CN102908377B

CN102908377B - 一种益肝灵分散片及其制备方法

Info

Publication number: CN102908377B
Application number: CN201210432239.7A
Authority: CN
Inventors: 王春林; 钱耀军; 孙瑶; 张锡君
Original assignee: JIANGSU PENGYAO PHARMACEUTICAL Inc
Current assignee: JIANGSU PENGYAO PHARMACEUTICAL Inc
Priority date: 2012-11-02
Filing date: 2012-11-02
Publication date: 2014-04-16
Anticipated expiration: 2032-11-02
Also published as: CN102908377A

Abstract

一种益肝灵分散片，具体制备步骤如下：（1）取水飞蓟素、A组辅料、B组辅料、粘合剂、助溶剂分别过筛，然后将水飞蓟素分成两份，分别称为水飞蓟素A和水飞蓟素B；（2）将A组辅料与水飞蓟素A混合均匀，称该混合物为预混料a；（3）将B组辅料与水飞蓟素B按照等量递加法混合均匀，制成预混料b；（4）将粘合剂和助溶剂用纯化水溶解，再加95%药用乙醇配制成50%乙醇混合液；该乙醇混合液与预混料b混合制成软材，过筛，干燥，冷却至40℃以下过筛，制成预混料c；（5）将预混料a和预混料c混合均匀，压片，用包衣材料包衣即得本益肝灵分散片。本益肝灵分散片稳定性高、溶出迅速，制备中使用的辅料简单且符合药用要求。

Description

一种益肝灵分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于中药制药技术领域，尤其是涉及一种口服给药的益肝灵分散片及其制备方法、应用。

背景技术

益肝灵分散片的有效成分是水飞蓟素。水飞蓟素是由菊科草本植物水飞蓟属的水飞蓟（Silybum marianum (L) Gaertn）的干燥果实中提取的松散粉末。水飞蓟素可用来治疗肝脏疾病，具有直接清除活性氧、抑制5-脂氧合酶、保护肝细胞膜、促进被损伤肝细胞合成DNA及结构蛋白、免疫调节和抗肝纤维化等药理作用。临床研究显示，益肝灵分散片是各型病毒性肝炎、肝纤维化、酒精性肝损伤以及其它中毒代谢性肝损害的一种良好治疗药物。

分散片是近几年研究发展起来的药物新剂型，该剂型与传统片剂相比具有崩解迅速、溶出速度快的特点，既可加水分散后口服，也可含于口中吮服或吞服，兼具片剂和溶液剂的优点，特别适合于老幼和吞咽困难的病人。鉴于水飞蓟素具有较强的脂溶性，而分散片可明显改善脂溶性药物的溶出性能，有效提高生物有效性，故将水飞蓟素制成分散片十分必要。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种益肝灵分散片及其制备方法。本益肝灵分散片稳定性高、溶出迅速，制备中使用的辅料简单且符合药用要求。

本发明的技术方案如下：

一种益肝灵分散片，其有效成分是水飞蓟素，部分水飞蓟素以外加料的方式进行混合，其中作为外加料的水飞蓟素和作为基材的水飞蓟素的质量比为1:0.5~1.2。具体制备步骤如下：

（1）取水飞蓟素、A组辅料、B组辅料、粘合剂、助溶剂分别过筛，然后将水飞蓟素分成两份，分别称为水飞蓟素A和水飞蓟素B；

（2）将A组辅料与水飞蓟素A混合均匀，称该混合物为预混料a；

（3）将B组辅料与水飞蓟素B按照等量递加法混合均匀，制成预混料b；

（4）将粘合剂和助溶剂用纯化水溶解，再加95%药用乙醇配制成50%乙醇混合液；该乙醇混合液与预混料b混合制成软材，过18~24目筛，然后在60~70℃下干燥，冷却至40℃以下过筛，制成预混料c；

（5）将预混料a和预混料c转移到二维运动混合机中混合均匀，压片，用包衣材料包衣即得本益肝灵分散片；

所述A组辅料包括滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、甜菊素、香兰素、阿斯巴甜、乳糖中的至少一种；

所述B组辅料包括微晶纤维素、羟丙纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉中的至少一种；

所述粘合剂包括甲基纤维素、淀粉、聚维酮K30、乙醇中的至少一种；

所述助溶剂包括十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的至少一种；

所述水飞蓟素质量:B组辅料质量和:A组辅料质量和为1:2.5~3.5:0.05~0.5；所述水飞蓟素质量:粘合剂与助溶剂质量和为1:0.08~0.4，上述两个比例中所述的水飞蓟素质量是指水飞蓟素A与水飞蓟素B的质量之和；

