CN113318090A - 一种阿苯达唑伊维菌素肠溶缓释微丸及其制备方法 - Google Patents
一种阿苯达唑伊维菌素肠溶缓释微丸及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113318090A CN113318090A CN202110580539.9A CN202110580539A CN113318090A CN 113318090 A CN113318090 A CN 113318090A CN 202110580539 A CN202110580539 A CN 202110580539A CN 113318090 A CN113318090 A CN 113318090A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- enteric
- pellet
- albendazole
- ivermectin
- parts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims abstract description 118
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 40
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 21
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims abstract description 17
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 10
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims abstract description 10
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000012792 core layer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical group CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 32
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 32
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims description 26
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 24
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 24
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 24
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 claims description 22
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 22
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000007779 soft material Substances 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 4
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 claims description 2
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 claims description 2
- 230000001846 repelling effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 abstract description 11
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 abstract description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- 241000238876 Acari Species 0.000 abstract description 3
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 abstract description 3
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 abstract description 2
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 8
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 4
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 4
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 2
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000238888 Argasidae Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001439624 Trichina Species 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 244000000053 intestinal parasite Species 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000024241 parasitism Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002254 stillbirth Diseases 0.000 description 1
- 231100000537 stillbirth Toxicity 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿苯达唑伊维菌素肠溶缓释微丸，它是由经典的驱虫药物组合阿苯达唑伊维菌素粉（10%阿苯达唑+0.2%伊维菌素）为活性成分，加入适宜的辅料制成的，包括丸心层和肠溶层，二者重量百分比为：丸芯70%~85%，肠溶层15%~30%。本发明还公开了所述肠溶缓释微丸的制备方法与用途。本发明肠溶微丸用于驱杀猪线虫、吸虫、绦虫、螨、虱等体内外寄生虫。阿苯达唑与伊维菌素均有一定毒性，猪口服普通阿苯达唑伊维菌素粉的生物利用度仅为40%~50%，临床使用欲达有效剂量时常发生毒副作用，本发明的肠溶微丸只有在pH6.8以上的肠道环境下才会大量释放药物，减少了酸性胃环境对药物的破坏，药物在肠道内平稳缓慢释放，有效血药浓度维持时间延长，生物利用度80%以上，可使临床用量降低30%以上，安全性大大提高，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明涉及阿苯达唑伊维菌素肠溶缓释微丸及其制备方法，属于兽用药物领域。
背景技术
寄生虫病是养猪生产上经常出现的三大类疾病传染病、内科病、寄生虫病之一，常见病原有体内蛔虫、鞭虫、结节虫、肺丝虫、旋毛虫等，体外螨、软蜱、跳蚤、虱子及蚊蝇等。寄生虫与猪机体争夺营养、破坏多种生理系统机能，感染个体体质虚弱、生长迟缓而且易感其他多种疾病。据统计，驱虫不彻底对养殖净利润的减损不低于10%，危害巨大。
阿苯达唑伊维菌素粉是经典的驱虫药物组合，阿苯达唑具有广谱驱体内寄生虫活性，对线虫、绦虫、吸虫有较强的驱杀作用。伊维菌素对体外节肢昆虫疥螨、虱子和体内线虫具有良好驱杀作用，二者配伍使用，功效互补，可有效驱杀猪体内外寄生虫线虫、吸虫、绦虫、螨、虱等。
微丸是指直径约为1mm，一般不超过2.5mm的小球状口服制剂。按照微丸处方组成、结构及释药机制的不同，可将微丸分为骨架型缓释微丸、不溶性薄膜衣型微丸和肠溶衣型微丸。肠溶衣微丸是指含药微丸用肠溶性高分子材料包衣制成的在胃中不溶或不释药的微丸，适合于对胃具有刺激性的药物和在胃中不稳定的药物的制备。
