CN1768751A - 酚麻美愈分散片的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备酚麻美愈分散片的方法，目的在于解决因愈创木酚甘油醚的熔点较低，与其余组分混合后，混合料不易干燥，以及容易挥发的问题，其特点是分别将愈创木酚甘油醚与辅料制成颗粒，将对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬与辅料制成颗粒，将两种颗粒分别干燥后，再混合均匀压成片；其中，愈创木酚甘油醚颗粒采用低温干燥法。

Description

酚麻美愈分散片的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂的制备方法，具体地说，是一种酚麻美愈分散片的制备方法。
背景技术
酚麻美愈分散片是由有效成分对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚和盐酸伪麻黄碱及崩解剂、粘合剂等辅料组成的复方制剂，具有解热、镇痛、抗鼻塞、镇咳、祛痰和收缩上呼吸道黏膜血管的作用，主要用于治疗感冒及因上呼吸道感染引起的头痛、发烧、四肢疼痛、鼻咽粘膜充血、鼻塞、流涕、咳嗽和多痰等症状，是一个治疗效果较全面的感冒制剂，与现有的感冒制剂相比，能更有效地改善感冒引起的各种症状。该药物疗效好、作用时间长、起效快，副作用少，不仅适用于成年人，而且适用于老年人和儿童。
在制备酚麻美愈分散片时，存在如下困难：愈创木酚甘油醚与其余组分混合后，混合料不易干燥，延缓工艺过程，加工成本高。同时由于愈创木酚甘油醚的熔点较低，容易挥发，且有效成分的配比难精确控制，产品的质量很难保证。
发明内容
本发明要解决的技术问题，是提供一种能有效地克服上述困难的酚麻美愈分散片的制备方法。
本发明方法包括步骤：将愈创木酚甘油醚与辅料制成颗粒，将对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬与辅料制成颗粒，分别将两种颗粒干燥后，再与辅料混合均匀压成片。
所述制备愈创木酚甘油醚颗粒进一步包括步骤：
-将主料愈创木酚甘油醚、辅料崩解剂和粘合剂分别粉碎为细粉；
-将愈创木酚甘油醚、崩解剂混合均匀；
-加入粘合剂将混合料制成颗粒；
-用低温干燥法将颗粒干燥，干燥温度≤50℃，时间为2-5小时。
所述制备对乙酰氨基酚，盐酸伪麻黄碱，氢溴酸右美沙芬颗粒进一步包括步骤：
-将主料对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬，辅料崩解剂、粘合剂、矫味剂分别粉碎为细粉；
-将主料细粉与崩解剂、矫味剂细粉混合均匀；
-加入粘合剂将混合料制成颗粒；
-将颗粒干燥，干燥温度为65-80℃，时间为2-5小时。
所述将两种颗粒压成片进一步包括步骤：
-向颗粒中加入辅料崩解剂、润滑剂混合均匀，辅料还包括矫味剂；
-用压片机将混合料压成片。
上述主料与辅料的配比(以重量百分计)：愈创木酚甘油醚10-20％，对乙酰氨基酚20-40％，盐酸伪麻黄碱2-8％，氢溴酸右美沙芬1-5％，崩解剂25-40％，粘合剂8-30％，矫味剂0.5-10％，润滑剂0.2-2％。
所述主、辅料分别粉碎至60至150目。
所述造粒采用筛网造粒法。
所述混合采用等量递加法混合法。
所述崩解剂是淀粉，或羧甲基淀粉钠，或微晶纤维素，或低取代羟丙基纤维素，或羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。
所述粘合剂是水，或乙醇，或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
所述矫味剂是阿斯巴甜，或蔗糖，或甘露醇，或甜菊素，或山梨醇，或薄荷香精，或甜橙香精中的一种或几种。
所述润滑剂是硬脂酸镁，或硬脂酸，或滑石粉，或聚乙二醇中的一种或几种。
本发明有益效果
采用以上方法制得的酚麻美愈分散片，解决了愈创木酚甘油醚与其余组份混合后不易干燥及容易挥发的问题，提高了稳定性，临床应用安全有效。本发明方法制得的酚麻美愈分散片，具有携带方便、药物有效组份稳定、生物利用度高的特点。实验例如下：
实验例1
             本发明分散片与普通方法制分散片的稳定性对比
晶种   项目 要求 0月 12月 24月 含量变化情况
本发明分散片   含量测定   含对乙酰氨基酚为标示量的90％～110％   102.9％   102.3％   100.2％   无显著变化
  含愈创木酚甘油醚为标示量的90％～110％   97.6％   96.6％   96.9％   无显著变化
  含盐酸伪麻黄碱为标示量的90％～110％   101.9％   101.2％   101.3％   无显著变化
  含氢溴酸右美沙芬为标示量的90％～110％   100.3％   101.1％   100.8％   无显著变化
普通方法制分散片   含量测定   含对乙酰氨基酚为标示量的90％～110％   99.9％   99.3％   98.8％   无显著变化
  含愈创木酚甘油醚为标示量的90％～110％   98.3％   95.7％   94.0％   含量降低4.3％
  含盐酸伪麻黄碱为标示量的90％～110％   100.1％   100.2％   99.9％   无显著变化
