CN104958764A - 一种替米考星掩味制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替米考星掩味制剂及其制备方法,属于兽用抗生素制剂领域。该掩味制剂以替米考星、胃溶性高分子材料为原料,经挤出机熔融、剪切、输送制备而得。与现有技术相比,本发明替米考星掩味制剂在人工唾液中溶出较慢,具有阻滞药物在口腔中释放的作用,使得药物与舌头味蕾接触少,从而可明显减少苦麻味,达到掩味作用,而药物在0.01mol/L的盐酸溶液(模拟胃液)中快速释放,仍然保持药物发挥药效作用。而且,发明采用热熔挤出技术完成,技术先进,工艺简单,不使用有机溶剂,安全无污染;混合无死角,分散效果好,药物损失少;集多种单元操作于一体,节省空间和降低成本,适于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于兽用抗生素制剂领域,具体涉及一种替米考星掩味制剂及其制备方法。
背景技术
替米考星是半合成大环内酯类动物专用抗生素,抗菌谱广且抗菌活性强,对革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌及支原体有效。临床上主要用于防治牛、猪、绵羊、鸡等动物由敏感菌引起的感染性疾病,尤其对畜禽细菌性呼吸道疾病效果特别明显。
近年来,成功上市的替米考星制剂有替米考星注射液、溶液、粉剂和预混剂。口服替米考星制剂占据主要的市场份额,但由于替米考星味苦,导致其口服制剂适口性比较差,对其口服给药有一定的限制。
针对替米考星口服制剂的苦味问题,研究学者多采用掩味技术对替米考星进行处理,以获得适口性较好的口服新制剂。现有的替米考星口服掩味技术主要有制成固体分散体、包衣、包囊等,相关的专利技术如下:①专利CN101879141公开了一种以胃溶包衣材料、高分子载体、崩解剂组成的掩味替米考星胃溶颗粒制剂;②专利CN103830187公开了一种替米考星固体分散颗粒,其制备方法是将替米考星与辅料经流化喷雾工艺制备而得;③专利CN103845306公开了一种奶香型替米考星肠溶微囊,其制备方法是包衣锅喷雾造粒、流化床包衣制备而得;④专利CN102319181公开了一种替米考星微囊型包被工艺,该制备方法采用挤出滚圆法制粒、流化床干燥、滚圆机包衣;⑤专利CN102688220公开了一种替米考星微囊制剂,采用高分子物质辅料先对替米考星进行包裹,在制粒滚圆过程中再在替米考星颗粒表面喷涂一层肠溶包衣剂,使替米考星与外界环境隔离;等等。
热熔挤出技术(hot-melt extrusion,HME),又称熔融挤出技术,是指应用单/双螺杆挤出设备,使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段,在捏制器和螺杆元件的强力剪切作用下,获得高度混合分散的成型产品。热熔挤出过程可在一台设备上实现混合、造粒和成型制品,具有工序少、能耗低、成本低、产率高、连续化、可封闭式生产等特点。该技术在提高难溶性药物溶出度,制备缓释、定位释放制剂、掩味制剂以及局部给药制剂方面具有突破性的优势,已成为制剂技术药物传递系统中的一个新热点,尤其可贵的是制备工艺易于实现工业化放大生产。例如,①专利CN103330942A公开了一种氟苯尼考掩味制剂,其以氟苯尼考、胃溶型聚丙烯酸树脂、滑石粉及单硬脂酸甘油酯为原料,经熔融挤出制得;②专利CN103330683A公开了一种富马酸替诺福韦酯细粒剂,其由替诺福韦酯和甜味剂混合后,再与热熔挤出用聚合物进行混合,然后通过热熔挤出机进行热熔挤出制得;等等。但是,在现有技术中未发现有采用热熔挤出技术来制备替米考星掩味制剂的文献报道。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明旨在提供一种工艺简单、低生产成本、掩味效果好的替米考星掩味制剂及其制备方法,以及提供该替米考星掩味制剂在兽用抗生素制剂中的应用。
