CN109549967A - 一种苦豆子总碱缓释颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苦豆子总碱缓释颗粒。按重量份数计，该苦豆子总碱缓释颗粒主要由以下成分组成：苦豆子总碱8份、黄芪多糖2份、苦豆子胶0‑4份、杜仲胶0‑4份、马铃薯淀粉0‑4份、单硬脂酸甘油酯1份和蜂蜡1份；其中，苦豆子胶、杜仲胶和马铃薯淀粉中至多有一个的重量份数为零。与现有苦豆子总碱制剂相比，本发明的苦豆子总碱缓释颗粒具有良好的缓释效果，能够减少给药次数、用药总剂量、降低毒副作用、节约治疗成本，更重要的是方便治疗，尤其是消化道疾病。缓释颗粒粒径较小，且不易受咀嚼和胃排空的影响，是更适合猪的口服缓释剂型，治疗效果更好。

Description

一种苦豆子总碱缓释颗粒及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种苦豆子总碱缓释颗粒及其制备方法。

背景技术

所谓缓释制剂系指用药后能在长时间内持续释药以达到长效作用的制剂，其药物释放过程主要是一级速率过程，与以往的常规给药相比，缓释制剂的主要优点有：在体液内长期保持有效治疗浓度；减少给药次数，方便患者服药；减少血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用，提高疗效。

苦豆子别名布亚(维语译名)、苦豆草、苦甘草等，是豆科槐属多年生草本植物，主要分布于我国甘肃、内蒙古、宁夏、青海、新疆等西北省荒漠、半荒漠区内较潮湿地段，具有良好的沙生特性。苦豆子总碱是其有效活性成分，有广谱的抗菌效果，临床上用于治疗急性菌痢、阿米巴痢疾的治愈率为90％，同时也用于妇科炎症的治疗。国内已经成功开发出苦豆子总碱制剂产品克痢灵片。鉴于该药在人医临床的应用前景，故开发治疗动物肠道病的药物，将有非常广泛的应用前景。

申请人之前公开了一种苦豆子总碱的靶向微囊及其制备方法(CN108310046A)，该靶向微囊具有抗酸、抗消化、在大肠中易降解等特性，能有效治疗仔猪黄白痢，但该靶向微囊的生产过程相对较为繁琐。

发明内容

本发明的目的在于根据上述背景技术的现状，提供了一种苦豆子总碱缓释颗粒及其制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

一种苦豆子总碱缓释颗粒，按重量份数计，所述的苦豆子总碱缓释颗粒主要由以下成分组成：

苦豆子总碱8份、黄芪多糖2份、苦豆子胶0-4份、杜仲胶0-4份、马铃薯淀粉0-4份、单硬脂酸甘油酯1份和蜂蜡1份；

其中，苦豆子胶、杜仲胶和马铃薯淀粉中至多有一个的重量份数为零。

优选地，所述的苦豆子总碱缓释颗粒主要由以下成分组成：

苦豆子总碱8份、黄芪多糖2份、苦豆子胶1-4份、杜仲胶1-4份、马铃薯淀粉1-4份、单硬脂酸甘油酯1份和蜂蜡1份。

更优选地，所述的苦豆子总碱缓释颗粒主要由以下成分组成：

苦豆子总碱8份、黄芪多糖2份、苦豆子胶3份、杜仲胶1份、马铃薯淀粉2份、单硬脂酸甘油酯1份和蜂蜡1份。

优选地，所述的苦豆子总碱缓释颗粒还包括粘合剂。

更优选地，所述粘合剂为羧甲基纤维素钠，重量份数为0.18份。

上述的苦豆子总碱缓释颗粒的制备方法，包括：

将苦豆子总碱、黄芪多糖、马铃薯淀粉、单硬脂酸甘油酯和粘合剂混均，加入溶有苦豆子胶、杜仲胶和蜂蜡的乙醇，制粒，干燥，得到所述的苦豆子总碱缓释颗粒。

优选地，过12目筛制粒，干燥后，用14目筛整粒。

本发明的苦豆子总碱缓释颗粒具有良好的缓释效果，能够减少给药次数、用药总剂量、降低毒副作用、节约治疗成本，更重要的是方便治疗，尤其是消化道疾病。缓释颗粒粒径较小，且不易受咀嚼和胃排空的影响，是更适合猪的口服缓释剂型。该缓释颗粒粒与靶向微囊相比，制备过程更为简单，对设备的要求低，且治疗仔猪黄白痢的效果更好。

