CN1628654A - 由水飞蓟素制备的益肝灵制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种由水飞蓟素制备的益肝灵制剂及其制备方法，它是由水飞蓟素制备成分散片、软胶囊剂、微丸和滴丸制剂等剂型，得到的药品具有改善肝功能、保护肝细胞膜的作用，用于急、慢性肝炎及迁延性肝炎的治疗；本发明提供的制剂还可以治疗初期肝硬化、慢性酒精性肝中毒、糖尿病、心脑血管等疾病，具有保护心肌效应、保护脑缺血作用、抗血小板聚集的作用。

Description

由水飞蓟素制备的益肝灵制剂及其制备方法

技术领域：本发明是一种由水飞蓟素制备的益肝灵制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。

技术背景：据现代药理研究，水飞蓟素具有清除自由基、抗脂质过氧化、抑制5’-脂氧酶、保护肝细胞膜、促进被损伤肝细胞合成DNA及结构蛋白、免疫调节和抗肝纤维化等药理活性，具有改善肝功能、保护肝细胞膜的作用，用于急、慢性肝炎及迁延性肝炎。许多发明人及药品企业对其做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如：益肝灵片、益肝灵胶囊，但是剂型落后，产品质量不够理想，剂型品种不够丰富，适用人群范围窄，更重要的是水飞蓟素是黄酮木脂素类成分，难溶于水、遇热不稳定，使得产品生物利用度、药物稳定性不理想；而中国专利公报公开的：专利申请号为“00801319”、名称为“水飞蓟素的口服微乳剂组合物”专利申请，是一种利用水飞蓟素制备的药物；但是该剂型还不稳定普及，存在一些问题，如：口服后微乳被大量的胃液和血液迅速稀释时，如何保持微乳乳滴形态完整和性质稳定、微乳界面波动性对其结构稳定性的影响等；专利申请号为”02125820.1”，名称为“水飞蓟素注射液的制备方法”，注射剂安全性不够理想，使用也不方便，使得产品的应用受到一定的限制；由于这样的情况，导致这种制剂使用的效果并不特别理想。

发明内容：本发明的目的在于：提供一种由水飞蓟素制备的益肝灵制剂及其制备方法；它是由水飞蓟素制备而成的，具有改善肝功能、保护肝细胞膜的作用，用于急、慢性肝炎及迁延性肝炎的治疗。本发明针对现有技术，将水飞蓟素制备成微丸、分散片、具有崩解性好的特点，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，在制备工艺中采用了包衣技术，有利于成分稳定；本发明将水飞蓟素制备成制备成软胶囊、滴丸制剂，可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用，这样来克服现有技术存在的问题。

本发明是这样构成的：它是由水飞蓟素加适量的辅料制作而成；水飞蓟素可以是水飞蓟经常规方法制得的提取物或原料药。本发明所述的制剂包括：注射剂，包括：注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂药剂学上所有可以接受的剂型。本发明优选的制剂是分散片、软胶囊剂、微丸和滴丸制剂。

本发明所述制剂中的分散片剂这样制备：取水飞蓟素40～80g，加入8％交联聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纤维素，混匀，加入浓度为25％乙醇，过24目筛制粒，60℃干燥2小时后过24目筛整粒，，再与0.3％硬脂酸镁混匀，得压片物料，压片，包薄膜衣，包衣工艺为：进风温度为65℃左右，使片芯温度预热到45℃左右，以5转/分的速度转动，启动空气压缩机，用喷枪喷洒包衣液，1小时后，提高转速至9～12转/分，直到欧巴代2包衣液完全喷完，降低转速，干燥，冷却，即得。

本发明所述制剂中的微丸剂这样制备：取水飞蓟素40～80g，加入与主药的比例为1∶1.5的枸橼酸，混合均匀，加入无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转速为80～100r/min的半自动包衣制粒机中，制备10～12小时，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣：流化风量：110～120m³·h^-1；进风温度：50℃；物料温度：35℃；雾化压力：0.2Mpa；喷嘴直径：1.2mm，喷液速率：5～10g·min^-1，出风温度：35℃，采用欧巴代2包衣液，即得。

本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备：取水飞蓟素40～80g，再按药物∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶水＝1∶0.4∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得。