具体的,本发明所述的替米考星掩味制剂是以胃溶性高分子材料作为辅料,采用挤出机经熔融挤出工艺制备而得的替米考星固体分散体。
固体分散体(SD)是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。固体分散体的主要特点有:(1)载体使药物处在高度分散状态;(2)强亲水性载体可增加难溶性药物的溶解度和溶出速率,从而提高药物的生物利用度;难溶性载体可延缓或控制药物释放;肠溶性载体可控制药物于小肠释放;(3)利用载体的包蔽作用,可延缓药物的水解和氧化;(4)载体可掩盖药物的不良气味和刺激性。常用的固体分散体载体材料可以分为三大类:(1)水溶性载体材料,包括聚乙二醇(PEG)、聚维酮(PVP)、表面活性剂、有机酸、糖与醇等;(2)难溶性载体材料,包括纤维素、聚丙烯酸树脂等;(3)肠溶性载体材料,包括纤维素类和聚丙烯酸树脂类等。
作为本发明所述的替米考星掩味制剂的进一步说明,是由以下重量百分比的成分熔融挤出制备而得:胃溶性高分子材料50-90%;替米考星10-50%。
所述胃溶性高分子材料优选自包括Eudragit EPO、Kollicoat Smartseal30D、丙烯酸树脂IV、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或一种以上组合。
以上所述胃溶性高分子材料均是常用的胃溶性载体材料,均能从市场上购买得到,在此不作详细介绍。
本发明同时提供的所述替米考星掩味制剂的制备方法,具体过程包括以下步骤:
(1)将胃溶性高分子材料、替米考星分别粉碎,过30-80目筛,按比例(以重量百分比计,胃溶性高分子材料为50-90%,替米考星为10-50%)混合均匀,得物理混合物;所述胃溶性高分子材料优选自包括Eudragit EPO、Kollicoat Smartseal30D、丙烯酸树脂IV、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或一种以上组合;
(2)采用螺杆直径11-16mm的双螺杆挤出机,设定挤出机的熔融挤出温度为100-170℃,待温度升至设定值后,启动螺杆,设定螺杆转速为50-150rpm/min,待转速稳定后将物理混合物加入挤出机内,经挤出机熔融、剪切和输送,得挤出物;
(3)待挤出物冷却后,粉碎,过30-100目筛,得替米考星热熔挤出颗粒(过30-50目的筛分物)或替米考星热熔挤出粉末(过50-100目的筛分物),即替米考星掩味制剂。
本发明所述的替米考星掩味制剂可应用在兽用抗生素制剂中。主要是将替米考星热熔挤出颗粒和/或替米考星热熔挤出粉末用作抗生素药剂,混合添加至兽用饲料中饲喂动物,其添加量为1000-2000g(以替米考星重量计)/T饲料;或将替米考星热熔挤出颗粒和/或替米考星热熔挤出粉末进一步加工制得包括如下口服给药剂型:片剂、颗粒剂、预混剂、粉剂、胶囊剂。
以上口服给药剂型的制备工艺均为本领域技术人员所熟知,在此不作详细介绍。具体的,片剂可通过压片工艺制得,颗粒剂、胶囊剂可通过制粒工艺制得,而预混剂、粉剂可通过简单的搅拌、混匀工艺制得,其中,所用到的辅料包括硬脂酸、滑石粉、淀粉、碳酸钙或碳酸氢钙等。
本发明获得的替米考星掩味制剂及其制备方法与现有技术相比具有以下突出的有益效果:
(1)本发明制备的替米考星掩味制剂在人工唾液中溶出较慢,具有阻滞药物在口腔中释放的作用,药物与舌头味蕾接触少,因此可明显减少苦麻味,达到掩味作用,而药物在0.01mol/L的盐酸溶液(模拟胃液)中快速释放,仍然保持药物发挥药效作用。
(2)本发明采用热熔挤出技术完成,技术先进,工艺简单,不使用有机溶剂,安全无污染;混合无死角,分散效果好,药物损失少;集多种单元操作于一体,节省空间和降低成本,适于工业化大规模生产。
(3)本发明制备的替米考星掩味制剂可用作兽用抗生素制剂,使用方便,掩味效果好。
附图说明
附图1是本发明实施例1中获得的挤出物示例图。
附图2是本发明实施例1中涉及的替米考星原料、物理混合物及替米考星掩味制剂的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
