CN1762400A - 血塞通制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种血塞通制剂及其制备方法，是由五加科植物三七的根中提取的总皂甙加适量赋形剂制成的制剂，本发明提供的微丸、分散片，崩解性好，解决了生物利用度低的问题，适合于老年人及吞服困难的患者服用，微丸采用了包衣技术，有利于成分稳定；提供的软胶囊、滴丸，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可掩盖药物的不良口味、气味，并起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；滴丸具有表面积大、溶出速度快、胃肠刺激作用小服用方便等优点；分散片具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速；吸收快、生物利用度高等优点。

Description

血塞通制剂及其制备方法

技术领域：本发明是一种血塞通制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。

技术背景：心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、高血压、脑梗塞等均是当今世界上最常见和危害最大的疾病之一，还可引发心、脑、肾等器官的损伤，引起如脑卒中、心功能衰竭、肾功能衰竭等疾病，严重威胁人类的健康和生命，据报告，近年来的发病率有逐年增高趋势，而且中、青年患者不断增加。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究工作，也提供了一些治疗的产品；如：血塞通片、血塞通胶囊、血塞通颗粒，但是剂型落后，产品质量不够理想，剂型品种不够丰富，适用人群范围窄，更重要的是产品生物利用度、药物稳定性不佳；血塞通注射液安全性、稳定性不够理想，过敏反应多；鉴于这些情况，寻找一种治疗效果理想，质量稳定可控的有效治疗药物制剂就成了人们急需解决的事情。

发明内容：本发明的目的在于：提供一种血塞通制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，提供的微丸、分散片，崩解性好，解决了生物利用度低的问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，微丸采用了包衣技术，有利于成分稳定；本发明提供的软胶囊、滴丸，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。特别是滴丸和分散片：与传统剂型相比，滴丸具有表面积大、溶出速度快、胃肠刺激作用小、服用方便等优点；分散片与普通片相比，具有以下优点：分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速；吸收快、生物利用度高；服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，尤其适合老人、中风患者及吞服困难的患者服用，在冠心病、心绞痛等的急性发作时更能显示出优势。

本发明是这样构成的：它是由五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的根中提取的总皂甙加适量赋形剂制成的制剂，所述的制剂包括注射剂和口服制剂，其中注射剂包括：水针、粉针、大输液，口服制剂包括凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。准确的说：取三七总皂苷5～150g，加适宜的辅料，以不同的方法制备成分散片、软胶囊剂、微丸、滴丸。

所述制剂中的分散片剂这样制备：取三七总皂苷50g、磷酸氢钙50g、微晶纤维素100g，以及交聚维酮8g，分别过100目筛后混和均匀，用60％乙醇适量制软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入过100目筛的滑石粉2g、微粉硅胶2g，以及交聚维酮8g，混和均匀，压片，即得。压片的压力在35～50N间，干燥温度为60℃，颗粒的含水量在3～5％间。

所述制剂中的滴丸剂这样制备：将聚乙二醇4000置不锈钢容器内，加入三七总皂苷细粉10g，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保温，机械高速搅拌10min至均匀，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，调节滴液阀门，滴入冷却剂中，将形成的滴丸沥尽并擦除冷却剂，包装，即得。聚乙二醇4000与主药的重量比例是1.8∶1；滴头口径为2.7mm/3.1mm；20～30℃的二甲硅油为冷却剂，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分。

所述制剂中的微丸剂这样制备：取三七总皂苷50g，加入与药粉重量比例为1∶1的淀粉，过筛混匀，加适量50～90％乙醇制成软材，经挤出机筛板，孔径0.9mm挤成细条状，挤出转速100r·min^-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min^-1及滚圆时间6min，使颗粒完全滚圆，取出微丸于50℃干燥3～4h，筛分后，以18～24目的微丸进行包衣，甘草炭为包衣材料，包衣锅转速为35转/min。

