CN116966220B - 一种苦豆子破壁粉的微囊化制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
一种苦豆子破壁粉的微囊化制剂及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于中兽药制剂技术领域，具体涉及一种苦豆子破壁粉的微囊化制剂及其制备方法和用途。本发明以苦豆子为原料，将苦豆子机械粉碎获得150‑180μm的粗粉，然后用气流粉碎获得D90＜20μm，D50＜10μm的破壁粉，然后用热熔挤出或熔融包衣方法，以脂类或蜡质类材料为囊材制备破壁粉微囊，用于治疗动物腹泻及肠炎。本发明采用微囊化技术掩盖苦豆子苦味，提高动物的顺应性。苦豆子进行微粉化处理得到苦豆子破壁粉，与苦豆子粗粉、苦豆子提取物相比，生物碱含量高，生物利用度高，工艺简单，可工业化生产。本发明制剂通过饲料混饲或与水混饮给药，适口性强，适合规模化养殖的预防和治疗用药，且制剂运输、储存方便。
Description
技术领域
本发明属于中兽药制剂技术领域，具体涉及一种苦豆子破壁粉的微囊化制剂及其制备方法和用途。
背景技术
动物肠炎是指胃肠黏膜及其深层组织的急性或慢性炎症过程，家畜发病后出现严重的胃肠机体障碍、自体中毒和明显的全身症状，临床以消化紊乱、腹痛、腹泻、发热为特征。肠炎最为突出的症状是腹泻。腹泻在中医属于“泄泻”范畴，常由脾胃运化失调，湿邪内盛而引起。畜禽的腹泻疾病作为在养殖过程中的常见疾病之一，对动物的危害非常大，发病率和死亡率极高，给养殖户造成巨大经济损失。腹泻目前尚未有有效的免疫方法，药物治疗仍是主要的防治手段，所以对畜禽腹泻疾病的预防以及治疗研究具有重要意义。长期以来，兽医临床上通常采用抗菌药物治疗，但长期应用抗生素而产生的耐药菌株，降低了其疗效；同时这些药物的大量使用造成畜禽产品中药物残留，严重威胁人类健康。
目前临床上用于治疗畜禽腹泻的药物主要以抗生素为主，例如硫酸新霉素、磺胺脒、环丙沙星、恩诺沙星、痢菌净、庆大霉素、土霉素、喹乙醇等，其中，由于恩诺沙星、环丙沙星等喹诺酮类药物十分苦，适口性差，一般做成针剂，或采用包被技术做成散剂，但成本很高；阿莫西林、庆大霉素、土霉素等则容易产生耐药性，目前使用并不广泛；痢菌净则由于毒性较大，影响生长的原因，逐渐被养殖者放弃；喹乙醇虽能用于防治细菌性腹泻，但是35kg以上大型牲畜不能使用，因此市场上这类产品很少且用抗菌素治疗牛、羊、兔等草食动物时，很容易造成这些动物的胃肠菌群紊乱，有资料表明，动物的菌群紊乱，特别是梭状芽孢杆菌大量繁殖时，很容易导致动物的病情恶化，以致死亡。
苦豆子用途广泛，具有非常高的药用价值和生态价值。苦豆子生物碱为苦豆子的药用成分，具有清热解毒、抗菌消炎的作用，经现代药理、药效学方法研究证明，苦豆子生物碱具有：抗病毒、抗肿瘤、抗心律失常、抗炎、抗变态反应、抗溃疡、升高白细胞、平喘、清热、止痛、杀虫、镇静、镇痛和多种保健功效。苦豆子生物碱主要分布在地下部位，其中苦豆子种子中含8.11％，主要包括金雀花碱、苦参碱、槐胺碱、槐果碱、槐定碱、苦豆碱等。
在兽药方面，苦豆子生物碱对羊大肠杆菌、猪霍乱沙门氏杆菌、鸡白痢沙门氏杆菌、羔羊B型魏氏梭菌、猪链球菌、金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都具有一定的抑制作用；苦参碱植物杀虫剂药浴2次可在7-10d杀死猪体表上的疥螨；苦豆子草粉的杀虫作用，足以杀死鸡体内的球虫，起到杀虫、止痢之效，但毒副作用也大。综上所述，苦豆子经过适当的脱毒、加工、处理后，可研究开发出多种新型兽药。
通过现代化制剂手段对苦豆子进行掩味处理来改善苦豆子制剂适口性对苦豆子在兽药领域的发展具有显著意义，有很大的经济和社会效益和推广价值。中国专利108310046A公开了一种苦豆子总碱的靶向微囊及其制备方法，其采用苦豆子总碱与黄芪多糖及凹凸棒粘土制备靶向微囊，掩盖苦豆子总碱苦味，并达到了大肠定位释药的目的，可作为一种饲料添加剂使用。但其工艺水平仅体现在实验室阶段，微囊化也会导致药物释放的不稳定，造成释放缓慢，未等吸收便排出体外等问题。