  含氢溴酸右美沙芬为标示量的90％～110％   100.6％   100.1％   100.3％   无显著变化
实验例2
本发明分散片药代动力学研究
试验采用液相色谱-质谱-质谱联用法测定了20名健康男性受试者口服本发明方法制分散片、对乙酰氨基酚片(参比制剂1)和美酚伪麻片(参比制剂2)后不同时刻血浆中对乙酰氨基酚、愈创木酚甘油醚、伪麻黄碱和右美沙芬的浓度，绘制了血药浓度-时间曲线。根据血药浓度-时间数据，采用梯形法计算AUC值，以半对数作图法，由消除相末端的浓度点计算t1/2，并求出主要药物动力学参数。
对主要药动学参数对数转换后进行方差分析，并进一步采用双单侧t检验和(1-2a)置信区间法进行生物等效性评价。结果表明：对乙酰氨基酚、愈创木酚甘油醚、伪麻黄碱和右美沙芬的AUC0-t和Cmax均拒绝生物不等效假设。受试制剂中，对乙酰氨基酚AUC0-t的90％置信区间为参比制剂1相应参数的92.4～102.3％，Cmax的90％置信区间为参比制剂1相应参数的81.5～101.3％；愈创木酚甘油醚AUC0-t的90％置信区间为参比制剂2相应参数的88.6123.6％，Cmax的90％置信区间为参比制剂2相应参数的87.0～131.1％；伪麻黄碱AUC0-t的90％置信区间为参比制剂2相应参数的94.0～109.0％，Cmax的90％置信区间为参比制剂2相应参数的89.1～106.5％；右美沙芬AUC0-t的90％置信区间为参比制剂2相应参数的88.3～107.9％，Cmax的90％置信区间为参比制剂2相应参数的81.7～105.2％。
根据以上结果，本发明分散片与参比制剂1、2生物等效。
具体实施方式
实施例1
取如下重量(单位g)比的组份
主料：对乙酰氨基酚250；       盐酸伪麻黄碱30；
      氢溴酸右美沙芬15；      愈创木酚甘油醚100。
辅料：微晶纤维素95；             甜菊素5；
      低取代羟丙基纤维素160；    羧甲基淀粉钠30；
      硬脂酸镁3；                50％乙醇180。
按如下具体步骤制得1000片
1.将上述主、辅料分别粉碎至100目。
2.制备愈创木酚甘油醚颗粒：(1)取低取代羟丙基纤维素80g，愈创木酚甘油醚100g置密闭混合器内用等量递加法混合均匀；(2)加入50％乙醇60g将混合料用筛网造粒制成40目的颗粒；(3)将颗粒干燥，干燥的温度为50℃，时间2小时。
3.制备对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬颗粒：(1)取对乙酰氨基酚250g、氢溴酸右美沙芬15g、盐酸伪麻黄碱30g、甜菊素5g、微晶纤维素608、低取代羟丙基纤维素80g置密闭混合容器内用等量递加法混合均匀；(2)加入50％乙醇120g将混合料用筛网造粒制成40目的颗粒；(3)将颗粒干燥，干燥的温度为65℃，时间2小时。
4.压片：将愈创木酚甘油醚颗粒和对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬颗粒用等量递加法混合均匀，再加入微晶纤维素35g、羧甲基淀粉钠30g、硬脂酸镁3g混合均匀，用压片机(压力为7-9kg/cm2)压制成片。
实施例2
取如下重量(单位g)比的组份
主料：对乙酰氨基酚250；      盐酸伪麻黄碱30；
      氢溴酸右美沙芬15；     愈创木酚甘油醚100。
辅料：微晶纤维素120；        阿斯巴甜5；
      蔗糖25；               羟丙基甲基纤维素150；
      淀粉30；               薄荷香精10；
      硬脂酸5；              水100。
按如下具体步骤制得1000片
1.将上述主、辅料分别粉碎至120目。
2.制备愈创木酚甘油醚颗粒：(1)取羟丙基甲基纤维素80g、微晶纤维素20g、愈创木酚甘油醚100g用等量递加法置密闭混合器内混合均匀；(2)加入水30g将混合料用筛网造粒制成30目的颗粒；(3)将颗粒干燥，干燥的温度为45℃，时间5小时。
3.制备对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬颗粒：(1)取乙酰氨基酚250g、氢溴酸右美沙芬15g、盐酸伪麻黄碱30g、蔗糖25g、阿斯巴甜5g、微晶纤维素60g、羟丙基甲基纤维素70g置密闭混合容器内用等量递加法混合均匀；(2)加入水70g将混合料经筛网造粒制成30目的颗粒；(3)将颗粒干燥，干燥的温度为70℃，时间5小时。
4.压片：将愈创木酚甘油醚颗粒和对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬颗粒用等量递加法混合均匀，再加入微晶纤维素40g、淀粉30g、硬脂酸5g、薄荷香精10g混合均匀，用压片机压制成片。
实施例3
取如下重量(单位g)比的组份
主料：对乙酰氨基酚250；         盐酸伪麻黄碱30；
      氢溴酸右美沙芬15；        愈创木酚甘油醚100；
辅料：微晶纤维素100；           甘露醇30；
      低取代羟丙基纤维素130；   甜橙香精8；
      羧甲基淀粉钠15；          滑石粉3；
      10％聚乙烯吡咯烷酮80。
