CN1762373A - 血栓通软胶囊及其制备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种血栓通软胶囊及其制备，特别是涉及血栓通软胶囊的剂型改造，经过工艺改造制成血栓通软胶囊，该软胶囊剂是由三七总皂苷制成的。

Description

血栓通软胶囊及其制备

技术领域：

本发明涉及一种中药制剂，特别是涉及血栓通软胶囊的剂型改造，经过工艺改造制成血栓通软胶囊，该软胶囊剂是由三七总皂苷制成的。

背景技术：

血栓通软胶囊是在血栓通胶囊的基础上经改变剂型而来的，血栓通胶囊标准编号WS-10696(ZD-0696)-2002。

血栓通软胶囊的主要成分为三七总皂苷。药理实验结果表明，三七总皂苷能增加动脉血流量，扩张血管、降低动脉血压及心肌耗氧量，提高机体功能及对缺氧的耐受力，并有抑制血小板聚集、降低血粘度等作用。三七总皂苷用于中风偏瘫、动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞、脑栓塞、视网膜中央静脉阻塞等的治疗，疗效显著，安全性好，深受广大患者和医生的欢迎。

血栓通胶囊原剂型为硬胶囊，有一定的疗效，但由于硬胶囊剂释药速度较慢，生物利用度较低，临床反映疗效不稳定。软胶囊是将三七总皂苷溶解在聚乙二醇400中，使其成为均匀一致的溶液后作为内容物填充在胶囊中，每粒胶囊所含药物误差小，同时，药物经溶于聚乙二醇400后制成软胶囊可以获得良好的血药浓度，药物释放较快，生物利用度良好，故能很好的满足用药要求。另外，软胶囊剂具有可塑性和弹性，可防潮、防氧化、避光，并可提高药物的稳定性；剂量准确、携带与使用方便；外观精美，易受病人接受。

发明内容：

本发明提供一种血栓通软胶囊制剂，该软胶囊由药物活性成分和可药用的辅料以及制造软胶囊壳的材料组成。其中药物活性成分为三七总皂苷，可药用的辅料如，聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，蜂蜡等，优选的辅料是聚乙二醇400和丙二醇的混合物。其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶，水，增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2。

本发明的软胶囊，其软胶囊内容物由三七总皂苷，聚乙二醇400和丙二醇组成，内容物优选的配比如下：

三七总皂苷50-200g    聚乙二醇400100-400g    丙二醇15-60g

最优选的为：

三七总皂苷100g    聚乙二醇400200g    丙二醇30g    制成1000粒

以上配比的原料可制成软胶囊制剂1000粒。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克或毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。

本发明配方中的三七总皂苷可以从市场上买到，也可以用三七或富含三七总皂苷的其他中药为原料通过提取加工得到，提取方法可以使用现有技术的任何一种，如中国药典或药品标准中的技术，或专利技术，或教科书中的技术。其标准符合国家药品标准即可。

本发明还包括本发明的软胶囊制剂的制备方法，其步骤包括：取三七总皂苷，加至聚乙二醇400中，搅拌使溶解，加入丙二醇，混匀，压制软胶囊，干燥，制成1000粒，即得。

本发明的处方和制备工艺是对不同的辅料进行了筛选，通过试验结果，优选出来的。

本发明最优选的配方列在本发明实施例1中。最优选的配方筛选过程如下：处方筛选

1、处方中各辅料的作用：见表1

     表1处方中各辅料的作用

辅料名称	作用
		聚乙二醇400丙二醇	稀释剂防止囊壳久置硬化

2、软胶囊内容物的处方筛选

(1)稀释剂的选择软  胶囊常用的稀释剂有大豆油和聚乙二醇400等，本方中三七总皂苷在聚乙二醇400中溶解性较好，在植物油中不溶解，容易分层析出。故选择聚乙二醇400作为稀释剂。

