CN101313922A - 从几种常见植物中获得提取物的方法及该提取物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及从几种植物中提取主要含有西曲依醇提取物的制备方法以及该提取物在预防和治疗糖尿病方面的应用。其中包含有以车轴草属(Trifolium)植物、大豆属(Leguminosae)植物和银杏属(Ginkgoaceae)植物为原料，经过甲醇、乙醇或者丙酮提取，用氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷或者正丁醇与水两相萃取，回收溶剂，水部分用大孔树脂等分离并纯化得到提取物，为白色粉末，其主要成分为西曲依醇，其中西曲依醇的含量在10.0％－99.9％，采用该方法所获得的提取物以及由此提取物所制成的药物以及功能食品和保健食品可用于防治糖尿病及其并发症。

Description

从几种常见植物中获得提取物的方法及该提取物的用途
发明领域
本发明涉及一种从植物中获得主要含有西曲依醇的提取物的方法，以及该提取物的用途；该提取物可以用于糖尿病的治疗。其中常见的植物包括车轴草属(Trifolium)的植物——红车轴草(T.pratense)，白车轴草(T.repens)，绛车轴草(T.incarnatum)，埃及车轴草(T.alexandrinum)，草原车轴草(T.campestre)，钝叶车轴草(T.dubium)，大花车轴草(T.eximium)，草莓车轴草(T.fragiferum)，延边车轴草(T.gordejevi)，杂种车轴草(T.hybridum)，白花野火球(变种)(T.lupinaster var.albiflorum)，野火球(原变种)(T.lupinaster var.lupinaster)，中间车轴草(T.medium)，黄车轴草(T.strepens)，野火球(T.lupinaster)等；所述大豆属(Leguminosae)植物包括大豆(Glycine max(Linn.)Merr.)、宽叶蔓豆(原变种)(Glycinegracilis Skv.Var.gracilis)、澎湖大豆(Glycine clandestine Wendl.)、狭页白花野大豆(Glycine soja Sieb.et Zucc.var.albiflora f.angustifoliaP.Y.Fu et Y.A.Chen)、烟豆(Glycine tabacina Benth.)、宽叶蔓豆(Glycine gracilis Skv.)、短绒野大豆(Glycine tomentella Hayata)、白花野大豆(Glycine soja Sieb.et.Zucc.Var albiflora P.Y.Fu et Y.A.Chen)、白花宽叶蔓豆(Glycine gracilis Skv.var.nigra Skv.)、豆(原变种)(Glycine soja Sieb.et.Zucc.var.soja)、豆(Glycine soja Sieb.et.Zucc.)等；所述银杏属(Ginkgoaceae)植物包括银杏(原栽培变种)(Ginkgo biloba Linn.cv.Biloba)、银杏(Ginkgo biloba Linn.)鸭尾银杏(Ginkgo biloba Linn.cv.Yaweiyinxing)、小佛手(Ginkgo biloba Linn.cv.Xiaofoshou)、无心银杏(Ginkgo biloba Linn.cv.Wuxinyinxing)、桐子果(Ginkgo biloba Linn.cv.Tongziguo)、棉花果(Ginkgo biloba Linn.cv.Mianhuaguo.)、卵果佛手(Ginkgo biloba Linn.cv.Luanguofoshou)、橄榄佛手(Ginkgo biloba Linn.cv.Ganglanfoshou)、佛指(Ginkgo bilobaLinn.cv.Fozhi)、洞庭皇(Ginkgo biloba Linn.cv.Dongtinghuang.)、大梅核(Ginkgo biloba Linn.cv.Dameihai)、大马铃(Ginkgo biloba Linn.cv.Damaling)等植物。
