%;
S1.将分散剂石蜡于100℃加热融化,混合均匀;
S2.将喹乙醇原料加入到S1步骤所得混合均匀的分散剂中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S3.将释放阻滞剂羟丙基甲纤维素酞酸酯加入S2步骤所得混匀物料中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S4.将S3步骤所得混匀物料冷却至70~90℃,进行流化床喷雾制粒球化阶段,所述制粒球化阶段的流化空气温度为25℃;所述流化床喷雾液滴的线速度为100米/秒;
S5.冷却,过筛,收集得到30%喹乙醇缓释颗粒,显微镜下观察为半透明状,其粒径为150~850μm,为黄色球形颗粒。
实施例5制备喹乙醇缓释颗粒制剂
按照以下配方比例称取各料(以总质量为100g计):
喹乙醇 50%;
单硬脂酸甘油酯 42%
乙基纤维素 8%;
S1.将分散剂单硬脂酸甘油酯于90℃加热融化,混合均匀;
S2.将喹乙醇原料加入到S1步骤所得混合均匀的分散剂中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S3.将释放阻滞剂乙基纤维素加入S2步骤所得混匀物料中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S4.将S3步骤所得混匀物料冷却至70~90℃,进行流化床喷雾制粒球化阶段,所述制粒球化阶段的流化空气温度为25℃;所述流化床喷雾液滴的线速度为150米/秒;
S5.冷却,过筛,收集得到50%喹乙醇缓释颗粒,显微镜下观察为半透明状,其粒径为150~850μm,为黄色球形颗粒。
实施例6制备喹乙醇缓释颗粒制剂
按照以下配方比例称取各料(以总质量为100g计):
S1.将分散剂脂肪粉于90℃加热融化,再加入单硬脂酸甘油酯融化,混合均匀;
S2.将喹乙醇原料加入到S1步骤所得混合均匀的分散剂中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S3.将释放阻滞剂醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯加入S2步骤所得混匀物料中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S4.将S3步骤所得混匀物料冷却至70~90℃,进行流化床喷雾制粒球化阶段,所述制粒球化阶段的流化空气温度为25℃;所述流化床喷雾液滴的线速度为150米/秒;
S5.冷却,过筛,收集得到50%喹乙醇缓释颗粒,显微镜下观察为半透明状,其粒径为150~850μm,为黄色球形颗粒。
实施例7制备喹乙醇缓释颗粒制剂
按照以下配方比例称取各料(以总质量为100g计):
S1.将分散剂甘油单脂于100℃加热融化,再加入石蜡融化,混合均匀;
S2.将喹乙醇原料加入到S1步骤所得混合均匀的分散剂中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S3.将释放阻滞剂羟丙基甲纤维素酞酸酯加入S2步骤所得混匀物料中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S4.将S3步骤所得混匀物料冷却至70~90℃,进行流化床喷雾制粒球化阶段,所述制粒球化阶段的流化空气温度为25℃;所述流化床喷雾液滴的线速度为140米/秒;
S5.冷却,过筛,收集得到50%喹乙醇缓释颗粒,显微镜下观察为半透明状,其粒径为150~850μm,为黄色球形颗粒。
实施例8制备喹乙醇缓释颗粒制剂
按照以下配方比例称取各料(以总质量为100g计):
喹乙醇 40%;
饱和甘油三脂 55%;
乙基纤维素 5%;
S1.将分散剂饱和甘油三脂于90℃加热融化,混合均匀;
S2.将喹乙醇原料加入到S1步骤所得混合均匀的分散剂中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S3.将释放阻滞剂乙基纤维素加入S2步骤所得混匀物料中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S4.将S3步骤所得混匀物料冷却至70~90℃,进行流化床喷雾制粒球化阶段,所述制粒球化阶段的流化空气温度为25℃;所述流化床喷雾液滴的线速度为130米/秒;
S5.冷却,过筛,收集得到40%喹乙醇缓释颗粒,显微镜下观察为半透明状,其粒径为150~850μm,为黄色球形颗粒。
实施例9制备喹乙醇缓释颗粒制剂
按照以下配方比例称取各料(以总质量为100g计):
喹乙醇 35%;
动物蜡 60%;
乙基纤维素 5%;
S1.将分散剂动物蜡于80℃加热融化,混合均匀;
S2.将喹乙醇原料加入到S1步骤所得混合均匀的分散剂中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S3.将释放阻滞剂乙基纤维素加入S2步骤所得混匀物料中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S4.将S3步骤所得混匀物料冷却至70~90℃,进行流化床喷雾制粒球化阶段,所述制粒球化阶段的流化空气温度为25℃;所述流化床喷雾液滴的线速度为100米/秒;