普通阿苯达唑伊维菌素粉（10%阿苯达唑粉+0.2%伊维菌素）在临床使用过程中的效果不尽人意。常规剂量下药物对猪体内寄生虫杀灭效果尚可，但对体表寄生虫驱杀效果不佳，即使加量使用对体表的寄生虫的效果仍然不理想，并且由于阿苯达唑的毒性大，常发生育肥猪中毒、母猪流产死胎、公猪死精等毒副作用。因此很多养殖场在饲喂阿苯达唑伊维菌素粉的同时还要采用注射或浇泼伊维菌素制剂来驱杀体表寄生虫，耗时、耗钱、应激大。华南农业大学研究结果表明，猪口服伊维菌素生物利用度比皮下给药要低40%左右，另外在胃肠液体外模拟试验中发现伊维菌素在人工胃液中40min以内几乎全部失去生物活性，有效解释了普通阿苯达唑伊维菌素粉对猪体表寄生虫效果不佳的原因。
发明内容
本发明采用现代肠溶缓释微丸工艺对阿苯达唑和伊维菌素进行处理，所制备的微丸只有在pH6.8以上的肠道环境下才会大量释放药物，减少了酸性胃环境对药物的破坏，药物在肠道内平稳缓慢释放，有效血药浓度维持时间延长，生物利用度提高，可使临床使用剂量降低，安全性大大提高。
本发明的技术方案是：
一种阿苯达唑伊维菌素的肠溶缓释微丸，其特征在于：它是由阿苯达唑和伊维菌素为活性成分，加入适宜的辅料制成的，包括丸心层和肠溶层，二者重量百分比为：丸芯70%~85%，肠溶层15%~30%。
进一步地，上述的丸芯层与肠溶层的重量百分比为：丸芯78%，肠溶层22%。
进一步地，上述的丸芯由如下重量百分比的原辅料组成：
阿苯达唑 50.0%~70.0%
伊维菌素 1.0% ~1.4%
粘合剂 28.6%~49.0%
肠溶层由如下重量百分比的辅料组成：
肠溶分子材料 42.0%
增塑剂 1.1%
滑石粉 1.9%
纯化水 55.0%。
进一步地，上述的粘合剂为羟丙甲基纤维素；所述的肠溶分子材料为EudragitL30D-55水分散体，所述的增塑剂为酞酸二乙酯。
进一步地，上述的肠溶缓释微丸是由下述重量配比的原辅料制备而成：
阿苯达唑55份、伊维菌素1.1份、羟丙甲基纤维素43.9份、Eudragit L30D-55水分散体 42 份、酞酸二乙酯1.1份、滑石粉1.9 份、纯化水55份；
阿苯达唑65份、伊维菌素1.3份、羟丙甲基纤维素33.7份、Eudragit L30D-55水分散体 42 份、酞酸二乙酯1.1份、滑石粉1.9 份、纯化水55份。
一种肠溶缓释微丸的制备方法，包括下述步骤：
a. 制备丸芯：将阿苯达唑与伊维菌素充分混匀，加入粘合剂制软材，将软材制成条状物，剪切、滚圆，制成球形微丸，经烘干，即得丸芯；
b. 包肠溶层：将步骤 a 的丸芯置于流化床包衣机中，喷入肠溶包衣液，包衣完成后烘干，即得肠溶微丸。
进一步地，上述的方法：
步骤 a 中，粘合剂选用浓度为 1.6％ v/v 的羟丙甲基纤维素水溶液，软材在转速为50r/ min 的条件下挤出，制成条状物，再通过风机频率为 25Hz 的滚圆机进行剪切和滚圆，滚圆机的转速为 400~500r/min，用时30s，制成的球形微丸置于65℃的流化床烘干至含水量小于 4.5％；
步骤 b 中，在恒温 34~36℃条件下对丸芯进行包衣，肠溶包衣液由EudragitL30D-55水分散体、酞酸二乙酯、滑石粉和纯化水组成，制成的肠溶微丸的粒度为24~50目。
上述的肠溶缓释微丸在制备驱杀猪体内外寄生虫的应用。
本发明制备的肠溶微丸质量稳定，肠道崩解溶出性好，不仅解决了伊维菌素在胃酸中不稳定，易被胃酸破坏，导致抗寄生虫效力降低的问题，同时也减少了阿苯达唑的用量，安全性高效。
附图说明
图1是高效液相色谱法进行阿苯达唑含量检测对比时曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对于本发明作进一步的说明：
实施例1本发明肠溶微丸的制备
按照下述重量配比称取原辅料：
每100g丸芯中原辅料的用量：
阿苯达唑 50.0g
伊维菌素 1.0g
羟丙甲基纤维素 49.0g
每100g肠溶层中，辅料的用量：
Eudragit L30D-55水分散体 42.0g
酞酸二乙酯 1.1g
滑石粉 1.9g
纯化水 55.0g；
其中肠溶微丸重量配比的丸芯与包衣层的比例为8:2。
制备方法如下
a.制备丸芯:将阿苯达唑与伊维菌素充分混匀，加入浓度为 1.6％ v/v 的羟丙甲基纤维素水溶液制软材，将软材在转速为 50r/min 的条件下挤出，制成条状物，再通过风机频率为25Hz 的滚圆机进行剪切和滚圆，制成球形微丸，滚圆机的转速为 400~500r/min，用时30s，将制备好的球形微丸置于65℃的流化床烘干至含水量小于4.5％，即得丸芯；