本发明所述制剂中的滴丸剂这样制备：取水飞蓟素40～80g，加入基质PEG4000中，药物与基质的配比为3∶7，滴入冷却剂甲基硅油中，滴头口径内径为3.5mm，外径为5.1mm，滴速为25粒·min^-1，即得。

与现有技术相比，本发明具有改善肝功能、保护肝细胞膜的作用，用于急、慢性肝炎及迁延性肝炎的治疗；本发明提供的微丸、分散片、崩解性好，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，由于采用了包衣技术，有利于成分稳定；本发明提供的软胶囊、滴丸，可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。本申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂用于急、慢性肝炎及迁延性肝炎的治疗，具有有效的治疗效果；本发明制剂还可以治疗初期肝硬化、慢性酒精性肝中毒、糖尿病、心脑血管等疾病，具有保护心肌效应、保护脑缺血作用、抗血小板聚集的作用。

实验例1：成型工艺研究

(1)分散片剂成型工艺研究

分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。崩解时限检查：采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。

①辅料筛选

组别    交联聚乙烯    微晶纤维素    乙醇    崩解时间

        吡咯烷酮％    ％            ％      s

1       4             20            0       80

2       4             25            25      65

3       4             30            50      52

4       8             20            25      35

5       8             25            50      135

6       8             30            0       47

7       12            20            50      202

8       12            25            0       105

9       12            30            25      85

结果表明，最佳工艺条件为加入8％交联聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纤维素，混匀，加入浓度为25％乙醇制粒。

②包衣工艺

                                       外观

组别                   0月                   6月                  12月

益肝灵片(素片)         色泽不均匀            色泽不均匀           潮结，色泽不均匀

益肝灵片(糖衣片)       圆整光洁、色泽均匀    圆整光洁、色泽均匀   潮结，色泽不均匀

本发明分散片(薄膜衣片) 圆整光洁、色泽均匀    圆整光洁、色泽均匀   圆整光洁、色泽均匀

结果表明，本发明产品性能好。

(2)微丸剂成型工艺研究

①制备工艺

制备设备       主机转速       制备时间    外观              收得率     水分

               r·min^-1      h                             ％         ％

包衣锅         30～50         10～11      圆整、均匀        50         12.5

                                          微丸外层粘有细粉

半自动         80～100        10～12      圆整、均匀        88         9.0

                                          光洁

包衣造粒机

结果表明，本发明制备微丸的工艺合理可行。

②包衣工艺

                                  外观

组别          0月                 6月                12月

益肝灵胶囊    均匀、色泽一致      均匀、色泽一致     潮结，粘结

未包衣微丸    圆整、均匀、光洁    圆整、均匀、光洁   圆整、均匀、少许潮结

本发明微丸    圆整、均匀、光洁    圆整、均匀、光洁   圆整、均匀、光洁

结果表明，包衣后有效成分稳定性增强。

(3)软胶囊剂成型工艺研究

①吸附基质率考察

药粉∶基质                       混悬液情况

1∶1.0                           不均匀混悬液

1∶1.2                           均匀混悬液

1∶1.5                           均匀混悬液

②辅料对成分的影响：

组别                             水飞蓟宾(mg/粒)