所述制剂中的软胶囊剂这样制备：取三七总皂苷50g，粉碎成粗粉，再按药物∶基质＝1∶1的重量比，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80？，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70？保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得。

与现有技术相比，本发明针对现有技术，提供的微丸、分散片、崩解性好，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，微丸采用了包衣技术，有利于成分稳定；本发明提供的软胶囊、滴丸，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。

本申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。

实验例1：成型工艺研究

1.1分散片剂成型工艺研究

由于三七皂苷引湿性较强，再加上分散片对于药物分散的时间有很高的要求，所以本申请人对其辅料的选择、工艺条件的控制进行了详细的考察。

1.1.1处方筛选

1.1.1.1主药性质

三七总皂苷为淡黄色无定形粉末，味苦、微甘；本品易溶于甲醇、乙醇和水，难溶于丙酮、乙醚和苯；易吸湿。

1.1.1.2基础处方筛选

由于三七皂苷引湿性较强，且本品为分散片剂型，故选择无引湿性、防潮性能好的硫酸钙以及具有良好可压性、对药物容纳量大，且兼具粘合、助流、崩解作用的微晶纤维素作为稀释剂组成基础处方，并以崩解时间为指标进行压片试验，考察其用量，结果见表下。

                                                基础处方筛选

	三七总皂 苷(g)	微晶纤维素(g)	硫酸钙(g)	主药辅料用量比	崩解时间(min)
						处方1	10	30	-------	1∶3	7
处方2	10	20	-------	1∶2	13
						处方	10	--------	30	1∶3	15
处方4	10	--------	20	1∶2	20
						处方5	10	20	10	1∶2∶1	6
处方6	10	18	8	1∶1.8∶0.8	8
						处方7	10	16	6	1∶1.6∶0.6	10
处方8	10	6	16	1∶0.6∶1.6	13
						处方9	10	8	18	1∶08∶1.8	12
处方10	10	10	20	1∶1∶2	10

从上表可知，处方1和处方5崩解时间最短，由于单独使用微晶纤维素成本较高，故选择处方5作为基础处方。

1.1.1.3崩解剂选择

分散片常用的崩解剂有交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等。它们作为崩解剂具有很强的吸水膨胀性，性能优良，且有堆密度小、比表面积大、流动性好、在处方中易于分散等特点。故初步选择此二物质作为本品的崩解剂，并进一步考察其在本制剂中的用法用量。分别取三七总皂苷10g、硫酸钙10g、微晶纤维素20g，各加入交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠适量，进行压片，试验结果见下表。

由表可知，单独使用交聚维酮比单独使用交联羧甲基纤维素钠崩解效果略好；两者联合使用的效果与单独使用交聚维酮的效果相似；崩解剂内外加比单独内加或单独外加效果好；崩解剂用量8％(处方9～17)比5％(处方1～8)崩解效果好，其中，选用交聚维酮内外加各半(处方11)的效果以及使用混合崩解剂内外加各半(处方15)的崩解效果最好，但单独用聚维酮生产操作较为简便，故确定选用聚维酮为崩解剂，用量为8％，内外各加4％。

注：崩解剂百分含量以“三七总皂苷、硫酸钙、微晶纤维素”用量之和为基数计算，以下同。

1.1.1.4粘合剂选择

按处方称取原辅料，平均分成三等份，分别以纯化水、60％乙醇、5％聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液(简称5％pvp)制粒，按制法整粒，压片，考察颗粒情况、片的外观及崩解时间，结果见下表。