背景技术
糖尿病(中医称消渴症)是临床一种常见病。因其病因复杂，并发症多，治愈率低，成为国际医学难题。被世界卫生组织(WHO)列为第二大癌症。我国大约有8000万糖尿病患者，他们饱受病痛的折磨，其并发症轻度致残，重则危及生命。
糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，容易引起心、脑、肾、下肢等脏器的血管病变，并可导致高血压、心脏病、糖尿病性肾病等严重后果。目前，糖尿病的发病机理仍然不十分清楚，治疗糖尿病的主要手段是通过降低高血糖和防治并发症。常见的化学药品副作用大，抗药性强，胰岛素价格昂贵，一般家庭难以承受，因此从天然植物中寻找一种安全有效且成本又低的治疗糖尿病的药物具有深远的意义。
有文献报道肌醇(inositol)类分子(主要是肌醇myo-inositol和D-手性-肌醇D-Chiro-inosrtol)在胰岛素作用的信号传递过程中扮演了重要的角色。通过动物实验结果表明肌醇能够促进胰岛素功能，降低血糖浓度、血中胰岛素、血甘油三酯水平等，且对糖尿病视网膜毛细血管周细胞有一定的保护作用，其肌醇类的甲基衍生物同样具有降低血糖的作用。(Fonteles，M.C.，et al.Horm Metab.Res.2000)
本发明就是从天然植物中提取得到西曲依醇，属于myo-肌醇甲基衍生物，又名红杉醇(sequoyitol)，通过药理研究表明其具有预防和治疗糖尿病的作用。2002年，梁敬钰教授从红豆杉中分离得到的含有西曲依醇的提取物具有治疗糖尿病的作用(梁敬钰，等，CN1488344A)，但是红豆杉属于国家保护植物，资源缺乏从红豆提取西曲依醇成本高，难以进行工业化生产。本发明所述的植物容易得到，开发成本较低，解决了西曲依醇来源问题。同时我们根据车轴草属等植物的自身特点，优化了提取分离工艺，形成了可用于工业化生产的工艺路线。采用此方法获得的含有西曲依醇的提取物经过现代药理方法证明其具有很好的生物活性，和红豆杉来源的西曲依醇提取物药理活性一致，动物实验表明其能够明显地减低血糖浓度且毒性较低。
发明内容
本发明提供了一种从车轴草属(Trifolium)植物包括红车轴草(T.pratense)，白车轴草(T.repens)，绛车轴草(T.incarnatum)，埃及车轴草(T.alexandrinum)，草原车轴草(T.campestre)，钝叶车轴草(T.dubium)，大花车轴草(T.eximium)，草莓车轴草(T.fragiferum)，延边车轴草(T.gordejevi)，杂种车轴草(T.hybridum)，白花野火球(变种)(T.lupinaster var.albiflorum)，野火球(原变种)(T.lupinaster var.lupinaster)，中间车轴草(T.medium)，黄车轴草(T.strepens)，野火球(T.lupinaster)等；大豆属(Leguminosae)植物包括大豆(Glycine max(Linn.)Merr.)、宽叶蔓豆(原变种)(Glycinegracilis Skv.Var.gracilis)、澎湖大豆(Glycine clandestine Wendl.)、狭页白花野大豆(Glycine soja Sieb.et Zucc.var.albiflora f.angustifoliaP.Y.Fu et Y.A.Chen)、烟豆(Glycine tabacina Benth.)、宽叶蔓豆(Glycine gracilis Skv.)、短绒野大豆(Glycine tomentella Hayata)、白花野大豆(Glycine soja Sieb.et.Zucc.Var albiflora P.Y.Fu et Y.A.Chen)、白花宽叶蔓豆(G.lycine gracilis Skv.var.nigra Skv.)、豆(原变种)(Glycine soja Sieb.et.Zucc.var.soja)、豆(Glycine soja Sieb.et.Zucc.)等；银杏属(Ginkgoaceae)植物包括银杏(原栽培变种)(Ginkgobiloba Linn.cv.Biloba)、银杏(Ginkgo biloba Linn.)