CN103301084B - 一种盐酸小檗碱片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种应用于药物制剂领域中的盐酸小檗碱片的制备方法，由片芯和包衣材料组成，片芯是由盐酸小檗碱和辅料组成，每片含有盐酸小檗碱300mg，所述辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、润湿剂中的一种或几种；包衣层由包衣材料和水组成；包衣层还含有增塑剂或抗粘剂，所述填充剂为淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的任何一种或任何组合同时使用；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素中的任何一种或任何组合同时使用；所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种，或任何比例的组合同时使用。该发明工艺适合生产车间大批量，长时间生产，工艺稳定，对压片机没有依赖性，颗粒流动性和成型好，片重差异可控，质量稳定，片芯硬度高，不易磨损，适合包衣。

Description

一种盐酸小檗碱片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域中的一种盐酸小檗碱片及其制备方法。

背景技术

盐酸小檗碱又称黄连素，是由黄柏、黄连、三颗针等植物中提取、也可以人工合成的生物碱。起初盐酸小檗碱片主要用于敏感病原菌所致的胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染。该药的药效学是抗菌谱广，体外对多种革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均具有抑制作用，其中对溶血性链球菌、金葡菌、霍乱弧菌、脑膜炎球菌、伤寒杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用。作用机理是，盐酸小檗碱能使菌体表面的军帽数量减少，使细菌不能附着在人体细胞上引起感染，从而达到治疗作用。口服不良反应较少，临床应用广泛。目前大量文献及其专家指出，盐酸小檗碱治疗糖尿病，治疗总有效率可达到90%，口服量为每日三次，每次0.3g-0.5g

目前上市盐酸小檗碱片规格单一，主要为0.1g，如治疗糖尿病及其并发症具有很大的局限，每日服用的片数和服药次数较多，患者的顺应性较差，而且不能维持很好的血药浓度。若简单将改变盐酸小檗碱的规格，其溶出度和生物利用度无法达到药典标准。因此，研制一种适合糖尿病患者服用的盐酸小檗碱片成为目前亟待解决的问题。因此，研制开发一种盐酸小檗碱片及其制备方法一直是亟待解决的课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸小檗碱片及其制备方法，该盐酸小檗碱片溶出度和生物利用度均符合药典要求，适合工业化生产。

本发明的目的是这样实现的：一种盐酸小檗碱片，由片芯和包衣材料组成，片芯是由盐酸小檗碱和辅料组成，每片含有盐酸小檗碱300mg，盐酸小檗碱与辅料重量百分比为：盐酸小檗碱64-96%，其余辅料4-36%；所述辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、润湿剂中的一种或几种；包衣层由包衣材料和水组成；所述片芯中主药与各辅料的组成按重量份比例为：盐酸小檗碱72-88%、填充剂5-15%、崩解剂1-8%、润滑剂0.5-2%、表面活性剂0.05-0.8%、润湿剂适量；包衣层还含有增塑剂或抗粘剂，各固体组分重量百分比为：包衣材料75-100%、增塑剂0-20%、抗粘剂0-40%；所述填充剂为淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的任何一种或任何组合同时使用；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素中的任何一种或任何组合同时使用；所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种，或任何比例的组合同时使用；所述表面活性剂为脂肪酸甘油酯，脂肪酸山梨坦，聚山梨酯中的一种或任何组合同时使用；所述润湿剂为浓度10%-75%乙醇溶液、水、甲基纤维素、淀粉浆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、中的一种或任何组合同时使用；所述包衣材料为欧巴代包衣材料、尤特奇包衣材料中的一种，或任何组合同时使用；所述包衣层抗粘剂：滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种，或任何组合同时使用；所述包衣层增塑剂为枸橼酸三乙酯、PEG4000、PEG6000、乙酰基枸橼酸三乙酯、聚山梨酯-80中的一种，或任何组合同时使用；所述的一种盐酸小檗碱片的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