由表可知，以60％乙醇为润湿剂，所得软材粘性适中，制粒过筛容易，干燥后颗粒硬度适宜，片面颜色均匀，崩解时间最短，故选择用60％乙醇制粒。

                                崩解剂选择

处方号	交聚维 (％)		交联羧甲基纤维素钠(％)		崩解时间(秒)
						内加         外加         内加         外加
	处方1	0	0            0							0              300
处方2					5	0	0	0	210
	处方3	0	5	0						0	221
处方4					2.5	25	0	0	200
	处方5	0	0	5						0	220
处方6					0	0	0	5	230
	处方7	0	0	2.5						2.5	210
处方8					1.25	1.25	1.25	1.25	195
	处方9	8	0	0						0	120
处方10					0	8	0	0	130
	处方11	4	4	0						0	90
处方12					0	0	8	0	130
	处方13	0	0	0						8	140
处方14					0	0	4	4	110
	处方15	2	2	2						2	95
处方16					4		4		115
	处方17		4							4	110

                                   粘合剂选择

样品号	粘合剂	软材及制粒、颗粒情况	片外观	崩解时间(秒)
					样品1	纯化水	软材较粘，制粒过筛困难，干燥后颗粒较硬	片面有花斑	125
样品2	60％乙醇	软材粘性适中，制粒过筛容易，干燥后颗粒硬度适宜	片面颜色均匀	90
					样品3	5％pvp	软材稍粘，制粒过筛容易，干燥后颗粒稍硬	片面颜色均匀	135

1.1.1.5助流剂用量选择

微粉硅胶可有效改善颗粒或细粉的流动性，故选其作为本品的助流剂，并进一步考察其在本品中的作用和用量。取处方量的原辅料，按制法制粒、干燥、整粒，将所得颗粒平均分成三份，分别加入微粉硅胶0％、1％、2％，混合均匀，测定颗粒休止角及压片后的片重，结果见下表。

                      表4  助流剂用量选择

样品号	微粉硅胶用量(％)	休止角	片重(g/片)
				样品1	0	48.0°	0.163
样品2	1	44.3°	0.204
				样品3	2	455°	0.201

上表结果表明，当不加微粉硅胶时，颗粒流动性差，冲模中颗粒填充不满，片重偏小；当加入微粉硅胶后，显著改善了颗粒的流动性，片重明显增加，但微粉硅胶用量1％与2％差别不大，故选择微粉硅胶加入量为1％。

1.1.1.6润滑剂用量选择

取处方量的原辅料，按制法制粒、干燥、整粒，将所得颗粒平均分成三份，分别加入滑石粉0％、1％、2％，混合均匀，压片，观测片的外观及崩解时间，结果如下表。

                        润滑剂用量选择

样品号	滑石粉用量(％)	片外观	崩解时间(秒)
				样品1	0	片较粗糙，有毛边	82
样品2	1	片较光滑、美观	84
				样品3	2	片较光滑、美观	87

上表表明，当使用滑石粉后，片面光滑、美观，同时崩解时间变化不大，但用量为1％与2％差别不大，故选择加入滑石粉用量为1％。

1.1.1.7小结

上述考察结果表明，当药物与硫酸钙、微晶纤维素的比例为1∶1∶2，采用8％交联羧甲基吡咯烷酮作为崩解剂，1％微粉硅胶为助流剂、1％滑石粉作为润滑剂，以60％乙醇适量制粒，所制成的颗粒流动性好，片的可压性好且崩解时间小于3分钟，可满足分散片的要求，又可以使成品的含药量适宜，此时的片重为0.22g/片，方便患者服用，故确定本品处方为：

取三七总皂苷50g、磷酸氢钙50g、微晶纤维素100g，以内加交聚维酮8g，滑石粉2g、微粉硅胶2g，以及外加交聚维酮8g。

1.1.2成型工艺研究

1.1.2.1制粒、整粒筛网孔径选择

按处方，分别取原辅料适量，以不同孔径的筛网制粒、整粒，压片，考察所得片的重量差异及崩解情况，结果见下表。

                          制粒、整粒筛网孔径选择

序号	制粒孔径	整粒孔径	重量差异(％)	崩解时间(秒)
					1	14目筛	16目筛	62	120
2	18目筛	20目筛	51	105
					3	20目筛	30目筛	32	89