所述水飞蓟素B质量:水飞蓟素A质量为1:0.5~1.2；

所述粘合剂质量:助溶剂质量为1:0.45~0.5；

所述包衣材料选自黄色药用薄膜包衣粉、醋酸纤维素、欧巴代中的一种或多种。

A组辅料中，滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅为润滑剂；甜菊素、香兰素、阿斯巴甜、乳糖为矫味剂；B组辅料的微晶纤维素、羟丙纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉为填充剂和崩解剂。

本发明有益的技术效果在于：

本发明提供的益肝灵分散片采用了传统概念上与益肝灵分散片原药，也就是水飞蓟素的相容性较差的辅料，通过原辅料之间的特定配比以及特殊的制备工艺，使得使用普通辅料所生产的益肝灵分散片具有优良的稳定性，经检测，本品多批的溶出度均超过了90.0%，具有良好的溶出性能和溶出均匀度。处方中的助溶剂使脂溶性的水飞蓟素溶出度显著提高，使生物利用度得到明显提高。

同时，制成分散片后不仅服用方便，而且吸收快、生物利用度高，且可在胃液中迅速崩解成均匀的混悬液并在全胃中扩散，减少普通片在胃部某一局部崩解、局部高浓度对胃粘膜产生的潜在损伤。

制备本分散片对生产工艺与设备均无特殊要求，处方中的外加辅料既是分散剂，又是益肝灵原料药的苦味遮盖剂，产品中的有效成分在生产过程中几乎无变化，因此本生产方法在提高了产品稳定性的同时又最大限度的节约了成本。

具体实施方式

实施例1：

（1）取水飞蓟素、A组辅料（阿斯巴甜、香兰素、硬脂酸镁）、B组辅料（羧甲淀粉钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素）、粘合剂（聚维酮K30）、助溶剂（十二烷基硫酸钠）分别过80目筛，然后将水飞蓟素分成两份，分别为水飞蓟素A 3.5 kg和水飞蓟素B 5.0kg；

（2）将水飞蓟素3.5 kg、阿斯巴甜0.18kg、香兰素0.18kg、硬脂酸镁0.32kg混合均匀，称该混合物为预混料a；

（3）将水飞蓟素5.0kg、羧甲淀粉钠15kg、微晶纤维素7.0kg、羟丙基纤维素2.0kg按照等量递加法混合均匀，制成预混料b；

（4）将聚维酮K30 0.55kg、十二烷基硫酸钠0.26kg用纯化水溶解，再加95%药用乙醇配制成50%乙醇混合液；该乙醇混合液与预混料b混合制成软材，过18目筛，然后在65℃下干燥，冷却至40℃以下过18目筛，制成预混料c；

（5）将预混料a和预混料c转移到二维运动混合机中混合均匀，用8mm冲头压片，片重约195mg。取片芯，筛去表面细粉，置包衣锅中，用8%的黄色药用薄膜包衣粉液（50%乙醇做溶剂）喷洒包衣即得本益肝灵分散片。

实施例2：

（1）取水飞蓟素、A组辅料（阿斯巴甜、香兰素、滑石粉）、B组辅料（淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉）、粘合剂（甲基纤维素）、助溶剂（十二烷基硫酸钠）分别过80目筛，然后将水飞蓟素分成两份，分别为水飞蓟素A 3.0 kg和水飞蓟素B 5.5kg；

（2）将水飞蓟素3.0 kg、阿斯巴甜0.2kg、香兰素0.2kg、滑石粉0.5 kg混合均匀，称该混合物为预混料a；

（3）将水飞蓟素5.5kg、淀粉18kg、微晶纤维素5.0kg、预胶化淀粉5.0kg按照等量递加法混合均匀，制成预混料b；

（4）将甲基纤维素0.8kg、十二烷基硫酸钠0.4kg用纯化水溶解，再加95%药用乙醇配制成50%乙醇混合液；该乙醇混合液与预混料b混合制成软材，过24目筛，然后在70℃下干燥，冷却至40℃以下过18目筛，制成预混料c；

（5）将预混料a和预混料c转移到二维运动混合机中混合均匀，用8mm冲头压片，片重约195mg。取片芯，筛去表面细粉，置包衣锅中，用欧巴代药用薄膜包衣粉液（50%乙醇做溶剂）喷洒包衣即得本益肝灵分散片。

实施例3：

（1）取水飞蓟素、A组辅料（阿斯巴甜、香兰素、硬脂酸镁）、B组辅料（淀粉、羟丙基纤维素）、粘合剂（聚维酮K30）、助溶剂（十二烷基硫酸钠）分别过80目筛，然后将水飞蓟素分成两份，分别为水飞蓟素A 4.25 kg和水飞蓟素B 4.25kg；