（1）原辅料预混并湿法制粒；

（2）对湿法制得的颗粒进行干燥并整粒；

（3）所得干燥颗粒与外加崩解剂、润滑剂总混；

（4）总混颗粒进行压片；

（5）包衣；

所述步骤（1）通过湿法制粒机混合，Ⅱ搅拌Ⅰ剪切，共计2min-5min；湿法制粒机制粒，Ⅰ搅拌Ⅱ剪切，共计2min-5min；所述步骤（2）干燥通过箱式干燥箱或沸腾制粒干燥机，干燥温度50℃-90℃；所述步骤（3）通过三维运动混合机或提升料斗混合机，参数：三维运动混合机500mA-800mA，25min-45min；提升料斗混合机10-15转/min，15-40min；所述步骤（4）通过旋转式压片机进行，10片为一组进行压片，每30min检测一次片重；所述步骤（5）通过高效包衣机进行，包衣液的配制方法为：包衣水分散体材料加适量水，温和搅拌，备用；将增塑剂和抗粘剂加入适量水，用高剪切均浆机充分均化5min-10min，完成后将其缓慢加入到备用并搅拌的包衣水分散体中，继续温和搅拌20min-40min，最后将包衣液用100目筛网过滤。

本发明的要点在于一种盐酸小檗碱片及其制备方法。其药学原理是：本发明采用水分散体薄膜包衣，解决了有机溶解包衣所产生的溶剂残留和易燃易爆等潜在风险，大大提高了生产安全系数，并且有效起到掩味的作用，增强了片剂口服时的顺应性；本发明制备的盐酸小檗碱片溶出效果和生物利用度符合药典要求，释放速度快，利于体内吸收。本发明制备的盐酸小檗碱片可有效地降低患者服药次数和剂量，提高患者的顺应性和依从性，适合于长期用药的要求。片芯采用湿法制粒工艺，增强了颗粒的可压性和流动性，有效解决了大批量、长时间压片会产生的黏冲和片重差异超限等诸多问题，实施证明，该工艺适合生产车间大批量、长时间生产，工艺稳定，对压片机没有依赖性，颗粒流动性和成型好，片重差异可控±3%，质量稳定，片芯硬度高，不易磨损，适合包衣。

一种盐酸小檗碱片及其制备方法与现有技术相比，具有工艺适合生产车间大批量，长时间生产，工艺稳定，对压片机没有依赖性，颗粒流动性和成型好，片重差异可控，质量稳定，片芯硬度高，不易磨损，适合包衣等优点，将广泛地应用于药物制剂领域中。

下面结合实施例及附图对本发明进行详细说明。

附图说明

图1是实施例一溶出曲线图。

图2是实施例二溶出曲线图。

图3是实施例三溶出曲线图。

图4是实施例四溶出曲线图。

具体实施方式

以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。

一种盐酸小檗碱片，由片芯和包衣材料组成，片芯是由盐酸小檗碱和辅料组成，每片含有盐酸小檗碱300mg，盐酸小檗碱与辅料重量百分比为：盐酸小檗碱64-96%，其余辅料4-36%；所述辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、润湿剂中的一种或几种；包衣层由包衣材料和水组成；所述片芯中主药与各辅料的组成按重量份比例为：盐酸小檗碱72-88%、填充剂5-15%、崩解剂1-8%、润滑剂0.5-2%、表面活性剂0.05-0.8%、润湿剂适量；包衣层还含有增塑剂或抗粘剂，各固体组分重量百分比为：包衣材料75-100%、增塑剂0-20%、抗粘剂0-40%；所述填充剂为淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的任何一种或任何组合同时使用；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素中的任何一种或任何组合同时使用；所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种，或任何比例的组合同时使用；所述表面活性剂为脂肪酸甘油酯，脂肪酸山梨坦，聚山梨酯中的一种或任何组合同时使用；所述润湿剂为浓度10%-75%乙醇溶液、水、甲基纤维素、淀粉浆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、中的一种或任何组合同时使用；所述包衣材料为欧巴代包衣材料、尤特奇包衣材料中的一种，或任何组合同时使用；所述包衣层抗粘剂：滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种，或任何组合同时使用；所述包衣层增塑剂为枸橼酸三乙酯、PEG4000、PEG6000、乙酰基枸橼酸三乙酯、聚山梨酯-80中的一种，或任何组合同时使用；所述的一种盐酸小檗碱片的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

