CN111170959A - 一种大环内酯化合物的晶型及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种大环内酯化合物的晶型及其制备方法与用途,该晶型A的X‑ray粉末衍射图谱中,2θ衍射角在8.710±0.2、9.059±0.2、13.370±0.2、16.550±0.2、17.480±0.2、18.090±0.2、19.280±0.2、21.710±0.2、26.420±0.2、35.480±0.2、36.520±0.2、40.080±0.2的位置对应有特征衍射峰。本发明所述的晶型A结晶度高、基本上具有不吸湿性、不存在溶剂合物、晶型稳定,不会因为加热,超声,干法研磨和湿法研磨等条件而发生晶体的转换,而且生物利用度能够达78%。
Description
技术领域
本发明属于药物晶型技术领域,尤其是涉及一种大环内酯化合物的晶型及其制备方法与用途。
背景技术
另外,现有技术中有结构式(I)的大环内酯化合物的化学合成工艺,及其用于制备治疗器官纤维化药物的用途。
但是,现有的结构式(I)的大环内酯化合物晶型多变且复杂,有些晶型具有一定的吸湿性强,并且多种晶型具有溶剂合物,溶解动力学性能较差,造粒条件下容易发生转晶现象。而且不同晶型的口服生物利用度差距很大。
发明内容
有鉴于此,本发明旨在通过晶型研究,提出一种大环内酯化合物的晶型及其制备方法与用途,以解决现有晶型多变且复杂,吸湿性强,具有溶剂合物,溶解动力学性能较差,造粒条件下容易发生转晶现象,口服生物利用度差等问题。
为达到上述目的,本发明的技术方案是这样实现的:
一种大环内酯化合物的晶型A,大环内酯化合物的结构式如下式(I),
所述晶型A的X-ray粉末衍射图谱中,2θ衍射角在(PXRD)8.710±0.2、9.059±0.2、13.370±0.2、16.550±0.2、17.480±0.2、18.090±0.2、19.280±0.2、21.710±0.2、26.420±0.2、35.480±0.2、36.520±0.2、40.080±0.2的位置对应有特征衍射峰。
优选的,所述晶型A的X-ray粉末衍射图谱中,2θ衍射角在8.710、9.059、13.370、16.550、17.480、18.090、19.280、21.710、26.420、35.480、36.520、40.080的位置对应有特征衍射峰,具体如下表1所示。
表1
优选的,所述晶型A的X-ray粉末衍射图谱如图1所示;更优选的,其差示扫描量热法(DSC曲线)如图8所示,和/或其热重分析(TGA)曲线如图15所示。
一种制备如上所述大环内酯化合物的晶型A的方法,通过将所述结构式(1)的化合物用单一溶剂溶解并重结晶制得晶型A;
更优选的,溶剂为乙酸乙酯;
更优选的,结构式(I)的化合物的质量与溶剂乙酸乙酯的体积比为0.01~0.1g/mL;
更优选的,加热温度为20-80℃。
更优选的,结构式(I)的化合物的质量与溶剂乙酸乙酯的体积比为0.08~0.1g/mL;加热温度为78℃(回流)。
优选的,大环内酯化合物的晶型A或如上所述制备方法得到的晶型A的用途,将大环内酯化合物的晶型A用作药物;
更优选的,将大环内酯化合物的晶型A用作治疗结肠慢传输的药物;
更优选的,倍大环内酯化合物的晶型A用作抗器官纤维化药物。
一种药物组合物,包含如上所述大环内酯化合物的晶型A或如上所述制备方法得到的晶型A。
进一步的,所述药物组合物包含一种或多种要学上可接受的载体、赋型剂或稀释剂。