、鸭尾银杏(Ginkgobiloba Linn.cv.Yaweiyinxing)、小佛手(Ginkgo biloba Linn.cv.Xiaofoshou)、无心银杏(Ginkgo biloba Linn.cv.Wuxinyinxing)、桐子果(Ginkgo biloba Linn.cv.Tongziguo)、棉花果(Ginkgo biloba Linn.cv.Mianhuaguo.)、卵果佛手(Ginkgo biloba Linn.cv.Luanguofoshou)、橄榄佛手(Ginkgo biloba Linn.cv.Ganglanfoshou)、佛指(Ginkgo bilobaLinn.cv.Fozhi)、洞庭皇(Ginkgo biloba Linn.cv.Dongtinghuang.)、大梅核(Ginkgo biloba Linn.cv.Dameihai)、大马铃(Ginkgo biloba Linn.cv.Damaling)等植物中提取、分离的具有抗糖尿病活性的毒性低的天然植物提取物，所述提取物的主要有效成分为西曲依醇，含量可在10.00％-99.99％。
本发明提供的一种从车轴草属、大豆属或银杏属植物中提取具有抗糖尿病作用的提取物的方法，所述方法包括：用溶剂提取，提取液浓缩得浸膏，将浸膏用两相萃取，柱层析，合并含有西曲依醇的组分，浓缩，柱层析纯化，流分浓缩、过滤、干燥，得到植物提取物粉末。其中提取所用的有机溶剂例如是乙醇，甲醇，丙酮或它们的含水物等，两相萃取所用的溶剂是水不相溶性的有机溶剂，例如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、石油醚。所述柱层析例如为大孔树脂柱层析、葡聚糖G或改性葡聚糖柱层析、纤维素柱层析、活性碳柱层析、离子交换树脂柱层析。最终产物为白色晶状粉末，主要有效成分为西曲依醇，含量可达99％以上。
本发明还提供了含有上述提取物以及一种或多种辅助剂和/或赋型剂的药物组合物，所述药物组合物可以被制备成针剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、糖衣丸剂、溶液剂等药物剂型及其上述剂型的缓释制剂及靶向制剂。
在制剂中使用的可以是西曲依醇或含有西曲依醇的提取物，也可以是用已知的方法通过对西曲依醇或含有西曲依醇的提取物与相应的酸进行反应得到西曲依醇的可药用酯。
本发明进一步提供了上述提取物用于制备预防和治疗糖尿病的药物的用途，所属药物能显著降低糖尿病高血糖、抑制肝糖元分解和葡萄糖的吸收、降低血脂以及改善自由基代谢和保护胰岛β细胞，而且毒性极低。所属药物可用于预防和治疗糖尿病及其糖尿病性心脑血管方面并发症，其它与糖代谢紊乱有关的疾病，改善自由基代谢，预防和治疗II型糖尿病以及糖尿病性心脑血管并发症。
更具体的说，本发明所述从植物中提取防治糖尿病的提取物的方法包括：将植物的枝叶等部位晒干粉碎；用例如乙醇、甲醇、丙酮、它们的含水物或它们的混合物等溶剂在0℃至回流的温度下，优选室温至回流的温度下，更优选在回流的温度下提取，所用溶剂的量优选为1∶0.5至15(重量/体积)，优选1∶2至10(重量/体积)，更优选1∶3至5(重量/体积)，优选提取2-4次；经减压浓缩得浸膏，将浸膏用水不相溶性有机溶剂(例如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、石油醚)/水两相萃取，除去有机层，所述萃取剂优选为1∶0.5至10(体积/体积)的有机溶剂/水；合并水层，滤过，用柱层析分离，所述层析例如为大孔树脂柱层析(例如D101型、MN-200型等)、葡聚糖G或改性葡聚糖柱层析(例如sephadex LH-20等)、纤维素柱层析以及活性碳柱层析，用相应的洗脱液洗脱，同时检测洗脱液；收集含有西曲依醇的流分，减压浓缩，用柱层析纯化，所述柱层析例如为大孔树脂柱层析(例如D101型、MN-200型等)、葡聚糖G或改性葡聚糖柱层析(例如sephadex LH-20等)、纤维素柱层析、活性碳柱层析以及离子交换树脂柱层析。合并含有西曲依醇的流分，减压浓缩、静置、过滤得固形物，用例如乙醇、甲醇、丙酮、甲乙酮、它们的含水物或它们的混合物重结晶，得到干燥的植物提取物粉末。最终产物为晶状粉末，主要有效成分为西曲依醇，含量在10.00％-99.99％。
