CN111228357A - 一种柴银微丸制剂及其制备方法 - Google Patents
一种柴银微丸制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111228357A CN111228357A CN201811438841.5A CN201811438841A CN111228357A CN 111228357 A CN111228357 A CN 111228357A CN 201811438841 A CN201811438841 A CN 201811438841A CN 111228357 A CN111228357 A CN 111228357A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fine powder
- pellet
- preparation
- ethanol
- bupleurum
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
- A61K36/233—Bupleurum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
- A61K36/282—Artemisia, e.g. wormwood or sagebrush
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/34—Campanulaceae (Bellflower family)
- A61K36/346—Platycodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/35—Caprifoliaceae (Honeysuckle family)
- A61K36/355—Lonicera (honeysuckle)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
- A61K36/488—Pueraria (kudzu)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
- A61K36/534—Mentha (mint)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
- A61K36/538—Schizonepeta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
- A61K36/539—Scutellaria (skullcap)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/63—Oleaceae (Olive family), e.g. jasmine, lilac or ash tree
- A61K36/634—Forsythia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/73—Rosaceae (Rose family), e.g. strawberry, chokeberry, blackberry, pear or firethorn
- A61K36/736—Prunus, e.g. plum, cherry, peach, apricot or almond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/78—Saururaceae (Lizard's-tail family)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
- A61K2236/331—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones using water, e.g. cold water, infusion, tea, steam distillation, decoction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/39—Complex extraction schemes, e.g. fractionation or repeated extraction steps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/50—Methods involving additional extraction steps
- A61K2236/51—Concentration or drying of the extract, e.g. Lyophilisation, freeze-drying or spray-drying
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/50—Methods involving additional extraction steps
- A61K2236/55—Liquid-liquid separation; Phase separation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Botany (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
本发明属于中药制剂领域,公开了一种柴银微丸制剂,所述微丸制剂处方包括25%‑33%柴银提取物细粉、52%‑64%成丸促进剂以及7%‑17%粘度调节剂。本发明还公开了一种柴银微丸制剂的制备方法,包括柴银提取物细粉及制剂的制备等。与传统柴银制剂相比,本发明柴银微丸制剂黄芩苷含量更高,外形规整,流动性好,释药速度快,生物利用度高,基本不受胃排空的影响,且无时滞现象,作为柴银口服液和柴银颗粒的升级换代新产品,具有广阔的市场开发前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药微丸制剂及其制备方法,尤其涉及一种柴银微丸制剂及其制备方法,属于中药制剂领域。
背景技术
柴银制剂同系产品包括柴银口服液、柴银颗粒等,由柴胡、金银花、黄芩、葛根、荆芥、青蒿、连翘、桔梗、苦杏仁、薄荷、鱼腥草十一味中药制备而成,具有清热解表,宣肺泄热,化痰利咽止咳之效,用于治疗风热之邪侵袭而致邪袭肺卫之发热恶寒、头痛咳嗽、咽红肿痛、舌边尖红、脉浮数之风热表实证。方中以柴胡轻清宣散,散表泄热为君药;金银花、黄芩、连翘、葛根、青蒿和荆芥,以上六味清热解表,宣肺泄热,宣肌退热,同为臣药;薄荷、鱼腥草和苦杏仁,利咽止渴,清肺泄热,化痰止咳,为佐药;桔梗专入肺经,宣肺化痰,利咽止咳,载方中诸药直入肺系,以达表散邪之功而为使药。全方以辛凉宣散为主,配以具甘寒、苦寒和辛温的药味,既加强了宣散清解之功,又无苦寒太过恋邪入里之弊;方中以辛凉、苦寒配以辛温之品加强了宣肺散邪解表的作用,既可纠苦寒、甘寒过寒之偏性,又无温燥之弊。柴银制剂确切疗效,深受患者欢迎。
柴银制剂处方中黄芩苷具有显著的生物活性,具有抑菌、利尿、抗炎、抗变态、解痉功效及清除氧自由基作用,是柴银制剂中的主要药效成分。但由于黄芩苷在水及醇中溶解度较低,且提取及制剂过程中损失较多,导致柴银制剂中黄芩苷的含量不合格。同时,柴银制剂的制备方法虽采用β-CD包合柴银挥发油或芳香水,但由于挥发油或芳香水味道较大,制剂仍然口感较差,影响制剂的临床使用和患者用药的依从性。且柴银液体制剂存在稳定性差,柴银固体制剂存在辅料使用量大,载药量低,制剂易吸潮等问题。