由此可见，目前兽药市场上对于以苦豆子作为主要活性成分的高效、低毒、适口性强、使用方便的中兽药制剂存在持续需求。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的上述缺陷，提供了一种可掩味且能够快速释药的技术，采用该技术制备得到的苦豆子破壁粉微囊化制剂可长期使用、无毒副作用、无残留、可进行无公害处理，能够广泛用于防治动物的肠炎腹泻。
为了实现以上目的，本发明采用的技术方案如下：
在第一个方面中，本发明提供了一种苦豆子破壁粉微囊化制剂，所述制剂是以苦豆子破壁粉为活性成分，以脂类或蜡质类可降解材料为囊材通过热熔挤出技术或熔融包衣技术制备成的破壁粉微囊，所述苦豆子破壁粉是将苦豆子通过机械粉碎得到粗粉后气流粉碎得到的苦豆子破壁粉。
作为可选的方式，在上述制剂中，所述苦豆子粗粉是将苦豆子以常规粉碎方法得到的粒径在150-180μm范围内的粗粉；所述苦豆子破壁粉是将所述苦豆子粗粉以气流粉碎技术得到的D90＜20μm，D50＜10μm的微粉。
在第二个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：将苦豆子破壁粉、囊材和致孔剂混合均匀。
进一步地，苦豆子破壁粉是指苦豆子经过常规粉碎得到的苦豆子粗粉后气流粉碎得到的D90＜20μm，D50＜10μm的微粉。
优选地，粗粉粒径范围150～180μm。
可选地，囊材和致孔剂无粒径要求，一般过80-100目筛(150-180μm)即可。
进一步地，苦豆子破壁粉、囊材和致孔剂的质量份数比为40-60：10-30：20-40。
进一步地，苦豆子破壁粉、囊材、致孔剂采用上述比例混合均匀，保证后续热熔挤出时，囊材能充分包裹苦豆子破壁粉，保证微囊结构的稳定性，有利于后续苦豆子破壁粉从微囊内溶出，提高药物的生物利用度。
进一步地，囊材为山嵛酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡等蜡质类材料。
进一步优选地，蜡质类囊材为山嵛酸甘油酯。山嵛酸甘油酯是热熔挤出法优良的蜡质类囊材材料，因其熔点低，稳定性好，在熔融条件下可以将绝大部分的药物包裹在里面，改善药物的不良味道，提高牲畜的顺应性。
进一步地，致孔剂为醇类聚合物。
优选地，醇类聚合物为聚乙二醇2000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000。
更优选地，聚乙二醇为聚乙二醇6000即PEG6000。
致孔剂有利于微囊中药材的释放，影响微囊的包埋质量和微囊的均匀性。醇类聚合物是采用醇类化合物(例如一元醇、二元醇或者三元醇)作为聚合单体，而后经过聚合反应得到的醇类聚合物，该醇类聚合物可以是单一的醇类化合物聚合而成，例如仅采用乙二醇为单体进行聚合，也可是多种醇类化合物聚合而成，例如采用乙二醇和丙三醇同为单体进行聚合反应。聚乙二醇无毒、无刺激性，味微苦，具有良好的水溶性，并与许多有机物组分有良好的相溶性。其具有优良的润滑性、保湿性、分散性、粘接剂、抗静电剂及柔软剂等。采用聚乙二醇作为致孔剂能够加速苦豆子破壁粉从微囊中的释放，继而保证微囊的质量。聚乙二醇6000是指分子量为6000的聚乙二醇，其白色蜡状固体薄片或颗粒状粉末；略有特臭。本品在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶。
步骤二：开启热熔挤出机，设定热熔挤出的温度以及转速，同时平衡20-40分钟，保证热熔挤出机工作时，处于最佳状态，继而保证制备得到的苦豆子微囊性质优良且结构稳定。平衡完成后，将苦豆子破壁粉、囊材和致孔剂混合得到的混合物，加入热熔挤出机内，而后挤出。混合物在热熔挤出机内被加热熔融，而后苦豆子被囊材包裹。
进一步地，将热熔挤出得到的含有杂质的挤出物弃去。而一般弃去3-5分钟内的挤出物。热熔挤出前3-5分钟得到的挤出物内可能含有部分杂质或者药物未被囊材很好地包裹，因此，将此部分挤出物弃去，保证了苦豆子微囊的质量。
进一步地，热熔挤出的温度为60-120℃。
优选地，热熔挤出的温度为70-90℃。
用上述温度能够保证囊材被充分熔融，保证苦豆子可以充分包埋在囊材中。若温度高于此范围则可能降低苦豆子囊材的稳定性，而若温度过低则可能导致载体未熔融充分，仅仅是在机械摩擦力的作用下被分散，影响苦豆子囊材的纯度。