S5.冷却,过筛,收集得到35%喹乙醇缓释颗粒,显微镜下观察为半透明状,其粒径为150~850μm,为黄色球形颗粒。
实施例10制备喹乙醇缓释颗粒制剂
按照以下配方比例称取各料(以总质量为100g计):
S1.将分散剂甘油单脂于100℃加热融化,再加入硬脂酸融化,混合均匀;
S2.将喹乙醇原料加入到S1步骤所得混合均匀的分散剂中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S3.将释放阻滞剂纤维醋酸酯加入S2步骤所得混匀物料中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S4.将S3步骤所得混匀物料冷却至70~90℃,进行流化床喷雾制粒球化阶段,所述制粒球化阶段的流化空气温度为25℃;所述流化床喷雾液滴的线速度在40米/秒;
S5.冷却,过筛,收集得到15%喹乙醇缓释颗粒,显微镜下观察为半透明状,其粒径为150~850μm,为淡黄色球形颗粒。
实施例11制备喹乙醇缓释颗粒制剂
按照以下配方比例称取各料(以总质量为100g计):
S1.将分散剂单硬脂酸甘油酯于90℃加热融化,再加入硬脂酸融化,混合均匀;
S2.将喹乙醇原料加入到S1步骤所得混合均匀的分散剂中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S3.将释放阻滞剂乙基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯先后加入S2步骤所得混匀物料中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S4.将S3步骤所得混匀物料冷却至70~90℃,进行流化床喷雾制粒球化阶段,所述制粒球化阶段的流化空气温度为25℃;所述流化床喷雾液滴的线速度在150米/秒;
S5.冷却,过筛,收集得到50%喹乙醇缓释颗粒,显微镜下观察为半透明状,其粒径为150~850μm,为黄色球形颗粒。
实施例12喹乙醇缓释颗粒制剂在猪体内的药代动力学试验
未免赘述,本实施例参照现有常规50%喹乙醇预混剂选择本发明50%喹乙醇缓释颗粒制剂的药代动力学试验结果进行说明,并不因此限定本发明缓释颗粒范围。
1、供试药品:50%喹乙醇缓释颗粒制剂(以实施例5所制得产品为例),50%喹乙醇预混剂和喹乙醇对照品、原粉均为市售产品。
2、实验猪及分组:选9头健康三元杂交猪,体重19.4kg+2.1kg,采用自身对照随机三药剂、三周期、三交叉试验设计方法,将9头断奶仔猪随机编号,其中3头灌胃口服50%喹乙醇预混剂(药剂1),3头灌胃口服50%喹乙醇缓释颗粒(药剂2),3头静脉注射1%喹乙醇注射液(药剂3)。在给药0.5h前正常饲喂,一个药动采血周期结束,经过7天的空白期后,给药制剂互换,给药后不同时间点采集血液,检测药物浓度。
3、50%喹乙醇缓释颗粒、50%喹乙醇预混剂和喹乙醇注射液在猪体内的药动学参数分别如表1、表2和表3所示。
以上试验数据表明,猪灌服本发明喹乙醇缓释颗粒和现有常规喹乙醇预混剂后峰浓度分别为1.774μg/mL和2.882μg/mL,与喹乙醇颗粒组相比预混剂组的峰浓度显著降低且喹乙醇颗粒达峰时间比喹乙醇预混剂明显延迟,分别为6.444h和2h,说明本发明制备的喹乙醇缓释颗粒缓释效果明显。此外,猪灌服喹乙醇缓释颗粒后药-时曲线下面积(AUC)为16.495h·μg/mL,灌服喹乙醇预混剂后AUC为19.942h·μg/mL,绝对生物利用度(F)分别为77.5%和94.1%,与喹乙醇预混剂相比绝对生物利用度降低了16.6%,说明本发明制备的喹乙醇缓释颗粒减少了靶动物的吸收。
实施例13喹乙醇缓释颗粒制剂体外释放度试验
未免赘述,本实施例参照现有常规50%喹乙醇预混剂选择本发明50%喹乙醇缓释颗粒制剂的药代动力学试验结果进行说明,并不因此限定本发明缓释颗粒范围。
1、供试药品:50%喹乙醇缓释颗粒制剂(以实施例5制得颗粒的试验结果为例进行说明)、50%喹乙醇预混剂(市售)。
2、试验方法:按照《中华人民共和国兽药典》(2010年版)溶出度测定法第一法(蓝法)精密称取50%喹乙醇预混剂和50%喹乙醇缓释颗粒各100mg(喹乙醇溶解度为0.5%),分别置于透析袋中,再将装有药物的透析袋放入溶出仪转蓝内,在37℃±0.5℃900mL,不同释放介质条件(0.1M HCl、0.01M HCl、pH5.5醋酸缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH8.0磷酸盐缓冲液、0.005%Tween80+pH6.8磷酸盐缓冲、0.01%Tween80+pH6.8磷酸盐缓冲液和0.05%Tween80+pH6.8磷酸盐缓冲液)下,以100r/min搅拌。喹乙醇50%预混剂组在15min、30min、45min、1h喹乙醇50%缓释颗粒组在1h、2h、4h、6h、8h、12h、16h、20h、24h、分别取样5mL(同时向溶出仪中补加同温度释放介质5mL)。用0.22μm微孔滤膜过滤,滤液用紫外分光光计测其吸光值并根据回归方程计算累积释药百分率,绘制曲线图。
