CN1775271A - 抑亢制剂及新的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗瘿病(甲状腺机能亢进)引起的突眼，多汗心烦，心悸怔忡，口渴，多食，肌体消瘦，四肢震颤等的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。

Description

抑亢制剂及新的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗瘿病(甲状腺机能亢进)引起的突眼，多汗心烦，心悸怔忡，口渴，多食，肌体消瘦，四肢震颤等的组方及其制备工艺。

背景技术：

甲状腺功能亢进症简称“甲亢”，是由于甲状腺功能增高，分泌过多的甲状腺素，引起氧化过程加快，代谢率增高的一组常见内分泌疾病，临床上以弥漫性甲状腺肿大伴甲状腺功能亢进和结节性甲状腺肿大伴甲状腺功能亢进为多见，约占甲亢病人的90％左右，本病多见女性。抑亢丸为临床常用制剂，但由于其为普通的大蜜丸，用量大，起效慢，严重影响其使用。

经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。

本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片、胶囊剂、片剂、合剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治瘿病(甲状腺机能亢进)引起的突眼，多汗心烦，心悸怔忡，口渴，多食，肌体消瘦，四肢震颤等。

发明内容：

本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成：

羚羊角  6～125份       白芍         14.4～188份  天竺黄      22.5～251份

桑椹    31～625份      延胡索(醋炙) 12.5～255份  青皮(醋炙)  19～380份

香附    6～125份       玄参         6～120份     石决明      6.5～130份

黄精    9～180份       黄药子       22～440份    天冬        18.5～370份

女贞子  165～3310份    地黄         2.5～50份

优选：

羚羊角12.5份    白芍        18.8份    天竺黄    25.1份

桑椹  62.5份    延胡索(醋炙)25.5份    青皮(醋炙)38份

香附  12.5份    玄参        12份      石决明    13份

黄精    18份    黄药子    44份  天冬    37份

女贞子  331份   地黄      5份

以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。

以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、合剂。

以上所述本发明的新工艺包括以下步骤：

方法a：(工艺①)

(1)取青皮、香附两味药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)：将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～12，超声30～70min，得包合物；

(2)取天竺黄，用氯仿连续回流提取至近无色，回收溶剂成稠浸膏，备用；

(3)取剩余药材，加水煎煮2～6次(石决明打碎先煎30～90分钟)，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加3～15倍量的60～95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏3～60h，过滤，滤液浓缩成稠膏。

以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)取青皮、香附、天竺黄三味药材打粉入药；

(2)其余药材处理同上；

以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。

以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。

本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。

(1)滴丸的制备

本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。

本发明的滴丸的制备采取以下步骤：

①准备好下述原料：活性成分、辅料和/或其它非活性组分；

②将上述原料混合均匀；

③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。

(2)软胶囊的制备

本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。

本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤：

A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；

B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。

(3)颗粒剂的制备步骤如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。

(4)咀嚼片的制备方法如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。

1、对甲亢阴虚动物的实验研究

1.1甲亢阴虚型动物模型制作方法

选用甲状腺素加利血平小鼠造模法；甲状腺素大鼠造模法。造模后的动物表现为兴奋、好斗、易惊、体重减轻，饮水量增加，心率加快等，与临床阴虚内热患者之烦躁、失眠、易激动，形体消瘦，口渴等相近似。大、小鼠均随机分为4组，1组为正常对照组，2、3组为工艺①、②浸膏组，4组为模型对照组。ig给药，连续10d。

1.2大鼠血清T₃、T₄浓度的测定造模大鼠于末次给药1h后，眼眶采血，分离血清，按T₄RIAKIT说明书进行操作。结果见表1。

表1  对甲亢阴虚大鼠血清T₃、T₄值的影响( x±s，n＝10)

组别	剂量(g/kg)	T3值(ng/ml)	T4值(nmol/L)
				对照组工艺①浸膏组工艺②浸膏组模型组	-0.280.68-	0.69±0.05**1.25±0.26*1.32±0.42*2.23±1.00	56.97±1 0.02***100.41±20.71**110.93±27.64*143.15±22.74

与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001；(下同)