进一步地，热熔挤出的转速为24-48rpm。热熔挤出时利用螺杆旋转产生的剪切力引导药物粒径减小并移动至熔融状态的载体内。采用上述转速保证了苦豆子微囊的纯度和质量。若转速过快，药物在螺杆内的停留时间过短，不利于苦豆子与囊材的有效混合，继而影响苦豆子微囊的生成。挤出转速越慢，螺杆内的停留时间越长，可能会引起苦豆子有效成分的热降解。
步骤三：将热熔挤出后得到的挤出物进行冷却及粉碎。
进一步地，挤出物从挤出机中取出时有一定温度，从而使挤出物具有一定的能量，此时不能对其进行粉碎操作，需将挤出物冷却后进行粉碎操作。
进一步地，冷却是指自然冷却，将挤出物放置室内自然降温，未使用其他外加助冷剂或助冷方法。保证微囊的稳定性。
进一步地，粉碎是指通过气流粉碎机对冷却的挤出物常规粉碎处理，所得的苦豆子破壁粉微囊粉粒度大小D90＜200μm，苦豆子微粉D90＜20μm。
进一步地，本发明采用第四代气流粉碎机，具有防粘设计，PSD分布窄，粒径均匀，粒度更细的优势。
更进一步地，本发明通过干湿一体激光粒度分布仪测定粒度大小及粒径分布。
本发明第二个方面提供的苦豆子破壁粉微囊分散性性良好，制剂稳定，生物利用度高，且该工艺简单，重现性好，产品质量稳定。
在第三个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：称取处方量苦豆子破壁粉、熔融组分和致孔剂备用；
步骤二：将熔融组分、致孔剂进行预热至均匀流状混合物；
优选地，“熔融组分”是指室温(25℃)条件下为固体或半固体且具有相对低的融化温度的物质或物质的混合物。
进一步地，所述熔融组分优选脂类或蜡质类材料，为氢化油、天然蜡、合成蜡、硬脂酸或巴西棕榈蜡中的一种或多种。
所述致孔剂为亲水性材料，可以为小分子材料，即通常指相对分子量低于10000的化合物，包括但不限于乳糖、甘露醇、蔗糖、磷酸氢钙/钠中的一种或两种及其以上的混合物。优选为高分子材料，包括但不限于纤维素及其衍生物，例如羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠等、卡波姆、海藻酸及其盐、聚交联聚维酮、聚乙二醇，例如PEG6000。
优选地，致孔剂为乳糖、聚乙二醇6000中一种或两种的混合物。
进一步地，苦豆子破壁粉、熔融组分和致孔剂的质量份数比为40-60：25-45：5-25。
步骤三：将苦豆子破壁粉放入流化床，采用步骤二所得到的混合物进行包衣，包衣过程中保持步骤二混合物的温度高于熔融组分的融化温度。
进一步地，苦豆子破壁粉是指苦豆子经过常规粉碎得到的苦豆子粗粉后气流粉碎得到的D90＜20μm，D50＜10μm的微粉。
优选地，粗粉粒径范围150-180μm。
可选地，熔融组分和致孔剂无粒径要求，一般过80-100目筛(150-180μm)即可。
进一步地，所述混合物温度高于熔融温度0-30℃，优选2-20℃。
步骤四：冷却即得苦豆子破壁粉微囊。
在第四个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的制剂或者采用上述第二个方面所述的制备方法制备得到的制剂在制备防治动物肠炎腹泻的药物中的用途。
与现有技术相比，本发明的优点及有益效果如下所示：
(1)苦豆子总碱具有多种药理活性，但苦豆子总碱不易提取，本发明以苦豆破壁粉作为活性物质避免对苦豆子总碱的提取过程，减少后续过程中有效成分的损失，最大限度地保留有效成分。
(2)苦豆子总碱含量高时，易见光分解，且适口性差，对药物制剂的开发及生物利用度将受到影响和限制，本发明使用脂类或蜡质类材料为囊材进行微囊化掩味，掩盖苦豆子本身具有的苦味，联用微粉化技术，改善制剂的体内行为，改善药物的吸收和生物利用度，稳定产品质量可控。
(3)本发明制备的苦豆子微囊粉可以通过混料方式给药，亦可加入水中混饮给药，可用于炎热天气或热病所致食欲不振时的给药，无苦无痛，提高药物的顺应性。以苦豆子破壁粉入药，制备方便，有效成分损失小，成本低，可控性强，有利于大规模生产。
(4)本发明制备的制剂有效成分含量高，提高中药材的利用率，产品剂量准确、与饮用水混饮，溶解迅速、起效快、服用量小，改善了苦豆子味苦及毒性大的缺陷，可用于由细菌(鸡沙门氏菌、鸡大肠杆菌、猪沙门氏菌、猪大肠杆菌、牛大肠杆菌等)、病毒(如猪传染性胃肠炎、猪病毒性腹泻等)、霉菌等引起的动物肠炎腹泻疾病。