药粉                             383

加入基质后                       380

结果表明，最佳工艺条件为按药粉∶基质＝1∶1.2，药粉加入基质后水飞蓟宾含量无明显变化。

(4)滴丸成型工艺研究：

①基质与冷却剂的选择

基质           冷却剂           基质稠度       成型情况

PEG6000        液状石蜡         较稠           扁形

PEG4000        液状石蜡         适中           扁形

PEG6000        甲基硅油         较稠可         成型，圆整度差

PEG4000        甲基硅油         适中           成圆形

②操作方法的选择：随机抽取20粒，精密称定总重量，再分别精密称定各丸的重量，并分别测量各丸的最长径(L)和最短径(S)，计算其比值(S/L)作为圆整度的测评值。

滴头口径           药物∶基质       滴速          圆整度

/mm，内·外                         /滴·min^-1

3.5·5.1           4∶6             40            0.882

3.8·6.0           3∶7             35            0.836

3.3·5.2           3.5∶6.5         25            0.823

3.5·5.1           3∶7             25            0.961

3.8·6.0           3.5∶6.5         40            0.942

3.3·5.2           4∶6             35            0.933

3.5·5.1           3.5∶6.5         35            0.896

3.8·6.0           4∶6             25            0.810

3.3·5.2           3∶7             40            0.854

结果表明，药物加入基质PEG4000中，药物与基质的配比为3∶7，滴入冷却剂甲基硅油中，滴头口径内径为3.5mm，外径为5.1mm，滴速为25粒·min^-1。

实验例2：对比实验

(1)崩解时限检查：采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收

组别                     崩解时间

益肝灵片                 28min

本发明微丸               2.05min

本发明分散片             32sec

(2)释放度实验：人工胃液-95％乙醇(3∶2)为溶媒，37±0.5℃100转/分。取水飞蓟素片、本发明软胶囊、本发明滴丸，置转篮中分别于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min时取6ml溶媒，立即置离心管中以4千转/分离心5min，取上清液5ml，加水稀释至10ml，用高效液相法测定水飞蓟宾的含量，计算释放累积百分率。

                        释放累积百分率％

           益肝灵胶囊      本发明滴丸     本发明软胶囊

5min       10.30           83.14          82.30

10min      42.21           94.27          94.52

20min      64.58           95.65          96.74

30min      69.80           97.90          97.16

40min      79.25           98.84          98.25

50min      88.67           100.00         99.50

60min      89.75           100.10         100.00

90min      94.50           102.10         100.10

结果表明，本发明制剂性能良好。

实验例3：药效学实验

(1)对大鼠慢性肝损伤的作用

健康Wistar大鼠，体重120～160g，随机分为8组：正常对照组、CCl₄模型组、片剂组、胶囊剂组、分散片剂组、软胶囊剂组、滴丸剂组、微丸剂组。采用CCl₄制备大鼠肝纤维化模型，秋水仙碱组、配伍组于造模的第1天开始给药，均为灌胃给药，配伍提取物3.38g/kg；正常对照组、CCl₄模型组给予等量的0.9％NaCl溶液。各组动物于造模10w后断头处死。取血分离血清测定肝功能。

                                    各组大鼠肝功能变化(x±s)

组别            n        ALT(IU/L)         Glb(ρB/g/L)     Alb(ρB/g/L)

正常组          10       37.55±5.31       24.80±1.41      35.12±0.67

模型组          9        118.60±52.01     31.76±3.55      27.60±5.95

片剂组          10       69.12±12.30      28.45±2.80      32.01±3.61

胶囊剂组        10       68.50±21.30      28.72±3.06      31.07±4.77

分散片剂组      11       61.10±11.34      26.42±2.89      33.01±3.64

软胶囊剂组      11       59.20±10.10      25.65±2.56      34.15±4.21

滴丸剂组        10       58.10±8.10       25.12±1.50      35.10±6.31

微丸剂组        9        58.21±14.19      25.03±3.47      34.32±0.22

结果表明，本发明制剂治疗肝炎效果良好，不低于片剂、胶囊剂。

(2)对糖尿病大鼠的作用

糖尿病大鼠模型的制备及分组：周龄为7周的雄性Wistar大鼠50只，体重190～250g，随机取45只，隔夜禁食后经左下腹腔单次注射STZ60mg/kg体重，72h后尾静脉取血测非空腹血糖，＞16.7mmol/L的鼠纳入实验。共成模30只。模鼠随机分为糖尿病对照组和本发明软胶囊治疗组，大鼠仅注射等体积的缓冲液作为正常对照组。治疗组于糖尿病成模1周后给予软胶囊，100mg/kg体重灌胃，每日1次，其余2组给予等量蒸馏水灌胃。所有大鼠饲养3个月，实验期间每4周复查体重及血糖1次。

                       各组大鼠的血糖比较

                          血糖(mmol/L)

组别            鼠数                 成模后时间

                只        4周            8周           12周

糖尿病对照组    10        19.4±2.4      18.4±2.2     18.5±2.2

本发明治疗组    10        11.4±5.5      5.7±3.1      9.9±2.7

正常对照组      10        4.2±0.3       4.2±0.5      4.1±0.4

结果表明，本发明制剂对糖尿病大鼠具有良好的治疗作用。

具体的实施方式：

本发明的实施例1：取水飞蓟素40g，加入8％交联聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纤维素，混匀，加入浓度为25％乙醇，过24目筛制粒，60℃干燥2小时后过24目筛整粒，，再与0.3％硬脂酸镁混匀，得压片物料，压片，包薄膜衣，包衣工艺为：进风温度为65℃左右，使片芯温度预热到45℃左右，以5转/分的速度转动，启动空气压缩机，用喷枪喷洒包衣液，1小时后，提高转速至9～12转/分，直到欧巴代2包衣液完全喷完，降低转速，干燥，冷却，制成1000片，即得分散片，本产品口服、一日三次、每次2片。