进一步的,所述药物组合物为用于口服或非肠胃给药。例如,优选实施方式包括用于口服给药的片剂、胶囊、糖浆、悬浮液或酏剂形式、或适合用于制备口服给药的糖浆、悬浮液或酏剂形式的组合物。其它优选实施方式包括用于非肠胃给药的无菌溶液或悬浮液形式、或适合用于制备非肠胃给药的无菌溶液或悬浮液形式的组合物。
优选的,所述组合物包括作为活性成分的结构式(I)的晶型A及至少一种适用于吸入制剂的药用辅料;
优选的,所述的吸入药物组合物优选为雾化吸入剂、气雾剂或粉雾剂。优选为气雾剂。
所述的吸入药物组合物,气雾剂的配方为:活性成分1~10重量份,抛射剂5000~10000重量份,溶剂100~500重量份,所述抛射剂选自1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)、1,1,1.2,3,3,3-七氟丙烷中的一种或几种中,所述溶剂选自甘油,丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸中的一种或几种。所述抛射剂优选为1,1,1,2-四氟乙烷。所述优选溶剂为乙醇。
进一步的,所述组合物为包含1mg至1000mg量的大环内酯化合物的晶型A的单位剂型。
相对于现有技术,本发明所述的大环内酯化合物的晶型A具有以下优势:
本发明所述的化合物(I)的晶型A结晶度高、基本上具有不吸湿性,也不存在溶剂合物,晶型稳定,不会因为加热,超声,干法研磨和湿法研磨等条件而发生晶体的转换,而且生物利用度能够达78%。
附图说明
图1为大环内酯化合物的晶型A的X-ray粉末衍射图谱;
图2为大环内酯化合物的晶型A的80℃干燥48小时的X-ray粉末衍射图谱;
图3为大环内酯化合物的晶型A的室温超声2小时后的X-ray粉末衍射图谱;
图4为大环内酯化合物的晶型A的固体研磨30分钟后的X-ray粉末衍射图谱;
图5为大环内酯化合物的晶型A的加水回流1小时后4度冷却后的X-ray粉末衍射图谱;
图6为大环内酯化合物的晶型A的室温水中搅拌12小时后的X-ray粉末衍射图谱;
图7为大环内酯化合物的晶型A的加水研磨30分钟后的X-ray粉末衍射图谱;
图8为大环内酯化合物的晶型A的DSC图谱;
图9为大环内酯化合物的晶型A的80℃干燥48小时的DSC图谱;
图10为大环内酯化合物的晶型A的室温超声2小时后的DSC图谱;
图11为大环内酯化合物的晶型A的固体研磨30分钟后的DSC图谱;
图12为大环内酯化合物的晶型A的加水回流1小时后4度冷却后的DSC图谱;
图13为大环内酯化合物的晶型A的室温水中搅拌12小时后的DSC图谱;
图14为大环内酯化合物的晶型A的加水研磨30分钟后的DSC图谱;
图15为大环内酯化合物的晶型A的TGA图谱;
图16为大环内酯化合物的晶型A的超声2小时后的TGA图谱;
图17为大环内酯化合物的晶型A的加水回流1小时然后4℃冷却后的TGA图谱;
图18为大环内酯化合物的晶型A的加水室温搅拌12小时后TGA图谱。
图19为给药剂量与小鼠排便量的关系图;
图20为用药剂量与小鼠肠炭末推进率的关系图;
图21为特发性肺纤维化模型药效试验(体内药效)中,不同组小鼠造模后体重变化;
图22为特发性肺纤维化模型药效试验(体内药效)中,不同组小鼠肺部胶原含量;
图23为特发性肺纤维化模型药效试验(体内药效)中,不同组小鼠肺组织切片H&E染色图;
图24为特发性肺纤维化模型药效试验(体内药效)中,不同组小鼠肺组织纤维化面积统计;
图25为特发性肺纤维化模型药效试验(体外药效)中,CP0119对TGF-β1诱导的细胞外基质Col1和Fn表达水平的影响。
具体实施方式
