CN1628762A - 复方益肝灵中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种复方益肝灵中药制剂及其制备方法，它主要是用水飞蓟素、五仁醇浸膏制成分散片、软胶囊剂、微丸或滴丸制剂等剂型，本发明提供的制剂具有保护心肌效应、保护脑缺血作用、抗血小板聚集的作用可以治疗初期肝硬化、慢性酒精性肝中毒、糖尿病、心脑血管疾病。

Description

复方益肝灵中药制剂及其制备方法

技术领域：本发明是一种复方益肝灵中药制剂及其制备方法，属于中药的

技术领域。

技术背景：慢性肝炎、肝硬化是多发病，常见病，以病程长，症状迁延，肝功能不同程度受损等为主要特点。许多发明人及药品企业对其做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如：复方益肝灵片、益肝灵、益肝灵胶囊等等，但是它们的剂型落后，产品质量不够理想，剂型品种不够丰富，适用人群范围窄，更重要的是水飞蓟素是黄酮木脂素类成分，难溶于水、遇热不稳定，使得产品生物利用度、药物稳定性不理想；鉴于这些情况，寻找一种治疗效果理想，质量稳定可控的有效治疗药物制剂就成了人们急需解决的事情。

发明内容：本发明的目的在于：提供一种复方益肝灵中药制剂及其制备方法；这种药品用于治疗慢性肝炎、肝硬化等疾病，其治疗效果明显；本发明提供的制备方法工艺科学合理、生产成本低廉，能够直接指导工业化生产；在本发明中，针对现有技术，提供的微丸、分散片制剂、其崩解性好，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，由于采用了包衣技术，更加有利于成分稳定；本发明提供的软胶囊、滴丸制剂，可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。

本发明是这样构成的：以重量比例计算，它主要是由水飞蓟素1～5份、五仁醇浸膏6～10份制成的制剂，包括：注射剂，包括：注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、分散片、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、胃肠定位制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂药剂学上所有可以接受的剂型。具体的说：是以重量组分计算，它主要由水飞蓟素3份、五仁醇浸膏8份制成分散片、软胶囊剂、微丸或滴丸制剂。

本发明所用的水飞蓟素为菊科水飞蓟属植物水飞蓟的果实，经加工去油脂提取所得的松散状粉末；五仁醇浸膏为取五味子1000g，用30％乙醇浸泡后，滤过，滤液弃去，生药残渣干燥，粉碎成粗粉，加75％乙醇回流提取三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并提取液，静置48小时，取上清液回收乙醇至膏状，加90％乙醇回流提取，提取液静置24小时，取上清液回收乙醇，干燥，即得五仁醇浸膏，再制成不同的制剂。

本发明所述制剂中的分散片剂这样制备：取水飞蓟素、五仁醇浸膏，加入与主药的重量比例为1.5∶1的低取代羟丙纤维素、与主药的重量比例为3∶1的微晶纤维素，混合均匀，过5号筛，用5％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时加入与主药的重量比例为0.5∶1的低取代羟丙纤维素混匀后压片，置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为6％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下：鼓风流量120L·min^-1，雾化气压力0.24MPa，包衣液流量0.5mL·min^-1，包衣温度25℃，即得。

本发明所述制剂中的微丸剂这样制备：取水飞蓟素、五仁醇浸膏，加入与主药的重量比例为5∶3的微晶纤维素、与主药的重量比例为2∶3的乳糖，过60目筛充分混匀，加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材，采用挤出—滚圆造粒机，挤出转速30r·min^-1，滚圆8min，滚圆转速650r·min^-1，制得微丸，于50℃烘12小时，取出，置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为6％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下：鼓风流量125L·min^-1，雾化气压力0.24MPa，包衣液流量0.9mL·min^-1，包衣温度35℃，即得。

本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备：取水飞蓟素、五仁醇浸膏，再按重量比例为：药物∶基质＝1∶1.4，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶水＝1∶0.3∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于75℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得。