具体实施方式

以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1苦豆子总碱缓释颗粒的制备

1.1材料与方法

1.1.1主要仪器

摇摆式制粒机(ZL-600)，广州市旭朗机械设备有限公司；V型混合机(V-20L)，江苏驰通干燥设备有限公司；药物溶出度仪(型号为RCZ-6C1)，上海黄海药检仪器厂生产；紫外-可见分光光度计(型号为UV-2000)，优尼柯上海仪器有限公司生产；电热恒温鼓风干燥箱(型号为DHG-9140A)，上海一恒科技有限公司生产；分析天平(型号为FA2104A)，上海精科实业有限公司生产。

1.1.2药品

羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯，购自天津市凯通化学试剂有限公司；马铃薯淀粉，购自甘肃丰收农业科技有限公司；黄芪多糖，购自陕西藤迈生物科技有限责任公司；苦豆子总碱，购自西安韵禾生物科技有限责任公司；苦豆子胶、杜仲胶，北京林业大学赠送；其余试剂均为分析纯。

1.1.3处方设计

1.1.3.1骨架材料的筛选在其他条件不变的情况下，以苦豆子胶、杜仲胶、马铃薯淀粉、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡为骨架材料，考察不同骨架材料对苦豆子总碱缓释颗粒释放度的影响，处方设计见表1.1。

表1.1苦豆子总碱缓释颗粒处方kg

1.1.3.2按照实际情况进行试验设计，选择影响条件大的因素进行缓释颗粒释放度考察。根据《中华人民共和国药典》2010年版二部附录对缓释制剂释放度的要求，确定2，6，12小时为取样时间点，3个时间点的释放度标准值设定为2小时释放度30％，6小时释放度50％，12小时释放度90％。

1.1.4苦豆子总碱缓释颗粒的制备

(1)将苦豆子总碱、单硬脂酸甘油酯、马铃薯淀粉、黄芪多糖分别粉碎，过80目筛。

(2)将0-4kg苦豆子胶、0-4kg杜仲胶、1kg蜂蜡溶于500ml乙醇中(95％)。

(3)称取8kg苦豆子总碱、1kg单硬脂酸甘油酯、0-4kg马铃薯淀粉、2kg黄芪多糖、0.18kg羧甲基纤维素钠，加入固体混合机中混合0.5h。

(4)将混合好的固体加入制粒机中，再加入溶有苦豆子胶、杜仲胶、蜂蜡的乙醇，在制粒机上制粒。

(5)过12目筛制成湿颗粒，50-60℃干燥1h，过14目筛整粒。

1.2.1苦豆子总生物碱含量测定方法

1.2.1.1试剂的配制

(1)配制pH＝7.6的缓冲溶液：取0.1mol/1磷酸二氢钠溶液100ml，加0.1mol/1氢氧化钠溶液84.4mL，蒸馏水15.2mL，混匀用离子酸度计较正pH＝7.6。

(2)配制2×10^-4mol/L溴麝香草酚蓝pH7.6的缓冲液：称取溴麝香草酚蓝0.025g溶于上述200ml pH＝7.6的缓冲溶液中。

(3)配制1mg/mL苦参碱标准溶液：精确称取10.0mg苦参碱标准品，用乙醇定容于10ml的容量瓶中。

(4)配制Drogendroff试剂：称取0.85g硝酸铋溶于10mL乙酸后，加水50ml，然后加入40％的KI溶液10ml，最后将所得溶液与乙酸和水以体积比1∶2∶10混合。