(5)本发明具有对牲畜肠炎腹泻防治效果显著、在动物类食品中无残留或残留少的优点，避免养殖生产中因长期使用西药所产生的耐药性问题、以及西药药物残留问题，降低对人类健康的危害，绿色健康养殖。中兽医药的理论指导，结合新型技术的应用，将对加强兽医防疫的稳定性有着重要意义。
附图说明
图1：破壁粉微囊与药材粗粉在健康猪仔体内的药时曲线。其中，A-H分别对应以氧化苦参碱计破壁粉微囊的药时曲线，药材粗粉的药时曲线；以槐定碱计破壁粉微囊的药时曲线，药材粗粉的药时曲线；以槐果碱计破壁粉微囊的药时曲线，药材粗粉的药时曲线；以金雀花碱计破壁粉微囊的药时曲线，药材粗粉的药时曲线。
具体实施方式
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
除非另外说明，否则本发明中涉及的百分比和份数均为重量百分比和重量份数。
实施例1：制备工艺研究，仅列举部分代表性实验结果
固定苦豆子破壁粉、囊材、PEG6000的质量份数比为＝50：20：30，仅改变囊材的种类保持其他因素不变，称取1g微囊粉，50mL热水冲泡，品尝口感；拌料给药观察猪的采食次数，筛选较优添加量。结果如下表所示：
表1：囊材种类对制剂行为的影响
注：口感苦味等级分为极苦(+++)、苦(++)、微苦(+)、基本无苦(-)。
固定囊材为山嵛酸甘油酯，仅改变囊材的质量份数保持其他因素不变，称取1g微囊粉，50mL热水冲泡，品尝口感；拌料给药观察猪的采食次数，筛选较优添加量。结果如下表所示：
表2：不同囊材用量对制剂行为的影响
注：口感苦味等级分为极苦(+++)、苦(++)、微苦(+)、基本无苦(-)。
固定苦豆子破壁粉、囊材、PEG的质量份数比为＝50：20：30，仅改变致孔剂的种类保持其他因素不变，称取1g微囊粉，50mL热水冲泡，品尝口感；拌料给药观察猪的采食次数，筛选较优添加量。结果如下表所示：
表3：囊材种类对制剂行为的影响
注：口感苦味等级分为极苦(+++)、苦(++)、微苦(+)、基本无苦(-)。
固定囊材为山嵛酸甘油酯，致孔剂为PEG6000，仅改变PEG6000的质量份数保持其他因素不变，称取1g微囊粉，50mL热水冲泡，品尝口感；拌料给药观察猪的采食次数，筛选较优添加量。结果如下表所示：
表4：致孔剂用量对制剂性质的影响
注：口感苦味等级分为极苦(+++)、苦(++)、微苦(+)、基本无苦(-)。
固定处方，仅改变热熔挤出转速保持其他因素不变，称取1g微囊粉，50mL热水冲泡，品尝口感；拌料给药观察猪的采食次数，筛选较优添加量。结果如下表所示：
表5：热熔挤出转速对制剂性质的影响
注：口感苦味等级分为极苦(+++)、苦(++)、微苦(+)、基本无苦(-)。
实施例2：动物顺应性试验研究
在自由采食状态下，探究10头小猪对苦豆子破壁粉微囊粉与饲料混合，苦豆子粗粉与饲料混合，苦豆子提取物颗粒与饲料混合，苦豆子破壁粉微囊与水共混，苦豆子粗粉与水共混，苦豆子提取物颗粒与水共混，结果如下表所示：
表6：动物顺应性试验结果
结果表明，苦豆子破壁粉微囊及苦豆子提取物颗粒可与饲料共混及与水共饮给药，而苦豆子粗粉虽可到达预期药效但由于其苦味未除仅可同饲料共混给药，及经微囊化后的苦豆子制剂较普通粉剂，动物对其接受程度明显提高。
实施例3：本发明苦豆子破壁粉微囊化制剂的制备实施例
实例1：一种制备苦豆子破壁粉微囊的方法，包括以下步骤：
将苦豆子常规粉碎得到150μm的粗粉后气流粉碎得到D90＜20μm的破壁粉，将苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯、PEG6000进行混合，其中苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯和EG6000的质量份数比为50：20：30；开启热熔挤出机，设定热熔挤出温度和转速，平衡20min后，将混匀的材料加入热熔挤出机内，而后挤出。弃去前3min的挤出物，热熔挤出温度为80℃，转速24rpm；挤出物自然冷却后常规粉碎得到微囊粉D90＜200μm的苦豆子破壁粉微囊粉。本实例采用的各原料及具体配方配比参见下表。
表7：实例1的各原料及用量
| 原料 | 质量份数 | 用量(g) |