（2）将水飞蓟素4.25kg、阿斯巴甜0.2kg、香兰素0.2kg、硬脂酸镁0.5kg混合均匀，称该混合物为预混料a；

（3）将水飞蓟素4.25kg、淀粉20kg、羟丙基纤维素2.0kg按照等量递加法混合均匀，制成预混料b；

（4）将聚维酮K30 0.6kg、十二烷基硫酸钠0.3kg用纯化水溶解，再加95%药用乙醇配制成50%乙醇混合液；该乙醇混合液与预混料b混合制成软材，过18目筛，然后在60℃下干燥，冷却至40℃以下过18目筛，制成预混料c；

（5）将预混料a和预混料c转移到二维运动混合机中混合均匀，用8mm冲头压片，片重约195mg。取片芯，筛去表面细粉，置包衣锅中，用10%的黄色药用薄膜包衣粉液（50%乙醇做溶剂）喷洒包衣即得本益肝灵分散片。

实施例4：

（1）取水飞蓟素、A组辅料（阿斯巴甜、香兰素、硬脂酸镁）、B组辅料（羧甲淀粉钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素）、粘合剂（淀粉）、助溶剂（十二烷基硫酸镁）分别过120目筛，然后将水飞蓟素分成两份，分别为水飞蓟素A 3.5 kg和水飞蓟素B 4.0kg；

（2）将水飞蓟素4.0 kg、阿斯巴甜0.3kg、香兰素0.3kg、硬脂酸镁0.5kg混合均匀，称该混合物为预混料a；

（3）将水飞蓟素4.5kg、羧甲淀粉钠5kg、微晶纤维素15.0kg、羟丙基纤维素2.0kg按照等量递加法混合均匀，制成预混料b；

（4）将淀粉0.8kg、十二烷基硫酸镁0.4kg用纯化水溶解，再加95%药用乙醇配制成50%乙醇混合液；该乙醇混合液与预混料b混合制成软材，过24目筛，然后在60℃下干燥，冷却至40℃以下过18目筛，制成预混料c；

实施例5：

（1）取水飞蓟素、A组辅料（乳糖、香兰素、硬脂酸镁）、B组辅料（羧甲淀粉钠、预胶化淀粉）、粘合剂（淀粉）、助溶剂（十二烷基硫酸钠）分别过100目筛，然后将水飞蓟素分成两份，分别为水飞蓟素A 4.5kg和水飞蓟素B 4.0kg；

（2）将水飞蓟素4.5kg、乳糖2.0kg、香兰素0.2kg、硬脂酸镁0.32kg混合均匀，称该混合物为预混料a；

（3）将水飞蓟素4.0kg、羧甲淀粉钠10kg、预胶化淀粉15 kg按照等量递加法混合均匀，制成预混料b；

（4）将淀粉2.0kg、十二烷基硫酸钠0.9kg用纯化水溶解，再加95%药用乙醇配制成50%乙醇混合液；该乙醇混合液与预混料b混合制成软材，过20目筛，然后在65℃下干燥，冷却至40℃以下过18目筛，制成预混料c；

性能检测：

1、崩解性能

按中国药典2010版一部附录XⅡA项下规定测定实施例1~3的崩解时限，并与市售益肝灵片的分散性能进行对比，结果见下表1所示。

表1

Figure 2012104322397100002DEST_PATH_IMAGE001

从表1可以看出，本发明益肝灵分散片的崩解时限远短于市售益肝灵片的崩解时限，本产品具有良好的崩解性能。

2、溶出性能

本测试采用分光光度法，测定水飞蓟素活性成分水飞蓟宾的含量，考察益肝灵分散片的溶出性能。对于益肝灵样品的溶出度试验，中国药典2010年版采用的条件为：溶出介质，1000ml磷酸盐缓冲液；采用转篮法（方法1），转速100rpm,要求在30分钟内溶出80%。本品试验采用以上方法。实施例1~3与市售益肝灵片的溶出度测定结果见表2。

表2

从表2可以看出，本发明益肝灵分散片的平均溶出度远高于市售益肝灵片的平均溶出度，本产品具有良好的溶出性能。

3、生物利用度

分别取施例1和市售片批号110306实验样品6片，照上述试验方法和条件进行溶出度试验，于5、10、15、20、30分钟分别取滤液5ml稀释至10ml测定，计算溶出度，描绘溶出曲线。结果见表3所示，表中数据的单位是%。

表3

上述结果表明，本发明分散片活性成份水飞蓟宾累积释放率高，有助于提高药物的生物利用度。

Claims

1.一种益肝灵分散片，其有效成分是水飞蓟素，其特征在于具体制备步骤如下：

所述水飞蓟素B质量:水飞蓟素A质量为1:0.5~1.2；

所述粘合剂质量:助溶剂质量为1:0.45~0.5。

2.根据权利要求1所述的益肝灵分散片，其特征在于：所述包衣材料选自黄色药用薄膜包衣粉、醋酸纤维素、欧巴代中的一种或多种。