按如下具体步骤制得1000片
1.将上述主、辅料分别粉碎至80目。
2.制备愈创木酚甘油醚颗粒：(1)取低取代羟丙基纤维素60g，愈创木酚甘油醚100g置密闭混合器内用等量递加法混合均匀；(2)加入10％聚乙烯吡咯烷酮25g将混合料用筛网造粒制成20目的颗粒；(3)将颗粒干燥，干燥的温度为50℃，时间3小时。
3.制备对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬颗粒：(1)取乙酰氨基酚250g、氢溴酸右美沙芬15g、盐酸伪麻黄碱30g、甘露醇30g、微晶纤维素70g、低取代羟丙基纤维素70g置密闭混合容器内用等量递加法混合均匀；(2)加入10％聚乙烯吡咯烷酮55g将混合料用筛网造粒制成制成20目的颗粒；(3)将颗粒干燥，干燥的温度为80℃，时间3小时。
4.压片：将愈创木酚甘油醚颗粒和对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬颗粒用等量递加法混合均匀，再加入微晶纤维素30g、滑石粉3g、羧甲基淀粉钠15g；甜橙香精8g混合均匀，用压片机压制成片。
实施例4
取如下重量(单位g)比的组份
主料：对乙酰氨基酚250；      盐酸伪麻黄碱30；
      氢溴酸右美沙芬15；     愈创木酚甘油醚100。
辅料：微晶纤维素110；        山梨醇20；
      低取代羟丙基纤维素100；羧甲基淀粉钠10；
      甜橙香精8；            聚乙二醇3；
      10％聚乙烯吡咯烷酮85。
按如下具体步骤制得1000片
1.将上述主、辅料分别粉碎至100目。
2.制备愈创木酚甘油醚颗粒：(1)取低取代羟丙基纤维素80g，愈创木酚甘油醚100g置密闭混合器内用等量递加法混合均匀；(2)加入10％聚乙烯吡咯烷酮30g将混合料用筛网造粒制成18目的颗粒；(3)将颗粒干燥，干燥的温度为50℃，时间3小时。
3.制备对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬颗粒：(1)取乙酰氨基酚250g、氢溴酸右美沙芬15g、盐酸伪麻黄碱30g、山梨醇20g、微晶纤维素70g、低取代羟丙基纤维素20g置密闭混合容器内用等量递加法混合均匀；(2)加入10％聚乙烯吡咯烷酮55g将混合料用筛网造粒制成18目的颗粒；(3)将颗粒干燥；干燥的温度为80℃，时间4小时。
4.压片：将愈创木酚甘油醚颗粒和对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬颗粒用等量递加法混合均匀，再加入微晶纤维素40g、羧甲淀粉钠10g、聚乙二醇3g、甜橙香精8g混合均匀，用压片机压制成片。

Claims (10)

1.一种酚麻美愈分散片的制备方法，其特征在于：将愈创木酚甘油醚与辅料制成颗粒，将对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬与辅料制成颗粒，分别将两种颗粒干燥后，再与辅料混合均匀压制成片。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备愈创木酚甘油醚颗粒进一步包括步骤
-将主料愈创木酚甘油醚、辅料崩解剂和粘合剂分别粉碎为细粉；
-将愈创木酚甘油醚、崩解剂混合均匀；
-加入粘合剂将混合料制成颗粒；
-用低温干燥法将颗粒干燥。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬颗粒进一步包括步骤
-将主料对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬，辅料崩解剂、粘合剂、矫味剂分别粉碎为细粉；
-将主料细粉与崩解剂、矫味剂细粉混合均匀；
-加入粘合剂将混合料制成颗粒；
-将颗粒干燥。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述将两种颗粒压成片进一步包括步骤
-向颗粒中加入崩解剂、润滑剂混合均匀；
-用压片机将混合料压成片。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述制粒采用筛网制粒法。
6.根据权利要求2或3或4所述的制备方法，其特征在于：所述混合采用等量递加法混合法。
7.根据权利要求2或3或4所述的制备方法，其特征在于：所述崩解剂是淀粉，或羧甲基淀粉钠，或微晶纤维素，或低取代羟丙基纤维素，或羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。
8.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述的粘合剂是水，或乙醇，或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述矫味剂是阿斯巴甜，或蔗糖，或甘露醇，或甜菊素，或山梨醇，或薄荷香精，或甜橙香精中的一种或几种。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的润滑剂是硬脂酸镁，或硬脂酸，或滑石粉，或聚乙二醇中的一种或几种。
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