微丸是指由药物和辅料组成的直径小于2.5mm的圆球状实体制剂,可根据不同需要制成快速、慢速或控释药物微丸,微丸制剂一般填充于硬胶囊中或制成片剂后服用。近年来,微丸的发展已引起广泛的重视,上市品种日益增多,被认为是理想的缓释、控释和速释剂型之一,具有提高生物利用度、减小局部刺激性的优点,且基本不受胃排空因素的影响,载药量大,释药稳定、可靠、均匀。目前,市场上化药微丸制剂品种较多,如“新康泰克”等,但由于中药成分的复杂性和中药浸膏性质的特异性,造成中药微丸制剂存在较大的难度,上市中药微丸制剂品种相对较少。
国内已有文献报道中药微丸制剂的制备方法,如探究挤出滚圆法制备中药微丸的效果(王消冰.挤出滚圆法制备中药微丸的效果[J].数理医药学杂志,2004,(27)6:723-724.)对应用挤出滚圆法制备中药复方杞芪微丸的效果进行探讨和分析,其采用新型挤出滚圆造粒机行复方杞芪微丸制备并对不同处方微丸的体外溶出度、收率以及粉体化学性质进行考察和分析。中国专利授权公告号CN100546596C公开了一种治疗颈椎、腰椎病的中药微丸制剂及其制备方法,并具体公开了制剂处方和制剂工艺。但上述微丸制剂处方及制备方法是针对特定中药处方而设计,由于每一种复方中药的处方的饮片和重量份组成不同,提取、纯化工艺各异,其辅料的种类和用量也有不同,以上述两种复方中药微丸制剂工艺制备柴银微丸是否可行的有待进一步考证。
挤出滚圆制丸技术是应用较为广泛的微丸制备方法,采用该方法进行柴银微丸制剂,其工艺流程主要包括提取纯化、干燥粉碎、干粉混合、软材制作、挤出软材以及滚圆挤出和微丸干燥等。但受限于柴银提取物固有因素的影响,如出膏量大、辅料使用量大,载药量低、柴银干粉含有挥发油包合物等,微丸制剂难度较大,且在柴银微丸制备过程中,所用辅料,如成丸促进剂、粘度调节剂或润湿剂的用量改变,软材性质将产生较大变化,造成微丸收率低、圆整度差、制剂不稳定等问题。在柴银微丸制备过程中,发明人曾尝试参照上述现有中药微丸制备工艺进行柴银微丸的制备,但由于处方饮片构成的差异及中药浸膏制备工艺的异同,柴银微丸制剂成型效果不甚理想。
发明内容
针对现有柴银制剂存在不足,以及柴银制剂升级换代的需要,有必要发明一种不同于普通胶囊剂的特性和释药机制的、且适用于柴银处方的新剂型。
一种柴银微丸制剂,按重量百分比计,该制剂处方包括以下成分:
A、柴银提取物细粉25%-33%(重量)
B、成丸促进剂52%-64%(重量)
C、粘度调节剂7%-17%(重量);
所述柴银提取物细粉由包含柴胡、金银花、黄芩、葛根、荆芥、青蒿、连翘、桔梗、苦杏仁、薄荷、鱼腥草的原料制成;所述成丸促进剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、醋酸纤维素(CA)、乙基纤维素(EC)、微晶纤维素(MCC)和淀粉中的一种或几种,所述粘度调节剂为羧甲基淀粉钠(CMS)、乳糖、糊精、微粉硅胶中的一种或几种。
其中,所述柴银提取物细粉由下列原料制成:
优选之一,所述柴银提取物细粉由下列原料制成:
优选之二,所述柴银提取物细粉由下列原料制成:
优选地,按重量百分比计,微丸制剂处方包括以下成分:
A、柴银提取物细粉29%(重量)
B、成丸促进剂63%(重量)
C、粘度调节剂8%(重量)。
优选地,所述成丸促进剂为微晶纤维素(MCC)和醋酸纤维素的混合物,所述粘度调节剂为微粉硅胶和乳糖的混合物;
优选地,按重量比计,所述微晶纤维素∶醋酸纤维素=1∶0.1-0.5,所述微粉硅胶∶乳糖=1∶0.6-1.0。
优选地,按重量比计,所述微晶纤维素∶醋酸纤维素=1∶0.2,所述微粉硅胶∶乳糖=1∶0.6。
本发明的另一个目的是提供所述柴银微丸制剂的制备方法。具体包括下列步骤:
A、取苦杏仁适量,破碎为粗颗粒,与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草等七味,加水浸泡1小时,蒸馏提取6-8小时,收集挥发油,蒸馏后的药渣及药液备用;
B、取步骤A挥发油,加β-环糊精制成包合物,备用;
C、取步骤A药渣与黄芩、葛根和桔梗加水煎煮3次,每次2小时,煎液与步骤A蒸馏后的药液合并,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.11-1.14(50℃)的清膏,加入碱化乙醇溶液使含醇量达50%-70%,搅匀,冷藏24小时,滤过,得醇沉液I和醇沉沉淀;
D、取醇沉沉淀加50%-70%的乙醇溶解,冷藏,滤过,得醇沉液II;合并醇沉液I、II,得总醇沉液;
E、取步骤D总醇沉液,减压浓缩回收乙醇,得稠膏,带式真空干燥,粉碎成细粉;
F、将步骤E所得细粉、步骤B中所得挥发油包合物混匀,即得柴银提取物细粉,备用;
G、分别称取步骤F柴银提取物细粉与成丸促进剂、粘度调节剂混匀,加入乙醇溶液捏合,制成软材,挤出得条状物;
H、打开滚圆机,将步骤G条状物置滚圆机内,制成微丸,烘干,筛分,即得。
优选地,所述柴银微丸制剂的制备方法包括下列步骤:
A、取苦杏仁适量,破碎为粗颗粒,与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草等七味,加水浸泡1小时,蒸馏提取6小时,收集挥发油,蒸馏后药渣及药液备用;
B、取步骤A挥发油,加β-环糊精制成包合物;
C、取步骤A药渣与黄芩、葛根和桔梗加水煎煮3次,每次2小时,煎液与步骤A蒸馏后的药液合并,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.13(50℃)的清膏,加入碱化乙醇溶液使含酵量达60%,搅匀,冷藏24小时,滤过,得醇沉液I和醇沉沉淀备用;
D、取醇沉沉淀加60%-70%的乙醇溶解,冷藏,滤过,得醇沉液II;合并醇沉液I、II,得总醇沉液;
E、取步骤D总醇沉液,减压浓缩回收乙醇,得稠膏,带式真空干燥,粉碎成细粉;
F、将步骤E所得细粉、步骤B中所得挥发油包合物混匀,即得柴银提取物细粉,备用。
优选地,所述步骤C碱化乙醇溶液是以10%-30%氢氧化钠溶液调节pH=8-13的70%-95%乙醇溶液;优选的是,所述氢氧化钠溶液为20%氢氧化钠溶液。
优选地,所述步骤D中带式真空干燥的参数条件为真空度-0.08Mpa--0.10Mpa,干燥温度80℃-95℃。
优选地,所述步骤
G、分别称取步骤F柴银提取物细粉、成丸促进剂和粘度调节剂,充分混匀,加入处方量40%-50%(重量)的浓度为20%-35%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为0.9mm-1.2mm的筛板挤成条状物;
优选地,所述步骤H、打开滚圆机,将步骤G中所得条状物置滚圆机内,制成微丸半成品,取出微丸半成品于75℃-90℃烘干,筛分得20-30目的微丸。
优选地,步骤F中加处方量48%(重量)的浓度为35%的乙醇溶液作为润湿剂。
优选地,步骤G中滚圆机转速为1050prm-1300prm,滚圆时间为5min-8min;优选地,步骤H中滚圆机转速为1250prm,滚圆时间为5.5min。
本发明柴银微丸制剂呈球形或类球形,外形规整,表面光滑圆整,流动性好,载药量大,服用量小,减少患者用药次数;释药速度快,生物利用度高,稳定性好,不受胃肠节律的影响;可改善柴银颗粒成品易吸潮、柴银口服液不稳定的问题。此外,本发明微丸除了可作为普通颗粒剂使用,还可进一步作为中间体灌装成胶囊、压制成片剂等,从而得到柴银微丸片和柴银微丸胶囊。
体外累积释溶出度试验表明,本发明柴银微丸片、柴银微丸胶囊在40min内均达到了80%以上的溶出,在60min内达均到了90%以上的溶出,与传统柴银制剂相比,本发明柴银微丸制剂显著提高了药物的溶出度。加速稳定性试验结果表明,在加速试验条件(40±2℃、RH 75%±5)下放置6个月,柴银微丸片颜色为灰白色,含量无明显变化,水分、溶散时限及卫生学各项考察指标均符合要求。由上述实验数据可知,本发明所制备的柴银微丸制剂稳定性好,质量可控。