本发明所述方法中对柱层析洗脱液的检测可以使用以下方法：
薄层层析：采用F254薄层板，分别吸取待测液与对照溶液(西曲依醇水溶液)10ul，点于薄层板，以正丁醇∶乙酸乙酯∶水(3.5∶6.5∶1)为展开剂，用高锰酸钾-氢氧化钠显色，溶液主斑点与对照品斑点Rf值相同为正反应。
本发明所述提取物的主要有效成分的结构鉴定，主要通过质谱、氢谱和碳谱获得(详见实施例9)。
本发明所述提取物的主要有效成分西曲依醇的含量可以用下述高效液相(HPLC)方法检测：
含量测定1取本品约5mg，精密称定，置10ml量瓶中，加稀硫酸-醋酐液(1∶50)0.25ml，置水浴加热30min，冷却至室温，加甲醇5ml，摇匀，加水至刻度，摇匀，得供试品溶液，HPLC色谱条件：C18柱，5ul，4.6×250mm；检测波长220nm；进样20ul；流动相，甲醇-水(50∶50)，使用前经0.45um有机滤膜抽滤并脱气，流速1.0ml/min。
含量测定2取本品5mg，精密称定，置10ml量瓶中，以水溶解定容，摇匀。HPLC色谱条件：氨基柱，5μm，4.6×250mm，检测器：蒸发光散射检测器(ELSD)，漂移管温度：40℃，压力：3.5bar，进样量：20μl。流动相为乙腈-水(75∶25)，使用前经0.45μm有机滤膜抽滤脱气，流速0.8ml/min。
临床上可以用所获得的车轴草属植物提取物制备成各种形式的药品或保健品等。
胶囊剂、片剂、颗粒剂、糖衣丸剂等剂型可以含有一种或多种常用赋型剂-填料和增溶剂：如淀粉，微晶纤维等；粘合剂：如羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等；致湿剂：如甘油等；崩解剂：如碳酸钙等；吸收剂：如高岭土等；润滑剂：如滑石粉等。
药用赋形剂可以是固体、半固体、液体等各种形态的，配方辅助剂可以是各种类型的。
溶液剂可以含有一般的溶剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂等，如水、乙醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸苄酯等。
胶囊剂、片剂、颗粒剂、糖衣丸剂、溶液剂等剂型可以用已知的常规方法制备，可以将植物提取物与一种或多种赋型剂混合，制备剂型。
本发明的突出优点在于：1、本品为治疗糖尿病的中药提取物制剂，为治疗糖尿病的药物市场注入了新的活力。2、车轴草属、大豆属及银杏属等植物资源丰富，极易获得，制备工艺简单，成本低廉，为社会提供了一种具有明显预防和治疗糖尿病的天然药物。
优选实施方案
以下将在实施例中对本发明进行更为详尽的说明。但应理解：这些实施例仅为说明之目的，而非用于限制本发明的范围。
实施例1：低纯度植物提取物的制备1
植物粗粉100kg，以3倍体积90％乙醇回流提取三次，合并提取液，减压浓缩，用1∶2(体积/体积)的乙酸乙酯/水两相萃取，合并水层，滤过，大孔树脂柱(D101型，国产)层析，以蒸馏水、含水乙醇梯度洗脱，收集含有西曲依醇部分，减压浓缩干燥，得植物提取物(微黄色粉末)，其中西曲依醇含量在10.1％。
实施例2：较低纯度植物提取物的制备1
植物粗粉50kg，以3倍体积90％乙醇60℃回流提取三次，合并提取液，减压浓缩至干，用1∶1(体积/体积)的二氯甲烷/水两相萃取，合并水层，滤过，大孔树脂柱(D101型，国产)柱层析，以蒸馏水、含水乙醇(乙醇：5％-30％)梯度洗脱，各洗脱液分别用鉴别试液鉴别，合并显正反应的洗脱液，减压浓缩，于70℃下干燥，得植物提取物(微黄色粉末)，其中西曲依醇含量达27.6％。
实施例3：较低纯度植物提取物的制备2
植物粗粉60kg，以3倍体积90％甲醇50℃回流提取三次，合并提取液，减压浓缩至干，用1∶1(体积/体积)的乙酸乙酯/水两相萃取，合并水层，滤过，大孔树脂柱(MN-200型，国产)柱层析，以蒸馏水、含水乙醇(乙醇：5％-20％)梯度洗脱，各洗脱液分别用鉴别试液鉴别，合并显正反应的洗脱液，减压浓缩，于70℃下干燥，得植物提取物(微黄色粉末)，其中西曲依醇含量达28.2％。
实施例4：较低纯度植物提取物的制备3
