CN110478489A - 一种注射液用低介电常数溶剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射液用低介电常数溶剂及其应用。所述的注射液用低介电常数溶剂为丙二醇或丙二醇混合溶剂。应用为所述的注射液用低介电常数溶剂在制备不稳定有效成分注射液中的应用和所述的注射液用低介电常数溶剂在制备血塞通注射液中的应用。本发明制备得到的血塞通注射液，在使用相同质量的三七总皂苷的情况下，血塞通注射剂的稳定性可以得到明显提高。血塞通注射液稳定性的提高可以提高患者用药的安全性，同时使得生产企业可以适当放宽三七总皂苷的质量要求以及产品运输和储存的要求，降低企业生产成本和管控成本进而降低患者的用药成本，具有良好的工业适用性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射液用低介电常数溶剂及其应用。
背景技术
三七为五加科植物三七 Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen 的干燥根与根茎，分主根、支根及茎基。主产于广西、云南等地，具有散瘀止血，消肿定痛等功效。血塞通注射液是由三七中提取的三七总皂苷制成的注射剂，具有活血祛瘀、通脉活络的功效。用于中风偏瘫、瘀血阻络及脑血管疾病后遗症、胸痹心痛、视网膜中央静脉阻塞属瘀血阻滞症者。
注射剂的使用方法决定了其对安全性的要求极高。血塞通注射液也不例外，其安全性由生产质量和稳定性两个方面组成。其中，稳定性是由其活性成分三七总皂苷在溶剂中的稳定性决定的。
目前血塞通注射液均是由三七总皂苷溶解在注射用水中，通过调节溶液pH值、无菌过滤、灭菌等步骤得到的无菌水溶液。其对于提高稳定性的解决办法主要是通过提高三七总皂苷的质量以及调节三七总皂苷水溶液的pH值来实现的，例如CN 1095363C 《精制血塞通注射液的生产工艺》（申请日期1999.5.5，专利权人为方同华）、CN 101401831 B 《一种血塞通提取物及其注射液》（申请日期2008.9.26，专利权人为郭东宇）和CN 103550272 B《血塞通组合物注射液及其制备方法》（申请日期2013.10.25，专利权人为深圳朗欧医药集团有限公司）。专利CN 104666379 A 《一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的血塞通注射制剂及其制备方法》（申请日期2013.12.3，专利权人为成都力思特制药股份有限公司）则发现并公布了解决血塞通注射液由于生产过程中使用增溶剂聚山梨酯 80造成的产品稳定性下降的解决方案。
以上方法从不同方向为血塞通注射液的稳定性提高提供了解决方案，但对于血塞通注射液稳定性提高的效果却不理想。因为血塞通注射液的活性成分三七总皂苷主要由三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd、人参皂苷Rg1和人参皂苷Re五种皂苷组成。皂苷的糖苷键在水溶液中很容易水解，因此，通过提高三七总皂苷质量以及调节三七总皂苷水溶液的pH值，很难使得血塞通注射液的稳定性得到明显提高。
这是血塞通注射液临床不良反应报告偏高的主要原因之一；也是各制药厂家生产的血塞通注射液在放行检测时质量情况良好，但药监部门市场抽检时质量却发生较大变化的主要原因。因此，开发一种能解决上述技术问题的产品和方法是非常必要的。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种注射液用低介电常数溶剂；第二目的在于提供所述的注射液用低介电常数溶剂的应用；第三目的在于提供一种血塞通注射液；第四目的在于提供所述的血塞通注射液的制备方法。
本发明的第一目的是这样实现的，所述的注射液用低介电常数溶剂为丙二醇或丙二醇混合溶剂。
本发明的第二目的是这样实现的，所述的注射液用低介电常数溶剂在制备不稳定有效成分注射液中的应用。
所述的注射液用低介电常数溶剂在制备血塞通注射液中的应用。
本发明的第三目的是这样实现的，所述的血塞通注射液由三七总皂苷、丙二醇和氯化钠组成或由三七总皂苷、丙二醇混合溶剂和氯化钠组成。