上表表明，以20目筛制粒、30目筛整粒，所得片重量差异小，崩解时间短。故选择以20目筛制粒、30目筛整粒。

1.1.2.2压片压力选择

取样品颗粒适量，分别以不同的压力压片，测定片的崩解时间，考察片的外观，结果见下表：

                                        压片压力选择

压力(N)	30	35	40	45	50	55	60
								片外观	稍粗糙	较光滑	光滑	光滑	光滑	光滑	光滑
崩解时间(秒)	20	35	55	85	120	180	245

从上表可知，本品的崩解度对压力很敏感，当压力大于50N时，崩解时间迅速增加，故应控制压片的压力在35～50N间。

1.1.2.3干燥温度选择

取样品颗粒适量，分别以不同的温度干燥，压片，考察干燥所需时间(按所得干颗粒含水量3～5％计算)、干燥后的颗粒情况以及片的外观，结果见下表。

                         干燥温度选择

干燥温度(℃)	干燥时间(h)	干燥后的颗粒情况	片外观
				50	6	颗粒松软适宜	片面颜色均匀，美观
60	4	颗粒松软适宜	片面颜色均匀，美观
				70	3	颗粒稍硬	片面有少量花斑
80	2.5	颗粒较硬	片面较花

上表表明，当颗粒干燥温度为60℃，颗粒硬度适宜，干燥时间较短，成品片面颜色均匀美观。故选择颗粒干燥温度为60℃。

1.1.2.4干颗粒含水量选择

分别以不同含水量的颗粒压片，结果表明，当颗粒的含水量在3～5％间时，片的可压性好，压片时无裂片、松片、粘冲现象，片的硬度符合要求，见下表。

                        干颗粒含水量选择

含水量	片的可压性	片硬度(N)
			1～3％	有松片、裂片现象，片可压性差	25
3～5％	片美观，无裂片、松片、粘冲现象，可压性好	40
			5～7％	有粘冲现象	35

综上所述：所述制剂中的分散片剂这样制备：取三七总皂苷50g、磷酸氢钙50g、微晶纤维素100g，以及交聚维酮8g，分别过100目筛后混和均匀，用60％乙醇适量制软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入过100目筛的滑石粉2g、微粉硅胶2g，以及交聚维酮8g，混和均匀，压片，压片的压力在35～50N间，干燥温度为60℃，颗粒的含水量在3～5％间。

1.2微丸剂成型工艺研究

1.2.1制备工艺

本实验测定微丸的平面临界角，即将一定量微丸置一平板上，将平板一侧抬起，测量在微丸开始滚动前倾斜平面与水平面的夹角(φ)，该角越小，微丸的圆整度越好。

组别	挤出转速r·min-1	滚圆转速r·min-1	滚圆时间min	2φ/°
					123456789	100100100200200200300300300	500800100050080010005008001000	246462624	36.537.825.536.239.838.637.431.829.7

结果表明，最佳工艺为挤出转速100r·min^-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min^-1及滚圆时间6min。

1.2.2包衣工艺

组别	包衣锅转速为	包衣效果
			12345	3035384045	一般，有许多黏连良好，微丸之间不黏连一般，有许多黏连较好，微丸有很少量黏连一般，有许多黏连

综上，微丸的工艺为取三七总皂苷50g，加入与药粉比例为1∶1的微晶纤维素，过筛混匀，加适量水制成软材，经挤出机筛板，孔径0.9mm挤成细条状，挤出转速100r·min^-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min^-1及滚圆时间6min，使颗粒完全滚圆，取出微丸于50℃干燥3～4h，筛分后，以18～24目的微丸进行包衣，甘草炭为包衣材料，包衣锅转速为35转/min。

1.3滴丸剂

本申请人在实验中发现，滴丸在制备时最大的难度是，需要在保证成型性的基础上有尽可能大的载药量，于是本申请人在降低辅料用量从而减少患者每次服用量方面作了大量的研究工作。