实验例1溶出度试验
本发明实施例4柴银微丸片、实施例11柴银微丸胶囊及对比实施例7柴银片剂(鲁南厚普制药有限公司实验室,规格:0.50g/粒)按照溶出度测定法(《中国药典》2015年版四部通则0931第三法)于200ml蒸馏水为溶出介质、水浴温度为37℃±0.5℃、转速100r·min-1的条件下进行体外溶出试验,以黄芩苷为指标进行考察。
色谱条件以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以甲醇-水-磷酸=47∶53∶0.2为流动相;检测波长为280nm。理论板数按黄芩苷峰计算应不低于2500。
对照品溶液的制备取黄芩苷对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1ml含60ug的溶液,即得。
供试品溶液的制备取各时间点样品5ml,同时补加5ml的同温蒸馏水,样品经0.45um微孔滤膜滤过,精密量取2ml续滤液,置10ml量瓶中,加甲醇制刻度,摇匀,即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul,注入液相色谱仪,采用外标两点法对数方程计算样品中黄芩苷的含量,计算各时间点黄芩苷的累积溶出百分率,结果见表1。
表1不同样品累积溶出百分率
以溶出时间(min)为横坐标,累积溶出百分率(%)为纵坐标,绘制溶出曲线,见附图1。由附图1可以看出,柴银微丸片和柴银微丸胶囊在40min内均达到了80%以上的溶出,60min内均达到了90%以上的溶出;柴银片在40min内达到60.18%的溶出,60min内的溶出达到79.37%。可见,与传统的柴银片相比较,本发明柴银微丸制剂溶出迅速、全面,说明所制微丸体外溶出效果好。
实验例2微丸圆整度及收率考察
微丸的圆整度用平面临界角表示,将一定量微丸置一平板上,将平板一侧抬起,测量微丸在开始滚动前倾斜面与水平面的夹角(中),即为平面临界角,平面临界角越小,微丸圆整度越高。收率是指筛分后的合格微丸占总丸的比例。结果见表2。
表2柴银微丸圆整度及收率
由表2可得,在润湿剂乙醇溶液的用量固定为处方量48%(重量)时,随着润湿剂乙醇溶液的浓度变化,柴银微丸的圆整度和合格微丸的收率也随之变化,从实验结果来看,润湿剂乙醇溶液的浓度为35%时,其圆整度最好,成品收率最高,并明显高于对比实施例1-4及实施例6、9。
对比实施例5、6的微丸圆整度较差,其临界角分别为20.16和19.94,其收率较低,分别为60.7%和64.3%,以现有技术微丸制剂处方及微丸制备方法进行柴银胶囊的制备,其微丸圆整度及收率无法达到相应的要求,也无法实现工业化生产。
实验例3加速稳定性考察
为验证本发明柴银微丸制剂的稳定性,发明人开展了相关稳定性试验研究,对实施例4柴银微丸片和实施例11柴银微丸胶囊制进行加速稳定性试验研究。需要说明的是,本试验所用的柴银微丸制剂所选取样品为本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的样品,本发明所包含的其它配方及制备方法所得样品涉及的试验及其结果,由于篇幅限制,在此不一一穷举。
本发明两批样品(实施例4微丸片、实施例11微丸胶囊)在铝塑包装下(6粒/版),采用加速试验器(40±2℃、RH 75%±5)保存6个月(2018年01月-2018年07月,分别按0个月,1个月,2个月,3个月,6个月取样)进行加速稳定性考查。两批产品加速稳定性试验数据见表3、表4。
表3实施例4柴银微丸片加速稳定性研究结果
表4实施例11柴银微丸胶囊加速稳定性研究结果
表3、表4加速稳定性试验结果表明,在加速试验条件(40±2℃、RH 75%±5)下放置6个月,柴银微丸片颜色为类白色,微丸胶囊内容物为棕灰色,性状均无明显变化,含量无明显变化,水分、溶散时限及卫生学检测均符合要求。由上述实验数据可知,本发明所制备的柴银微丸制剂稳定性好,质量可控。
实验例4工艺改进后制备柴银制剂黄芩苷含量测定
在处方一致的条件下,分别测定本发明施实施例4柴银微丸片(铝塑包装,6粒/版)和柴银口服液(鲁南厚普制药有限公司,规格:20ml/瓶,批号:05170310)两批样品黄芩苷的含量。每批均取3个平行样,并计算黄芩苷含量的均值,以对本发明工艺对黄芩苷的含量影响进行评估。
以黄芩苷为指标,采用高效液相色谱法,以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以甲醇-水-磷酸(47∶53∶0.2)为流动相,检测波长为280nm,理论板数按黄芩苷峰计算应不低于2500。检测结果见表5。
表5提取、纯化工艺改进后制备柴银制剂黄芩苷含量测定
表5提取、纯化工艺改进后制备柴银制剂黄芩苷含量测定结果表明,本发明实施例4柴银微丸片的黄芩苷含量较原工艺生产的柴银口服液(05170310批)提高了28.96%。本方明以碱化后的乙醇溶液进行醇沉操作,提高了黄芩苷在乙醇溶液中的溶解度,且用乙醇洗涤醇沉渣避免了醇沉沉淀中黄芩苷等有效成分的浪费,减小了提取纯化过程中黄芩苷的损失,提高了制剂黄芩苷的含量,提升了柴银制剂的临床使用效果。
附图说明
图1柴银微丸片、柴银微丸胶囊及柴银片累积溶出度百分率曲线图。
具体实施方式
实施例1柴银微丸片
A、取苦杏仁,破碎为粗颗粒,与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草七味,加水浸泡1小时,蒸馏提取6小时,收集挥发油,蒸馏后药渣及药液备用;
B、取步骤A挥发油,加β-环糊精制成包合物;
C、取步骤A药渣与黄芩、葛根和桔梗加水煎煮3次,每次2小时,煎液与步骤A蒸馏后的药液合并,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.11(50℃)的清膏,加入以10%氢氧化钠溶液调节pH=8的70%乙醇使含酵量达50%,搅匀,冷藏24小时,滤过,得醇沉液I和醇沉沉淀备用;
D、取醇沉沉淀加50%的乙醇溶解,冷藏,滤过,得醇沉液II;合并醇沉液I、II,得总醇沉液;
E、取步骤D总醇沉液,减压浓缩回收乙醇,得稠膏,带式真空干燥,真空度-0.08MPa--0.10Mpa,干燥温度80℃,粉碎成细粉;
F、将步骤E所得细粉、步骤B中所得挥发油包合物混匀,即得柴银提取物细粉297g,备用;
2)I、柴银提取物细粉:297g
II、乙基纤维素:493g
糊精:110g
III、微粉硅胶:100g
G、按处方量分别称取步骤F柴银提取物细粉、乙基纤维素、糊精、微粉硅胶,充分混匀,加入处方量40%(重量)的浓度为20%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为0.9mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,选择转速1050rpm,将步骤G条状物置滚圆机内,滚圆时间为5min,制成微丸半成品,取出微丸半成品于75℃烘干,筛分得20-30目的微丸878.9g。
取步骤H微丸,加入微晶纤维素108.1g,混匀,制成粗颗粒,干燥,粉碎,过筛,制颗粒,低温干燥,整粒,加入5g硬脂酸镁和8g的滑石粉,混匀,压片,即得。
实施例2柴银微丸胶囊
A、取苦杏仁,破碎为粗颗粒,与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草七味,加水浸泡1小时,蒸馏提取8小时,收集挥发油,蒸馏后药渣及药液备用;
B、取步骤A挥发油,加β-环糊精制成包合物;
C、取步骤A药渣与黄芩、葛根和桔梗加水煎煮3次,每次2小时,煎液与步骤A蒸馏后的药液合并,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.14(50℃)的清膏,加入以30%氢氧化钠溶液调节pH=12的95%乙醇使含酵量达70%,搅匀,冷藏24小时,滤过,得醇沉液I和醇沉沉淀备用;