（1）原辅料预混并湿法制粒；

（2）对湿法制得的颗粒进行干燥并整粒；

（3）所得干燥颗粒与外加崩解剂、润滑剂总混；

（4）总混颗粒进行压片；

（5）包衣；

所述步骤（1）通过湿法制粒机混合，Ⅱ搅拌Ⅰ剪切，共计2min-5min；湿法制粒机制粒，Ⅰ搅拌Ⅱ剪切，共计2min-5min；所述步骤（2）干燥通过箱式干燥箱或沸腾制粒干燥机，干燥温度50℃-90℃；所述步骤（3）通过三维运动混合机或提升料斗混合机，参数：三维运动混合机500mA-800mA，25min-45min；提升料斗混合机10-15转/min，15-40min；所述步骤（4）通过旋转式压片机进行，10片为一组进行压片，每30min检测一次片重；所述步骤（5）通过高效包衣机进行，包衣液的配制方法为：包衣水分散体材料加适量水，温和搅拌，备用；将增塑剂和抗粘剂加入适量水，用高剪切均浆机充分均化5min-10min，完成后将其缓慢加入到备用并搅拌的包衣水分散体中，继续温和搅拌20min-40min，最后将包衣液用100目筛网过滤。

1、填充剂范围筛选：

本发明实施中采用Ф11浅凹冲具压制，根据冲具及旋转式压片机压片特性，设计片芯最适总重315-380mg，由于本发明实施规格为300mg，所以填充剂用量极限范围为15-80mg，占相应片重比例为：4.76-21.05%，而根据具体实施情况，选择5-15%的填充剂量。

2、崩解剂的范围筛选：

将所涉及的崩解剂，通过比较不同比例下崩解时限（至少15min内完全崩解）和成型性综合考虑筛选适合的崩解剂比例。

不同崩解剂效果比较

结果显示，选择崩解剂1-8%效果最好。

3、润滑剂的范围筛选：

将所涉及的润滑剂，通过比较不同比例下休止角（≤40°）和可压性综合考虑筛选适合的润滑剂比例。

不同润滑剂效果比较

结果显示，选择润滑剂0.5-2%效果最好。

4、表面活性剂范围的筛选：

将所涉及的表面活性剂，通过比较不同比例下溶解曲线（与现有0.1g盐酸小檗碱片为参照进行比较），通过计算f₂考虑筛选适合的表面活性剂比例。

不同表面活性剂效果比较

结果显示，选择表面活性剂0.05-0.8%效果最好。

实施例一

取盐酸小檗碱300g、淀粉20g、微晶纤维素25g、交联聚维酮15g、吐温-800.8g、硬脂酸镁4g、2%羟丙甲纤维素适量，预混并湿法制粒、干燥、整粒、总混、压片，包衣层成分为：欧巴代18g、柠檬酸三乙酯1.5g、单硬脂酸甘油酯0.3g、吐温-88占0.2g、溶剂为水。

按照上述配方，首先将原辅料预混并湿法制粒；对湿法制得的颗粒进行干燥并整粒；所得干燥颗粒与外加崩解剂、润滑剂总混；总混颗粒进行压片；包衣。

将上述制得的盐酸小檗碱片在不同条件下进行溶出试验，结果如下表所示。

实施例二

取盐酸小檗碱300g、乳糖10g、预胶化淀粉25g、羧甲基淀粉钠24g、吐温-801g、微粉硅胶5g、40%乙醇溶液适量，预混并湿法制粒、干燥、整粒、总混、压片，包衣层成分为：欧巴代18.7g、柠檬酸三乙酯1.0g、单硬脂酸甘油酯0.2g、吐温-88占0.1g、溶剂为水。

按照上述配方，首先将原辅料预混并湿法制粒；对湿法制得的颗粒进行干燥并整粒；所得干燥颗粒与外加崩解剂、润滑剂总混；总混颗粒进行压片；包衣。

将上述制得的盐酸小檗碱片在不同条件下进行溶出试验，结果如下表所示。

实施例三

取盐酸小檗碱300g、预胶化淀粉35g、交联聚维酮20g、吐温-800.8g、滑石粉9g、2%羟丙甲纤维素溶液适量，预混并湿法制粒、干燥、整粒、总混、压片，包衣层成分欧巴代20g、溶剂为水。