1.3.1制剂处方设计和筛选

选择常用聚乙二醇4000和聚乙二醇6000进行比较试验。将不同型号的聚乙二醇置小烧杯内，加热至80-90℃，待全部熔融后，加入三七总皂苷，考察基质与三七总皂苷的融合情况，选择融合情况较好的处方进行滴制(滴制条件：料温75℃，冷却剂为二甲基硅油，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分)，结果见下表。

                                     基质与主药的融合情况比较

处方号	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5	处方6	处方7	处方8
									三七总皂苷(g)	10	10	10	10	10	10	10	10
聚乙二醇4000(g)	10	15	18	20
									聚乙二醇6000(g)					10	15	20	25
主药∶基质	1∶1	1∶1.5	1∶1.8	1∶2.0	1∶1	1∶1.5	1∶2	1∶2.5
									主药与基质的融合情况	主药能与基质融合，但体系无流动性	主药能与基质融合，体系流动性较好	主药能与基质融合，体系流动性很好	主药能与基质融合，体系流动性很好	主药与基质融合较差	主药能与基质融合，但体系无流动性	主药能与基质融合，体系流动性较差	主药能与基质融合，体系流动性较好
滴丸外观		圆整度差，拖尾	光滑，圆整度好	光滑，圆整度好		圆整度差，严重拖尾	圆整度差，拖尾	圆整度稍差，稍有拖尾

滴丸硬度		硬度小	硬度较好	硬度较好		硬度较好	硬度较好	硬度较好
									丸重差异			8.0％	8.5％			25％	20％
溶散时限(min)			6～9	6～9			10～15	10～15

上述结果表明，处方3溶融药液的流动性好，载药量较大，滴丸成型性好光滑、圆润，丸重差异小，溶散较快，故选3号处方。

1.3.2滴制条件选择

1.3.2.1冷却剂选择

取三七总皂苷10g，聚乙二醇4000 18g，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，取适量，分别滴入二甲硅油和液体石蜡冷却剂中，观察滴丸成型情况，结果见下表。

                               冷却剂选择

冷取剂种类	冷却剂温度	滴距	滴速	料温	滴丸成型情况
						二甲基硅油	30℃	3cm	30～40d/min	75℃	圆整度好，成型好
液体石蜡	30℃	3cm	30～40d/min	75℃	滴丸拖尾，形状较差

上表表明，以二甲硅油为冷却剂滴丸圆整度好，成型好。

1.3.2.2冷却剂温度选择

取三七总皂苷10g，聚乙二醇4000 18g，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，取适量，分别滴入不同温度的二甲硅油冷却剂中，观察滴丸成型情况，结果见下表。

                      冷却剂温度选择

冷却剂温度	滴距	滴速	料温	滴丸成型情况
					20℃	3cm	30～40d/min	75℃	圆整度好，成型好
30℃	3cm	30～40d/min	75℃	圆整度好，成型好
					梯度冷却	3cm	30～40d/min	75℃	圆整度好，成型好

注：梯度冷却方法为：上部30～40℃，中部为15～30℃，下部5～15℃。

上表表明，在上述三种冷却温度下，本品的成型性均良好，为简便操作，故选择冷却剂温度为20～30℃。

1.3.2.3滴头口径选择

取三七总皂苷10g，聚乙二醇4000 18g，按制法制得熔融药液，分别以不同口径的滴头滴制，考察所得滴丸的平均丸重与目标丸重(28mg/丸)的接近程度，结果见下表。

                                       滴头口径选择

滴头口径(内/外mm/mm)	1.5/1.9	1.9/2.4	2.7/3.1	3.3/4.1	3.6/4.8
						平均丸重(mg)	15.8	21.3	28.5	38.5	48.3
目标丸重(mg)	28mg
						丸重差(mg)	-14.2	-9.7	-0.5	8.5	18.3