D、取醇沉沉淀加70%的乙醇溶解,冷藏,滤过,得醇沉液II;合并醇沉液I、II,得总醇沉液;
E、取步骤D总醇沉液,减压浓缩回收乙醇,得稠膏,带式真空干燥,真空度-0.08MPa--0.10Mpa,干燥温度90℃,粉碎成细粉;
F、将步骤E所得细粉、步骤B中所得挥发油包合物混匀,即得柴银提取物细粉321g,备用;
2)I、柴银提取物细粉:321g
II、微晶纤维素:555g
III、羧甲基淀粉钠:82g
乳糖:42g
G、按处方量分别称取步骤F柴银提取物细粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖,充分混匀,加入处方量45%(重量)的浓度为25%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为1.0mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,选择转速1150rpm,将步骤G条状物置滚圆机内,滚圆时间为7min,制成微丸半成品,取出微丸半成品于85℃烘干,筛分得20-30目的微丸890.6g。
取步骤H微丸,加入微粉淀粉109.4g,灌装,磨光机中抛光,剔除破损胶囊,即得。
实施例3柴银微丸胶囊
A、取苦杏仁,破碎为粗颗粒,与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草七味,加水浸泡1小时,蒸馏提取6小时,收集挥发油,蒸馏后药渣及药液备用;
B、取步骤A挥发油,加β-环糊精制成包合物;
C、取步骤A药渣与黄芩、葛根和桔梗加水煎煮3次,每次2小时,煎液与步骤A蒸馏后的药液合并,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.12(50℃)的清膏,加入以30%氢氧化钠溶液调节pH=10的80%乙醇使含酵量达60%,搅匀,冷藏24小时,滤过,得醇沉液I和醇沉沉淀备用;
D、取醇沉沉淀加60%的乙醇溶解,冷藏,滤过,得醇沉液II;合并醇沉液I、II,得总醇沉液;
E、取步骤D总醇沉液,减压浓缩回收乙醇,得稠膏,带式真空干燥,真空度-0.08MPa--0.10Mpa,干燥温度95℃,粉碎成细粉;
F、将步骤E所得细粉、步骤B中所得挥发油包合物混匀,即得柴银提取物细粉304g,备用;
2)I、柴银提取物细粉:304g
II、微晶纤维素:416g
乙基纤维素:110g
III、糊精:80g
微粉硅胶:55g
乳糖:35g
G、按处方量分别称取步骤F柴银提取物细粉、微晶纤维素、乙基纤维素、糊精、微粉硅胶、乳糖,充分混匀,加入处方量50%(重量)的浓度为30%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为1.2mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,选择转速1150rpm,将步骤G条状物置滚圆机内,滚圆时间为6min,制成微丸半成品,取出微丸半成品于90℃烘干,筛分得20-30目的微丸907.1g。
取步骤H微丸,加入乳糖92.9g,灌装,磨光机中抛光,剔除破损胶囊,即得。
实施例4柴银微丸片
1)(按7倍处方量计)
A、取苦杏仁,破碎为粗颗粒,与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草七味,加水浸泡1小时,蒸馏提取6小时,收集挥发油,蒸馏后药渣及药液备用;
B、取步骤A挥发油,加β-环糊精制成包合物;
C、取步骤A药渣与黄芩、葛根和桔梗加水煎煮3次,每次2小时,煎液与步骤A蒸馏后的药液合并,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.13(50℃)的清膏,加入以20%氢氧化钠溶液调节pH=9的80%乙醇使含酵量达60%,搅匀,冷藏24小时,滤过,得醇沉液I和醇沉沉淀备用;
D、取醇沉沉淀加60%的乙醇溶解,冷藏,滤过,得醇沉液II;合并醇沉液I、II,得总醇沉液;
E、取步骤D总醇沉液,减压浓缩回收乙醇,得稠膏,带式真空干燥,真空度-0.08MPa--0.10Mpa,干燥温度90℃,粉碎成细粉;
F、将步骤E所得细粉、步骤B中所得挥发油包合物混匀,即得柴银提取物细粉2030g,备用;
2)I、柴银提取物细粉:290g
II、微晶纤维素:525g
醋酸纤维素:105g
III、微粉硅胶:50g
乳糖:30g
G、按处方量分别称取步骤F柴银提取物细粉、微晶纤维素、醋酸纤维素、微粉硅胶、乳糖,充分混匀,加入处方量48%(重量)的浓度为35%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为1.1mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,选择转速1250rpm,将步骤G条状物置滚圆机内,滚圆时间为5.5min,制成微丸半成品,取出微丸半成品于85℃烘干,筛分得20-30目的微丸923.9g。
取步骤H微丸,加入糊精57.1g,混匀,制成粗颗粒,干燥,粉碎,过筛,制颗粒,低温干燥,整粒,加入9g硬脂酸镁和10g的滑石粉,混匀,压片,即得。
实施例5柴银微丸片
A、取苦杏仁,破碎为粗颗粒,与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草七味,加水浸泡1小时,蒸馏提取8小时,收集挥发油,蒸馏后药渣及药液备用;
B、取步骤A挥发油,加β-环糊精制成包合物;
C、取步骤A药渣与黄芩、葛根和桔梗加水煎煮3次,每次2小时,煎液与步骤A蒸馏后的药液合并,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.13(50℃)的清膏,加入以25%氢氧化钠溶液调节pH=13的75%乙醇使含酵量达55%,搅匀,冷藏24小时,滤过,得醇沉液I和醇沉沉淀备用;
D、取醇沉沉淀加55%的乙醇溶解,冷藏,滤过,得醇沉液II;合并醇沉液I、II,得总醇沉液;
E、取步骤D总醇沉液,减压浓缩回收乙醇,得稠膏,带式真空干燥,真空度-0.08MPa--0.10Mpa,干燥温度85℃,粉碎成细粉;
F、将步骤E所得细粉、步骤B中所得挥发油包合物混匀,即得柴银提取物细粉313g,备用;
2)I、柴银提取物细粉:313g
II、醋酸纤维素:552g
III、乳糖:135g
G、按处方量分别称取步骤F柴银提取物细粉、醋酸纤维素、乳糖,充分混匀,加入处方42%(重量)的浓度为25%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为0.9mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,选择转速1200rpm,将步骤G条状物置滚圆机内,滚圆时间为6.5min,制成微丸半成品,取出微丸半成品于80℃烘干,筛分得20-30目的微丸910.3g。
取步骤H微丸,加入淀粉73.7g,混匀,制成粗颗粒,干燥,粉碎,过筛,制颗粒,低温干燥,整粒,加入8g硬脂酸镁和8g的滑石粉,混匀,压片,即得。
实施例6柴银微丸胶囊
A、取苦杏仁,破碎为粗颗粒,与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草七味,加水浸泡1小时,蒸馏提取6小时,收集挥发油,蒸馏后药渣及药液备用;
B、取步骤A挥发油,加β-环糊精制成包合物;
C、取步骤A药渣与黄芩、葛根和桔梗加水煎煮3次,每次2小时,煎液与步骤A蒸馏后的药液合并,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.12(50℃)的清膏,加入以10%氢氧化钠溶液调节pH=8的90%乙醇使含酵量达70%,搅匀,冷藏24小时,滤过,得醇沉液I和醇沉沉淀备用;