除有定义外,以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂,如无特殊说明,均为常规生化试剂;所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。
下面结合实施例及附图来详细说明本发明。作为对比例1的结构式(1)化合物为不经过重结晶得到的无定型粉末。
实施例1
将结构式(1)化合物(50g)与乙酸乙酯(650毫升)混合,在搅拌下加热到78℃回流直至所有固体溶解,然后在搅拌中自然冷却,析出白色晶体。过滤,冷的乙酸乙酯洗涤,25℃真空干燥,得到晶型A产品39g。
对实施例1获得的晶型A产品进行X-ray粉末衍射分析,X-ray粉末衍射图谱(PXRD)如图1所示。
实施例2
将结构式(1)化合物(3.1g)与乙酸乙酯(41毫升)混合,在搅拌下加热至78℃回流直至所有固体溶解,然后在搅拌中自然冷却,析出白色晶体。过滤,冷的乙酸乙酯洗涤,25℃真空干燥,得到晶型A产品1.9g。
其制备的晶型与实施例1一致。
实施例3
将结构式(1)化合物(500g)与乙酸乙酯(6升)混合,在搅拌下加热至78℃回流直至所有固体溶解。然后在搅拌中自然冷却,析出白色晶体。过滤,冷的乙酸乙酯洗涤,25℃真空干燥,得到晶型A产品410g。
其制备的晶型与实施例1一致。
取实施例1、实施例2以及实施例3制得的晶型A产品,置于称量瓶中,精密成定,将瓶盖打开,放入干燥器上部,置于25℃、湿度为75%恒温恒湿培养箱中,平行操作3份,分别于2周、1个月和2个月后取出称重,并将结构式为(I)化合物无定型粉末作为对比例1,存放不同时间后吸湿性如表2所示。吸湿率=(吸湿后重量-吸湿器前重量)/吸湿前重量×100%。
表2不同结构式(I)化合物吸湿率结果(%)
2周后吸湿率 | 1个月后吸湿率 | 2个月后吸湿率 | |
实施例1 | 0.1 | 0.4 | 0.6 |
实施例2 | 0.2 | 0.4 | 0.5 |
实施例3 | 0.1 | 0.3 | 0.4 |
对比例1 | 1.5 | 1.8 | 2.2 |
从上表可以看出,与无定型的结构式(1)化合物相比,本发明的结构式(I)化合物晶型A的吸湿性明显减小。
样品表征,使用以下分析技术及其组合来确定制备的晶型A产品的物理性质。
X-ray粉末衍射图谱在XD6多晶X射线衍射分析仪上采集,典型的参数为:X光管电压15~60kV,1kV/Step;X光管电流6~80mA,1mA/Step;测角仪结构θs-2θd(XD2)θs-θd(XD3);测角仪扫描半径150~285mm连续可调;扫描角度范围-30~80°(θs),-30~160°(θd);连续扫描速度0.125~120°/min
差示扫描量热(DSC)在差示扫描量热仪DSC6220上采集,其实验参数为灵敏度0.2-0.4μW,温度范围-170℃-725℃;扫描速率0.01-100℃/min。
热重分析(TGA)图谱在热重差热综合分析仪TG/DTA6300上采集,其实验参数为温度范围:室温—1500℃,加热速率:0.01-100℃/min,样品容量:200mg。
稳定性实验、吸收实验及动物药效实验均使用以下方法制备的结构式(I)化合物晶型A(以下简称CP0119):
将结构式(1)化合物与乙酸乙酯混合,用实施例2方法获得结构式(I)化合物晶型A。
一、稳定性实验
为了验证晶型A产品的稳定性,将晶型A产品分别进行如下处理:80℃干燥48小时、室温超声2小时、固体研磨30分钟、加水回流1小时后4度冷却、室温水中搅拌12小时、加水研磨30分钟,然后进行X-ray粉末衍射,其图谱分别如图2~图7所示。结果显示,经过上述条件处理后的晶型A样品,其PXRD谱图中出峰位置与出峰强度与处理前皆无明显差异,表明晶型A在上述条件下的晶型是稳定的。