本发明的第四目的是这样实现的，包括以下步骤：
方法一：
1）浓配：将配方配比的丙二醇质量的40~60%量加热至50~60℃，加入配方配比的氯化钠，不断搅拌直至溶解完全，然后加入配方配比的三七总皂苷，不断搅拌直至溶解完全，加入三七总皂苷质量百分数10~15%的活性炭，搅拌后静置20~40min，脱炭得到浓液a；
2）稀配：向浓液a中加入配方配比的丙二醇剩余的40~60%量，搅拌并加入三七总皂苷质量百分数2~4%的活性炭，搅拌后静置20~40min，脱炭，精滤得到药液b；
3）灌封：将药液b灌装至安瓿瓶内，封口得到半成品；
4）灭菌：灌封后将半成品进行灭菌；
5）灯检：灭菌后进行灯检；
6）包装：灯检后按照规格进行包装得到产品；
方法二：
1）浓配：将配方配比的丙二醇混合溶剂质量的40~60%量加热至50~60℃，加入配方配比的氯化钠，不断搅拌直至溶解完全，然后加入配方配比的三七总皂苷，不断搅拌直至溶解完全，加入三七总皂苷质量百分数10~15%的活性炭，搅拌后静置20~40min，脱炭得到浓液a；
2）稀配：向浓液a中加入配方配比的丙二醇混合溶剂剩余的40~60%量，搅拌并加入三七总皂苷质量百分数2~4%的活性炭，搅拌后静置20~40min，脱炭，精滤得到药液b；
3）灌封：将药液b灌装至安瓿瓶内，封口得到半成品；
4）灭菌：灌封后将半成品进行灭菌；
5）灯检：灭菌后进行灯检；
6）包装：灯检后按照规格进行包装得到产品；
术语解释：
三七总皂苷：使用提取、分离技术从三七中提取得到的活性有效成分，主要由三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd、人参皂苷Rg1和人参皂苷Re五种组分组成，为淡黄色无定形粉末，味苦，微甘。
介电常数：介质在外加电场时会产生感应电荷而削弱电场，介质中的电场减小与原外加电场（真空中）的比值即为相对介电常数(relative permittivity或dielectricconstant)，又称诱电率，与频率相关。介电常数是相对介电常数与真空中绝对介电常数乘积。根据物质的介电常数可以判别物质的极性大小。通常，相对介电常数大于3.6的物质为极性物质；相对介电常数在2.8～3.6范围内的物质为弱极性物质；相对介电常数小于2.8为非极性物质。
血塞通注射液的活性成分三七总皂苷主要由三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd、人参皂苷Rg1和人参皂苷Re五种皂苷组成。其结构如图1所示。
根据对以注射用水为溶剂的血塞通注射液的稳定性研究发现，三七总皂苷含量以及溶液pH值随溶液存贮时间的增加均迅速下降。其原因是：三七总皂苷中的三七皂苷及人参皂苷均属于达马烷型四环三萜皂苷。达马烷型四环三萜皂苷在水等介电常数较大的溶剂中容易发生降解，原因是其C20位上的糖苷键极不稳定，在水等介电常数较大的溶剂中容易发生水解和脱水等反应，尤其是在酸性环境中。皂苷在水溶液中的快速降解，使其药效随之降低且会影响注射液的澄明度。其降解过程如“皂苷降解示意图”即图2所示。
具体案例如下：
案例一（注射用水为溶剂）：
备注：注射用水制备血塞通注射液时需要调节pH值，以降低三七总皂苷的水解速度。案例中的pH值是三七总皂苷溶解在注射用水中调节pH值后得到的pH值。
而使用介电常数较低的溶剂或混合溶剂的血塞通注射液的三七总皂苷，其含量随溶液存贮时间的增加轻微下降，pH值几乎没有变化。具体案例如下：
案例二（丙二醇、聚乙二醇400和注射用水的混合溶剂）：
备注：制备过程中为没有调节pH值
案例三（丙二醇为溶剂）：
备注：制备过程中没有调节pH值
通过对比可以发现，本发明提供的血塞通注射液的制备方法与目前专利报道的以注射用水制备血塞通注射液的方法相比，大幅提高了血塞通注射液的稳定性，解决了血塞通注射液因稳定性差而导致的一系列问题。本发明的有益效果如下：
1.简化制备工艺，去除了血塞通注射液生产过程中调节三七总皂苷溶液pH值的步骤，降低生产管控成本、提高生产效率。