D、取醇沉沉淀加70%的乙醇溶解,冷藏,滤过,得醇沉液II;合并醇沉液I、II,得总醇沉液;
E、取步骤D总醇沉液,减压浓缩回收乙醇,得稠膏,带式真空干燥,真空度-0.08MPa--0.10Mpa,干燥温度80℃,粉碎成细粉;
F、将步骤E所得细粉、步骤B中所得挥发油包合物混匀,即得柴银提取物细粉273g,备用;
2)I、柴银提取物细粉:273g
II、乙基纤维素:359g
醋酸纤维素:220g
III、微粉硅胶:148g
G、按处方量分别称取步骤F柴银提取物细粉、乙基纤维素、醋酸纤维素、微粉硅胶,充分混匀,加入处方43%(重量)的浓度为30%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为1.0mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,选择转速1300rpm,将步骤G条状物置滚圆机内,滚圆时间为7.5min,制成微丸半成品,取出微丸半成品于85℃烘干,筛分得20-30目的微丸912.4g。
取步骤H微丸,加入微粉硅胶87.6g,灌装,磨光机中抛光,剔除破损胶囊,即得。
实施例7柴银微丸片
A、取苦杏仁,破碎为粗颗粒,与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草七味,加水浸泡1小时,蒸馏提取8小时,收集挥发油,蒸馏后药渣及药液备用;
B、取步骤A挥发油,加β-环糊精制成包合物;
C、取步骤A药渣与黄芩、葛根和桔梗加水煎煮3次,每次2小时,煎液与步骤A蒸馏后的药液合并,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.14(50℃)的清膏,加入以30%氢氧化钠溶液调节pH=10的80%乙醇使含酵量达55%,搅匀,冷藏24小时,滤过,得醇沉液I和醇沉沉淀备用;
D、取醇沉沉淀加55%的乙醇溶解,冷藏,滤过,得醇沉液II;合并醇沉液I、II,得总醇沉液;
E、取步骤D总醇沉液,减压浓缩回收乙醇,得稠膏,带式真空干燥,真空度-0.08MPa--0.10Mpa,干燥温度90℃,粉碎成细粉;
F、将步骤E所得细粉、步骤B中所得挥发油包合物混匀,即得柴银提取物细粉330g,备用;
2)I、柴银提取物细粉:330g
II、微晶纤维素:300g
羟丙基甲基纤维素:180g
乙基纤维素:120g
III、糊精:30g
乳糖:40g
G、按处方量分别称取步骤F柴银提取物细粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、糊精、乳糖,充分混匀,加入处方49%(重量)的浓度为20%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为1.1mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,选择转速1150rpm,将步骤G条状物置滚圆机内,滚圆时间为8min,制成微丸半成品,取出微丸半成品于80℃烘干,筛分得20-30目的微丸884.5g。
取步骤H微丸,加入羟丙基甲基纤维素100.5g,混匀,制成粗颗粒,干燥,粉碎,过筛,制颗粒,低温干燥,整粒,加入9g硬脂酸镁和6g的滑石粉,混匀,压片,即得。
实施例8柴银微丸胶囊
A、取苦杏仁,破碎为粗颗粒,与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草七味,加水浸泡1小时,蒸馏提取6小时,收集挥发油,蒸馏后药渣及药液备用;
B、取步骤A挥发油,加β-环糊精制成包合物;
C、取步骤A药渣与黄芩、葛根和桔梗加水煎煮3次,每次2小时,煎液与步骤A蒸馏后的药液合并,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.11(50℃)的清膏,加入以20%氢氧化钠溶液调节pH=9的90%乙醇使含酵量达60%,搅匀,冷藏24小时,滤过,得醇沉液I和醇沉沉淀备用;
D、取醇沉沉淀加60%的乙醇溶解,冷藏,滤过,得醇沉液II;合并醇沉液I、II,得总醇沉液;
E、取步骤D总醇沉液,减压浓缩回收乙醇,得稠膏,带式真空干燥,真空度-0.08MPa--0.10Mpa,干燥温度95℃,粉碎成细粉;
F、将步骤E所得细粉、步骤B中所得挥发油包合物混匀,即得柴银提取物细粉262g,备用;
2)I、柴银提取物细粉:262g
II、微晶纤维素:354g
乙基纤维素:232g
III、微粉硅胶:152g
G、按处方量分别称取步骤F柴银提取物细粉、微晶纤维素、微粉硅胶,充分混匀,加入处方44%(重量)的浓度为25%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为1.2mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,选择转速1050rpm,将步骤G条状物置滚圆机内,滚圆时间为6min,制成微丸半成品,取出微丸半成品于85℃烘干,筛分得20-30目的微丸897.0g。
取步骤H微丸,加入淀粉103g,灌装,磨光机中抛光,剔除破损胶囊,即得。
实施例9柴银微丸片
A、取苦杏仁,破碎为粗颗粒,与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草七味,加水浸泡1小时,蒸馏提取6小时,收集挥发油,蒸馏后药渣及药液备用;
B、取步骤A挥发油,加β-环糊精制成包合物;
C、取步骤A药渣与黄芩、葛根和桔梗加水煎煮3次,每次2小时,煎液与步骤A蒸馏后的药液合并,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.13(50℃)的清膏,加入以20%氢氧化钠溶液调节pH=12的85%乙醇使含酵量达65%,搅匀,冷藏24小时,滤过,得醇沉液I和醇沉沉淀备用;
D、取醇沉沉淀加65%的乙醇溶解,冷藏,滤过,得醇沉液II;合并醇沉液I、II,得总醇沉液;
E、取步骤D总醇沉液,减压浓缩回收乙醇,得稠膏,带式真空干燥,真空度-0.08MPa--0.10Mpa,干燥温度85℃,粉碎成细粉;
F、将步骤E所得细粉、步骤B中所得挥发油包合物混匀,即得柴银提取物细粉288g,备用;
2)I、柴银提取物细粉:288g
II、羟丙基甲基纤维素:130g
乙基纤维素:430g
III、羧甲基淀粉钠:152g
G、按处方量分别称取步骤F柴银提取物细粉、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠,充分混匀,加入处方47%(重量)的浓度为35%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为1.1mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,选择转速1100rpm,将步骤G条状物置滚圆机内,滚圆时间为5min,制成微丸半成品,取出微丸半成品于75℃烘干,筛分得20-30目的微丸894.7g。
取步骤H微丸,加入微粉硅胶90.3g,混匀,制成粗颗粒,干燥,粉碎,过筛,制颗粒,低温干燥,整粒,加入7g硬脂酸镁和8g的滑石粉,混匀,压片,即得。
实施例10柴银微丸片
A、取苦杏仁,破碎为粗颗粒,与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草七味,加水浸泡1小时,蒸馏提取8小时,收集挥发油,蒸馏后药渣及药液备用;
B、取步骤A挥发油,加β-环糊精制成包合物;