本发明所述制剂中的滴丸剂这样制备：取水飞蓟素，加入PEG4000∶PEG6000＝1∶1的混合基质中，药物与基质的重量配比为1∶2，滴入冷却剂甲基硅油100中，滴制条件如下：熔融温度70℃，滴制温度80℃，冷却温度1～5℃，滴距10cm，冷却柱长23cm，即得。

本方由水飞蓟素、五仁醇两味药组成，具有益肝滋肾、解毒祛湿等作用。用于肝肾阴虚、湿毒未清引起的急性黄疸型肝炎，或慢性肝炎转氨酶增高者。水飞蓟素对于大鼠CCL4中毒的肝损伤有抗坏死及减轻脂肪变性作用，并抑制其血清中丙氨酸转氨酶，门冬氨酸转氨酶，山梨糖醇脱氢酶的升高，还能使肝细胞线粒体及内质网的严重损伤修复好；五味子可减轻中毒性肝损伤的物质代谢障碍，减轻肝细胞脂肪变性，减轻中毒致病因子对肝细胞线粒体和溶酶体的破坏，对四氯化碳、硫代乙酸胺等造成肝损伤所致ALT升高均有降低作用，水飞蓟素与五味子配伍后，能增强护肝、降低血清转氨酶的作用，对于ALT、ASL升高的慢性乙肝的疗效尤佳。

与现有技术相比，本发明提供的微丸、分散片制剂、崩解性好，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，采用了包衣技术，有利于成分稳定；本发明提供的软胶囊、滴丸，可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。本申请人在研究过程中发现，辅料、成型工艺对于产品的质量至关重要，特别是分散片的辅料，微丸的制丸工艺中的滚圆时间、滚圆转速、包衣工艺中的包衣液流量、包衣温度，软胶囊基质的用量，滴丸滴制过程中熔融温度溶、滴制温度等；所以通过一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。本发明提供的制剂可以治疗初期肝硬化、慢性酒精性肝中毒、糖尿病、心脑血管疾病，具有保护心肌效应、保护脑缺血作用、抗血小板聚集的作用；达到了发明的目的。

实验例1：成型工艺研究

(1)分散片剂成型工艺研究

分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。分散均匀性的测定：参照中国药典2000年版附录IA，取分散片6片，置于100ml水中振摇，在(20±1)℃水中，3min内应全部崩解并通过2号筛。

①辅料筛选

组别    低取代羟丙纤维素    低取代羟丙纤维素    微晶纤维素     PVP醇溶液    分散均匀性

        内加(药物∶辅料)    外加(药物∶辅料)    (药物∶辅料)   浓度％

1       1.5∶1              -                   3∶1           5            粒较粗

2       1.5∶1              0.5∶1              3∶1           5            合格

3       1.5∶1              0.5∶1              -              5            粒较粗

4       2∶1                -                   2∶1           10           粒成粘团

5       2∶1                1∶1                2∶1           10           粒成粘团

6       2∶1                1∶1                -              10           粒较粗

7       2.5∶1              -                   1∶1           15           粒较粗

8          2.5∶1        2∶1        1∶1       15        粒较粗

9          2.5∶1        -           1∶1       15        粒较粗

结果表明，最佳工艺条件为加入与主药的比例为1.5∶1的低取代羟丙纤维素、与主药的比例为3∶1的微晶纤维素，混合均匀，过5号筛，用5％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时加入与主药的比例为0.5∶1的低取代羟丙纤维素混匀后压片。

②包衣工艺

                               外观

组别            0月                   6月                    12月

素片            色泽不均匀            色泽不均匀             潮结，色泽不均匀

复方益肝灵片    圆整光洁、色泽均匀    圆整光洁、色泽均匀     潮结，色泽不均匀

(糖衣片)

本发明分散片    圆整光洁、色泽均匀    圆整光洁、色泽均匀     圆整光洁、色泽均匀

(薄膜衣片)