附图3是本发明实施例1中制备的物理混合物及替米考星掩味制剂在以0.01mol/L盐酸溶液为溶出介质的替米考星累积溶出度对比图。
附图4是本发明实施例1中制备的物理混合物及替米考星掩味制剂在以人工唾液(pH 6.8)为溶出介质的替米考星累积溶出度对比图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明作进一步详细说明,本实施例仅是对本发明作更清楚的说明,而不是对本发明的限制。应当指出,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些均落在本发明的保护范围之内。
若无特别说明,下述实施例所用的各原料组分比例均以重量比表示。
实施例1
分别取原料替米考星和Eudragit EPO,粉碎,过80目筛,以1:4的比例按等量递增稀释法混合均匀,制备成物理混合物;选用螺杆直径11-16mm的双螺杆挤出机,设置挤出机的熔融挤出温度为140℃,待温度上升至设定值后,设定螺杆转速为100rpm/min,待速度稳定后加入物理混合物,经挤出机的熔融、剪切、输送,得到易粉碎的黄色透明条状挤出物(见附图1);待挤出物冷却后,粉碎,过筛,保留35-50目的筛分物,得到替米考星热熔挤出颗粒。
实施例2
分别取原料替米考星和乙基纤维素,粉碎,过60目筛,以1:6的比例按等量递增稀释法混合均匀,制备成物理混合物;选用螺杆直径11-16mm的双螺杆挤出机,设置挤出机的熔融挤出温度为160℃,待温度上升至设定值后,设定螺杆转速为80rpm/min,待速度稳定后加入物理混合物,经挤出机的熔融、剪切、输送,得到易粉碎的透明条状挤出物;待挤出物冷却后,粉碎,过筛,保留40-50目的筛分物,得到替米考星热熔挤出颗粒。
实施例3
分别取原料替米考星和羟丙基甲基纤维素,粉碎,过80目筛,以1:5的比例按等量递增稀释法混合均匀,制备成物理混合物;选用螺杆直径11-16mm的双螺杆挤出机,设置挤出机的熔融挤出温度为170℃,待温度上升至设定值后,设定螺杆转速为60rpm/min,待速度稳定后加入物理混合物,经挤出机的熔融、剪切、输送,得到易粉碎的透明条状挤出物;待挤出物冷却后,粉碎,过筛,保留40-50目的筛分物,得到替米考星热熔挤出颗粒。
实施例4
分别取原料替米考星和丙烯酸树脂IV,粉碎,过60目筛,以1:2的比例按等量递增稀释法混合均匀,制备成物理混合物;选用螺杆直径11-16mm的双螺杆挤出机,设置挤出机的熔融挤出温度为140℃,待温度上升至设定值后,设定螺杆转速为130rpm/min,待速度稳定后加入物理混合物,经挤出机的熔融、剪切、输送,得到易粉碎的透明条状挤出物;待挤出物冷却后,粉碎,过筛,保留80-100目的筛分物,得到替米考星热熔挤出粉末。
实施例5
分别取原料替米考星和Kollicoat Smartseal30D,粉碎,过30目筛,以1:9的比例按等量递增稀释法混合均匀,制备成物理混合物;选用螺杆直径11-16mm的双螺杆挤出机,设置挤出机的熔融挤出温度为160℃,待温度上升至设定值后,设定螺杆转速为150rpm/min,待速度稳定后加入物理混合物,经挤出机的熔融、剪切、输送,得到易粉碎的透明条状挤出物;待挤出物冷却后,粉碎,过筛,保留60-80目的筛分物,得到替米考星热熔挤出粉末。
实施例6
分别取原料替米考星和Eudragit EPO、丙烯酸树脂IV,粉碎,过40目筛,以1:3.5:3.5的比例按等量递增稀释法混合均匀,制备成物理混合物;选用螺杆直径11-16mm的双螺杆挤出机,设置挤出机的熔融挤出温度为135℃,待温度上升至设定值后,设定螺杆转速为120rpm/min,待速度稳定后加入物理混合物,经挤出机的熔融、剪切、输送,得到易粉碎的透明条状挤出物;待挤出物冷却后,粉碎,过筛,保留40-50目的筛分物,得到替米考星热熔挤出颗粒。
实施例7