C、取步骤A药渣与黄芩、葛根和桔梗加水煎煮3次,每次2小时,煎液与步骤A蒸馏后的药液合并,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.12(50℃)的清膏,加入以30%氢氧化钠溶液调节pH=11的95%乙醇使含酵量达70%,搅匀,冷藏24小时,滤过,得醇沉液I和醇沉沉淀备用;
D、取醇沉沉淀加70%的乙醇溶解,冷藏,滤过,得醇沉液II;合并醇沉液I、II,得总醇沉液;
E、取步骤D总醇沉液,减压浓缩回收乙醇,得稠膏,带式真空干燥,真空度-0.08MPa--0.10Mpa,干燥温度85℃,粉碎成细粉;
F、将步骤E所得细粉、步骤B中所得挥发油包合物混匀,即得柴银提取物细粉301g,备用;
2)I、柴银提取物细粉:301g
II、醋酸纤维素:200g
微晶纤维素:413g
III、羧甲基淀粉钠:46g
乳糖:25g
微粉硅胶:15g
G、按处方量分别称取步骤F柴银提取物细粉、醋酸纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖、微粉硅胶,充分混匀,加入处方48%(重量)的浓度为20%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为1.0mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,选择转速1250rpm,将步骤G条状物置滚圆机内,滚圆时间为6.5min,制成微丸半成品,取出微丸半成品于80℃烘干,筛分得20-30目的微丸902.3g。
取步骤H微丸,加入羧甲基淀粉钠78.7g,混匀,制成粗颗粒,干燥,粉碎,过筛,制颗粒,低温干燥,整粒,加入9g硬脂酸镁和10g的滑石粉,混匀,压片,即得。
实施例11柴银微丸胶囊
1)(按3倍处方量计)
A、取苦杏仁,破碎为粗颗粒,与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草七味,加水浸泡1小时,蒸馏提取6小时,收集挥发油,蒸馏后药渣及药液备用;
B、取步骤A挥发油,加β-环糊精制成包合物;
C、取步骤A药渣与黄芩、葛根和桔梗加水煎煮3次,每次2小时,煎液与步骤A蒸馏后的药液合并,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.13(50℃)的清膏,加入以20%氢氧化钠溶液调节pH=9的80%乙醇使含酵量达60%,搅匀,冷藏24小时,滤过,得醇沉液I和醇沉沉淀备用;
D、取醇沉沉淀加60%的乙醇溶解,冷藏,滤过,得醇沉液II;合并醇沉液I、II,得总醇沉液;
E、取步骤D总醇沉液,减压浓缩回收乙醇,得稠膏,带式真空干燥,真空度-0.08MPa--0.10Mpa,干燥温度90℃,粉碎成细粉;
F、将步骤E所得细粉、步骤B中所得挥发油包合物混匀,即得柴银提取物细粉750g,备用;
2)I、柴银提取物细粉:250g
II、微晶纤维素:500g
醋酸纤维素:50g
III、微粉硅胶:100g
乳糖:100g
G、按处方量分别称取步骤F柴银提取物细粉、微晶纤维素、醋酸纤维素、微粉硅胶、乳糖,充分混匀,加入处方量48%(重量)的浓度为35%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为1.1mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,选择转速1250rpm,将步骤G条状物置滚圆机内,滚圆时间为5.5min,制成微丸半成品,取出微丸半成品于85℃烘干,筛分得20-30目的微丸921.8g。
取步骤H微丸,加入微粉硅胶78.2g,灌装,磨光机中抛光,剔除破损胶囊,即得。
实施例12柴银微丸胶囊
A、取苦杏仁,破碎为粗颗粒,与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草七味,加水浸泡1小时,蒸馏提取8小时,收集挥发油,蒸馏后药渣及药液备用;
B、取步骤A挥发油,加β-环糊精制成包合物;
C、取步骤A药渣与黄芩、葛根和桔梗加水煎煮3次,每次2小时,煎液与步骤A蒸馏后的药液合并,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.14(50℃)的清膏,加入以15%氢氧化钠溶液调节pH=10的90%乙醇使含酵量达70%,搅匀,冷藏24小时,滤过,得醇沉液I和醇沉沉淀备用;
D、取醇沉沉淀加70%的乙醇溶解,冷藏,滤过,得醇沉液II;合并醇沉液I、II,得总醇沉液;
E、取步骤D总醇沉液,减压浓缩回收乙醇,得稠膏,带式真空干燥,真空度-0.08MPa--0.10Mpa,干燥温度80℃,粉碎成细粉;
F、将步骤E所得细粉、步骤B中所得挥发油包合物混匀,即得柴银提取物细粉267g,备用;
2)I、柴银提取物细粉:267g
II、醋酸纤维素:379g
乙基纤维素:242g
III、微晶纤维素:112g
G、按处方量分别称取步骤F柴银提取物细粉、醋酸纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素,充分混匀,加入处方50%(重量)的浓度为30%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为0.9mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,选择转速1300rpm,将步骤G条状物置滚圆机内,滚圆时间为6min,制成微丸半成品,取出微丸半成品于90℃烘干,筛分得20-30目的微丸889.7g。
取步骤H微丸,加入乳糖110.3g,灌装,磨光机中抛光,剔除破损胶囊,即得。
实施例13柴银微丸片
1)本实施例所用柴银提取物细粉为实施例4所得的柴银提取物细粉。
2)I、柴银提取物细粉:290g
II、微晶纤维素:351g
醋酸纤维素:279g
III、微粉硅胶:50g
乳糖:30g
G、按处方量分别称取步骤F柴银提取物细粉、微晶纤维素、醋酸纤维素、微粉硅胶、乳糖,充分混匀,加入处方量48%(重量)的浓度为35%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为1.1mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,选择转速1250rpm,将步骤G条状物置滚圆机内,滚圆时间为5.5min,制成微丸半成品,取出微丸半成品于85℃烘干,筛分得20-30目的微丸918.5g。
取步骤H微丸,加入淀粉65.5g,混匀,制成粗颗粒,干燥,粉碎,过筛,制颗粒,低温干燥,整粒,加入8g硬脂酸镁和8g的滑石粉,混匀,压片,即得。
对比实施例1柴银微丸的制备
1)本实施例所用柴银提取物细粉为实施例4所得的柴银提取物细粉。
2)I、柴银提取物细粉:290g
II、微晶纤维素:525g
醋酸纤维素:105g
III、微粉硅胶:50g
乳糖:30g
G、按处方量分别称取步骤F柴银提取物细粉、微晶纤维素、醋酸纤维素、微粉硅胶、乳糖,充分混匀,加入处方量48%(重量)的浓度为20%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为1.1mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,选择转速1250rpm,将步骤G条状物置滚圆机内,滚圆时间为5.5min,制成微丸半成品,取出微丸半成品于85℃烘干,筛分得20-30目的微丸863.4。
对比实施例2柴银微丸的制备
1)本实施例所用柴银提取物细粉为实施例4所得的柴银提取物细粉。
2)I、柴银提取物细粉:290g
II、微晶纤维素:525g
醋酸纤维素:105g
III、微粉硅胶:50g
乳糖:30g