结果表明，本发明产品性能好。

(2)微丸剂成型工艺研究

①制丸工艺：称取40g微丸，轻轻地倒入100mL的量筒内，然后从5cm高处反复落下，直到体积不再变化，记录体积数，计算堆密度。

组别    乙醇浓度％    滚圆时间min    滚圆转速r·min^-1   堆密度g·mL^-1

1       30            8              650                 0.72

2       30            10             700                 0.71

3       40            8              650                 0.70

4       40            10             700                 0.73

5       50            8              650                 0.80

6       50            10             700                 0.75

结果表明，本发明制备微丸的工艺为加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材，采用挤出—滚圆造粒机，滚圆8min，滚圆转速650r·min^-1。

②包衣工艺

表1    包衣液流量/mL·min^-1        雾化效果

       0.5                          一般，有少量大雾滴

       0.9                          良好，无大雾滴

       1.5                          一般，有少量大雾滴

       2.0                          差，有较多大雾滴

表2    包衣温度/℃              包衣效果

       20                       一般，有许多黏连

       25                       较好，微丸有很少量黏连

       30                       较好，微丸有很少量黏连

       35                       良好，微丸之间不黏连

表3                                  外观

组别           0月                   6月                 12月

未包衣微丸     圆整、均匀、光洁      圆整、均匀、光洁    圆整、均匀、少许潮结

本发明微丸     圆整、均匀、光洁      圆整、均匀、光洁    圆整、均匀、光洁

结果表明，包衣工艺为包衣液流量0.9mL·min^-1，包衣温度35℃制得的产品稳定性增强。

(3)软胶囊剂成型工艺研究

①吸附基质率考察

药粉∶基质                     混悬液情况

1∶1.2                         不均匀混悬液

1∶1.4                         均匀混悬液

1∶1.6                         均匀混悬液

②辅料对成分的影响：

组别                           水飞蓟宾(mg/粒)

药粉                           16.25

加入基质后                     16.22

结果表明，最佳工艺条件为按药粉∶基质＝1∶1.4，药粉加入基质后水飞蓟宾含量无明显变化。

(4)滴丸成型工艺研究：

①熔融温度：按药物与基质配比，将药物与基质置不同温度的水浴上加热，熔融，，倒入滴丸机中滴丸。以丸型圆整度，滴出难易为指标，将考察结果由好至差依次用“+++”，“++”，“+”，“-”表示。

      熔融温度/℃              圆整度               滴出状态

      60                       -                    滴不出

      65                       +                    较慢

      70                       +++                  易滴出

      75                       +++                  易滴出

      80                       +                    较慢

②滴制温度：按药物与基质配比，将药物与基质置70℃的水浴上加热，熔融，倒入滴丸机中，不同温度保温，滴丸。以丸型圆整度，滴出难易为指标，将各指标的考察结果由好至差依次用“+++”，“++”，“+”，“-”表示。

      滴制温度/℃           圆整度           滴出状态

      80                    -                滴不出

      85                    +                较慢

      90                    +++              易滴出

      95                    +                太快

结果表明，最佳工艺为熔融温度70℃，滴制温度80℃。

实验例2：对比实验

(1)崩解时限检查：采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收

组别                                 崩解时间

复方益肝灵片                         25min

本发明微丸                           2.05min

本发明分散片                         35sec

(2)释放度实验：人工胃液-95％乙醇(3∶2)为溶媒，37±0.5℃100转/分。取水飞蓟素片、本发明软胶囊、本发明滴丸，置转篮中分别于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min时取6ml溶媒，立即置离心管中以4干转/分离心5min，取上清液5ml，加水稀释至10ml，用高效液相法测定水飞蓟宾的含量，计算释放累积百分率。