植物粗粉70kg，以3倍体积70％丙酮45℃回流提取三次，合并提取液，减压浓缩至干，用1∶1(体积/体积)的氯仿/水两相萃取，合并水层，滤过，活性炭柱层析，以蒸馏水、含水乙醇(乙醇：5％-25％)梯度洗脱，各洗脱液分别用鉴别试液鉴别，合并显正反应的洗脱液，减压浓缩，于70℃下干燥，得植物提取物(微黄色粉末)，其中西曲依醇含量达30.0％。
实施例5：中等纯度植物提取物的制备1
取低纯度的植物提取物用水溶解，纤维素柱层析，以蒸馏水、含水乙醇(乙醇：5％-20％)梯度洗脱，各洗脱液分别用鉴别试液鉴别，合并显正反应的洗脱液，减压浓缩，乙醇重结晶，过滤得晶状粉末，抽干，于70℃下干燥，得植物提取物(微黄色粉末)，用HPLC方法进行检测，其中西曲依醇含量达76.2％。
实施例6：中等纯度植物提取物的制备2
取低纯度的植物提取物用水溶解，离子交换柱层析，以蒸馏水、含水乙醇(乙醇：5％-20％)梯度洗脱，各洗脱液分别用鉴别试液鉴别，合并显正反应的洗脱液，减压浓缩至干，甲醇重结晶，过滤得晶状粉末，抽干，于70℃下干燥，得植物提取物(微黄色粉末)，用HPLC方法进行检测，其中西曲依醇含量达74.6％。
实施例7：中等纯度植物提取物的制备3
取低纯度的植物提取物用水溶解，凝胶柱层析，以蒸馏水、含水乙醇(乙醇：5％-15％)梯度洗脱，各洗脱液分别用鉴别试液鉴别，合并显正反应的洗脱液，减压浓缩至干，丙酮重结晶，过滤得晶状粉末，抽干，于70℃下干燥，得植物提取物(微黄色粉末)，用HPLC方法进行检测，其中西曲依醇含量达72.5％。
实例8、多种植物来源的西曲依醇提取物比较
按前述实验1～7方法，我们对几种植物进行了提取，并对提取物中西曲依醇的含量进行了HPLC检测。如图所示：
Figure A20071002833300151
Figure A20071002833300161
实例9、高纯度植物提取物的制备
采用中等纯度的植物提取物，用甲醇等反复重结晶，过滤得晶状粉末，抽干，于70℃下干燥，得到高纯度西曲依醇的植物提取物。反复重结晶后，西曲依醇的纯度可以达到99.9％以上。
实施例10：西曲依醇的结构鉴定
白色针状结晶(甲醇)。UV光谱无吸收。IR光谱显示有羟基(3347cm-1)基团。正离子ESI-MS给出m/z 217[M+Na]+，负离子ESI-MS给出m/z 193[M-H]-(见图1)，提示该化合物分子量可能为194，结合1H和13C NMR数据推测其分子式为C7H14O6。
1H NMR(400MHz，CD3OD)(见图2、3)显示的质子信号包括1个连氧甲基质子信号(δ3.55，s)和6个连有羟基的偕氢信号[δ4.00(t，J＝2.84Hz)，3.65(t，J＝9.82Hz)，3.65(t，J＝9.82Hz)，3.49(dd J＝2.87和7.12Hz)，3.49(dd J＝2.87和7.12Hz)和3.02(t，J＝9.47Hz)]。
13C NMR(100MHz，CD3OD)(见图4)显示该化合物共有7个碳信号，均为连氧碳信号。由以上光谱数据可推测该化合物可能为含7个碳的环醇类化合物。
1H和13C NMR数据与文献报道的西曲依醇(梁敬钰，等，CN1488344A)一致，故确定该化合物为西曲依醇。
通过以上图谱分析得出其结构为：(见图5)
实施例11：高纯度西曲依醇的含量测定
采用高效液相色谱法，取高纯度提取物样品5mg，精密称定，置10ml量瓶中，以水溶解定容，摇匀。HPLC色谱条件：氨基柱，5μm，4.6×250mm；检测器：蒸发光散射检测器(ELSD)；漂移管温度：40℃；压力：3.5bar；进样量：20μl；流动相：乙腈-水(75∶25)，使用前经0.45μm有机滤膜抽滤脱气，流速1.0ml/min。
图谱如下(见图6)，西曲依醇出峰时间12.312min。
实施例12：胶囊剂的制备
处方：每粒300mg，含植物提取物30mg
微晶纤维素      270mg
植物提取物      30mg
                        
                1000粒
首先将辅料置于研磨器中，之后加入植物提取物，研磨混合10-30分钟，至均匀止，将混匀的药粉，罐装于1号胶囊中，随机抽样每粒装量控制在300mg，其中植物提取物含量为30mg。
实施例13：胶囊剂稳定性研究