上述结果表明，滴头口径为2.7/3.1(内/外mm/mm)的滴头所滴制的滴丸丸重与目标丸重最接近，故选择滴头口径为2.7/3.1(内/外mm/mm)。

1.3.2.4滴距选择

取三七总皂苷10g，聚乙二醇4000 18g，按制法制得熔融药液，分别以不同的滴距滴制，考察所得滴丸的丸重差异和外观形状，结果见下表。

                    滴距选择

滴距(cm)	重量差异	滴丸外观
			1	------	滴丸粘连，圆整度差
3	10％	滴丸外观圆整，表面光滑
			5	9％	滴丸外观圆整，表面光滑
7	9％	滴丸外观圆整，表面光滑
			9	25％	滴丸外观圆整，表面光滑

上表表明，当滴距在3～7cm时，滴丸外观圆整，表面光滑，重量差异小，故选择滴距为3～7cm。

1.3.2.5熔融药液温度(料温)、滴制速度选择

取三七总皂苷和聚乙二醇4000的熔融药液，按下表的料温和滴制速度(其余条件按制法)进行滴制，结果见下表。

由表可知，当选用滴速30～40d/min、料温70～80℃时，所得丸重与目标丸重最接近，同时重量差异小、滴丸外观圆整、美观。故选择滴速30～40d/min、料温70～80℃。

                       熔融药液温度(料温)、滴制速度选择

序号	滴速(d/min)	料温(℃)	重量差异系数(％)	平均丸重(mg)	平均丸重-28(mg)	滴丸外观
							1	20～30	60～70	8.6	26.5	-1.5	圆整、美观

2	20～30	70～80	7.6	25.3	-2.7	圆整、美观
							3	20～30	80～90	8.2	23.1	-4.9	圆整、美观
4	30～40	60～70	7.5	33.6	5.6	圆整、美观
							5	30～40	70～80	7.0	28.6	0.6	圆整、美观
6	30～40	80～90	7.3	26.2	1.8	圆整、美观
							7	40～50	60～70	9.8	38.3	10.3	圆整度稍差
8	40～50	70～80	9.4	36.4	8.4	圆整度稍差
							9	40～50	80～90	9.3	34.1	6.1	圆整度稍差

结果表明，滴丸剂最佳制备工艺是：将聚乙二醇4000置不锈钢容器内，加入三七总皂苷细粉10g，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保温，机械高速搅拌10min至均匀，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，调节滴液阀门，滴入冷却剂中，将形成的滴丸沥尽并擦除冷却剂，包装(其中聚乙二醇4000与主药比例是1.8∶1；滴头口径为2.7mm/3.1mm；20～30℃的二甲硅油为冷却剂，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分)。

1.4软胶囊

本申请人在研究软胶囊的过程发现，稀释剂是十分关键的因素，于是对不同的稀释剂对药物沉降的影响进行了考察。

稀释剂	药物沉降情况
					1小时	2小时	4小时	8小时
	大豆油	未出现沉降	未出现沉降	有沉降					有部分沉降
PEG-400					少量沉降	较多量沉降	大部分沉降	完全沉降，药物与稀释剂明显分层
	大豆油、大豆卵磷脂	未出现沉降	未出现沉降	略有沉降					有少量沉降

结果表明，大豆油、大豆卵磷脂的混合基质最适合本产品。

实验例2：对比实验

2.1崩解时限检查：采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。

组别	崩解时间
		血塞通胶囊血塞通片本发明微丸	25min28min2.30min

2.2释放度实验：人工胃液-95％乙醇(3∶2)为溶媒，37±0.5℃100转/分。取血塞通颗粒、本发明分散片，置转篮中分别于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min时取6ml溶媒，立即置离心管中以4千转/分离心5min，取上清液5ml，加水稀释至10ml，用高效液相法测定总皂苷的含量，计算释放累积百分率。