b. 包肠溶层:将步骤 a 的丸芯置于流化床包衣机中，恒温至 34-36℃，喷入由Eudragit L30D-55水分散体、酞酸二乙酯、滑石粉和纯化水组成的肠溶包衣液，包衣完成后烘干，即得肠溶微丸，微丸粒度为24~50目。其中丸芯与包衣层的比例为8:2。
实施例2本发明肠溶微丸的制备
按照下述重量配比称取原辅料：
每100g丸芯中原辅料的用量：
阿苯达唑 70.0g
伊维菌素 1.4g
羟丙甲基纤维素 28.6g
每100g肠溶层中，辅料的用量：
Eudragit L30D-55水分散体 42.0g
酞酸二乙酯 1.1g
滑石粉 1.9g
纯化水 55.0g；
其中肠溶微丸重量配比的丸芯与包衣层的比例为8:2。
制备方法如下
a.制备丸芯:将阿苯达唑与伊维菌素充分混匀，加入浓度为1.6％ v/v 的羟丙甲基纤维素水溶液制软材，将软材在转速为 50r/min 的条件下挤出，制成条状物，再通过风机频率为25Hz 的滚圆机进行剪切和滚圆，制成球形微丸，滚圆机的转速为 400~500r/min，用时30s，将制备好的球形微丸置于65℃的流化床烘干至含水量小于4.5％，即得丸芯；
b. 包肠溶层:将步骤 a 的丸芯置于流化床包衣机中，恒温至 34-36℃，喷入由Eudragit L30D-55水分散体、酞酸二乙酯、滑石粉和纯化水组成的肠溶包衣液，包衣完成后烘干，即得肠溶微丸，微丸粒度为24~50目。其中丸芯与包衣层的比例为8:2。
实施例3本发明肠溶微丸的制备
按照下述重量配比称取原辅料：
每100g丸芯中原辅料的用量：
阿苯达唑 55.0g
伊维菌素 1.1g
羟丙甲基纤维素 43.9g
每100g肠溶层中，辅料的用量：
Eudragit L30D-55水分散体 42.0g
酞酸二乙酯 1.1g
滑石粉 1.9g
纯化水 55.0g；
其中肠溶微丸重量配比的丸芯与包衣层的比例为8:2。
制备方法如下
a.制备丸芯:将阿苯达唑与伊维菌素充分混匀，加入浓度为 1.6％ v/v 的羟丙甲基纤维素水溶液制软材，将软材在转速为 50r/min 的条件下挤出，制成条状物，再通过风机频率为25Hz 的滚圆机进行剪切和滚圆，制成球形微丸，滚圆机的转速为 400~500r/min，用时30s，将制备好的球形微丸置于65℃的流化床烘干至含水量小于4.5％，即得丸芯；
b. 包肠溶层:将步骤 a 的丸芯置于流化床包衣机中，恒温至 34-36℃，喷入由Eudragit L30D-55水分散体、酞酸二乙酯、滑石粉和纯化水组成的肠溶包衣液，包衣完成后烘干，即得肠溶微丸，微丸粒度为24~50目。其中丸芯与包衣层的比例为8:2。
实施例4本发明肠溶微丸的制备
按照下述重量配比称取原辅料：
每100g丸芯中原辅料的用量：
阿苯达唑 65.0g
伊维菌素 1.3g
羟丙甲基纤维素 33.7g
每100g肠溶层中，辅料的用量：
Eudragit L30D-55水分散体 42.0g
酞酸二乙酯 1.1g
滑石粉 1.9g
纯化水 55.0g；
其中肠溶微丸重量配比的丸芯与包衣层的比例为8:2。
制备方法如下
a.制备丸芯:将阿苯达唑与伊维菌素充分混匀，加入浓度为 1.6％ v/v 的羟丙甲基纤维素水溶液制软材，将软材在转速为 50r/min 的条件下挤出，制成条状物，再通过风机频率为25Hz 的滚圆机进行剪切和滚圆，制成球形微丸，滚圆机的转速为 400~500r/min，用时30s，将制备好的球形微丸置于65℃的流化床烘干至含水量小于4.5％，即得丸芯；
b. 包肠溶层:将步骤 a 的丸芯置于流化床包衣机中，恒温至 34-36℃，喷入由Eudragit L30D-55水分散体、酞酸二乙酯、滑石粉和纯化水组成的肠溶包衣液，包衣完成后烘干，即得肠溶微丸，微丸粒度为24~50目。其中丸芯与包衣层的比例为8:2。
实施例5本发明肠溶微丸的制备
按照下述重量配比称取原辅料：
每100g丸芯中原辅料的用量：
阿苯达唑 60.0g
伊维菌素 1.2g
羟丙甲基纤维素 33.7g
每100g肠溶层中，辅料的用量：
Eudragit L30D-55水分散体 42.0g
酞酸二乙酯 1.1g
滑石粉 1.9g
纯化水 55.0g；
其中肠溶微丸重量配比的丸芯与包衣层的比例为8:2。
制备方法如下