对三批胶囊剂进行了9个月的稳定性试验，考察内容包括外观、鉴别、含量等项目。
鉴别(1)的方法为，取本品20粒，倾出内容物，称取内容物粉末适量加水溶解，过滤。取滤液5ml于试管，加入0.01mol/L的高碘酸钠溶液2ml和浓硝酸2滴后，滴加硝酸银试液，有白色沉淀产生。3批胶囊剂的检测结果见下表。
鉴别(2)的方法为，取本品内容物适量(约相当于胶囊0.2g)，加水10ml振摇，滤过。取续滤液2ml，加碱式醋酸铅溶液1ml，摇匀，置水浴中加热5分钟，即成为半透明胶状物。3批胶囊剂的检测结果见下表。
三批胶囊剂样品稳定性试验结果
Figure A20071002833300191
Figure A20071002833300201
实施例14：片剂的制备
植物提取物25g，微晶纤维素49g，硬脂酸镁1g，充分混合；混合物用单冲压片机压成直径6mm，重300mg的片剂，每片含植物提取物100mg。
实施例15：颗粒剂的制备
植物提取物20g，加玉米淀粉180g，充分混合，加适量乙醇(60％)制成软材，过12目筛造颗粒，经干燥后得颗粒剂，每1g颗粒剂含植物提取物100mg。
实施例16：注射剂的制备
采用精制后的西曲依醇提取物(纯度在98.00％～99.99％)，制备成注射用原料。
西曲依醇水溶性好，将西曲依醇水溶后，过滤灭菌，按注射液制备工艺程序操作，制备注射液。按冻干粉针工艺程序操作，制备粉针剂。
采用精制后的注射用西曲依醇原料，按冻干粉针工艺程序操作，制备冻干粉针剂。取注射用西曲依醇原料，加注射用水溶解，加入预先除热原的20％低分子右旋糖酐溶液，充分混匀，定体积最后定量，使得最后浓度为西曲依醇0.1g/ml，右旋糖酐0.05g/ml，采用活性炭去除热原，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，在100级洁净区内按每瓶1ml灌装入预先处理好的西林瓶中。在冻干箱内，-40℃预冻2小时，然后在-25℃，1.33Pa真空度下升华，游离水分去除90％后，加温干燥，温度控制不超过35℃至冻干结束，冻干箱内加塞密封。
实施例17：分散片的制备
称取西曲依醇干燥提取物60g、微晶纤维素20g，交联聚乙烯吡咯烷酮10g，低取代羟丙纤维素10g，混合均匀；滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇液制软材，过30目筛制粒，湿粒于60℃条件下进行干燥，用40目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮10g，低取代羟丙纤维素10g，硬脂酸镁5g，混匀，压片，制成1000片。
测试：1)分散均匀性的测定：取2片西曲依醇提取物分散片置于100ml水中振摇，在20℃±1℃的温度下，180秒钟全部崩解并通过2号筛。2)溶出情况的测定：采用人工胃液0.1mol/L盐酸进行溶出度的测定。按照药典二部附录中溶出度测定法第二法(浆法)，浆速采用100转/分，37℃，900ml溶出液。取西曲依醇提取物分散片在上述条件下，分别于2、4、6、8、10、15、20、30、45、60分钟定时定点取样5毫升(同时补充同样的介质)、45μm微孔滤膜过滤，测定溶出量，计算相对累积溶出百分率。试验结果见下表。
表1：西曲依醇提取物分散片溶出度
Figure A20071002833300221
实施例18：泡腾片的制备
西曲依醇提取物原料按如下配方制备泡腾片：西曲依醇提取物60克，酒石酸4.2克，碳酸氢钠17.5克，吐温-801.2克，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)3.2克，低取代羟丙基纤维素(LHPC)1.6克，硬脂酸镁0.64克，将上述试剂充分混合，压片，共制成1000片。每片含西曲依醇提取物60mg。
检查：取内径1.5cm、25ml具塞刻度试管10支，精密加水2ml，置37℃±1℃水浴中5分钟后，管中分别投入供试品1片，密塞，20分钟内观察最大发泡量的体积，平均发泡体积为4.6ml，少于3ml的1片。
实施例19：糖浆剂的制备