                            释放累积百分率％

时间               复方益肝灵片        本发明滴丸      本发明软胶囊

5min               8.10                83.22           82.31

10min              40.11               94.34           95.53

20min              62.15               95.53           96.72

30min              67.82               97.71           97.15

40min              78.20               99.00           98.20

50min              87.40               100.00          99.65

60min              89.73               100.10          100.00

90min              92.12               102.05          100.10

结果表明，本发明制剂性能良好。

实验例3：药效学实验

(1)对CCL₄急性肝损伤模型小鼠的影响：取小鼠60只，随机分为4组，即正常对照组、模型对照组(0.1％ccl₄10ml/kg)，益肝灵片对照组(105mg水飞蓟素/kg+0.1％ccl₄10ml/kg)，本发明分散片组(105mg水飞蓟素/kg+0.1％ccl₄10ml/kg)，每日分别灌胃给药1次，正常对照组、模型对照组给予等体积蒸馏水，连续7日，末次给药后除正常对照组外均腹腔注射0.1％ccl₄10ml/kg，18h后采血，取血清测定GPT、GOT值。

组别                 n         GPT                GOT

正常对照组           15        62.5±8.01         133.2±9.50

模型对照组           15        171.3±10.56       228.5±30.25

益肝灵片对照组       15        139.8±15.60       204.7±15.12

本发明分散片组       15        129.3±5.98        178.5±12.54

结果表明，水飞蓟素与五仁醇浸膏组合能起到协同增效的作用，疗效优于益肝灵片。

(2)对D-半乳糖胺急性肝损伤模型小鼠的影响：取小鼠70只，随机分为7组，每日灌胃给药1次，连续15日，于给药第14日，药后各鼠同时(除正常对照组)外腹腔注射D-半乳糖胺650mg/kg，24h，采血，测定GPT、GOT值。

组别                 n         GPT                GOT

正常对照组           10        49.5±3.21         116.3±8.24

模型对照组           10        288.2±30.17       430.5±80.23

复方益肝灵片组       10        198.5±11.25       258.4±74.59

本发明分散片组       10        1882±41.22        225.3±44.18

本发明软胶囊组       10        190.3±31.34       228.4±50.52

本发明滴丸组         10        182.4±22.29       218.9±64.30

本发明微丸组         10        181.1±62.76       216.4±34.39

结果表明，本发明制剂具有良好的治疗作用，不低于复方益肝灵片。

具体的实施方式：

本发明的实施例1：取水飞蓟素1份、五仁醇浸膏6份，水飞蓟素为菊科水飞蓟属植物水飞蓟的果实，经加工去油脂提取所得的松散状粉末；五仁醇浸膏为取五味子1000g，用30％乙醇浸泡后，滤过，滤液弃去，生药残渣干燥，粉碎成粗粉，加75％乙醇回流提取三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并提取液，静置48小时，取上清液回收乙醇至膏状，加90％乙醇回流提取，提取液静置24小时，取上清液回收乙醇，干燥，即得五仁醇浸膏，加入与主药的比例为1.5∶1的低取代羟丙纤维素、与主药的比例为3∶1的微晶纤维素，混合均匀，过5号筛，用5％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时加入与主药的比例为0.5∶1的低取代羟丙纤维素混匀后压片，置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为6％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下：鼓风流量120L·min^-1，雾化气压力0.24MPa，包衣液流量0.5mL·min^-1，包衣温度25℃，即得分散片，本产品口服、一日三次、每次2片。

本发明的实施例2：取水飞蓟素5份、五仁醇浸膏10份，加入与主药的比例为5∶3的微晶纤维素、与主药的比例为2∶3的乳糖，过60目筛充分混匀，加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材，采用挤出—滚圆造粒机，挤出转速30r·min^-1，滚圆8min，滚圆转速650r·min^-1，制得微丸，于50℃烘12小时，取出，置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为6％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下：鼓风流量125L·min^-1，雾化气压力0.24MPa，包衣液流量0.9mL·min^-1，包衣温度35℃，即得微丸剂。

本发明的实施例3：取水飞蓟素3份、五仁醇浸膏8份，按药物∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶水＝1∶0.3∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于75℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。

本发明的实施例4：取水飞蓟素1份、五仁醇浸膏10份，加入基质PEG4000中，加入PEG4000∶PEG4000＝1∶1的混合基质中，药物与基质的配比为1∶2，滴入冷却剂甲基硅油100中，滴制条件如下：熔融温度70℃，滴制温度80℃，冷却温度1～5℃，滴距10cm，冷却柱长23cm，即得滴丸剂。