2.血塞通注射液稳定性的提高，提高了患者用药的安全性。
3.血塞通注射液稳定性的提高使得生产企业可以适当放宽三七总皂苷的质量要求以及产品运输和储存的要求，降低企业生产成本和管控成本进而降低患者的用药成本，更适合规模化生产和商业化运营。
本发明制备得到的血塞通注射液，在使用相同质量的三七总皂苷的情况下，血塞通注射剂的稳定性可以得到明显提高。血塞通注射液稳定性的提高可以提高患者用药的安全性，同时使得生产企业可以适当放宽三七总皂苷的质量要求以及产品运输和储存的要求，降低企业生产成本和管控成本进而降低患者的用药成本，具有良好的工业适用性。
附图说明
图1为皂苷结构示意图；
图2为皂苷降解示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的注射液用低介电常数溶剂为丙二醇或丙二醇混合溶剂。
所述的注射液用低介电常数溶剂为丙二醇混合溶剂。
所述的丙二醇混合溶剂由丙二醇、聚乙二醇和注射用水组成。
丙二醇、聚乙二醇和注射用水的体积百分比为（22~28%）：（22~28%）：50%。
本发明所述的注射液用低介电常数溶剂的应用为所述的注射液用低介电常数溶剂在制备不稳定有效成分注射液中的应用。
本发明所述的注射液用低介电常数溶剂的应用为所述的注射液用低介电常数溶剂在制备血塞通注射液中的应用。
本发明所述的注射液用低介电常数溶剂制备的血塞通注射液由三七总皂苷、丙二醇和氯化钠组成或由三七总皂苷、丙二醇混合溶剂和氯化钠组成。
三七总皂苷、丙二醇和氯化钠的质量配比为1:（16~24）:（0.12~0.17）；三七总皂苷、丙二醇混合溶剂和氯化钠的质量配比为1:（15~25）:（0.11~0.18）。
本发明所述注射液用低介电常数溶剂制备的血塞通注射液的制备方法，包括以下步骤：
方法一：
1）浓配：将配方配比的丙二醇质量的40~60%量加热至50~60℃，加入配方配比的氯化钠，不断搅拌直至溶解完全，然后加入配方配比的三七总皂苷，不断搅拌直至溶解完全，加入三七总皂苷质量百分数10~15%的活性炭，搅拌后静置20~40min，脱炭得到浓液a；
2）稀配：向浓液a中加入配方配比的丙二醇剩余的40~60%量，搅拌并加入三七总皂苷质量百分数2~4%的活性炭，搅拌后静置20~40min，脱炭，精滤得到药液b；
3）灌封：将药液b灌装至安瓿瓶内，封口得到半成品；
4）灭菌：灌封后将半成品进行灭菌；
5）灯检：灭菌后进行灯检；
6）包装：灯检后按照规格进行包装得到产品；
方法二：
1）浓配：将配方配比的丙二醇混合溶剂质量的40~60%量加热至50~60℃，加入配方配比的氯化钠，不断搅拌直至溶解完全，然后加入配方配比的三七总皂苷，不断搅拌直至溶解完全，加入三七总皂苷质量百分数10~15%的活性炭，搅拌后静置20~40min，脱炭得到浓液a；
2）稀配：向浓液a中加入配方配比的丙二醇混合溶剂剩余的40~60%量，搅拌并加入三七总皂苷质量百分数2~4%的活性炭，搅拌后静置20~40min，脱炭，精滤得到药液b；
3）灌封：将药液b灌装至安瓿瓶内，封口得到半成品；
4）灭菌：灌封后将半成品进行灭菌；
5）灯检：灭菌后进行灯检；
6）包装：灯检后按照规格进行包装得到产品；
所述的灭菌是于100℃下灭菌20~40min。
下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：
实施例1
将丙二醇1500g加热至55℃后，投入氯化钠25g，不断搅拌，直至溶解完全。加入三七总皂苷170g，不断搅拌，直至溶解完全。投入活性炭24g，搅拌后静置30min，脱碳，得到浓药。向浓药中加入1500g丙二醇，搅拌并加入活性炭6g，搅拌后静置30min，脱碳，精滤，得到药液。将药液灌装至安瓿瓶内，封口。然后进行100℃，30min灭菌、灯检，最后按照规格进行包装得到产品。
产品按照中国药典2015版及血塞通注射液质量标准WS1-B-3590-2001（Z）-2011进行全检，合格。
实施例2