取蔗糖600g，置1000毫升烧杯中，加800毫升蒸馏水，加热使溶解，然后加入西曲依醇提取物20g，搅拌使溶解，冷却置室温，滤过，收集滤液，自滤器上添加适量蒸馏水使成1000毫升，充分混匀后，分装于10毫升安瓿瓶，100℃灭菌30分钟，即得。
实施例20：缓释片剂的制备
取70g西曲依醇提取物，混入到3g聚乙烯基吡咯烷酮、9g海藻酸钠和12g羟丙基甲基纤维素，用混合器，如高速剪切式制粒机，或行星式混合器得到均匀混合。混合物用湿法制粒，干燥后加入1g微二氧化硅胶体和1g硬脂酸镁进行混合。润滑的颗粒即可进行压片，所得的1000片缓释片每片含有西曲依醇60mg。
以下用按照实施例1所制得的植物提取物进行药效学实验和独立学研究。
一、主要药效学实验
(一)植物提取物对四氧嘧啶诱发小鼠血糖升高的影响
1、实验材料
动物：小鼠，100只，体重22-25g，雄性
阳性对照：降糖灵(江苏亚邦药业集团股份有限公司制造分公司)四氧嘧啶(Sigma公司)
2、实验方法
随机取出20只为正常组，其余小鼠尾静脉注射四氧嘧啶65mg/kg，按文献方法造模，根据血糖值分为4组，其中3组分别按0.1ml/10g体重经口给予60mg/kg植物提取物、降糖灵75mg/kg、60mg/kg含有西曲依醇的红豆杉提取物，正常组及模型组给予等体积的蒸馏水，连续7天。以葡萄糖氧化酶法测定血糖。
3、实验结果
与正常组相比，对照组小鼠血糖极显著升高(升高323.1mg/dl)。与对照组相比，降糖灵75mg/kg组(降低155.8mg/dl)、植物提取物组(降低120.3mg/dl)、红豆杉提取物组(降低130.3mg/dl)能明显降低四氧嘧啶诱发的高血糖。
(二)植物提取物对葡萄糖诱发的小鼠血糖升高的影响
1、实验材料
动物：小鼠，120只，体重22-25g，雌性
阳性对照药：降糖灵(江苏亚邦药业集团股份有限公司制造分公司)
50％葡萄糖注射液(山东鲁抗辰欣药业有限公司)
2、实验方法
取小鼠120只，随机分为6组，其中2组分别按0.1ml/10g体重经口给予60mg/kg植物提取物(含西曲依醇65.7％)，另外2组分别按0.1ml/10g体重经口给予60mg/kg红豆杉提取物(含西曲依醇62.3％)，正常组及对照组给予等体积的蒸馏水，连续7天。除正常组外，其余各组腹腔注射葡萄糖2g/kg，正常组注射等体积的生理盐水，注射后30、60、90、120分钟，小鼠眼眶后静脉丛取血，分离血清，以葡萄糖氧化酶法测定血糖。
3、实验结果
与正常组相比，对照组小鼠腹腔注射葡萄糖后30、60、90、120分钟，血糖极显著升高。与对照组相比，植物提取物组和红豆杉提取物在腹腔注射葡萄糖后30、60、90、120分钟，显著降低葡萄糖诱发的高血糖，其中90分钟时，植物提取物组降低14.9mg/dl。
二、急性毒性实验
实验方法：取正常小鼠40只，雌雄各半，给予三叶草提取物按800mg/kg一次灌服，观察动物的反应，7天后处死，肉眼观察各脏器。结果：动物无一死亡，健康情况良好、皮毛光泽、眼红明亮、活动度好。7天后处死小鼠，肉眼观察主要脏器均无异常。

Claims (13)

1、一种从车轴草属(Trifolium)植物、大豆属(Leguminosae)植物和银杏属(Ginkgoaceae)植物中获得的植物提取物，其特征在于主要有效成分为西曲依醇。
2、根据权利要求1的植物提取物，其特征在于所述车轴草属(Trifolium)植物包括红车轴草(T.pratense)，白车轴草(T.repens)，绛车轴草(T.incarnatum)，埃及车轴草(T.alexandrinum)，草原车轴草(T.campestre)，钝叶车轴草(T.dubium)，大花车轴草(T.eximium)，草莓车轴草(T.fragiferum)，延边车轴草(T.gordejevi)，杂种车轴草(T.hybridum)，白花野火球(变种)(T.lupinaster var.albiflorum)，野火球(原变种)(T.lupinaster var.lupinaster)，中间车轴草(T.medium)，黄车轴草(T.strepens)，野火球(T.lupinaster)等；所述大豆属(Leguminosae)植物包括大豆(Glycine max(Linn.)Merr.)、宽叶蔓豆(原变种)(Glycine gracilis Skv.Var.gracilis)、澎湖大豆(Glycine clandestine Wendl.)