G、按处方量分别称取步骤F柴银提取物细粉、微晶纤维素、醋酸纤维素、微粉硅胶、乳糖,充分混匀,加入处方量48%(重量)的浓度为25%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为1.1mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,选择转速1250rpm,将步骤G条状物置滚圆机内,滚圆时间为5.5min,制成微丸半成品,取出微丸半成品于85℃烘干,筛分得20-30目的微丸914.8g。
对比实施例3柴银微丸的制备
1)本实施例所用柴银提取物细粉为实施例11所得的柴银提取物细粉。
2)I、柴银提取物细粉:250g
II、微晶纤维素:500g
醋酸纤维素:50g
III、微粉硅胶:100g
乳糖:100g
G、按处方量分别称取步骤F柴银提取物细粉、微晶纤维素、醋酸纤维素、微粉硅胶、乳糖,充分混匀,加入处方量48%(重量)的浓度为25%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为1.1mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,选择转速1250rpm,将步骤G条状物置滚圆机内,滚圆时间为5.5min,制成微丸半成品,取出微丸半成品于85℃烘干,筛分得20-30目的微丸901.7g。
对比实施例4柴银微丸的制备
1)本实施例所用柴银提取物细粉为实施例11所得的柴银提取物细粉。
2)I、柴银提取物细粉:250g
II、微晶纤维素:500g
醋酸纤维素:50g
III、微粉硅胶:100g
乳糖:100g
G、按处方量分别称取步骤F柴银提取物细粉、微晶纤维素、醋酸纤维素、微粉硅胶、乳糖,充分混匀,加入处方量48%(重量)的浓度为30%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为1.1mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,选择转速1250rpm,将步骤G条状物置滚圆机内,滚圆时间为5.5min,制成微丸半成品,取出微丸半成品于85℃烘干,筛分得20-30目的微丸873.9g。
对比实施例5柴银微丸的制备
1)本实施例所用柴银提取物细粉为实施例4所得的柴银提取物细粉。所用微丸制备方法参照中国专利“一种治疗颈椎、腰椎病的中药微丸制剂及其制备方法(授权公告号CN100546596C)”的最佳效果实施例3,以此考察现有技术微丸制备方法应用于柴银提取物细粉时所达到的成丸效果。
2)A、柴银提取物细粉:290g
B、微晶纤维素:145g
将柴银提取物细粉和微晶纤维素分别过100目筛,按重量比计,柴银提取物细粉∶微晶纤维素=1∶0.5混合,并按重量比柴银提取物细粉∶蒸馏水=1∶0.5加入蒸馏水制得混合软材,以挤出滚圆造粒机将得到的混合软材挤出、滚圆,挤出滚圆造粒机的条件为:筛板孔径1.6mm,挤出速度30rpm,滚圆时间为6min,得到粒径为1.6mm的微丸,微丸置于烘干箱中60℃干燥8小时,最后筛分得20-30目的柴银微丸制剂873.9g。
对比实施例6柴银微丸的制备
1)本实施例所用柴银提取物细粉为实施例4所得的柴银提取物细粉。所用微丸制备方法参照“探究挤出滚圆法制备中药微丸的效果(王消冰.挤出滚圆法制备中药微丸的效果[J].数理医药学杂志,2004,(27)6:723-724.)”中微丸质量和收率最理想的处方A对载药量的控制标准,取载药量为20%,制备方法参照此文献“1.2.1制备流程”所述的方法进行。由于文献没有涉及辅料微粉硅胶和微晶纤维素的用量比例,也没有涉及润湿剂95%乙醇的用量比例,在试验过程中,按重量百分比计,微粉硅胶∶微晶纤维素=1∶1,柴银提取物细粉∶95%乙醇=1∶0.5,以此考察现有技术微丸制备方法应用于柴银提取物细粉时所达到的成丸效果。
2)A、柴银提取物细粉:200g
B、微晶纤维素:400g
微粉硅胶:400g
按以上处方量分别称取实施例9柴银提取物细粉、微晶纤维素、微粉硅胶,拌匀,在其中加入500g浓度为95%乙醇进行捏合将其制成软材。使用挤出筛板(筛板孔径1.6mm)将软材挤成光滑致密且具有相同直径的条状物,然后将滚圆机打开,在高速旋转滚圆机内放置条状物,持续滚动,直至将颗粒滚制成丸为止。将微丸取出,带其适度干燥后进行筛分,得20-30目的柴银微丸643.1g。
对比实施例7柴银片剂的制备
1)本实施例所用柴银提取物细粉为实施例4所得的柴银提取物细粉。
2)I、柴银提取物细粉:290g
II、淀粉:490g
糊精:125g
糖粉:70g
III、硬脂酸镁:10g
滑石粉:15g
按上述制剂处方称取柴银提取物细粉,加入糊精淀粉、糊精和糖粉,混匀,制成粗颗粒,干燥,粉碎,过筛,制颗粒,低温干燥,整粒,加入10g硬脂酸镁和15g的滑石粉,混匀,压片,即得。
Claims (10)
1.一种柴银微丸制剂,其特征在于,所述微丸制剂处方包括以下成分:
A、柴银提取物细粉25%-33%(重量)
B、成丸促进剂52%-64%(重量)
C、粘度调节剂7%-17%(重量);
所述柴银提取物细粉由包含柴胡、金银花、黄芩、葛根、荆芥、青蒿、连翘、桔梗、苦杏仁、薄荷、鱼腥草的原料制成;所述成丸促进剂为羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉中的一种或几种,所述粘度调节剂为羧甲基淀粉钠、乳糖、糊精、微粉硅胶中的一种或几种。
3.如权利要求1或2中任一项所述的微丸制剂,其特征在于,所述微丸制剂处方包括以下成分:
A、柴银提取物细粉29%(重量)
B、成丸促进剂63%(重量)
C、粘度调节剂8%(重量)。
4.如权利要求1或2中任一项所述的微丸制剂,其特征在于,所述成丸促进剂为微晶纤维素和醋酸纤维素的混合物,所述粘度调节剂为微粉硅胶和乳糖的混合物。
5.如权利要求4所述的微丸制剂,其特征在于,按重量比计,所述微晶纤维素∶醋酸纤维素=1∶0.1-0.5,所述微粉硅胶∶乳糖=1∶0.6-1.0;优选地,按重量比计,所述微晶纤维素∶醋酸纤维素=1∶0.2,所述微粉硅胶∶乳糖=1∶0.6。
6.如权利要求1-5中任一项所述柴银微丸制剂的制备方法,其特征在于,包括下列步骤:
A、取苦杏仁适量,破碎为粗颗粒,与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草七味,加水浸泡1小时,蒸馏提取6-8小时,收集挥发油,蒸馏后的药渣及药液备用;
B、取步骤A挥发油,加β-环糊精制成包合物,备用;
C、取步骤A药渣与黄芩、葛根和桔梗加水煎煮3次,每次2小时,煎液与步骤A蒸馏后的药液合并,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.11-1.14(50℃)的清膏,加入碱化乙醇溶液使含醇量达50%-70%,搅匀,冷藏24小时,滤过,得醇沉液I和醇沉沉淀;
D、取醇沉沉淀加50%-70%的乙醇溶解,冷藏,滤过,得醇沉液II;合并醇沉液I、II,得总醇沉液;
E、取步骤D总醇沉液,减压浓缩回收乙醇,得稠膏,带式真空干燥,粉碎成细粉;
F、将步骤E所得细粉、步骤B中所得挥发油包合物混匀,即得柴银提取物细粉,备用;
G、分别称取步骤F柴银提取物细粉与成丸促进剂、粘度调节剂混匀,加入乙醇溶液捏合,制成软材,挤出得条状物;
H、打开滚圆机,将步骤G条状物置滚圆机内,制成微丸,烘干,筛分,即得。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,步骤C加入碱化乙醇溶液是以10%-30%氢氧化钠溶液调节pH=8-13的70%-95%乙醇溶液;优选的是,所述氢氧化钠溶液为20%氢氧化钠溶液。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,步骤E中带式真空干燥的条件为真空度-0.08MPa--0.10Mpa,干燥温度80℃-95℃。