将混合溶剂（体积百分比：丙二醇∶聚乙二醇400∶注射用水=25%∶25%∶50%）1500g加热至55℃后，投入氯化钠25g，不断搅拌，直至溶解完全。加入三七总皂苷170g，不断搅拌，直至溶解完全。投入活性炭24g，搅拌后静置30min，脱碳，得到浓药。向浓药中加入混合溶剂（体积百分比：丙二醇∶聚乙二醇400∶注射用水=25%∶25%∶50%）1500g，搅拌并加入活性炭6g，搅拌后静置30min，脱碳，精滤，得到药液。将药液灌装至安瓿瓶内，封口。然后进行100℃，30min灭菌、灯检，最后按照规格进行包装得到产品。
产品按照中国药典2015版及血塞通注射液质量标WS1-B-3590-2001（Z）-2011进行全检，合格。
实施例3
将丙二醇1550g加热至55℃后，投入氯化钠25.8g，不断搅拌，直至溶解完全。加入三七总皂苷170g，不断搅拌，直至溶解完全。投入活性炭24g，搅拌后静置30min，脱碳，得到浓药。向浓药中加入1550g丙二醇，搅拌并加入活性炭6g，搅拌后静置30min，脱碳，精滤，得到药液。将药液灌装至安瓿瓶内，封口。然后进行100℃，30min灭菌、灯检，最后按照规格进行包装得到产品。
产品按照中国药典2015版及血塞通注射液质量标准WS1-B-3590-2001（Z）-2011进行全检，合格。
实施例4
将丙二醇1500g加热至55℃后，投入氯化钠26.6g，不断搅拌，直至溶解完全。加入三七总皂苷170g，不断搅拌，直至溶解完全。投入活性炭24g，搅拌后静置30min，脱碳，得到浓药。向浓药中加入1700g丙二醇，搅拌并加入活性炭6g，搅拌后静置30min，脱碳，精滤，得到药液。将药液灌装至安瓿瓶内，封口。然后进行100℃，30min灭菌、灯检，最后按照规格进行包装得到产品。
产品按照中国药典2015版及血塞通注射液质量标准WS1-B-3590-2001（Z）-2011进行全检，合格。
实施例5
将混合溶剂（体积百分比：丙二醇∶聚乙二醇400∶注射用水=28%∶22%∶50%）1500g加热至55℃后，投入氯化钠25g，不断搅拌，直至溶解完全。加入三七总皂苷170g，不断搅拌，直至溶解完全。投入活性炭24g，搅拌后静置30min，脱碳，得到浓药。向浓药中加入混合溶剂（体积百分比：丙二醇∶聚乙二醇400∶注射用水=28%∶22%∶50%）1500g，搅拌并加入活性炭6g，搅拌后静置30min，脱碳，精滤，得到药液。将药液灌装至安瓿瓶内，封口。然后进行100℃，30min灭菌、灯检，最后按照规格进行包装得到产品。
产品按照中国药典2015版及血塞通注射液质量标WS1-B-3590-2001（Z）-2011进行全检，合格。
实施例6
将混合溶剂（体积百分比：丙二醇∶聚乙二醇400∶注射用水=27%∶23%∶50%）1500g加热至55℃后，投入氯化钠25.8g，不断搅拌，直至溶解完全。加入三七总皂苷170g，不断搅拌，直至溶解完全。投入活性炭24g，搅拌后静置30min，脱碳，得到浓药。向浓药中加入混合溶剂（体积百分比：丙二醇∶聚乙二醇400∶注射用水=27%∶23%∶50%）1600g，搅拌并加入活性炭6g，搅拌后静置30min，脱碳，精滤，得到药液。将药液灌装至安瓿瓶内，封口。然后进行100℃，30min灭菌、灯检，最后按照规格进行包装得到产品。
产品按照中国药典2015版及血塞通注射液质量标WS1-B-3590-2001（Z）-2011进行全检，合格。
实施例7
将丙二醇1500g加热至56℃后，投入氯化钠26.6g，不断搅拌，直至溶解完全。加入三七总皂苷170g，不断搅拌，直至溶解完全。投入活性炭22g，搅拌后静置40min，脱碳，得到浓药。向浓药中加入1700g丙二醇，搅拌并加入活性炭5g，搅拌后静置35min，脱碳，精滤，得到药液。将药液灌装至安瓿瓶内，封口。然后进行100℃，35min灭菌、灯检，最后按照规格进行包装得到产品。
产品按照中国药典2015版及血塞通注射液质量标准WS1-B-3590-2001（Z）-2011进行全检，合格。
实施例8