(2)稀释剂用量的选择  稀释剂的用量直接影响到软胶囊的装量及装量差异。由于本品含药量较少，稀释剂比例过低，则药液的流动性不好，对生产设备要求也高，可造成灌装困难、装量差异比较大。稀释剂比例过大，则会导致生产成本增高，造成患者服用过多辅料。因此筛选了不同比例的稀释剂，从而确定最佳比例范围。取三七总皂苷10g，分别加至不同量的聚乙二醇400中，混匀，搅拌使溶解，观察三七总皂苷的溶解情况、药液流动性等，结果见下表。

                                表2稀释剂比例的选择试验结果

药粉∶稀释剂	三七总皂苷溶解情况	药液情况
			1∶1.51∶2.01∶2.5	溶解时间长完全溶解，溶解较快完全溶解，溶解较快	药液流动性差，内部有较多气泡，气泡难消除药液呈透明均匀溶液，流动性较好，内部气泡较少，气泡易消除药液呈透明均匀溶液，流动性较好，内部气泡较少，气泡易消除

由表中结果可知，当三七总皂苷和稀释剂的比例为1∶2.0～2.5时，三七总皂苷在药液中完全溶解，药液均匀透明，流动性好，气泡少，易消除。

根据少用辅料的原则，故选择药粉和稀释剂的比例为1∶2.0。

(3)丙二醇用量选择  由于聚乙二醇400对囊壳有硬化作用，根据文献报道，加入适量丙二醇以降低硬度，改善聚乙二醇对胶壳的吸水作用，并对丙二醇的用量进行考察。分别取三七总皂苷100g，加入聚乙二醇400 200g，加热使三七总皂苷溶解，放冷，加入丙二醇适量，混匀，压制软胶囊。取所得软胶囊，在温度37ε～40ε，相对湿度75％(置氯化钠饱和水溶液的容器中)的恒温箱中放置20天，考察不同丙二醇用量的软胶囊的硬度、崩解情况。结果见表3

表3结果表明，不加丙二醇的软胶囊，在上述条件中，随着贮藏时间的延长，产品崩解时间明显延长，囊壳硬度加大；加入丙二醇后，产品的稳定性明显增强，且用量10％比用量5％效果好，故选择丙二醇加入量为10％(三七总皂苷与聚乙二醇400用量和的10％)。

                       表3 丙二醇用量选择

时间	丙二醇用量(％)	崩解时间(分钟)	囊壳硬度
				0天	0510	9.910.19.8	+++
5天	0510	12.811.710.4	+++
				10天	0510	18.614.711.2	++++
20天	0510	26.618.212.3	++++++

注：“+”越多表示囊壳越硬。丙二醇用量以三七总皂苷和聚乙二醇400的用量之和为基数计算，以下同。

(4)软胶囊装量确定  上述考察结果表明，当药物与聚乙二醇400比例为1∶2.0、丙二醇用量为10％时，药液流动性好，稳定，可满足软胶囊压制法的要求；此时的装量为：每粒装330mg，计算公式为

            每粒装量＝100mg×3×1.10＝330mg

3、软胶囊囊壳处方配比筛选

(1)囊壳基础处方选择  囊壳基础处方采用软胶囊常用的明胶、纯化水配方，两者用量比例为明胶∶水＝100∶100

(2)增塑剂选择  加入增塑剂的目的在于增加软胶囊的可塑性，保证软胶囊制品的良好涂展性；长期保持其硬度，使其不易变形。

选择软胶囊中常用的甘油作为本品的增塑剂，甘油与明胶的用量比例选择常用的0.35∶1，用量太小则囊壳硬、脆，可塑性差，用量太大则囊壳较软，比较容易吸潮及受挤压变形，并会加长软胶囊干燥时间。

(3)崩解剂选择  研究表明，在囊壳处方中加入明胶量5％的聚乙二醇400作为辅助崩解剂，可以有效地缩短崩解时间，故选择在囊壳配方中加入明胶量5％的聚乙二醇400作为辅助崩解剂。