a.制备丸芯:将阿苯达唑与伊维菌素充分混匀，加入浓度为 1.6％ v/v 的羟丙甲基纤维素水溶液制软材，将软材在转速为 50r/min 的条件下挤出，制成条状物，再通过风机频率为25Hz 的滚圆机进行剪切和滚圆，制成球形微丸，滚圆机的转速为 400~500r/min，用时30s，将制备好的球形微丸置于65℃的流化床烘干至含水量小于4.5％，即得丸芯；
b. 包肠溶层:将步骤 a 的丸芯置于流化床包衣机中，恒温至 34-36℃，喷入由Eudragit L30D-55水分散体、酞酸二乙酯、滑石粉和纯化水组成的肠溶包衣液，包衣完成后烘干，即得肠溶微丸，微丸粒度为24~50目。其中丸芯与包衣层的比例为8:2。
实施例6本发明肠溶微丸的制备
按照下述重量配比称取原辅料：
每100g丸芯中原辅料的用量：
阿苯达唑 60.0g
伊维菌素 1.2g
羟丙甲基纤维素 33.7g
每100g肠溶层中，辅料的用量：
Eudragit L30D-55水分散体 42.0g
酞酸二乙酯 1.1g
滑石粉 1.9g
纯化水 55.0g；
其中肠溶微丸重量配比的丸芯与包衣层的比例为9:1。
制备方法如下
a.制备丸芯:将阿苯达唑与伊维菌素充分混匀，加入浓度为 1.6％ v/v 的羟丙甲基纤维素水溶液制软材，将软材在转速为 50r/min 的条件下挤出，制成条状物，再通过风机频率为25Hz 的滚圆机进行剪切和滚圆，制成球形微丸，滚圆机的转速为 400~500r/min，用时30s，将制备好的球形微丸置于65℃的流化床烘干至含水量小于4.5％，即得丸芯；
b. 包肠溶层:将步骤 a 的丸芯置于流化床包衣机中，恒温至 34-36℃，喷入由Eudragit L30D-55水分散体、酞酸二乙酯、滑石粉和纯化水组成的肠溶包衣液，包衣完成后烘干，即得肠溶微丸，微丸粒度为24~50目。其中丸芯与包衣层的比例为9:1。
实施例7本发明肠溶微丸的制备
按照下述重量配比称取原辅料：
每100g丸芯中原辅料的用量：
阿苯达唑 60.0g
伊维菌素 1.2g
羟丙甲基纤维素 33.7g
每100g肠溶层中，辅料的用量：
Eudragit L30D-55水分散体 42.0g
酞酸二乙酯 1.1g
滑石粉 1.9g
纯化水 55.0g；
其中肠溶微丸重量配比的丸芯与包衣层的比例为7:3。
制备方法如下
a.制备丸芯:将阿苯达唑与伊维菌素充分混匀，加入浓度为 1.6％ v/v 的羟丙甲基纤维素水溶液制软材，将软材在转速为 50r/min 的条件下挤出，制成条状物，再通过风机频率为25Hz 的滚圆机进行剪切和滚圆，制成球形微丸，滚圆机的转速为 400~500r/min，用时30s，将制备好的球形微丸置于65℃的流化床烘干至含水量小于4.5％，即得丸芯；
b. 包肠溶层:将步骤 a 的丸芯置于流化床包衣机中，恒温至 34-36℃，喷入由Eudragit L30D-55水分散体、酞酸二乙酯、滑石粉和纯化水组成的肠溶包衣液，包衣完成后烘干，即得肠溶微丸，微丸粒度为24~50目。其中丸芯与包衣层的比例为7:3。
实施例8 应用聚丙烯酸树脂肠溶材料制备微丸
按照下述重量配比称取原辅料：
每100g丸芯中原辅料的用量：
阿苯达唑 50.0g
伊维菌素 1.0g
羟丙甲基纤维素 49.0g
每100g肠溶层中，辅料的用量：
聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ（1:1） 11.0g
酞酸二乙酯 1.1g
滑石粉 1.9g
纯化水 86.0g
丸芯与肠溶层的比例为8:2。
制备方法如下
a.制备丸芯:将阿苯达唑与伊维菌素充分混匀，加入浓度为 1.6％ v/v 的羟丙甲基纤维素水溶液制软材，将软材在转速为50r/min 的条件下挤出，制成条状物，再通过风机频率为25Hz 的滚圆机进行剪切和滚圆，制成球形微丸，滚圆机的转速为 400~500r/min，用时30s，将制备好的球形微丸置于65℃的流化床烘干至含水量小于4.5％，即得丸芯；
b. 包肠溶层:将步骤 a 的丸芯置于流化床包衣机中，恒温至 34-36℃，喷入由丙烯酸树脂Ⅲ、酞酸二乙酯、滑石粉和纯化水组成的肠溶包衣液，包衣完成后烘干，即得肠溶微丸，微丸粒度为24~50目。其中丸芯与肠溶层的比例为8:2。
以下通过具体实验证明本发明的有益效果