| 苦豆子破壁粉 | 50 | 500 |
| 山嵛酸甘油酯 | 20 | 200 |
| PEG6000 | 30 | 300 |
| 总计 | 100 | 1000 |
实例2：一种制备苦豆子破壁粉微囊的方法，包括以下步骤：
将苦豆子常规粉碎得到150μm的粗粉后气流粉碎得到D90＜20μm的破壁粉，将苦豆子破壁粉、单双硬脂酸甘油酯、PEG6000进行混合，其中苦豆子破壁粉、单双硬脂酸甘油酯和PEG6000的质量份数比为50：20：30；开启热熔挤出机，设定热熔挤出温度和转速，平衡20min后，将混匀的材料加入热熔挤出机内，而后挤出。弃去前3min的挤出物，热熔挤出温度为70℃，转速24rpm；挤出物自然冷却后常规粉碎得到微囊粉D90＜200μm的苦豆子破壁粉微囊粉。本实例采用的各原料及具体配方配比参见下表。
表8：实例2的各原料及用量
| 原料 | 质量份数 | 用量(g) |
| 苦豆子破壁粉 | 50 | 500 |
| 单双硬脂酸甘油酯 | 20 | 200 |
| PEG6000 | 30 | 300 |
| 总计 | 100 | 1000 |
实例3：一种制备苦豆子破壁粉微囊的方法，包括以下步骤：
将苦豆子常规粉碎得到150μm的粗粉后气流粉碎得到D90＜20μm的破壁粉，将苦豆子破壁粉、巴西棕榈蜡、PEG6000进行混合，其中苦豆子破壁粉、巴西棕榈蜡和PEG6000的质量份数比为50：20：30；开启热熔挤出机，设定热熔挤出温度和转速，平衡20min后，将混匀的材料加入热熔挤出机内，而后挤出。弃去前3min的挤出物，热熔挤出温度为90℃，转速24rpm；挤出物自然冷却后常规粉碎得到微囊粉D90＜200μm的苦豆子破壁粉微囊粉。本实例采用的各原料及具体配方配比参见下表。
表9：实例3的各原料及用量
| 原料 | 质量份数 | 用量(g) |
| 苦豆子破壁粉 | 50 | 500 |
| 巴西棕榈蜡 | 20 | 200 |
| PEG6000 | 30 | 300 |
| 总计 | 100 | 1000 |
实例4：一种制备苦豆子破壁粉微囊的方法，包括以下步骤：
将苦豆子常规粉碎得到150μm的粗粉后气流粉碎得到D90＜20μm的破壁粉，将苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯、PEG6000进行混合，其中苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯和PEG6000的质量份数比为60：10：30；开启热熔挤出机，设定热熔挤出温度和转速，平衡20min后，将混匀的材料加入热熔挤出机内，而后挤出。弃去前3min的挤出物，热熔挤出温度为80℃，转速24rpm；挤出物自然冷却后常规粉碎得到微囊粉D90＜200μm的苦豆子破壁粉微囊粉。本实例采用的各原料及具体配方配比参见下表。
表10：实例4的各原料及用量
| 原料 | 质量份数 | 用量(g) |
| 苦豆子破壁粉 | 60 | 600 |
| 山嵛酸甘油酯 | 10 | 100 |
| PEG6000 | 30 | 300 |
| 总计 | 100 | 1000 |
实例5：一种制备苦豆子破壁粉微囊的方法，包括以下步骤：
将苦豆子常规粉碎得到150μm的粗粉后气流粉碎得到D90＜20μm的破壁粉，将苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯、PEG6000进行混合，其中苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯和PEG6000的质量份数比为40：30：30；开启热熔挤出机，设定热熔挤出温度和转速，平衡20min后，将混匀的材料加入热熔挤出机内，而后挤出。弃去前3min的挤出物，热熔挤出温度为80℃，转速24rpm；挤出物自然冷却后常规粉碎得到微囊粉D90＜200μm的苦豆子破壁粉微囊粉。本实例采用的各原料及具体配方配比参见下表。
表11：实例5的各原料及用量
| 原料 | 质量份数 | 用量(g) |
| 苦豆子破壁粉 | 40 | 400 |
| 山嵛酸甘油酯 | 30 | 300 |
| PEG6000 | 30 | 300 |