(4)遮蔽剂选择  加入明胶量的0.2％的棕氧化铁为遮蔽剂，使囊膜不透明，以减少软胶囊囊壳透射性，增加药物的稳定性；并使软胶囊更加美观。

(5)防腐剂选择  由于明胶由动物骨头制备而来，当软胶囊存放在水分过多或湿度较大的环境中，可引起腐败变质，故加入羟苯乙酯和羟苯丙酯作为防腐剂，用量分别为明胶量的0.2％。

(6)小结  小试及中试生产表明，以上述组成所制成的囊壳压制软胶囊，生产过程顺利，产品外形美观；稳定性试验表明，以该组成为囊壳的软胶囊，在贮藏期间，内容物稳定，产品崩解良好，详见资料17。

综上所述，软胶囊囊壳处方比例确定为：

明胶100g        纯化水100g      甘油35g      聚乙二醇4005g

棕氧化铁0.2g    羟苯乙酯0.2g    羟苯丙酯0.2g按制成1000g计，囊壳处方为：

明胶416g        纯化水416g      甘油145.6g   聚乙二醇40020.8g

棕氧化铁0.832g  羟苯乙酯0.832g  羟苯丙酯0.832g

                                             制成1000g

本发明还提供本发明的血栓通软胶囊的质量控制方法。经过鉴别，含量测定等步骤。其中各步骤的详细情况如下：

【鉴别】取本品内容物0.5g，加甲醇10ml，超声处理10分钟，取出，作为供试品溶液。另取人参皂苷Rb₁、人参皂苷Rg₁及三七皂苷R₁对照品适量，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-乙酸乙酯-水(4∶1∶5)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

【含量测定】照高效液相色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VI D)测定。

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以水为流动相B，进行梯度洗脱(见表2)；检测波长为203nm；柱温为30℃。理论板数按人参皂苷Rg₁峰计算应不低于5000。

            表2 流动相梯度表

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0～20	20→40	80→60

20～2121～26

40→2020

60→8080

对照品溶液的制备分别精密称取在60℃真空干燥2小时的三七皂苷R₁、人参皂苷Rg₁和人参皂苷Rb₁对照品适量，加甲醇制成每1ml含三七皂苷R₁0.1mg、人参皂苷Rg₁0.5mg和人参皂苷Rb₁0.4mg的混合溶液，即得。

供试品溶液的制备取装量差异项下的内容物，混匀，取约0.1g，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇20ml，超声处理(功率250W，频率40KHz)20分钟，取出，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每粒含人参皂苷Rg₁(C₄₂H₇₂O₁₄)不得少于30.0mg、人参皂苷Rb₁(C₅₄H₉₂O₂₃)不得少于20.0mg、三七皂苷R₁(C₄₇H₈₀O₁₈)不得少于5.0mg，且人参皂苷Rg₁、人参皂苷Rb₁和三七皂苷R₁的总量不得少于60.0mg。

稳定性试验资料

按照新药(中药)质量稳定性研究的技术要求及血栓通软胶囊的质量标准草案，进行本品稳定性的研究工作，考察样品在室温留样试验条件下，各项指标的变化情况。血栓通软胶囊三批样品(20031201，20031202，20031203)按本品质量标准草案有关规定进行了18个月室温留样稳定性考察，对其性状、检查、鉴别、有效成分含量和微生物限度进行了考察试验，试验结果表明，本品在上述试验条件下，性质稳定，各项指标无明显变化。

经研究，血栓通软胶囊生产工艺合理，质量可控，性质稳定。血栓通软胶囊的开发是在对原产品生产工艺无质的改变的基础上，在服用药量不变的前提下，提高了药物的生物利用度，增强了药物的疗效，特别是本发明优选的配方组成，具有特别好的稳定性和生物利用度。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