1.2.1.2苦豆子总生物碱含量的测定

苦豆子中总生物碱的含量，以质量百分率表示，按下式计算：

生物总碱(％)＝(M×V1)/(V2×W)％

式中：M-测定浸出液中生物碱的量，g；V1-浸出液总体积，mL；V2-测定时的用液量，mL；W-试样质量，g；

根据药典生物碱测定方法，取苦豆子总碱缓释颗粒约0.1g，精密称定，分别置25ml量瓶中，加浓氨水约2ml混匀，密塞放置30min加氯仿，充分振摇，放置2h，加氯仿至刻度，放置过夜，滤过，续滤液作提取液。用微量注射器吸取各提取液适量，置25ml量瓶中，加入溴麝香草酚蓝pH＝7.6缓冲液6.00ml，氯仿6.00ml，密塞振摇2min，注入酸式滴定管中，静置2h，分取氯仿层，以pH＝5.6的醋酸-醋酸钠缓冲液25ml，6.00ml溴麝香草酚蓝pH＝7.6缓冲液和氯仿6.00ml同比操作，依法测定。

1.2.1.3释放度的测定

取缓释颗粒1.50g，采用释放度测定法，以0.1mol/L盐酸为溶剂，转速为50r/min。骨架材料筛选在2，4，6，8，10，12小时，分别取溶液5mL，立即经0.8μm微孔滤膜滤过，并即时在操作容器中补充0.1mol/L盐酸5mL。按照苦豆子总碱含量，计算缓释颗粒在各时间点的释放度，释放度为苦豆子总碱缓释颗粒苦豆子总碱含量。

1.3结果与分析

1.3.1苦豆子总碱缓释颗粒的制备条件的优化

结果见表1.2。

表1.2苦豆子总碱缓释颗粒的配方kg：

表1.3不同骨架材料对苦豆子总碱缓释颗粒释放度的影响

注：8号指表1.2中的试验编号为8的组合，其余各为单一材料(马铃薯淀粉组、单硬脂酸甘油酯组、苦豆子胶组、杜仲胶组和蜂蜡组)的对照。

由表1.3可知，骨架材料为马铃薯淀粉和单硬脂酸甘油酯的缓释颗粒2小时释放度均大于75.00％，有明显的突释现象，不能满足缓释颗粒剂的要求。苦豆子胶、杜仲胶和蜂蜡基本满足要求，但选择蜂蜡作为骨架材料时，因其为白色块状固体，不能直接和其他原辅料混合，制备过程麻烦。而通过对骨架材料的优化组合，筛选出试验号为8的组合，有非常好的缓释作用，故将8的组方确定为最佳组方，并进行了临床评价。

实施例2苦豆子总碱缓释颗粒对仔猪黄白痢防治效果

抗生素已经成为目前畜牧兽医中最为主要的治疗方法，对于畜牧业的发展起到了巨大的推作用，对于大部分疾病来讲，抗生素都具有较好的效果。但是在我国畜牧业快速发展的今天，抗生素滥用现象已经十分突出，对于我国畜牧业的发展不但没有起到积极的推动作用，反而在一定程度上阻碍了我国畜牧业的快速发展。具体来讲抗诉生滥用可能造成的结果是家畜产品中残留大量的抗生素，对于人类的身体健康产生了重大的影响，故急需寻找替代品。天然植物活性成分的主要特点有以下几个方面，毒性小且不易产生耐药性、抑制各种病菌在动物肠道中的生长、防止有害物质对动物肠道的攻击、改善动物肠道的吸收功能、提高动物抗应激的能力。但通常因为味重、制剂不稳定等限制其应用。本实验主要对苦豆子总碱的两种颗粒制剂在仔猪黄白痢防治中的作用进行了对比性的分析和研究，同时实验对比研究来探讨两种颗粒制剂在仔猪黄白痢防治中的效果。

2.1方法与材料

2.1.1实验方法

选取90头哺乳仔猪随机进行分组，分为实验两组和对照组。实验分为两组，每组40头仔猪，对照组10头，在实验的过程中，对实验组两组分别灌服苦豆子总碱缓释颗粒与苦豆子总碱的靶向微囊组，对照组为苦豆子总碱普通颗粒。整个实验持续20天，在完成对比实验之后对结果进行分析，对照组和实验组的仔猪采用相同的苦豆子总碱灌服量及饲养方法。