本发明的实施例2：取水飞蓟素80g，加入与主药的比例为1∶1.5的枸橼酸，混合均匀，加入无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转速为80～100r/min的半自动包衣制粒机中，制备10～12小时，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣：流化风量：110～120m³·h^-1；进风温度：50℃；物料温度：35℃；雾化压力：0.2Mpa；喷嘴直径：1.2mm，喷液速率：5～10g·min^-1，出风温度：35℃，采用欧巴代2包衣液，制成1000粒，即得微丸剂。

本发明的实施例3：取水飞蓟素55g，按药物∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶水＝1∶0.4∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，制成1000粒，干燥，即得软胶囊。

本发明的实施例4：取水飞蓟素50g，加入基质PEG4000中，药物与基质的配比为3∶7，滴入冷却剂甲基硅油中，滴头口径内径为3.5mm，外径为5.1mm，滴速为25粒·min^-1，制成1000粒，即得滴丸剂。

本发明的实施例5：取水飞蓟素60g，干燥、粉碎，制粒，压片，制成1000片，即得片剂。

本发明的实施例6：取水飞蓟素70g，加入乙醇制粒，制成1000粒，即得颗粒剂。

本发明的实施例7：取水飞蓟素55g，加入乙醇制粒，装胶囊，制成1000粒，即得胶囊剂。

本发明的实施例8：取水飞蓟素55g，加入注射用水、糖浆，制成1000瓶，即得口服液。

本发明的实施例9：取水飞蓟素55g，加入卡波姆溶液，搅匀，制成1000瓶，即得凝胶剂。

本发明的实施例10：取水飞蓟素55g，加入微晶纤维素，制粒，压片，制成1000片，即得口崩片。

Claims (8)

1、一种由水飞蓟素制备的益肝灵制剂，其特征在于：它是由水飞蓟素加适量的辅料制作而成。

2、按照权利要求1所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂，其特征在于：水飞蓟素可以是水飞蓟经常规方法制得的提取物或原料药。

3、按照权利要求1或2所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂，其特征在于：所述的制剂包括：注射剂，包括：注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。

4、按照权利要求1、2或3所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂，其特征在于：所述的制剂是分散片、软胶囊剂、微丸或滴丸。

5、如权利要求1～4中任意一项所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的制备方法，其特征在于：取水飞蓟素40～80g，加入8％交联聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纤维素，混匀，加入浓度为25％乙醇，过24目筛制粒，60℃干燥2小时后过24目筛整粒，，再与0.3％硬脂酸镁混匀，得压片物料，压片，包薄膜衣，包衣工艺为：进风温度为65℃左右，使片芯温度预热到45℃左右，以5转/分的速度转动，启动空气压缩机，用喷枪喷洒包衣液，1小时后，提高转速至9～12转/分，直到欧巴代2包衣液完全喷完，降低转速，干燥，冷却，即得分散片制剂。

6、按照权利要求5所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的制备方法，其特征在于：取水飞蓟素40～80g，加入与主药的比例为1∶1.5的枸橼酸，混合均匀，加入无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转速为80～100r/min的半自动包衣制粒机中，制备10～12小时，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣：流化风量：110～120m³·h^-1；进风温度：50℃；物料温度：35℃；雾化压力：0.2Mpa；喷嘴直径：1.2mm，喷液速率：5～10g·min^-1，出风温度：35℃，采用欧巴代2包衣液，即得微丸制剂。

7、按照权利要求5所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的制备方法，其特征在于：取水飞蓟素40～80g，再按药物∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶水＝1∶0.4∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，置干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊制剂。

8、按照权利要求5所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的制备方法，其特征在于：取水飞蓟素40～80g，加入基质PEG4000中，药物与基质的配比为3∶7，滴入冷却剂甲基硅油中，滴头口径内径为3.5mm，外径为5.1mm，滴速为25粒·min^-1，即得滴丸制剂。