将混合溶剂（体积百分比：丙二醇∶聚乙二醇400∶注射用水=26%∶24%∶50%）1700g加热至50℃后，投入氯化钠28.3g，不断搅拌，直至溶解完全。加入三七总皂苷170g，不断搅拌，直至溶解完全。投入活性炭25g，搅拌后静置25min，脱碳，得到浓药。向浓药中加入混合溶剂（体积百分比：丙二醇∶聚乙二醇400∶注射用水=26%∶24%∶50%）1700g，搅拌并加入活性炭6.5g，搅拌后静置20min，脱碳，精滤，得到药液。将药液灌装至安瓿瓶内，封口。然后进行100℃，40min灭菌、灯检，最后按照规格进行包装得到产品。
产品按照中国药典2015版及血塞通注射液质量标WS1-B-3590-2001（Z）-2011进行全检，合格。
Claims (10)
1.一种注射液用低介电常数溶剂，其特征在于所述的注射液用低介电常数溶剂为丙二醇或丙二醇混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的注射液用低介电常数溶剂，其特征在于所述的注射液用低介电常数溶剂为丙二醇混合溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的注射液用低介电常数溶剂，其特征在于所述的丙二醇混合溶剂由丙二醇、聚乙二醇和注射用水组成。
4.根据权利要求3所述的注射液用低介电常数溶剂，其特征在于丙二醇、聚乙二醇和注射用水的体积百分比为（22~28%）：（22~28%）：50%。
5.一种权利要求1~4任一所述的注射液用低介电常数溶剂的应用，其特征在于所述的注射液用低介电常数溶剂在制备不稳定有效成分注射液中的应用。
6.一种权利要求1~4任一所述的注射液用低介电常数溶剂的应用，其特征在于所述的注射液用低介电常数溶剂在制备血塞通注射液中的应用。
7.一种以权利要求1~4任一所述的注射液用低介电常数溶剂制备的血塞通注射液，其特征在于所述的血塞通注射液由三七总皂苷、丙二醇和氯化钠组成或由三七总皂苷、丙二醇混合溶剂和氯化钠组成。
8.根据权利要求7所述的注射液用低介电常数溶剂制备的血塞通注射液，其特征在于三七总皂苷、丙二醇和氯化钠的质量配比为1:（16~24）:（0.12~0.17）；三七总皂苷、丙二醇混合溶剂和氯化钠的质量配比为1:（15~25）:（0.11~0.18）。
9.一种权利要求7或8所述注射液用低介电常数溶剂制备的血塞通注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
方法一：
1）浓配：将配方配比的丙二醇质量的40~60%量加热至50~60℃，加入配方配比的氯化钠，不断搅拌直至溶解完全，然后加入配方配比的三七总皂苷，不断搅拌直至溶解完全，加入三七总皂苷质量百分数10~15%的活性炭，搅拌后静置20~40min，脱炭得到浓液a；
2）稀配：向浓液a中加入配方配比的丙二醇剩余的40~60%量，搅拌并加入三七总皂苷质量百分数2~4%的活性炭，搅拌后静置20~40min，脱炭，精滤得到药液b；
3）灌封：将药液b灌装至安瓿瓶内，封口得到半成品；
4）灭菌：灌封后将半成品进行灭菌；
5）灯检：灭菌后进行灯检；
6）包装：灯检后按照规格进行包装得到产品；
方法二：
1）浓配：将配方配比的丙二醇混合溶剂质量的40~60%量加热至50~60℃，加入配方配比的氯化钠，不断搅拌直至溶解完全，然后加入配方配比的三七总皂苷，不断搅拌直至溶解完全，加入三七总皂苷质量百分数10~15%的活性炭，搅拌后静置20~40min，脱炭得到浓液a；
2）稀配：向浓液a中加入配方配比的丙二醇混合溶剂剩余的40~60%量，搅拌并加入三七总皂苷质量百分数2~4%的活性炭，搅拌后静置20~40min，脱炭，精滤得到药液b；
3）灌封：将药液b灌装至安瓿瓶内，封口得到半成品；
4）灭菌：灌封后将半成品进行灭菌；
5）灯检：灭菌后进行灯检；
6）包装：灯检后按照规格进行包装得到产品。
10.根据权利要求9所述注射液用低介电常数溶剂制备的血塞通注射液的制备方法，其特征在于所述的灭菌是于100℃下灭菌20~40min。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20191122 |
|
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