| 总计 | 100 | 1000 |
实例6：一种制备苦豆子破壁粉微囊的方法，包括以下步骤：
将苦豆子常规粉碎得到150μm的粗粉后气流粉碎得到D90＜20μm的破壁粉，将苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯、PEG2000进行混合，其中苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯和PEG2000的质量份数比为50：20：30；开启热熔挤出机，设定热熔挤出温度和转速，平衡20min后，将混匀的材料加入热熔挤出机内，而后挤出。弃去前3min的挤出物，热熔挤出温度为80℃，转速24rpm；挤出物自然冷却后常规粉碎得到微囊粉D90＜200μm的苦豆子破壁粉微囊粉。
实例7：一种制备苦豆子破壁粉微囊的方法，包括以下步骤：
将苦豆子常规粉碎得到150μm的粗粉后气流粉碎得到D90＜20μm的破壁粉，将苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯、PEG4000进行混合，其中苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯和PEG4000的质量份数比为50：20：30；开启热熔挤出机，设定热熔挤出温度和转速，平衡20min后，将混匀的材料加入热熔挤出机内，而后挤出。弃去前3min的挤出物，热熔挤出温度为80℃，转速24rpm；挤出物自然冷却后常规粉碎得到微囊粉D90＜200μm的苦豆子破壁粉微囊粉。
实例8：一种制备苦豆子破壁粉微囊的方法，包括以下步骤：
将苦豆子常规粉碎得到150μm的粗粉后气流粉碎得到D90＜20μm的破壁粉，将苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯、PEG6000进行混合，其中苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯为和PEG6000的质量份数比为50：20：40；开启热熔挤出机，设定热熔挤出温度和转速，平衡20min后，将混匀的材料加入热熔挤出机内，而后挤出。弃去前3min的挤出物，热熔挤出温度为80℃，转速24rpm；挤出物自然冷却后常规粉碎得到微囊粉D90＜200μm的苦豆子破壁粉微囊粉。
实例9：一种制备苦豆子破壁粉微囊的方法，包括以下步骤：
将苦豆子常规粉碎得到150μm的粗粉后气流粉碎得到D90＜20μm的破壁粉，将苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯、PEG6000进行混合，其中苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯为和PEG6000的质量份数比为50：20：20；开启热熔挤出机，设定热熔挤出温度和转速，平衡20min后，将混匀的材料加入热熔挤出机内，而后挤出。弃去前3min的挤出物，热熔挤出温度为80℃，转速24rpm；挤出物自然冷却后常规粉碎得到微囊粉D90＜200μm的苦豆子破壁粉微囊粉。
实例10：一种制备苦豆子破壁粉微囊的方法，包括以下步骤：
将苦豆子常规粉碎得到150μm的粗粉后气流粉碎得到D90＜20μm的破壁粉，将苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯、PEG6000进行混合，其中苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯和EG6000的质量份数比为50：20：30；开启热熔挤出机，设定热熔挤出温度和转速，平衡20min后，将混匀的材料加入热熔挤出机内，而后挤出。弃去前3min的挤出物，热熔挤出温度为80℃，转速32rpm；挤出物自然冷却后常规粉碎得到微囊粉D90＜200μm的苦豆子破壁粉微囊粉。
实例11：一种制备苦豆子破壁粉微囊的方法，包括以下步骤：