将经过上述处理的产品,进行差示扫描量热(DSC)分析,其图谱分别如图9~图14所示。结果显示,经过上述条件处理后的晶型A样品,其DSC谱图与处理前皆无明显差异,表明晶型A在上述条件下的晶型是稳定的。
将晶型A产品分别进行如下处理:超声2小时、加水回流1小时然后4℃冷却、加水室温搅拌12小时,进行热重分析(TGA),其图谱分别如图16~图18所示。结果显示,经过上述条件处理后的晶型A样品,其TGA谱图与处理前皆无明显差异,表明晶型A在上述条件下的晶型是稳定的。
二、吸收实验
(一)实验方法
试验大鼠的品种为Sprague Dawley,总共7只,1只空白对照(取空白血浆使用),3只尾静脉注射给药(30mpk),3只口服灌胃给药(150mpk)。按照设定的时间点眼眶静脉取血至含有肝素钠的采血管中,3500rpm,4℃离心、10min,取血浆上清于EP管中,检测血液中结构式(I)化合物的含量。按如下公式计算生物利用度:生物利用度F%=(AUCpo/AUCIV)×(剂量IV/剂量po)×100%;
时间点设置如表3所示。
表3
(二)实验结果
药代动力学参数如表4所示。
表4
T<sub>max</sub>(h) | T<sub>1/2</sub>(h) | AUC(ng/L/h) | |
静脉注射(10mpk) | - | 5.53 | 1367 |
口服(30mpk) | 1.55 | 3.42 | 3192 |
F%=(AUCpo/AUCIV)×(剂量IV/剂量po)×100%=78%
AUCpo为口服药物血浆药物浓度—时间曲线下面积,AUCIV为静脉注射药物血浆药物浓度—时间曲线下面积,剂量IV为注射药物剂量,剂量po为口服药物剂量,Tmax(h)为到达血药峰值时间,T1/2(h)为血药浓度半衰期。
三、动物结肠慢传输药效实验
(一)试验动物、药物以及试剂
试验动物:SPF级小鼠/KM 48只,雄性,4-6周龄,饲养于南开大学药物化学生物学国家重点实验室动物房。
口服药物:结构式(I)化合物晶型A。
造模药物:硫酸阿托品。
阳性对照药物:琥珀酸普卡必利。
表征:活性炭。
溶剂:0.9%的氯化钠(生理盐水)。
造模药物、供试品及阳性对照药物保存条件:4℃。
(二)实验方法
进行动物试验时,为了避免人为因素的影响,将实验动物按研究的需要应用随机化的方法分成若干组,使每只动物都有同等机会被分配到各个实验组与对照组中去,以避免各组之间的差别,影响实验结果。
随机将48只小鼠分为6组,每组8只,分别为空白组、模型组、阳性药组,并以前期多次实验结果确定了低、中、高剂量组。所有小鼠给药体积均为5mL/kg,具体分组和剂量设置如下:
(1)空白组:按体重给予0.9%氯化钠溶液(生理盐水);
(2)硫酸阿托品便秘模型组:参考文献,并经过多次试验优化后确定给药量为18.75mg/kg;
(3)琥珀酸普卡必利阳性药组:按照人体用药量折算后确定给药量为0.26mg/kg;
(4)CP0119低剂量组:确定给药量为10mg/kg;
(5)CP0119中剂量组:确定给药量为50mg/kg;
(6)CP0119高剂量组:确定给药量为100mg/kg。
阿托品溶液的配制:称取硫酸阿托品0.15g于50mL EP管中,用10mL注射器量取40mL生理盐水于同一EP管中,制成3.75mg/mL的硫酸阿托品溶液。阿托品迅速溶解,且溶液呈澄清状态,随后将该溶液储存于4℃冰箱中备用。
琥珀酸普卡必利溶液的配制:称取琥珀酸普卡必利0.41mg于10mL的EP管中,用10mL注射器量取8mL生理盐水于同一EP管中,制成0.05mg/mL的琥珀酸普卡必利溶液。