分别取原料替米考星和Kollicoat Smartseal30D、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素,粉碎,过70目筛,以1:1:3:1的比例按等量递增稀释法混合均匀,制备成物理混合物;选用螺杆直径11-16mm的双螺杆挤出机,设置挤出机的熔融挤出温度为170℃,待温度上升至设定值后,设定螺杆转速为100rpm/min,待速度稳定后加入物理混合物,经挤出机的熔融、剪切、输送,得到易粉碎的透明条状挤出物;待挤出物冷却后,粉碎,过筛,保留50-60目的筛分物,得到替米考星热熔挤出粉末。
试验例1:差示扫描量热分析试验
试验样品:实施例1-7的替米考星原料(药粉)、物理混合物、替米考星掩味制剂(即替米考星热熔挤出颗粒或替米考星热熔挤出粉末,下同)及所用的胃溶性高分子材料。
试验方法:精密称取1-3mg样品置于铝盘中,以氧化铝为参比物,在氮气流中升温范围为30℃-200℃,以10℃/min的速度升温扫描。
如图2所示为实施例1中涉及的替米考星原料、物理混合物及替米考星掩味制剂的差示扫描量热分析(DSC)图谱(图中,1为Eudragit EPO,2为替米考星掩味制剂、3为物理混合物,4为药粉)。由图2可知,替米考星原料和物理混合物在102℃均显示出较强的吸热峰,而经过熔融挤出后得到的替米考星热熔挤出颗粒在102℃的特征熔融峰全部消失,热重图谱主要保留高分子材料Eudragit EPO的熔融吸热峰。由此可见,替米考星已经完全分散在Eudragit EPO中,并且掩盖了替米考星的特征峰。
采用同样试验方法对实施例2-7的替米考星原料、物理混合物、替米考星掩味制剂及所用的胃溶性高分子材料进行差示扫描量热分析,结果与实施例1一致。由此说明经热熔挤出技术处理后替米考星与高分子材料能有机的混合在一起,形成固体分散体,改变了原药的溶出特性。
试验例2:溶出度测定试验
试验样品:实施例1-7的物理混合物、替米考星掩味制剂。
试验方法:定量称取实施例1-7所得的替米考星热熔挤出颗粒或替米考星热熔挤出粉末(约相当于含替米考星100mg),照中国兽药典二O一O年版一部附录97第一法(篮法),以人工唾液(pH 6.8)或0.01mol/L盐酸溶液为溶出介质,控制温度在37℃±0.5℃,转速在100rpm/min,测定样品中替米考星的溶出度。具体的,将替米考星热熔挤出颗粒或替米考星热熔挤出粉末等量分为2批样品,第1批样品置于150ml人工唾液(pH 6.8)中,并分别于5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60s采用Hanson SR8并配备有UV-Vis传感器的溶出仪(Rainbow Dissolution Monitor,pION)进行在线取样和检测;第二批样品置于900ml 0.01mol/L盐酸溶液中,并分别于5、10、15、30、45、60min取样2ml,并及时补充相同体积、相同温度的溶出介质。经0.45m滤膜过滤,于292nm波长处测定吸光度,按外标法计算替米考星累积溶出百分比。
同理,对实施例1-7所得的物理混合物进行以人工唾液(pH 6.8)或0.01mol/L盐酸溶液为溶出介质的替米考星累积溶出度测定。
试验结果如表1、2所示(表中,①表示物理混合物样品,②表示替米考星掩味制剂样品)。附图3是本发明实施例1中制备的物理混合物及替米考星掩味制剂在以0.01mol/L盐酸溶液为溶出介质的替米考星累积溶出度对比图。附图4是本发明实施例1中制备的物理混合物及替米考星掩味制剂在以人工唾液(pH 6.8)为溶出介质的替米考星累积溶出度对比图。
表1 以0.01mol/L盐酸溶液为溶出介质的替米考星累积溶出度对比表
表2 以人工唾液(pH 6.8)为溶出介质的替米考星累积溶出度对比表