50%喹乙醇预混剂在不同释放介质下溶出度为99.194%~104.844%,本发明50%喹乙醇缓释颗粒的体外释放百分率见表4所示。用Origin Pro9.0对不同pH条件下体外释放百分率进行释放方程拟合,拟合方程及其相关系数见表5所示。用WinNonlin5.2.1反卷积法计算健康猪对50%喹乙醇缓释颗粒的体内吸收百分率,结果见表6所示。本发明50%喹乙醇缓释颗粒体外释放百分比与体内吸收百分比两者的线性回归方程和相关系数分别见表7所示。
表5 50%喹乙醇缓释颗粒体外释放方程拟合
表7 50%喹乙醇缓释颗粒体外释放百分率与猪体内吸收百分率线性回归方程及相关系数(r)
以上数据试验数据表明,现有常规50%喹乙醇预混剂15min可溶出99%以上,本发明50%喹乙醇缓释颗粒体外释放明显比预混剂缓慢。50%喹乙醇缓释颗粒在0.1M HCl、0.01M HCl、pH5.5醋酸缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水中的释放符合Higuchi方程,在pH8.0磷酸盐缓冲液、0.005%Tween80+pH6.8磷酸盐缓冲、0.01%Tween80+pH6.8磷酸盐缓冲液和0.05%Tween80+pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放符合First-order释放方程。50%喹乙醇缓释颗粒在不同释放介质下的释放百分比与在猪体内的吸收百分比用最小二乘法进行线性回归得到的相关系数(r)均大于其临界相关系数,表明该喹乙醇缓释颗粒具有较好的体内外相关性。
Claims (12)
1.一种喹乙醇缓释颗粒,其特征在于,所述喹乙醇颗粒减少靶向动物吸收且在肠道全过程释放并延长喹乙醇在肠道的作用浓度和时间,由喹乙醇原料、分散剂和释放阻滞剂制备得到,所述喹乙醇原料、分散剂和释放阻滞剂的用量比例如下:按照质量百分比100%计,喹乙醇原料占5~50%,释放阻滞剂占2~8%,余量为分散剂;
所述分散剂为单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、石蜡、动物蜡、植物蜡或脂肪粉中的一种或几种;
所述释放阻滞剂为乙基纤维素、纤维醋酸酯、羟丙基甲纤维素酞酸酯或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述喹乙醇缓释颗粒,其特征在于,所述喹乙醇原料所占质量百分比为5%、10%、20%、30%或50%。
3.根据权利要求1所述喹乙醇缓释颗粒,其特征在于,所述动物蜡为虫蜡、蜂蜡、鲸蜡或羊毛蜡;所述植物蜡为巴西棕榈蜡、小烛树蜡、米糠蜡、甘蔗蜡或月桂蜡。
4.权利要求1、2或3任一项所述喹乙醇缓释颗粒的应用,其特征在于,应用于制备兽用喹乙醇混饲或口服制剂方面。
5.权利要求1至3任一项所述喹乙醇缓释颗粒的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1.按照比例称取分散剂,加热融化,混合均匀;
S2.将喹乙醇原料加入到S1步骤混合均匀后的分散剂中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S3.将释放阻滞剂加入到S2步骤所得混匀物料中,搅拌均匀,得到混匀物料;
S4.将S3步骤所得混匀物料保温,经流化床喷雾制粒球化;
S5.冷却,过筛,收集即得。
6.根据权利要求5所述喹乙醇缓释颗粒的制备方法,其特征在于,S1所述加热融化的温度为70~135℃。
7.根据权利要求6所述喹乙醇缓释颗粒的制备方法,其特征在于,S1所述加热融化的温度为80~95℃。
8.根据权利要求5所述喹乙醇缓释颗粒的制备方法,其特征在于,S3所述流化床喷雾制粒球化的流化空气温度,温暖的气候条件下为20~30℃,寒冷的气候条件下为0℃以下。
9.根据权利要求5所述喹乙醇缓释颗粒的制备方法,其特征在于,S3所述流化床喷雾液滴的线速度在15~150米/秒。
10.根据权利要求9所述喹乙醇缓释颗粒的制备方法,其特征在于,S3所述流化床喷雾液滴的线速度为50~100米/秒。
11.权利要求5至10任一项所述制备方法制备得到的喹乙醇缓释颗粒。
12.权利要求9所述喹乙醇缓释颗粒的应用,其特征在于,应用于制备兽用喹乙醇混饲或口服制剂方面。
Priority Applications (1)
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CN201510178470.1A CN104814931B (zh) | 2015-04-14 | 2015-04-14 | 一种喹乙醇缓释颗粒及其制备方法和应用 |
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