、狭页白花野大豆(Glycine soja Sieb.etZucc.var.albiflora f.angustifolia P.Y.Fu et Y.A.Chen)、烟豆(Glycinetabacina Benth.)、宽叶蔓豆(Glycine gracilis Skv.)、短绒野大豆(Glycine tomentella Hayata)、白花野大豆(Glycine soja Sieb.et.Zucc.Var albiflora P.Y.Fu et Y.A.Chen)、白花宽叶蔓豆(Glycine gracilis Skv.var.nigra Skv.)、豆(原变种)(Glycine soja Sieb.et.Zucc.var.soja)、豆(Glycine soja Sieb.et.Zucc.)等；所述银杏属(Ginkgoaceae)植物包括银杏(原栽培变种)(Ginkgo biloba Linn.cv.Biloba)、银杏(Ginkgo biloba Linn.)鸭尾银杏(Ginkgo biloba Linn.cv.Yaweiyinxing)、小佛手(Ginkgo biloba Linn.cv.Xiaofoshou)、无心银杏(Ginkgo biloba Linn.cv.Wuxinyinxing)、桐子果(Ginkgo biloba Linn.cv.Tongziguo)、棉花果(Ginkgo biloba Linn.cv.Mianhuaguo.)、卵果佛手(Ginkgo biloba Linn.cv.Luanguofoshou)、橄榄佛手(Ginkgo bilobaLinn.cv.Ganglanfoshou)、佛指(Ginkgo biloba Linn.cv.Fozhi)、洞庭皇(Ginkgo biloba Linn.cv.Dongtinghuang.)、大梅核(Ginkgo bilobaLinn.cv.Dameihai)、大马铃(Ginkgo biloba Linn.cv.Damaling)等植物。
3、根据权利要求1的植物提取物，其特征在于制备方法包括：用溶剂提取，回收溶剂得浸膏，浸膏用两相萃取，柱层析，收集含有西曲依醇部分的流份，浓缩、过滤、纯化、干燥，得到植物提取物粉末。
4、根据权利要求3的方法，其特征在于提取溶剂包括但不仅限为甲醇、乙醇或丙酮。
5、根据权利要求3的方法，其特征在于两相萃取所用的溶剂是水不相溶性有机溶剂，包括但不仅限于乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、正丁醇。
6、根据权力要求3的方法，其特征在于纯化的过程为柱层析。
7、根据权利要求3或6的方法，其特征在于所述柱层析为大孔树脂柱层析、葡聚糖或改性葡聚糖柱层析、纤维素柱层析、活性炭柱层析、离子交换树脂柱层析。
8、根据权力要求1所述的提取物，其特征在于西曲依醇可以是包括但不仅限于甘油酸酯、枸橼酸酯、酒石酸酯和醋酸酯等各种形式的可药用酯。
9、根据权力要求4或5或6或7所述的提取物，其特征在于所述的提取物中西曲依醇的含量在10.0％-99.9％。
10、根据权利要求1所述的提取物，其特征在于三叶草属或大豆属或银杏属提取物以及其组合物结合药学上可接受的辅料，制备成临床上所能接受的剂型，如胃肠道给药制剂、注射给药制剂、呼吸道给药制剂、皮肤给药制剂、粘膜给药制剂以及腔道给药制剂等；以上各种剂型可制成缓释或者靶向控释制剂。
11、根据权利要求1所述的提取物，其特征在于提取物可采用特殊工艺及辅料制备的特殊制剂，如肠溶制剂、纳米乳(亚纳米乳)制剂、微囊(微丸)制剂、纳米囊(纳米球)制剂、经皮吸收制剂等。
12、根据权利要求1的用途，其特征在于所述提取物能显著降低糖尿病人高血糖、抑制肝糖原分解和葡萄糖的吸收、降低血脂以及改善自由基代谢和保护胰岛β细胞，而且其毒性极低。
13、根据权利要求1的用途，其特征在于所述提取物可用于预防和治疗糖尿病及其并发症，包括眼部病变、肾部病变、神经病变、冠心病、脑血管病变、外周血管病变等，以及其它与糖代谢紊乱有关的疾病，以及改善自由基代谢。
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