由表1、2可知,本发明替米考星掩味制剂在人工唾液环境中60s内的溶出百分比最多不超过3.84%,最优为实施例1,仅为1.13%,而物理混合物的溶出百分比最少为11.73%,表明经过掩味处理后,有效地阻止药物在口腔环境(人工唾液)的释放,减少了药物对舌头味蕾的接触,从而减少了苦味;替米考星掩味制剂和物理混合物在胃液环境(0.01mol/L盐酸溶液)30min内的溶出超过83%,两者溶出速度相差不大,表明经过掩味处理后不影响药物的溶解与释放。替米考星在酸性溶液中易溶,属于生物药剂学分类中的I类药物(高溶解、高渗透性),此类药物的掩味可以通过改变药物在口腔环境中的释放达到掩味的作用,本发明通过热熔挤出技术将药物与高分子材料进行充分的混合后,在口腔环境中的释放大大减少,而在酸性环境中不影响它的释放,仍然发挥它的药效作用,在掩味、增加动物顺应性的同时,
仍保留药物的治疗作用。
试验例3:适口性试验
试验样品:实施例1-7的替米考星掩味制剂。
试验方法:选取体重36kg±4.5kg的健康杜洛克×长白×大白三元杂交猪200头,随机分为10组,每组20头,公母各半。第1组:空白对照组,不给药;第2组:按1000g(以替米考星重量计)/T饲料将替米考星原粉混合添加至猪用基础日粮中;第3组:按1000g(以替米考星重量计)/T饲料将市售替米考星预混剂混合添加至猪用基础日粮中;第4-10组:按一定量对应将实施1-7制备的替米考星掩味制剂混合添加至猪用基础日粮中。各实验组饲养管理相同,实验周期5天,统计每组试验猪只的日平均采食量。
试验结果如表3所示。
表3 替米考星掩味制剂的猪适口性试验对比表
由表3可知,与未经过制剂处理的替米考星原粉相比,本发明替米考星掩味制剂组猪的采食量明显提高(P<0.05),且优于市售替米考星预混剂组猪,表明本发明替米考星掩味制剂明显提高猪的适口性。
Claims (10)
1.一种替米考星掩味制剂,其特征在于,以胃溶性高分子材料作为辅料,采用挤出机经熔融挤出工艺制备而得的替米考星固体分散体。
2.根据权利要求1所述的替米考星掩味制剂,其特征在于,由以下重量百分比的成分熔融挤出制备而得:
胃溶性高分子材料 50-90%
替米考星 10-50%。
3.根据权利要求1或2任一所述的替米考星掩味制剂,其特征在于,所述胃溶性高分子材料选自包括Eudragit EPO、Kollicoat Smartseal30D、丙烯酸树脂IV、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或一种以上组合。
4.如权利要求1至3任一所述的替米考星掩味制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将胃溶性高分子材料和替米考星分别粉碎、过筛后混合均匀,得物理混合物;
(2)将物理混合物加入挤出机内,经挤出机熔融、剪切和输送,得挤出物;
(3)待挤出物冷却后,粉碎、过筛,得替米考星热熔挤出颗粒或替米考星热熔挤出粉末,即替米考星掩味制剂。
5.根据权利要求4所述的替米考星掩味制剂的制备方法,其特征在于,所述挤出机为螺杆直径11-16mm的双螺杆挤出机。
6.根据权利要求4所述的替米考星掩味制剂的制备方法,其特征在于,所述挤出机的熔融挤出温度为100-170℃。
7.根据权利要求4所述的替米考星掩味制剂的制备方法,其特征在于,所述挤出机的螺杆转速为50-150rpm/min。
8.根据权利要求4所述的替米考星掩味制剂的制备方法,其特征在于,所述替米考星热熔挤出颗粒为过30-50目的筛分物颗粒;所述替米考星热熔挤出粉末为过50-100目的筛分物粉末。
9.如权利要求4-8任一所述制备方法制得的替米考星掩味制剂在兽用抗生素制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于,以替米考星重量计,按1000-2000g/T饲料将替米考星热熔挤出颗粒和/或替米考星热熔挤出粉末混合添加至兽用饲料中;或将替米考星热熔挤出颗粒和/或替米考星热熔挤出粉末进一步加工制得包括如下口服给药剂型:片剂、颗粒剂、预混剂、粉剂、胶囊剂。
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