实验例1：成品形态学考察，阿苯达唑与伊维菌素载药量、包封率测定以及在不同环境下的伊维菌素溶出释放实验。对以上各个实施例所得微丸在显微镜下观察成品形态，载药量为微丸中的含药量与微丸的总质量比值，包封率为微丸中的含药量与投药量比值，溶出释放试验中胃液环境液的组成为0. 1mol/L盐酸溶液750ml，温度恒定于37±0.5℃，肠液环境液的组成为0. 1mol/L盐酸溶液750mL与0.2mol/L磷酸钠溶液250ml的混合溶液，再用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6.8，温度恒定于37℃±0.5℃；具体结果如表l所示。
表l
由表1可知，本发明提供的阿苯达唑伊维菌素肠溶缓释微丸呈24~50目圆球形，载药量在40.0%~60%，包封率极高（接近99.0%），在胃液环境中溶出率极低（1.5%以下），在肠液环境中溶出完全，有效解决了伊维菌素容易被胃液破坏的问题。
实施例8中应用了国产肠溶材料聚丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ，胃内溶出率明显增大（6.5%），药物损失率提高，而且在肠液环境中溶出率只有75.1%，明显低于以上7个实施例效果。有效证明了本发明中肠溶材料的优越性。
实验例2：采用本发明的阿苯达唑伊维菌素肠溶缓释微丸作为受试制剂，以普通阿苯达唑伊维菌素粉为对照制剂进行药物动力学实验，标志物质为阿苯达唑。
选取60头健康杂交长白猪（30±3kg），随机均分为受试制剂组与对照制剂组，将受试制剂和对照制剂分别以口服灌胃方式单次给药，给药剂量为以阿苯达唑、伊维菌素计0.1g/kg体重。给药前采集空白血浆，给药后15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h分别经前腔静脉采集血液3~4mL，置入有肝素抗凝的离心管，4000r/min离心15min，取上清液置于-20℃以下冰箱中保存。
将受试组与对照组样品预处理后用高效液相色谱法进行阿苯达唑含量检测，得出如图1下药时曲线；
结果表明，摄入对照制剂12h后浓度低于有效血药浓度0.04μg/mL，摄入本发明制剂36h以内血药浓度均高于0.04μg/mL，有效作用时间显著延长。根据药时曲线下面积计算出本发明制剂相对生物利用度140.2％。这说明采用本法制备的阿苯达唑伊维菌素肠溶缓释微丸可显著提高阿苯达唑的生物利用度。
实验例3：采用本发明的阿苯达唑伊维菌素肠溶缓释微丸作为受试制剂，以普通阿苯达唑伊维菌素粉为对照制剂，进行对猪肠道蛔虫和猪血虱进行驱除效果评价试验。
试验设计：某猪场约70～85 日龄，体重范围在17～22.5kg的育肥猪67头出现被毛粗乱，食欲不振，生长发育缓慢等不良情况。经常规粪便虫卵检查和体表检查，确定感染有消化道线虫和猪血虱。选取发病猪60头，随机分成5 组，分5个圈饲养。分组情况如下：
1 组：12 头，受试制剂低剂量组，按0.05g/kg体重拌料给药；
2 组：12 头，受试制剂中剂量组，按0.07g/kg体重拌料给药
3组：12头，受试制剂高剂量组，按0.10g/kg体重拌料给药
4组：12 头，对照制剂普通剂量组，按0.10g/kg体重拌料给药
5 组：12头，空白对照组，不给药。
对于各组，给药后3、5、7、14d 观察各治疗组和空白对照组猪粪便排虫情况及体表猪血虱的变化情况。
效果判定方法：
分别在给药前1d 和给药后14d 粪检，逐只采集新鲜粪便，带回实验室，每份称取1g 用饱和盐水漂浮法检查消化道线虫每克粪便虫卵数（EPG）。
对猪肠道寄生虫的疗效评价，采用给药后逐日观察粪便中排虫情况，收集并计数，并依据给药前与给药后14d 粪检EPG 的增减情况，按常规方法判定对消化道线虫的驱虫效果。
对猪血虱的杀虫效果，依据给药后第7d 猪血虱存活情况进行判定。
数据统计结果：
①各试验组排虫情况
在给药后第3d，1 组共收集虫体66条，2 组82 条，3 组83条，4组81条，5组无虫体排出。给药后第5d 各试验组有少量虫体排出，第3d 为排虫高峰，之后的几天粪便检查试验组猪未发现有虫体排出。收集的虫体经鉴定为猪蛔虫。在此期间对照组猪排出少量虫体。
②粪检结果
给药后14d 各试验组消化道线虫虫卵转阴率和减少率见表2。
从表中可见，受试制剂0.05mg/kg体重剂量组消化道线虫虫卵转阴率、减少率分别为66.7%和88.7%；受试制剂0.07、0.10mg/kg体重剂量组与对照制剂0.10mg/kg体重普通剂量组虫卵转阴率、减少率均达100%；阳性对照组两次粪检，其EPG第二次比第一次略有增加。
表2.各试验组猪消化道线虫虫卵检查结果
③对猪血虱的杀灭效果：