	释放累积百分率％
			血塞通片	本发明分散片
	5min10min20min30min40min50min60min90min	5.3442.2865.5168.8777.4887.3088.6691.50			83.1292.1595.4296.9598.53100.00100.10102.10

结果表明，本发明制剂性能良好。

实验例3：药效学实验

(1)对大鼠实验性心肌缺血的保护作用

SD大鼠50只，wt，175±24g，雌雄兼用，随机分组，麻醉固定，联接好心电图电极，记录一段正常的导联心电图，然后分别给予不同制剂的溶液(4mg/kg，iP)或生理盐水(5ml/kg，iP)。15min后，每只大鼠均舌下iV垂体后叶素(0.5U/kg)造成大鼠心肌缺血模型，在6小时后断颈取血，开胸取心，以供收集血清及制备心肌匀浆用。测定血清及心肌匀浆上清液中MDA，结果分别表示为nmol/ml及nmol/mg心肌湿重。治疗组心肌及血清中MDA水平明显低于对照组，表明本发明可对抗垂体后叶素所致的大鼠心肌损伤。

①对急性心肌缺血大鼠MDA生成的影响

	心肌(nmol/mg湿重)	血清(nmol/ml)
			对照组颗粒剂组片剂组微丸剂组分散片剂组	4.46±0.313.89±1.203.95±0.383.34±0.583.21±0.30	2.30±0.451.99±0.251.95±0.331.80±2.141.76±0.21

And对急性心肌缺血大鼠血清LDH及2-HBD活性的影响，大鼠注射垂体后叶素6小时后断颈取血，制备血清，分别用固定时间比色法和2，4-二硝基苯肼显色法测定血清中LDH及2-HBD。

②对急性心肌缺血大鼠血清LDH及2-HBD活性影响

	LDH(u/100ml)	D-HBD(nu/ml)
			对照组胶囊剂组滴丸剂组软胶囊剂组	230.15±86.01138.27±19.13126.03±21.13128.16±9.14	300.26±50.12161.27±12.35143.01±11.64141.05±10.32

结果表明，本发明制剂对大鼠实验性心肌缺血具有良好的保护作用，疗效不低于颗粒剂、片剂、胶囊剂。

(2)对大鼠慢性肝损伤的作用

健康Wistar大鼠，体重120～160g，随机分为6组：正常对照组、CCl₄模型组、本发明分散片剂组、本发明软胶囊剂组、本发明滴丸剂组、本发明微丸剂组。采用CCl₄制备大鼠肝纤维化模型，秋水仙碱组、配伍组于造模的第1天开始给药，均为灌胃给药，配伍提取物3.38g/kg；正常对照组、CCl₄模型组给予等量的0.9％NaCl溶液。各组动物于造模10w后断头处死。取血分离血清测定肝功能。

组别	n	各组大鼠肝功能变化(x±s)
					ALT(IU/L)	Glb(ρB/g/L)	Alb(ρB/g/L)
		正常组模型组分散片剂组软胶囊剂组滴丸剂组微丸剂组	1091111109	37.55±5.31118.60±52.0160.20±11.3559.50±10.1158.12±8.1558.24±24.11				24.80±1.4131.76±3.5525.44±1.8525.67±2.5025.15±3.4025.02±2.43	35.12±0.6127.80±4.9333.05±2.6734.12±1.2335.13±6.3434.02±3.20

结果表明，本发明制剂治疗肝炎效果良好。

具体的实施方式：

本发明的实施例1：取三七总皂苷50g、磷酸氢钙50g、微晶纤维素100g，以及交聚维酮8g，分别过100目筛后混和均匀，用60％乙醇适量制软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入过100目筛的滑石粉2g、微粉硅胶2g，以及交聚维酮8g，混和均匀，压片，压片的压力在35～50N间，干燥温度为60℃，颗粒的含水量在3～5％间，即得分散片，每次1～2片，一日3次。