按照上述配方，首先将原辅料预混并湿法制粒；对湿法制得的颗粒进行干燥并整粒；所得干燥颗粒与外加崩解剂、润滑剂总混；总混颗粒进行压片；包衣。

将上述制得的盐酸小檗碱片在不同条件下进行溶出试验，结果如下表所示。

实施例四

取盐酸小檗碱300g、淀粉15g、微晶纤维素20g、羧甲基淀粉钠24g、硬脂酸镁5g、吐温801g、40%乙醇溶液适量，预混并湿法制粒、干燥、整粒、总混、压片，包衣层成分为欧巴代20g、、溶剂为水。

按照上述配方，首先将原辅料预混并湿法制粒；对湿法制得的颗粒进行干燥并整粒；所得干燥颗粒与外加崩解剂、润滑剂总混；总混颗粒进行压片；包衣。

将上述制得的盐酸小檗碱片在不同条件下进行溶出试验，结果如下表所示。

结果表明：在不同条件下，本发明制备的盐酸小檗碱片均能快速溶出。

实施例五

对试验过程中的9批样品进行稳定性考察，如下表所示：

盐酸小檗碱片含量及溶出度检测

实施例六

盐酸小檗碱片0.1g与0.3g对II型糖尿病的治疗效果比较

1．试验资料：诊断标准根据WHO糖尿病的诊断标准。本组病例22例，均为2010年-2012年Ⅰ度肥胖的Ⅱ型糖尿病患者，22例患者随机分为0.1g盐酸小檗碱片（对照组）和0.3g盐酸小檗碱片（试验组），其中：对照组11例，其中男4例，女7例，年龄36-61岁，平均年龄48.8岁；试验组11例，其中女6例，男5例，年龄38-64岁，平均年龄47.5岁。

2．治疗方法

2.1对照组：盐酸小檗碱片0.1g，每次3片，每日3次。

2.2试验组：盐酸小檗碱片0.3g，每次1片，每日3次。

3.疗效观察

3.1疗效标准：见下表

疗效标准

3.2治疗结果：见下表

两组临床数据统计

3.3结果分析：见下表

疗效结果

不良反应结果

顺应性结果

4.讨论：

试验组和对照组相比，对Ⅱ型糖尿病有很好的治疗作用，并且试验组总的有效率高达90%、不良反应率为0，顺应性更好。

Claims (6)

1.一种盐酸小檗碱片，由片芯和包衣材料组成，片芯是由盐酸小檗碱和辅料组成，其特征在于：每片含有盐酸小檗碱300mg，所述片芯中主药与各辅料的组成按重量份比例为：盐酸小檗碱72-88％、填充剂5-15％、崩解剂1-8％、润滑剂0.5-2％、表面活性剂0.05-0.8％、润湿剂适量，各组分含量之和为百分之百；包衣层由包衣材料、水和增塑剂或抗粘剂组成，各固体组分重量百分比为：包衣材料75-100％、增塑剂0-20％、抗粘剂0-40％，各组分含量之和为百分之百；所述填充剂为淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的任何一种或任何组合同时使用；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素中的任何一种或任何组合同时使用；所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或任何比例的组合同时使用；所述表面活性剂为脂肪酸甘油酯，脂肪酸山梨坦，聚山梨酯中的一种或任何组合同时使用；所述润湿剂为浓度10％-75％乙醇溶液、水、甲基纤维素、淀粉浆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或任何组合同时使用；所述包衣材料为欧巴代包衣材料、尤特奇包衣材料中的一种或任何组合同时使用。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸小檗碱片，其特征在于：所述包衣层抗粘剂：滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或任何组合同时使用；所述包衣层增塑剂为枸橼酸三乙酯、PEG4000、PEG6000、乙酰基枸橼酸三乙酯、聚山梨酯-80中的一种或任何组合同时使用。

3.制备权利要求1所述的一种盐酸小檗碱片的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：

(1)原辅料预混并湿法制粒；

(2)对湿法制得的颗粒进行干燥并整粒；

(3)所得干燥颗粒与外加崩解剂、润滑剂总混；

(4)总混颗粒进行压片；

(5)包衣。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)干燥通过箱式干燥箱或沸腾制粒干燥机，干燥温度50℃-90℃。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)通过三维运动混合机或提升料斗混合机，参数：三维运动混合机500mA-800mA，25min-45min；提升料斗混合机10-15转/min，15-40min。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)通过旋转式压片机进行，10片为一组进行压片，每30min检测一次片重。