将苦豆子常规粉碎得到150μm的粗粉后气流粉碎得到D90＜20μm的破壁粉，将苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯、PEG6000进行混合，其中苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯和EG6000的质量份数比为50：20：30；开启热熔挤出机，设定热熔挤出温度和转速，平衡20min后，将混匀的材料加入热熔挤出机内，而后挤出。弃去前3min的挤出物，热熔挤出温度为80℃，转速48rpm；挤出物自然冷却后常规粉碎得到微囊粉D90＜200μm的苦豆子破壁粉微囊粉。
实例12：
表12：实例12的各原料及用量
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | |
| 苦豆子破壁粉 | 500 | 500 | 500 |
| 氢化蓖麻油 | 250 | 350 | 450 |
| 乳糖 | 250 | 150 | 50 |
称取处方量组分备用，将熔融组分氢化蓖麻油、致孔剂乳糖70±2℃预热至均匀流体状混合物，将苦豆子破壁粉放入流化床，以流体状混合物进行包衣，包衣过程中保持混合物温度75±2℃，冷却即得到苦豆子破壁粉微囊。
实例13：
表13：实例13的各原料及用量
| 处方4 | 处方5 | 处方6 | |
| 苦豆子破壁粉 | 500 | 500 | 500 |
| 巴西棕榈蜡 | 250 | 350 | 450 |
| PEG6000 | 250 | 150 | 50 |
称取处方量组分备用，将熔融组分巴西棕榈蜡、致孔剂PEG600080±2℃预热至均匀流体状混合物，将苦豆子破壁粉放入流化床，以流体状混合物进行包衣，包衣过程中保持混合物温度82±2℃，冷却即得到苦豆子破壁粉微囊。
实施例4：本发明苦豆子破壁粉微囊化制剂的药剂学研究
对实例1-11处方综合评价数据结果如下表所示：
表14：实例1-11综合评价
注：口感苦味等级分为极苦(+++)、苦(++)、微苦(+)、基本无苦(-)。
对实例12-13处方综合评价数据结果如下表所示：
表15：实例12-13综合评价
注：口感苦味等级分为极苦(+++)、苦(++)、微苦(+)、基本无苦(-)。
实施例5：本发明苦豆子破壁粉微囊化制剂的抗菌能力研究
研究比较本发明实例1所得到的破壁粉微囊粉(样品1)，苦豆子粗粉(样品2)，购买的苦豆子总碱(样品3)对大肠杆菌和沙门氏菌的抑菌活性。结果如下表所示；
表16；样品的抑菌能力
总的来说，对于沙门氏菌而言，苦豆子样品1对其效果最好，苦豆子样品2其次，苦豆子样品3对其抑菌效果最差，但在25mg/mL时皆已无抑菌效果。对于大肠杆菌而言，苦豆子样品1对其抑菌效果最好，苦豆子样品2和3对其抑菌效果几乎一样，无明显差异，但在25mg/mL时皆已无抑菌效果。相比于大肠杆菌，苦豆子样品1-3对沙门氏菌的抑菌效果较好(抑菌圈稍大一些)，但无明显差异(皆在25mg/mL时已无抑菌效果)。
实施例6：本发明苦豆子破壁粉微囊化制剂的药代动力学研究
以苦豆子粗粉为参照比较破壁粉制剂的体内行为。对本发明实施例1制得的破壁粉微囊粉(样品1)和苦豆子粗粉(样品2)在家猪体内的药物代谢动力学进行研究。
6.1实验动物及给药剂量
健康猪仔(15～16kg)；样品1，2均给药5.03g。
6.2实验内容
取健康猪仔，服药前禁食12h，洗净期7天，双周期随机交叉口服苦豆子破壁粉微囊粉(样品1)和苦豆子粗粉(样品2)，给药前取空白血，给药后每小时取血共取48小时，分析血浆样品中氧化苦参碱，槐定碱，槐果碱和金雀花碱在猪仔体内的行为。
6.3试验结果
表17：不同样品的药动学参数(Cmax,tmax,AUC0-t)
/>
如表17中所示，以氧化苦参碱，槐果碱，金雀花碱计，样品1，2的tmax无显著差异，而样品1的Cmax，生物利用度高于样品2；以槐果碱计，样品1，2的tmax、Cmax和生物利用度差异显著，样品2在3h时达到tmax，此时样品1，2的血药浓度差异不显著，3h时相对血药浓度为样品1/样品2＝93.72％。结果表明，微粉化制剂可以显著地改善药物的体内行为。
实施例7：本发明苦豆子破壁粉微囊化制剂(实施例1)对鸡大肠杆菌病临床治疗效果评价试验
7.1.试验药物
实施例1苦豆子破壁粉微囊粉；
苦豆子粗粉；
抗菌肽。
7.2.试验动物
大肠杆菌感染肠炎腹泻的7日龄肉雏鸡150只，未经任何药物治疗。
7.3.试验地点