本发明的实施例2：与主药重量比例是1.8∶1的聚乙二醇4000 18g置不锈钢容器内，加入三七总皂苷细粉10g，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保温，机械高速搅拌10min至均匀，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，调节滴液阀门，滴头口径为2.7mm/3.1mm；20～30℃的二甲硅油为冷却剂，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除冷却剂，包装，即得滴丸剂。

本发明的实施例3：取三七总皂苷50g，加入与药粉重量比例为1∶1的淀粉50g，过筛混匀，加适量70％乙醇制成软材，经挤出机筛板，孔径0.9mm挤成细条状，挤出转速100r·min^-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min^-1及滚圆时间6min，使颗粒完全滚圆，取出微丸于50℃干燥3～4h，筛分后，以18～24目的微丸进行包衣，甘草炭为包衣材料，包衣锅转速为35转/min，即得微丸剂。

本发明的实施例4：取三七总皂苷50g，粉碎成粗粉，再按药物∶基质＝1∶1的重量比，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊剂。

本发明的实施例5：取三七总皂苷5g，加入糖浆、0.15％的苯甲酸和蒸馏水，即得糖浆剂。

本发明的实施例6：取三七总皂苷150g，加入丙二醇研磨均匀，将重量比为1％的卡波姆，加入少许蒸馏水和三乙醇胺，搅拌使成凝胶状，与上述三七总皂苷的丙二醇溶液混合，研匀，而后在65℃下杀菌30min，冷置，即得凝胶剂。

Claims (8)

1.一种血塞通制剂，其特征在于：它是由五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的根中提取的总皂甙加适量赋形剂制成的制剂，所述的制剂包括注射剂和口服制剂，其中注射剂包括：水针、粉针、大输液，口服制剂包括凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂及药剂学上所有可以接受的剂型。

2.如权利要求1所述的血塞通制剂的制备方法，其特征在于：取三七总皂苷5～150g，加适当的辅料，以不同的方法制备成分散片、软胶囊剂、微丸或滴丸制剂。

3.按照权利要求2所述的血塞通制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的分散片剂这样制备：取三七总皂苷50g、磷酸氢钙50g、微晶纤维素100g，以及交聚维酮8g，分别过100目筛后混和均匀，用60％乙醇适量制软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入过100目筛的滑石粉2g、微粉硅胶2g，以及交聚维酮8g，混和均匀，压片，即得。

4.按照权利要求3所述的血塞通制剂的制备方法，其特征在于：压片的压力在35～50N间，干燥温度为60℃，颗粒的含水量在3～5％间。

5.按照权利要求2所述的血塞通制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的滴丸剂这样制备：将聚乙二醇4000置不锈钢容器内，加入三七总皂苷细粉10g，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保温，机械高速搅拌10min至均匀，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，调节滴液阀门，滴入冷却剂中，将形成的滴丸沥尽并擦除冷却剂，包装，即得。

6.按照权利要求5所述的血塞通制剂的制备方法，其特征在于：聚乙二醇4000与主药的重量比例是1.8∶1；滴头口径为2.7mm/3.1mm；20～30℃的二甲硅油为冷却剂，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分。

7.按照权利要求2所述的血塞通制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的微丸剂这样制备：取三七总皂苷50g，加入与药粉重量比例为1∶1的淀粉，过筛混匀，加适量50～90％乙醇制成软材，经挤出机筛板，孔径0.9mm挤成细条状，挤出转速100r·min-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min-1及滚圆时间6min，使颗粒完全滚圆，取出微丸于50℃干燥3～4h，筛分后，以18～24目的微丸进行包衣，  甘草炭为包衣材料，包衣锅转速为35转/min。

8.按照权利要求2所述的血塞通制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的软胶囊剂这样制备：取三七总皂苷50g，粉碎成粗粉，再按药物∶基质＝1∶1的重量比，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得。