1 组猪用药后第3、5、7d 观察，体表活血虱数量明显减少，但仍有活血虱寄生； 2、3、4组猪用药后第3、5d 观察，仍有少量活血虱寄生，部分死亡、干瘪，至第7d 观察未发现有活的血虱，第14d 观察试验猪群未发现活血虱。而对照组猪血虱数量未见减少。
猪在给药后连续观察15d，未发现任何不良反应。
小结：阿苯达唑伊维菌素肠溶缓释微丸按0.07g/kg体重拌料给药对猪消化道线虫、虫卵与体表血虱的驱杀效果就可以达到4组普通阿苯达唑伊维菌素按照0.10g/kg体重拌料给药的效果，而且对动物安全无不良反应，说明本发明可以使阿苯达唑伊维菌素制剂临床用量降低30%左右，提高了养殖效益，应用前景广阔。
]除上述实施例外，本发明创造并不限于所述实施例。熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (8)
1.一种阿苯达唑伊维菌素的肠溶缓释微丸，其特征在于：它是由阿苯达唑和伊维菌素为活性成分，加入适宜的辅料制成的，包括丸心层和肠溶层，二者重量百分比为：丸芯70%~85%，肠溶层15%~30%。
2.根据权利要求1所述的肠溶缓释微丸，其特征在于：所述的丸芯层与肠溶层的重量百分比为：丸芯78%，肠溶层22%。
3.根据权利要求1或2所述的肠溶缓释微丸，其特征在于：所述的丸芯由如下重量百分比的原辅料组成：
阿苯达唑 50.0%~70.0%
伊维菌素 1.0% ~1.4%
粘合剂 28.6%~49.0%
所述的肠溶层由如下重量百分比的辅料组成：
肠溶分子材料 42.0%
增塑剂 1.1%
滑石粉 1.9%
纯化水 55.0%。
4.根据权利要求书3所述的肠溶缓释微丸，其特征在于：所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素；所述的肠溶分子材料为Eudragit L30D-55水分散体，所述的增塑剂为酞酸二乙酯。
5.根据权利要求4所述的肠溶缓释微丸，其特征在于：所述的肠溶缓释微丸是由下述重量配比的原辅料制备而成 ：
阿苯达唑55份、伊维菌素1.1份、羟丙甲基纤维素43.9份、Eudragit L30D-55水分散体42 份、酞酸二乙酯1.1份、滑石粉1.9 份、纯化水55份；
阿苯达唑65份、伊维菌素1.3份、羟丙甲基纤维素33.7份、Eudragit L30D-55水分散体42 份、酞酸二乙酯1.1份、滑石粉1.9 份、纯化水55份。
6.制备权利要求1~6任意一项所述的肠溶缓释微丸的方法，其特征在于 ：包括下述步骤 ：
a. 制备丸芯 ：将阿苯达唑与伊维菌素充分混匀，加入粘合剂制软材，将软材制成条状物，剪切、滚圆，制成球形微丸，经烘干，即得丸芯 ；
b. 包肠溶层 ：将步骤 a 的丸芯置于流化床包衣机中，喷入肠溶包衣液，包衣完成后烘干，即得肠溶微丸。
7.根据权利要求7所述的方法，其特征在于 ：
步骤 a 中，粘合剂选用浓度为 1.6％ v/v 的羟丙甲基纤维素水溶液，软材在转速为50r/ min 的条件下挤出，制成条状物，再通过风机频率为 25Hz 的滚圆机进行剪切和滚圆，滚圆机的转速为 400~500r/min，用时30s，制成的球形微丸置于65℃的流化床烘干至含水量小于 4.5％ ；
步骤 b 中，在恒温 34~36℃条件下对丸芯进行包衣，肠溶包衣液由Eudragit L30D-55水分散体、酞酸二乙酯、滑石粉和纯化水组成，制成的肠溶微丸的粒度为24~50目。
8.一种包括权利要求1~5中任意一项肠溶缓释微丸，其特征在于，所述肠溶缓释微丸作为制备驱杀猪体内外寄生虫的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110580539.9A CN113318090A (zh) | 2021-05-26 | 2021-05-26 | 一种阿苯达唑伊维菌素肠溶缓释微丸及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110580539.9A CN113318090A (zh) | 2021-05-26 | 2021-05-26 | 一种阿苯达唑伊维菌素肠溶缓释微丸及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113318090A true CN113318090A (zh) | 2021-08-31 |
Family