表中结果表明，该药能显著降低甲亢阴虚小鼠血清T₃、T₄值。

1.3大鼠脑皮层、脑干去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)含量的影响

大鼠快速断头，取出脑组织，洗去表面血液，滤纸吸干水分，在冰玻璃板上用钝器分离脑干和皮层。立即称重，加入10倍体积的预冷酸性正丁醇，然后用玻璃研器于冰浴匀浆，离心，取上清液2.5ml置于内含0.1NHCl1ml和正庚烷5ml的具塞离心管中，振荡5min，离心(2000rpm，5min)。取下层水相各0.5ml和EDTA试剂0.4ml，前者测定NE，后者测定5-HT。结果见表2、3。模型组皮层、脑干NE、5-HT含量与正常组相比，呈明显下降。用药后，各浸膏组均能显著升高模型动物的NE、5-HT水平，以NE恢复尤为明显。

表2  对甲亢阴虚大鼠大脑皮层NE、5-HT含量的影响( x±s，n＝7)

组别	剂量(g/kg)	NE(ng/g湿组织)	5-HT(ng/g湿组织)
				对照组工艺①浸膏组	-0.28	294.1±38.5***192.9±17.3**	345.6±70.1***192.2±22.1**

工艺②浸膏组模型组

0.68-

154.6±25.0**60.2±5.6

167.5±30.9*127.6±23.4

表3  对甲亢阴虚大鼠脑干NE、5-HT含量的影响( x±s，n＝7)

组别	剂量(g/kg)	NE(ng/g湿组织)	5-HT(ng/g湿组织)
				对照组工艺①浸膏组工艺②浸膏组模型组	-0.280.68-	401.9±68.8***231.8±50.0**271.3±43.4**107.8±81.5	450.3±110.1***256.8±82.1***290.5±50.1**198.2±97.4

1.4小鼠脑cAMP、cGMP含量的测定

小鼠末次给药后1h快速断头，迅速称取脑组织50mg，放入盛有2ml预冷的50mM冰醋酸缓冲液试管内，冰浴匀浆后的悬浮液倒入10ml试管内，用2ml无水乙醇洗涤匀浆器后将乙醇倒入悬浮液中，混匀静止5min后离心(3000rpm，5min)，小心吸取上清液于离心管内，再用75％乙醇1ml洗匀浆器连续2次，用该75％乙醇2ml洗沉淀混匀，离心，合并上清液。于60℃温箱中烘干。测量时用1.0ml150mM醋酸液溶解，各取100μl用于cAMP、cGMP测定。操作方法按¹²⁵I-cAMP、¹²⁵I-cGMP RIA KIT说明书进行。单位以pmol/mg湿脑组织表示。结果见表4。甲状腺素能显著升高小鼠脑cAMP水平，降低cGMP水平。各浸膏组能显著降低模型动物脑组织cAMP水平，显著升高cGMP水平。

表4 对甲亢阴虚小鼠脑组织cAMP、cGMP水平的影响( x±s，n＝10)

组别	剂量(g/kg)	cAMP(pmol/mg)	cGMP(pmol/mg)
				对照组工艺①浸膏组工艺②浸膏组模型组	-0.571.36-	1.08±0.231.05±0.55*1.06±0.44*1.30±0.23	1.08±0.631.01±0.13**0.95±0.43**0.52±0.09

2、毒理研究

急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD₅₀。

长期毒性试验：大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。

本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。

综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗瘿病(甲状腺机能亢进)引起的突眼，多汗心烦，心悸怔忡，口渴，多食，肌体消瘦，四肢震颤的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其育阴潜阳，豁痰散结，降逆和中等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。

实施例1：

本发明滴丸的制备方法：

处方：

羚羊角   24.4g   白芍        37g    天竺黄    49g

桑椹     122g    延胡索(醋炙)50g    青皮(醋炙)74g

香附     24.4g   玄参        23g    石决明    25g

黄精     35g     黄药子      86g    天冬      72g

女贞子   645g    地黄        10g

PEG4000  100g

制成     1000丸

制备方法：

(1)取青皮、香附两味药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)：将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶6，超声30min，得包合物；