辽宁沈阳某肉鸡场。
7.4.试验方法
(1)病例的选择
①主症：腹泻、呕吐，四肢无力泻粪稀薄或呈水样，腥臭甚至恶臭，排粪次数明显增多，肛门红肿，体温升高。
②次症：精神沉郁，食欲减少或废绝，口渴多饮，尿短赤。
纳入标准：符合主症3-4项，次症1-2项，即为试验鸡。
(2)试验动物分组及处理
择饲养至7日龄肉雏鸡150只，按照体重平均分为6组，每组25只。第一组苦豆子粗粉组混料给药(0.1g/kg)，第二组苦豆子破壁粉微囊组混料给药(0.1g/kg)，第三组四黄止痢颗粒组(0.5g/kg)(按说明书给药)，第四组抗菌肽组(0.1g/kg)，第五组阳性对照组，不用药，第六组空白对照组，隔离饲养正常饮水给料。给药组均为每日一次，连续给药8天。见下表：
表18：试验动物分组和处理
(3)评价指标
①临床症状
每日观察并记录鸡只的采食量、拉稀状况、发病及死亡数、舍内温湿度，精神状态；
每日观察鸡群状态不少于4次并打扫卫生，通风，清粪，保证鸡舍清洁，定期拍照。
②体重，料肉
正式试验前及正式试验结束后，对存活鸡只称重，统计增重情况。
料肉比＝消耗饲料总量(kg)/增重总量(kg)
③死亡率、治愈率、有效率的测定(试验结束时统计各组鸡的死亡率、治愈率、有效率)；计算公式如下：
死亡率＝死亡数/样本数×100％；
治愈率＝痊愈数/样本数×100％；
有效率＝(痊愈数+显效数)/样本数×100％。
(4)疗效评价标准
结合生长情况综合判定疗效:
①痊愈：鸡精神活泼，下痢停止，饮食完全正常；
②显效：鸡存活，但精神、下痢及饮食等未完全恢复正常；
③无效：鸡死亡。
(5)结果与分析
表19：药效学试验结果
结果表明：各组给药后能够正常采食，正常增重，给药组中破壁粉微囊组料肉比值最低，治愈率最高为60％，说明治疗效果最好。实施例1破壁粉微囊制剂临床上对雏鸡大肠杆菌腹泻治疗效果显著。治疗药物的临床推荐剂量为混料，0.1g/kg,每日一次。
实施例8：本发明苦豆子破壁粉微囊化制剂的安全性试验
以实施例1所得破壁粉微囊为研究材料。
试验药物：应用实施例1制得的破壁粉微囊粉。
试验对象：7日龄健康肉雏鸡20只。
实验地点：河南林州某集团鸡场。
实验方法：7日龄健康肉雏鸡以临床推荐剂量的5倍给药,即给药0.5～0.625g/kg，每日1次，连续用药三天，停药后观察14天。
结果：试验期间无死亡。
结论：实施例1所制备的治疗动物肠炎腹泻制剂对鸡无毒性，临床使用安全。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (3)
1.一种苦豆子破壁粉微囊化制剂，其特征在于：所述制剂是以苦豆子破壁粉为活性成分，以囊材山嵛酸甘油酯和致孔剂PEG6000为制剂辅料，其中苦豆子破壁粉、囊材与致孔剂的质量份数比为50：20：30，所述微囊化制剂通过热熔挤出技术制备，所述微囊化制剂的制备方法包括以下步骤：
将苦豆子常规粉碎得到150μm的粗粉后气流粉碎得到D90＜20μm的破壁粉，将苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯、PEG6000进行混合；开启热熔挤出机，设定热熔挤出温度和转速，平衡20min后，将混匀的材料加入热熔挤出机内，而后挤出，弃去前3min的挤出物，热熔挤出温度为80℃，转速24rpm；挤出物自然冷却后常规粉碎得到微囊粉D90＜200μm的苦豆子破壁粉微囊粉。
2.权利要求1所述的苦豆子破壁粉微囊化制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将苦豆子常规粉碎得到150μm的粗粉后气流粉碎得到D90＜20μm的破壁粉，将苦豆子破壁粉、山嵛酸甘油酯、PEG6000进行混合；开启热熔挤出机，设定热熔挤出温度和转速，平衡20min后，将混匀的材料加入热熔挤出机内，而后挤出，弃去前3min的挤出物，热熔挤出温度为80℃，转速24rpm；挤出物自然冷却后常规粉碎得到微囊粉D90＜200μm的苦豆子破壁粉微囊粉。
3.权利要求1所述的制剂或者采用权利要求2所述的制备方法制备得到的制剂在制备防治动物肠炎腹泻的药物中的用途。
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