(1)处方

三七总皂苷100g    聚乙二醇400200g    丙二醇30g    制成1000粒

(2)制法：

取三七总皂苷，加至聚乙二醇400中，搅拌使溶解，加入丙二醇，混匀，压制软胶囊，干燥，制成1000粒，即得。

实施例2

【(1)处方

三七总皂苷200g    聚乙二醇400400g    丙二醇60g    制成1000粒

(2)制法：

取三七总皂苷，加至聚乙二醇400中，搅拌使溶解，加入丙二醇，混匀，压制软胶囊，干燥，制成1000粒，即得。

实施例3

(1)处方

三七总皂苷50g     聚乙二醇400100g    丙二醇15g    制成1000粒

(2)制法：

取三七总皂苷，加至聚乙二醇400中，搅拌使溶解，加入丙二醇，混匀，压制软胶囊，干燥，制成1000粒，即得。

Claims (10)

1、一种血栓通软胶囊，该软胶囊由药物活性成分和可药用的辅料以及制造软胶囊壳的材料组成。

2、权利要求1的软胶囊，其特征在于，该软胶囊的药物活性物质为三七总皂苷。

3、权利要求1的软胶囊，其特征在于，所述可药用的辅料选自：聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，蜂蜡。

4、权利要求1的软胶囊，其特征在于，该软胶囊的内容物由七总皂苷，聚乙二醇400，丙二醇组成，其配比为三七总皂苷50-200g，聚乙二醇400 100-400g，丙二醇15-60g，该配比可制成1000粒软胶囊。

5、权利要求1的软胶囊，其特征在于，所述活性物质是通过加工三七得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到。

6、权利要求4的软胶囊，其特征在于，其中所述活性物质是浸膏形式的物质。

7、权利要求1的软胶囊，其特征在于，其内容物原辅料组成如下：三七总皂苷100g，聚乙二醇400200g，丙二醇30g，共制成1000粒软胶囊。

8、权利要求7的软胶囊的制备方法：其特征在于，经过以下步骤取三七总皂苷，加至聚乙二醇400中，搅拌使溶解，加入丙二醇，混匀，压制软胶囊，干燥，制成1000粒，即得。

9、权利要求7的软胶囊的质量控制方法，其特征在于，经过产品鉴别，产品含量测定步骤。

10、权利要求9的质量控制方法，其特征在于，其中所述鉴别经过以下步骤：鉴别方法如下：

鉴别】取本品内容物0.5g，加甲醇10ml，超声处理10分钟，取出，作为供试品溶液。另取人参皂苷Rb₁、人参皂苷Rg₁及三七皂苷R₁对照品适量，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-乙酸乙酯-水(4∶1∶5)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；含量测定方法如下：

照高效液相色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VI D)测定，

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以水为流动相B，进行梯度洗脱；检测波长为203nm；柱温为30℃。理论板数按人参皂苷Rg₁峰计算应不低于5000，

对照品溶液的制备分别精密称取在60℃真空干燥2小时的三七皂苷R₁、人参皂苷Rg₁和人参皂苷Rb₁对照品适量，加甲醇制成每1ml含三七皂苷R₁0.1mg、人参皂苷Rg₁0.5mg和人参皂苷Rb₁0.4mg的混合溶液，即得，

供试品溶液的制备取装量差异项下的内容物，混匀，取约0.1g，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇20ml，超声处理(功率250W，频率40KHz)20分钟，取出，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，即得，

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得，

本品每粒含人参皂苷Rg₁(C₄₂H₇₂O₁₄)不得少于30.0mg、人参皂苷Rb₁(C₅₄H₉₂O₂₃)不得少于20.0mg、三七皂苷R₁(C₄₇H₈₀O₁₈)不得少于5.0mg，且人参皂苷Rg₁、人参皂苷Rb₁和三七皂苷R₁的总量不得少于60.0mg。