CP0119溶液的配制:分别称取CP0119 16mg、80mg、160mg于10.00mL的EP管中,用10mL注射器量取8mL生理盐水于同一EP管中,可观察到CP0119呈悬浮状,随后涡旋并超声10min,使CP0119呈均一的混悬状,分别得到2mg/mL(10mg/kg)、10mg/mL(50mg/kg)、20mg/mL(100mg/kg)的CP0119溶液。
阿拉伯胶的配制:称取阿拉伯胶5g于50mL的EP管中,量取50.00mL的dd水于同一EP管中,摇匀,呈淡黄色胶状溶液,制成10%的阿拉伯胶溶液。
活性炭溶液的配制:称取炭末2.5g将其加入50mL的阿拉伯胶溶液中,摇匀,制成5%的炭末混悬液,储存于4℃冰箱中备用。
实验流程如图所示,具体方法如下:
(1)试验第1天(9点,14点),阿托品模型组和给药组每只小鼠灌胃给阿托品溶液5mL/kg,早晚各一次,正常组小鼠灌胃生理盐水5mL/kg,收集24小时内小鼠的粪便,称量其排便重量;
(2)试验第2天(9点,14点),操作同试验第1天。造模后观察小鼠一般体征变化,收集小鼠24小时排便粒数与重量(复制动物模型成功标准:小鼠采食量减少,小便发黄,大便排便粒数、重量与造模前相比明显减少);
(3)试验第3天(9点,14点),收集24h小时内小鼠粪便,称量其排便重量。给药前,小鼠禁食不禁水30min,各组小鼠灌胃给予相应药物浓度的药物,正常组和模型组灌胃生理盐水;
(4)试验第4天(9点),收集24h小时内小鼠粪便,称量其排便重量。将所有食物取走,小鼠禁食30min,各组小鼠灌胃给予相应药物浓度的药物,正常组和模型组灌胃生理盐水。1h后,灌胃给予小鼠5%的炭末混悬液,30min后剖杀小鼠,取从胃到肛门的整个消化道,量取幽门至炭末前端、幽门至回盲部的距离。
统计各组排便重量,计算炭末推进率作为指标,计算统计学差异。
(三)试验结果
造模期间空白组小鼠的排便总量为42.69g,而模型组小鼠排便总量为29.33g,与空白组相比有显著减少。实验第3天到第4天上午(给药及给药后),空白组小鼠行为活动没有异常,模型组小鼠排便量显著降低,CP0119低、中、高剂量组,随着给药剂量的增加,小鼠排便量也随之增加(图19、表5所示)。
表5
组别 | 粪便重量(g) |
空白组 | 42.69 |
模型组 | 29.33 |
阳性药组 | 48.83 |
CP0119低剂量组 | 41.57 |
CP0119中剂量组 | 52.39 |
CP0119高剂量组 | 61.73 |
与空白组相比,模型组小鼠肠炭末推进率显著降低(P<0.05);与模型组相比,普卡必利阳性药组小鼠肠炭末推进率显著升高(P<0.05)、CP0119低剂量组小鼠肠炭末推进率显著升高(P<0.05)、CP0119中剂量组小鼠肠炭末推进率显著升高(P<0.05)、CP0119高剂量组小鼠肠炭末推进率显著升高(P<0.01);CP0119中、高剂量组小鼠肠炭末推进率均优于普卡必利阳性药组(图20、表6)。
表6
组别 | 炭末推进率均值(%) |
空白组 | 67.06 |
模型组 | 57.78 |
阳性药组 | 68.69 |
CP0119低剂量组 | 67.82 |
CP0119中剂量组 | 69.15 |
CP0119高剂量组 | 70.14 |
为评价CP0119是否具有促肠蠕动的药效,建立动物便秘模型,通过检测小鼠排便量和炭末推进试验验证CP0119的药效。采用硫酸阿托品诱导便秘模型,在实验过程中所有小鼠造模后均无死亡,证明了此种造模方法的安全性。实验结果表明造模成功,通过排便量分析,小鼠排便量随着CP0119剂量的增加而增加,即药物存在量效关系。