本发明的实施例5：取水飞蓟素5份、五仁醇浸膏6份，干燥、粉碎，制粒，压片，制成1000片，即得片剂。

本发明的实施例6：取水飞蓟素3份、五仁醇浸膏8份，加入乙醇制粒，制成1000粒，即得颗粒剂。

本发明的实施例7：取水飞蓟素3份、五仁醇浸膏8份，加入乙醇制粒，装胶囊，制成1000粒，即得胶囊剂。

本发明的实施例8：取水飞蓟素3份、五仁醇浸膏8份，加入注射用水、糖浆，制成1000瓶，即得口服液。

本发明的实施例9：取水飞蓟素3份、五仁醇浸膏8份，加入卡波姆溶液，搅匀，制成1000瓶，即得凝胶剂。

本发明的实施例10：取水飞蓟素3份、五仁醇浸膏8份，加入微晶纤维素，制粒，压片，制成1000片，即得口崩片。

Claims (7)

1、一种复方益肝灵中药制剂，其特征在于：以重量组分计算，它主要是由水飞蓟素1～5份、五仁醇浸膏6～10份制成的制剂，包括：注射剂，包括：注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、分散片、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、胃肠定位制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂药剂学上所有可以接受的剂型。

2、按照权利要求1所述的复方益肝灵中药制剂，其特征在于：以重量组分计算，它主要是由水飞蓟素3份、五仁醇浸膏8份制成分散片、软胶囊剂、微丸或滴丸制剂。

3、按照权利要求1或2所述的复方益肝灵中药制剂，其特征在于：水飞蓟素为菊科水飞蓟属植物水飞蓟的果实，经加工去油脂提取所得的松散状粉末；五仁醇浸膏为取五味子1000g，用30％乙醇浸泡后，滤过，滤液弃去，生药残渣干燥，粉碎成粗粉，加75％乙醇回流提取三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并提取液，静置48小时，取上清液回收乙醇至膏状，加90％乙醇回流提取，提取液静置24小时，取上清液回收乙醇，干燥，得到的五仁醇浸膏。

4、如权利要求1-3中任意一项所述的复方益肝灵中药制剂的制备方法，其特征在于：取水飞蓟素、五仁醇浸膏，加入与主药的重量比例为1.5∶1的低取代羟丙纤维素、与主药的重量比例为3∶1的微晶纤维素，混合均匀，过5号筛，用5％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时加入与主药的重量比例为0.5∶1的低取代羟丙纤维素混匀后压片，置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为6％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下：鼓风流量120L·min^-1，雾化气压力0.24MPa，包衣液流量0.5mL·min^-1，包衣温度25℃，即得分散片。

5、按照权利要求4所述的复方益肝灵中药制剂的制备方法，其特征在于：取水飞蓟素、五仁醇浸膏，加入与主药的重量比例为5∶3的微晶纤维素、与主药的重量比例为2∶3的乳糖，过60目筛充分混匀，加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材，采用挤出一滚圆造粒机，挤出转速30r·min^-1，，滚圆8min，滚圆转速650r·min^-1，，制得微丸，于50℃烘12小时，取出，置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为6％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下：鼓风流量125L·min^-1，雾化气压力0.24MPa，包衣液流量0.9mL·min^-1，包衣温度35℃，即得微丸制剂。

6、按照权利要求4所述的复方益肝灵中药制剂的制备方法，其特征在于：取水飞蓟素、五仁醇浸膏，以重量计算按药物∶基质＝1∶1.4的比例，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶水＝1∶0.3∶0.7的重量比例，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于75℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊制剂。

7、按照权利要求4所述的复方益肝灵中药制剂的制备方法，其特征在于：取水飞蓟素，加入PEG4000∶PEG6000＝1∶1的混合基质中，药物与基质的重量配比为1∶2，滴入冷却剂甲基硅油100中，滴制条件如下：熔融温度80℃，滴制温度80℃，冷却温度1～5℃，滴距12cm，冷却柱长25cm，即得滴丸制剂。