2.1.2实验材料

本实验中所选取的苦豆子总碱缓释颗粒的配方为实施例1表1.2中试验编号为8的组合；苦豆子总碱的靶向微囊组(方法见专利申请201810159701.8)及苦豆子总碱普通颗粒组(黄芪多糖、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、CMC-Na，淀粉)。实验中选择的仔猪为2日龄的仔猪90头，其体重接近，随机分组。

2.2结果与分析

采用以上的实验方法进行20天的实验，从20天的记录情况来看，试验组明显好于对照组；缓释颗粒组猪仔的状态明显要好于靶向微囊组，具体来讲在精神状态，进食以及毛色等方面，实验组中的缓释颗粒组均要好于对照组与靶向微囊组。在20天的实验过程中，实验组和对照组的住在都有出现腹泻的症状，试验组再继续灌服各自颗粒，3天之后猪仔腹泻状态明显好转。这就说明苦豆子总碱的两种新颗粒制剂对于猪仔腹泻具有很好的治疗效果；而对照组的猪仔，在出现腹泻状况之后，加喂土霉素进行治疗，在连续进行3天之后发现，猪仔腹泻状况虽然得到了一定的好转，但是效果并不明显，同时出现了1头住在死亡，其对照情况如表2.1所示。

表2.1苦豆子总碱的两种颗粒制剂防治仔猪黄白痢效果对比

从表2.1中可以看出，苦豆子总碱的两种新制剂防治仔猪黄白痢效果均好于对照组，缓释颗粒组猪仔的状态要好于靶向微囊组，通过灌服缓释颗粒，仔猪黄白痢平均发病率明显降低。

2.3讨论

仔猪黄白痢是我国畜牧养殖业中最为常见的一种疾病，长期困扰着我国畜牧养殖业的发展，特别是规模化的猪场来讲，仔猪黄白痢更是严重影响到仔猪的存活率，对其规模化的养殖产生了很大的负面影响，造成了巨大的经济损失。因此在这样的背景下，就需要使用一种能够代替传统抗生素的绿色添加剂。通过本次实验发现苦豆子总碱缓释颗粒是在防治仔猪黄白痢方面具有较好的效果，其不仅仅能够好好的治疗仔猪黄白痢。同时能够大大提高仔猪的饲养效果，因此在未来我国规模化养殖产业的发展过程中，苦豆子总碱缓释颗粒可以替代传统的抗生素，成为治疗仔猪黄白痢的有效添加剂。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种苦豆子总碱缓释颗粒，按重量份数计，所述的苦豆子总碱缓释颗粒主要由以下成分组成：

苦豆子总碱8份、黄芪多糖2份、苦豆子胶0-4份、杜仲胶0-4份、马铃薯淀粉0-4份、单硬脂酸甘油酯1份和蜂蜡1份；

其中，苦豆子胶、杜仲胶和马铃薯淀粉中至多有一个的重量份数为零。

2.根据权利要求1所述的苦豆子总碱缓释颗粒，其特征在于：所述的苦豆子总碱缓释颗粒主要由以下成分组成：

苦豆子总碱8份、黄芪多糖2份、苦豆子胶1-4份、杜仲胶1-4份、马铃薯淀粉1-4份、单硬脂酸甘油酯1份和蜂蜡1份。

3.根据权利要求2所述的苦豆子总碱缓释颗粒，其特征在于：所述的苦豆子总碱缓释颗粒主要由以下成分组成：

苦豆子总碱8份、黄芪多糖2份、苦豆子胶3份、杜仲胶1份、马铃薯淀粉2份、单硬脂酸甘油酯1份和蜂蜡1份。

4.根据权利要求1所述的苦豆子总碱缓释颗粒，其特征在于：所述的苦豆子总碱缓释颗粒还包括粘合剂。

5.根据权利要求4所述的苦豆子总碱缓释颗粒，其特征在于：所述粘合剂为羧甲基纤维素钠，重量份数为0.18份。

6.权利要求1所述的苦豆子总碱缓释颗粒的制备方法，包括：

将苦豆子总碱、黄芪多糖、马铃薯淀粉、单硬脂酸甘油酯和粘合剂混均，加入溶有苦豆子胶、杜仲胶和蜂蜡的乙醇，制粒，干燥，得到所述的苦豆子总碱缓释颗粒。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：过12目筛制粒，干燥后，用14目筛整粒。