通过阿托品便秘模型灌胃给药肠炭末推进率比较发现,阿托品诱导的小鼠便秘模型造模成功,CP0119口服有效,低、中、高剂量组小鼠肠炭末推进率呈现良好的量效关系并与粪便重量呈现的量效关系相对应,且CP0119中、高剂量组药效均优于阳性药普卡必利。
四、特发性肺纤维化模型药效试验
(一)体内药效研究
利用气管注射博来霉素诱导的肺纤维化模型来评价CP0119的动物药效,并通过检测给药前后小鼠的体重,胶原含量,肺组织病理变化及纤维化面积评价CP0119的体内药效:
A.体重变化:小鼠在博莱霉素造模后体重会出现显著下降,通过每天称重不同组小鼠分析给药前后造模小鼠的体重是否改善。
B.胶原含量检测:通过检测羟脯氨酸含量,对肺部胶原含量进行定量分析。纤维化进展过程中,胶原会沉积至肺部,造成病情加重。通过对胶原中的主要成分羟脯氨酸进行定量分析,即可得知肺部的胶原含量变化。利用传统的氯胺T氧化法,即可检测肺组织中的羟脯氨酸含量。
C.肺纤维化面积统计:小鼠解剖后取左肺固定制作石蜡切片,之后利用H&E对病理切片进行染色,利用软件对小鼠的肺纤维化面积进行统计分析。
1、实验分组
利用博来霉素诱导的中期肺纤维化模型(第0天造模,第7-14天给药,第15天处死取材)进行CP0119药效实验,生理盐水造模作为对照组,根据给药方式不同分为CP0119腹腔给药组(剂量30mg/kg),CP0119灌胃给药组(剂量100mg/kg),将特发性肺纤维化上市药物尼达尼布作为阳性对照药物,具体小鼠数量及分组如下表7所示:
表7
2、小鼠体重变化
小鼠体重变化结果(如图21所示)显示造模组小鼠体重呈现持续性下降状态,而CP0119灌胃给药组体重有一定程度恢复,恢复程度类似于阳性药尼达尼布给药组,但CP0119腹腔给药组体重呈持续下降状态,说明CP0116灌胃给药可缓解小鼠体重下降,改善小鼠生活状态。
3、肺部胶原含量变化
通过羟脯氨酸检测小鼠肺部胶原含量结果显示(如图22所示),CP0119灌胃给药组小鼠肺组织胶原含量较博莱霉素对照组有降低,而腹腔给药组小鼠肺胶原含量未有明显降低;说明CP0119灌胃给药优于腹腔给药,但效果不如阳性药尼达尼布。
4、肺组织病理及纤维化面积统计
小鼠肺部组织切片及肺纤维化面积统计结果显示(如图23所示),CP0119灌胃给药组小鼠肺组织胶原含量较博莱霉素对照组有降低,而腹腔给药组小鼠肺胶原含量未有明显降低;说明CP0119灌胃给药优于腹腔给药,但效果不如阳性药尼达尼布。
(二)体外药效研究
特发性肺纤维化的效应细胞为异常活化的肌成纤维细胞,其发病特征为肌成纤维细胞在肺间质大量聚集,并表达分泌大量胶原,纤连蛋白等细胞外基质,细胞外基质过度积累形成散布在肺间质中并不断扩展的纤维化灶,肺泡和肺间质组织发生异常重构,随着病情的发展,纤维化灶的数量增多,区域连续扩大,患者肺通气功能损害严重,出现进行性呼吸困难,甚至死亡。在肌成纤维细胞活化过程中起到核心调控作用的信号通路为TGF-β1信号通路,因此,通过在体外建立TGF-β1诱导成纤维细胞活化为肌成纤维细胞的细胞模型,在体外评估CP0119对肌成纤维细胞活化及纤维化进展的影响。
1、实验方案
分别利用两种成纤维细胞系—小鼠胚胎成纤维细胞系NIH3T3以及小鼠肺成纤维细胞系Mlg建立肌成纤维细胞活化的细胞模型。将NIH3T3或Mlg细胞铺至6孔板,待细胞长至90%密度,血清饥饿24小时后加入5ng/mlTGF-β1蛋白以及不同浓度的CP0119(20μΜ和40μΜ),共孵育24小时后收集细胞培养基上清蛋白检测一型胶原(Collagen I,Col1)和纤连蛋白(Fibronetin,Fn)的表达。
2、实验结果
蛋白免疫印迹结果显示在NIH3T3细胞和Mlg细胞中,CP0119均可有效减弱TGF-β1诱导的细胞外基质Col1和Fn的大量分泌,且呈现浓度梯度依赖性抑制,CP0119在40μΜ浓度下抑制作用较强(如图25)。
以上仅为本发明的具体实施方式,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的晶型A,其特征在于:所述晶型A的X-ray粉末衍射图谱中,2θ衍射角在8.710、9.059、13.370、16.550、17.480、18.090、19.280、21.710、26.420、35.480、36.520、40.080的位置对应有特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的晶型A,其特征在于:所述晶型A的X-ray粉末衍射图谱如图1所示;优选的,其差示扫描量热法(DSC曲线)如图8所示,和/或其热重分析(TGA)曲线如图15所示。
4.一种制备如权利要求1-3任一项所述的大环内酯化合物的晶型A的方法,其特征在于:通过将所述结构式(I)的化合物用单一溶剂溶解并重结晶制得晶型A;
优选的,溶剂为乙酸乙酯;
优选的,结构式(I)的化合物的质量与溶剂乙酸乙酯的体积比为0.01~0.1g/mL;
优选的,加热温度为20-80℃。
5.权利要求4所述的晶型A的制备方法,其特征在于:结构式(I)的化合物的质量与溶剂乙酸乙酯的体积比为0.08~0.1g/mL;加热温度为78℃。
6.权利要求1-3任一项所述的大环内酯化合物的晶型A或权利要求4~5任一项所述的制备方法得到的晶型A的用途,其特征在于:将大环内酯化合物的晶型A用作药物或用于治疗疾病;
优选的,将大环内酯化合物的晶型A用作治疗结肠慢传输的药物或用于治疗结肠慢传输;
优选的,将大环内酯化合物的晶型A用作抗器官纤维化药物或用于抗器官纤维化。
7.一种药物组合物,其特征在于:包含根据权利要求1-3任一项所述大环内酯化合物的晶型A或权利要求4或5所述的制备方法得到大环内酯化合物的晶型A。
8.权利要求7所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体、赋型剂或稀释剂。
9.权利要求7或8所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物为用于口服或非肠胃给药;
优选的,所述组合物包括作为活性成分结构式(I)化合物的晶型A及至少一种适用于吸入制剂的药用辅料;
优选的,所述的吸入药物组合物优选为雾化吸入剂、气雾剂或粉雾剂;
优选的,所述的吸入药物组合物,所述气雾剂的配方为:结构式(I)的晶型A1~10重量份,抛射剂5000~10000重量份,溶剂100~500重量份;
优选的,所述抛射剂选自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1.2,3,3,3-七氟丙烷中的一种或几种,所述溶剂选自甘油,丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸中的一种或几种;
更优选的,所述抛射剂1,1,1,2-四氟乙烷;
更优选的,所述溶剂为乙醇。
10.权利要求7~9任一项所述的药物组合物,其特征在于:所述组合物为包含1mg至1000mg量的大环内酯化合物的晶型A的单位剂型;优选的,10-300mg。
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