(2)取天竺黄，用氯仿连续回流提取至近无色，回收溶剂成稠浸膏，备用；

(3)取剩余药材，加水煎煮3次(石决明打碎先煎40分钟)，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加10倍量的95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏20h，过滤，滤液浓缩成稠膏；

(4)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。

实施例2：

本发明软胶囊的制备方法：

处方：

羚羊角 125g    白芍        188g    天竺黄    251g

桑椹   625g    延胡索(醋炙)255g    青皮(醋炙)380g

香附   125g    玄参        120g    石决明    130g

黄精   180g    黄药子440g    天冬    370g

女贞子 3310g   地黄  50g

PEG400 500g

制成   1000粒

制备方法：

(1)取青皮、香附两味药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)：将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶6，超声30min，得包合物；

(2)取天竺黄，用氯仿连续回流提取至近无色，回收溶剂成稠浸膏，备用；

(3)取剩余药材，加水煎煮3次(石决明打碎先煎40分钟)，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加10倍量的95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏20h，过滤，滤液浓缩成稠膏；

(4)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。

实施例3：

本发明颗粒剂的制备方法：

处方：

羚羊角 75g    白芍        112.8g    天竺黄    150.6g

桑椹   375g   延胡索(醋炙)153g      青皮(醋炙)228g

香附   75g    玄参        72g       石决明    78g

黄精   108g   黄药子      264g      天冬      222g

女贞子 1986g  地黄        30g

制成   1000g

制备方法：

(1)取青皮、香附、天竺黄三味药材打粉入药；

(2)其余药材处理同上；

(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精260.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。

实施例4

本发明咀嚼片的制备方法：

处方：

羚羊角  31g    白芍        46g      天竺黄    62g

桑椹    154g   延胡索(醋炙)63g      青皮(醋炙)93.5g

香附    31g    玄参        30g      石决明    32g

黄精    44g    黄药子      108g     天冬      91g

女贞子  814g   地黄        12g

制成    1000片

制备方法：

(1)取青皮、香附、天竺黄三味药材打粉入药；

(2)其余药材处理同上；

(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。

Claims (10)

1、一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

羚羊角6～125份    白芍14.4～188份          天竺黄22.5～251份

桑椹31～625份     延胡索(醋炙)12.5～255份  青皮(醋炙)19～380份

香附6～125份      玄参6～120份             石决明6.5～130份

黄精9～180份      黄药子22～440份          天冬18.5～370份

女贞子165～3310份 地黄2.5～50份。

2、权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

羚羊角12.5份      白芍18.8份          天竺黄25.1份

桑椹62.5份        延胡索(醋炙)25.5份  青皮(醋炙)38份

香附12.5份        玄参12份            石决明13份

黄精18份          黄药子44份          天冬37份

女贞子331份       地黄5份。

3、权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、合剂、硬胶囊剂等各种剂型。

4、权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。

5、权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

(1)取青皮、香附两味药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)：将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～12，超声30～70min，得包合物；

(2)取天竺黄，用氯仿连续回流提取至近无色，回收溶剂成稠浸膏，备用；

(3)取剩余药材，加水煎煮2～6次(石决明打碎先煎30～90分钟)，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加3～15倍量的60～95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏3～60h，过滤，滤液浓缩成稠膏；

以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)取青皮、香附、天竺黄三味药材打粉入药；

(2)其余药材处理同上。

以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。

6、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

7、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。

8、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述颗粒剂的制备步骤如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；

咀嚼片的制备方法如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

9、权利要求8的中药制剂，其特征在于：

所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。

10、权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

(1)取青皮、香附两味药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)：将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～12，超声30～70min，得包合物；

(2)取天竺黄，用氯仿连续回流提取至近无色，回收溶剂成稠浸膏，备用；

(3)取剩余药材，加水煎煮2～6次(石决明打碎先煎30～90分钟)，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加3～15倍量的60～95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏3～60h，过滤，滤液浓缩成稠膏。

以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)取青皮、香附、天竺黄三味药材打粉入药；

(2)其余药材处理同上；

以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合。