9.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述柴银微丸制剂的制备方法中:
G、分别称取步骤F柴银提取物细粉、成丸促进剂和粘度调节剂,充分混匀,加入处方量40%-50%(重量)的浓度为20%-35%乙醇溶液捏合,制成软材,经挤出机孔径为0.9mm-1.2mm的筛板挤成条状物;
H、打开滚圆机,将步骤G中所得条状物置滚圆机内,制成微丸半成品,取出微丸半成品于75℃-90℃烘干,筛分得20-30目的微丸。
优选的是,处方量48%(重量)的浓度为35%的乙醇溶液作为润湿剂;
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,步骤H中滚圆机转速为1050prm-1300prm,滚圆时间为5min-8min;优选地,步骤2)H中滚圆机转速为1250prm,滚圆时间为5.5min。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811438841.5A CN111228357A (zh) | 2018-11-28 | 2018-11-28 | 一种柴银微丸制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811438841.5A CN111228357A (zh) | 2018-11-28 | 2018-11-28 | 一种柴银微丸制剂及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111228357A true CN111228357A (zh) | 2020-06-05 |
Family
ID=70868901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201811438841.5A Pending CN111228357A (zh) | 2018-11-28 | 2018-11-28 | 一种柴银微丸制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111228357A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021189743A1 (zh) * | 2020-03-25 | 2021-09-30 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 柴银制剂在制备抗冠状病毒药物中的应用及其制备方法 |
CN114652782A (zh) * | 2022-03-24 | 2022-06-24 | 国药集团新疆制药有限公司 | 一种小儿柴银口服液的制备工艺 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1425449A (zh) * | 2003-01-09 | 2003-06-25 | 鲁南制药股份有限公司 | 一种治疗风热感冒的中药组合物及其制备方法 |
CN102188533A (zh) * | 2010-03-03 | 2011-09-21 | 鲁南厚普制药有限公司 | 一种治疗风热感冒的口服液体制剂及其制备方法 |
-
2018
- 2018-11-28 CN CN201811438841.5A patent/CN111228357A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1425449A (zh) * | 2003-01-09 | 2003-06-25 | 鲁南制药股份有限公司 | 一种治疗风热感冒的中药组合物及其制备方法 |
CN102188533A (zh) * | 2010-03-03 | 2011-09-21 | 鲁南厚普制药有限公司 | 一种治疗风热感冒的口服液体制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
钟玲等: "中药微丸的药学研究进展", 《时珍国医国药》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021189743A1 (zh) * | 2020-03-25 | 2021-09-30 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 柴银制剂在制备抗冠状病毒药物中的应用及其制备方法 |
CN114652782A (zh) * | 2022-03-24 | 2022-06-24 | 国药集团新疆制药有限公司 | 一种小儿柴银口服液的制备工艺 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101579325B (zh) | 一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 | |
CN103301084B (zh) | 一种盐酸小檗碱片及其制备方法 | |
WO2006122485A1 (fr) | Préparation pharmaceutique pour le traitement du diabète et procédé de mise en œuvre dudit traitement | |
CN111228357A (zh) | 一种柴银微丸制剂及其制备方法 | |
CN100560063C (zh) | 肾宝丸剂及其制备方法质量控制方法 | |
CN100477985C (zh) | 一种脑心清分散片及其制备工艺 | |
CN1742870A (zh) | 一种坤泰片剂及其制备 | |
CN101049429A (zh) | 一种用于妇科的调经祛斑片及其制备方法 | |
CN101049440A (zh) | 一种用于糖尿病的中药制剂及其制备方法 | |
CN101972297A (zh) | 肝康片 | |
CN100562323C (zh) | 一种治疗子宫肌瘤的药物组合物及其制备方法 | |
WO2006122454A1 (fr) | Composition pharmaceutique pour le traitement du diabete et son procede de preparation | |
CN104784248A (zh) | 一种黄芪提取物、黄芪片及其制备方法 | |
CN1264533C (zh) | 一种复方丹参胶囊及制备方法 | |
CN114288256A (zh) | 一种无糖型肠炎宁片剂的制备方法 | |
CN1457767A (zh) | 一种中药浓缩丸的制备方法 | |
CN111228224B (zh) | 一种首荟通便微丸制剂及其制备方法 | |
CN1954880A (zh) | 安神补脑颗粒剂及其制备方法 | |
CN101036739A (zh) | 一种用于治疗胃腕痛的中药制剂及其制备方法 | |
CN1895360A (zh) | 一种调经养颜片的生产方法 | |
CN1308018C (zh) | 一种治疗过敏性鼻炎的药物辛芩片及其制备方法 | |
CN100509048C (zh) | 金乌骨通片及其制备方法 | |
CN1840075A (zh) | 一种玉泉胶囊及其制备方法 | |
CN1792366A (zh) | 银杏叶分散片制剂及其制备方法 | |
CN101244068B (zh) | 雪胆素缓释制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200605 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |