CN108003109A - 一种大环内酯化合物的晶型及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种大环内酯化合物的晶形及其制备方法与用途，晶型A的X‑ray粉末衍射图谱中，2θ衍射角在8.020、8.820、10.630、13.400、16.580、17.600、18.080、19.230、20.240、21.370、21.750、22.029、23.140、25.550、25.900、26.490、36.320、36.620、38.000、42.270、44.210的位置对应有特征衍射峰。本发明所述的晶型A结晶度高、基本上具有不吸湿性；显示出更有利的溶解动力学。
Description
技术领域
本发明属于药物晶形技术领域，尤其是涉及一种大环内酯化合物的晶型及其制备方法与用途。
背景技术
现有技术中公开了大环内酯类衍生物用于消化道功能性疾病的用途，其中包括了结构式(I)化合物。在肠蠕动乏力模型小鼠模型中，该化合物具有良好的治疗效果。
但是，现有的结构式(I)的大环内酯化合物的制备工艺复杂，吸湿性强，易发生水解或其他由水引发的分解过程，通过水的颗粒间桥接导致的API颗粒易发粘，溶解动力学性能较差。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种大环内酯化合物的晶型及其制备方法与用途，以解决现有的大环内酯化合物吸湿性强，易发生水解或其他由水引发的分解过程，通过水的颗粒间桥接导致的API颗粒易发粘及溶解动力学性能较差等问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种大环内酯化合物的晶型A，大环内酯化合物的结构式如下式(I)，
所述晶型A的X-ray粉末衍射图谱中，2θ衍射角在8.020±0.2、8.820±0.2、10.630±0.2、13.400±0.2、16.580±0.2、17.600±0.2、18.080±0.2、19.230±0.2、20.240±0.2、21.370±0.2、21.750±0.2、22.029±0.2、23.140±0.2、25.550±0.2、25.900±0.2、26.490±0.2、36.320±0.2、36.620±0.2、38.000±0.2、42.270±0.2、44.210±0.2的位置对应有特征衍射峰。
优选的，所述晶型A的X-ray粉末衍射图谱中，2θ衍射角在8.020、8.820、10.630、13.400、16.580、17.600、18.080、19.230、20.240、21.370、21.750、22.029、23.140、25.550、25.900、26.490、36.320、36.620、38.000、42.270、44.210的位置对应有特征衍射峰。
进一步的，所述晶型A的X-ray粉末衍射图谱如图1所示。
一种大环内酯化合物的晶型A的制备方法，通过将所述结构式(I)的化合物用溶剂溶解并重结晶制得晶型A，所述溶剂为丙酮、甲醇、乙腈中的一种或多种与水的混合，或者所述溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；
优选的，溶剂的用量为结构式(I)的化合物5-100倍；
优选的，加热温度为20-100摄氏度。
优选的，所述溶剂为：丙酮与水按体积比为5:1，溶剂的用量为结构式(I)的化合物5-10倍，加热温度为20-80摄氏度；
优选的，所述溶剂为：甲醇与水按体积比为5:1，溶剂的用量为结构式(I)的化合物5-10倍，加热温度为20-80摄氏度；
优选的，所述溶剂为：乙腈与水按体积比为5:1。
一种大环内酯化合物的晶型A的用途，将大环内酯化合物的晶型A用作药物；
优选的，将大环内酯化合物的晶型A用治疗消化道功能性疾病的药物；
一种药物组合物，包含上述大环内酯化合物的晶型A。
优选的，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体、赋型剂或稀释剂；
优选的，药物组合物被提供作为促进消化道动力药物，所述促进消化道动力药物的适应症为消化不良、胃胀、胃食管返流、肠蠕动缺乏、动力性肠梗阻、便秘、大便干燥、肠易激综合症引发胃肠动力不足的一种或多种疾病类型。
优选的，所述药物组合物为用于口服或非肠胃给药；
优选的，所述药物组合物为用于口服给药的片剂、胶囊、糖浆、悬浮液或酏剂形式、或适合用于制备口服给药的糖浆、悬浮液或酏剂形式的组合物；
优选的，所述药物组合物为非肠胃给药的无菌溶液或悬浮液形式、或适合用于制备非肠胃给药的无菌溶液或悬浮液形式的组合物。
优选的，所述组合物为包含0.1mg至1000mg量的大环内酯化合物的晶型A的单位剂型。
相对于现有技术，本发明所述的大环内酯化合物的晶型A具有以下优势：
本发明所述的化合物(I)的晶型A结晶度高、基本上具有不吸湿性，且可通过喷射研磨微粉化而不引发任何结晶型的改变；此外，晶型A发生水解和其他由水引发的分解过程的可能性更低；由于水存在而诱发的从富马酸盐部分转化成游离碱的可能性更低。由于通过水的颗粒间桥接导致的API颗粒发粘的可能性更低；晶型A显示出更有利的溶解动力学。
附图说明
图1为大环内酯化合物的晶型A的X-ray粉末衍射图谱。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面结合实施例及附图来详细说明本发明。下列实施方案所采用的分析仪器的型号和参数为：X-ray：CuKa36kV20mA。作为对比例1的结构式(1)化合物为不经过重结晶得到的无定型粉末。
实施例1
将结构式(I)化合物(5g)与丙酮(20毫升)混合，在搅拌下加热至60摄氏度回流直至所有固体溶解，然后缓慢加入蒸馏水(5毫升)。然后在搅拌中自然冷却，析出白色晶体。过滤，蒸馏水洗涤，25摄氏度真空干燥，得到晶型A产品2.4g。
对实施例1获得的晶型A产品进行X-ray粉末衍射分析，X-ray粉末衍射图谱(PXRD)如图1所示。
实施例2
将结构式(I)化合物(5g)与甲醇(25毫升)混合，在搅拌下加热至70摄氏度回流直至所有固体溶解，然后缓慢加入蒸馏水(5毫升)。然后在搅拌中自然冷却，析出白色晶体。过滤，蒸馏水洗涤，25摄氏度真空干燥，得到晶型A产品3.2g。
实施例3
将结构式(I)化合物(5g)与丙酮(40毫升)混合，在搅拌下加热至70摄氏度回流直至所有固体溶解，然后缓慢加入蒸馏水(10毫升)。然后在搅拌中自然冷却，析出白色晶体。过滤，蒸馏水洗涤，25摄氏度真空干燥，得到晶型A产品3.0g。
实施例4
将结构式(I)化合物(5g)与乙腈(400毫升)混合，在搅拌下加热至90摄氏度回流直至所有固体溶解，然后缓慢加入蒸馏水(100毫升)。然后在搅拌中自然冷却，析出白色晶体。过滤，蒸馏水洗涤，25摄氏度真空干燥，得到晶型A产品2.7g。
实施例5
将结构式(I)化合物(5g)与二氯甲烷(400毫升)混合，在搅拌下加热至40摄氏度回流直至所有固体溶解。然后在搅拌中自然冷却，析出白色晶体。过滤，蒸馏水洗涤，25摄氏度真空干燥，得到晶型A产品3.1g。
实施例6
将结构式(I)化合物(5g)与三氯甲烷(25毫升)混合，在搅拌下加热至70摄氏度回流直至所有固体溶解。然后在搅拌中自然冷却，析出白色晶体。过滤，蒸馏水洗涤，25摄氏度真空干燥，得到晶型A产品3.8g。
取实施例1-6制得的晶型A产品约2g，置于称量瓶中，精密成定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，置于25摄氏度、湿度为75％恒温恒湿培养箱中，平行操作3份，分别于2周、1个月和2个月后取出称重，并将结构式为(I)化合物无定型粉末作为对比例1，存放不同时间后吸湿性如表1所示。吸湿率＝(吸湿后重量-吸湿器前重量)/吸湿前重量×100％。
表1不同结构式(I)化合物吸湿率结果(％，n＝3)
| 2周后吸湿率 | 1个月后吸湿率 | 2个月后吸湿率 | |
| 实施例1 | 3.3 | 3.0 | 4.9 |
| 实施例2 | 3.1 | 3.7 | 4.2 |
| 实施例3 | 3.3 | 3.0 | 4.2 |
| 实施例4 | 2.5 | 3.3 | 4.4 |
| 实施例5 | 3.4 | 4.2 | 4.4 |
| 实施例6 | 2.9 | 3.7 | 4.8 |
| 对比例1 | 5.9 | 15.5 | 22.1 |
从上表可以看出，与现有方法制备的结构式(1)化合物相比，本发明的结构式(1)化合物晶型A的吸湿性明显减小。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种大环内酯化合物的晶型A，其特征在于：大环内酯化合物的结构式如下式(I)，
所述晶型A的X-ray粉末衍射图谱中，2θ衍射角在8.020±0.2、8.820±0.2、10.630±0.2、13.400±0.2、16.580±0.2、17.600±0.2、18.080±0.2、19.230±0.2、20.240±0.2、21.370±0.2、21.750±0.2、22.029±0.2、23.140±0.2、25.550±0.2、25.900±0.2、26.490±0.2、36.320±0.2、36.620±0.2、38.000±0.2、42.270±0.2、44.210±0.2的位置对应有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于：所述晶型A的X-ray粉末衍射图谱中，2θ衍射角在8.020、8.820、10.630、13.400、16.580、17.600、18.080、19.230、20.240、21.370、21.750、22.029、23.140、25.550、25.900、26.490、36.320、36.620、38.000、42.270、44.210的位置对应有特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于：所述晶型A的X-ray粉末衍射图谱如图1所示。
4.根据权利要求1-3任一项所述的大环内酯化合物的晶型A的制备方法，其特征在于：通过将所述结构式(I)的化合物用溶剂溶解并重结晶制得晶型A，所述溶剂为丙酮、甲醇、乙腈中的一种或多种与水的混合，或者所述溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；
优选的，溶剂的用量为结构式(I)的化合物5-100倍；
优选的，加热温度为20-100摄氏度。
5.权利要求4所述的晶型A的制备方法，其特征在于：
优选的，所述溶剂为：丙酮与水按体积比为5:1，溶剂的用量为结构式(I)的化合物5-10倍，加热温度为20-80摄氏度；
优选的，所述溶剂为：甲醇与水按体积比为5:1，溶剂的用量为结构式(I)的化合物5-10倍，加热温度为20-80摄氏度；
优选的，所述溶剂为：乙腈与水按体积比为5:1。
6.权利要求1-3任一项所述的大环内酯化合物的晶型A的用途，其特征在于：将大环内酯化合物的晶型A用作药物；
优选的，将大环内酯化合物的晶型A用治疗消化道功能性疾病的药物。
7.一种药物组合物，其特征在于：包含根据权利要求1-3任一项所述大环内酯化合物的晶型A。
8.权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体、赋型剂或稀释剂；
优选的，药物组合物被提供作为促进消化道动力药物，所述促进消化道动力药物的适应症为消化不良、胃胀、胃食管返流、肠蠕动缺乏、动力性肠梗阻、便秘、大便干燥、肠易激综合症引发胃肠动力不足的一种或多种疾病类型。
9.权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为用于口服或非肠胃给药；
优选的，所述药物组合物为用于口服给药的片剂、胶囊、糖浆、悬浮液或酏剂形式、或适合用于制备口服给药的糖浆、悬浮液或酏剂形式的组合物；
优选的，所述药物组合物为非肠胃给药的无菌溶液或悬浮液形式、或适合用于制备非肠胃给药的无菌溶液或悬浮液形式的组合物。
10.权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物为包含0.1mg至1000mg量的大环内酯化合物的晶型A的单位剂型。
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