ID=77421367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110580539.9A Pending CN113318090A (zh) | 2021-05-26 | 2021-05-26 | 一种阿苯达唑伊维菌素肠溶缓释微丸及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113318090A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114099529A (zh) * | 2022-01-14 | 2022-03-01 | 江西博莱兽药科技协同创新有限公司 | 一种阿苯达唑伊维菌素预混剂及其制备方法和应用 |
-
2021
- 2021-05-26 CN CN202110580539.9A patent/CN113318090A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114099529A (zh) * | 2022-01-14 | 2022-03-01 | 江西博莱兽药科技协同创新有限公司 | 一种阿苯达唑伊维菌素预混剂及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0412125B1 (en) | Pharmaceutical dosage form for the medication of fish | |
| US20230381173A1 (en) | Methods and pharmaceutical composition for treating diseases | |
| CN103037866B (zh) | 鱼类的寄生虫驱除剂以及驱除方法 | |
| CN110721167A (zh) | 一种宠物用复方驱虫风味片组方及其制备方法 | |
| CN106176667B (zh) | 一种用于反刍动物口服的恩诺沙星微囊及其制备方法 | |
| CN113134008B (zh) | 宠物用伊维菌素吡喹酮咀嚼片及其制备方法 | |
| CN107773554A (zh) | 一种伊维菌素缓释微囊及其制备方法和应用 | |
| CN113318090A (zh) | 一种阿苯达唑伊维菌素肠溶缓释微丸及其制备方法 | |
| CN101209330A (zh) | 一种具有清热解毒、驱虫保肝功效的复方中药颗粒剂 | |
| CN101011408A (zh) | 一种治疗畜禽体内外寄生虫病的兽用复方制剂及其制备工艺 | |
| CN103830170B (zh) | 伊维菌素在体凝胶注射剂及其制备方法 | |
| CN1686185A (zh) | 治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂及其制备方法 | |
| CN101040957A (zh) | 治疗湿疹及皮炎类皮肤病的药物及其制备方法 | |
| CN102614294A (zh) | 一种复方阿莫西林混悬注射剂及其制备方法 | |
| CN1739682A (zh) | 一种用于腔道的裸花紫珠软胶囊及其制备方法 | |
| WO2013013603A1 (zh) | 一种畜禽肠道缓释驱虫药及其制备方法 | |
| CN101664417A (zh) | 含硝氯酚的兽用复方缓释驱虫药 | |
| CN102836152B (zh) | 酸浆苦素b在制备治疗和/或预防血吸虫病药物中的应用 | |
| CN110215510B (zh) | 聚普瑞锌在制备治疗或减轻放化疗所致消化道损伤药物中的应用 | |
| CN105770054A (zh) | 用于防治鸡球虫病的药物组合物、添加剂和饲料 | |
| CN106362159A (zh) | 一种分子骨架型替米考星缓释制剂及其制备方法 | |
| CN102068536B (zh) | 一种复方中药颗粒剂及其在制备防治猪消化道疾病药物中的应用 | |
| CN111170959A (zh) | 一种大环内酯化合物的晶型及其制备方法与用途 | |
| CN101433531B (zh) | 物质甲醛在制备动物球虫病药品中的用途 | |
| CN101584675A (zh) | 畜禽用缓释阿维菌素片及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |