CN1813686A - 孟鲁司特口腔崩解片制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种孟鲁司特口腔崩解片制剂及其制备方法。本发明所述的孟鲁司特口腔崩解片是以孟鲁司特钠为主药，其他成分为辅料，通过一定的制剂工艺制备而成。该孟鲁司特口腔崩解片可在口腔中迅速崩解，无需饮水即可被溶解吸收，特别在哮喘发作时服用方便，可改善患者用药的依从性，提高药物疗效。本发明制剂的制备方法中还提供了一种运用流化床包裹技术进行主药分散的工艺，该技术能将主药均匀地包在容易溶解分散的基底上，使得制备出的孟鲁司特口腔崩解片主要含量均匀，可在30秒内迅速崩解，溶出速度加快。

Description

孟鲁司特口腔崩解片制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于预防和长期治疗成人及儿童哮喘的药物孟鲁司特口腔崩解片及其制备方法，该品种在口中迅速崩解，可以被口腔粘膜直接摄取而无需用水，适用于疾病急性发作、对吞咽或咀嚼片剂有困难或外出缺乏饮用水而又必须临时用药的哮喘患者。

背景技术

孟鲁司特(Montelukast)钠，化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉]乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸单钠盐，是用来治疗成人和2岁以上幼儿哮喘患者的白细胞三烯受体拮抗剂，还可用来治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动引起的支气管收缩。

哮喘作为一种常见的呼吸道慢性疾病，严重危害着人们的身心健康，在我国哮喘的发病率高达1％，儿童发病率更高达3-5％，造成人们生活质量的下降。哮喘病人发病通常在深夜和黎明前，气促严重，当病发时，病人往往会在深夜二至四时左右，因气促醒来，病人发病时气促、不断咳嗽，同时感觉气阻、胸闷，病情严重者会危及生命。

当病人发病时，需要及时缓解上述症状，而普通制剂一般为片剂、胶囊或颗粒剂，在服用时有许多不便，一是在患者气促的状态下行动、饮水都很困难，同时饮水过多又影响夜间的休息，而且在气促、咳嗽下服药，药片或胶囊容易到气管中，给患者带来较大的痛苦，造成病人再次伤害；二是药片或胶囊需要崩解及药物溶出，到被吸收起效需要一定的时间，会延缓病人的治疗时间。还有哮喘病人大多为老人、儿童对药片或胶囊吞咽比较困难。因此如能开发制成口崩制剂，将可以解决这些难题，做到方便服用、不需起床，药物吸收迅速，起效快、疗效明显，对于老人、儿童尤为重要。

口腔崩解片是近年来新兴的新制剂，与普通片剂相比，该制剂无需用水也无需咀嚼，药物置于舌上，遇唾液迅速崩解后，借吞咽动作作入胃起效，也可以置于舌下，迅速崩解后药物通过粘膜吸收起效。

近年来国内外也对药物口腔崩解片的开发有过很多报道，但目前已开发的口腔崩解片无法满足临床上各种病因患者的需求，同时制备的各种口腔崩解片的质量又因药物自身的性质及探索采用的不同制备技术而差异很大。总的来讲，口腔崩解片制备的常用技术包括冷冻干燥法、压模法、直接压片法、湿法压片法和湿法制粒压片法，这些技术各有优劣。

冷冻干燥法可使药物均匀地分散在由水溶性支持剂所组成的多孔性结构中，崩解速度快，但口腔崩解片的物理强度差，药片易碎，且生产工序复杂，生产成本昂贵，不适于工业化生产。

压模法(非真空冻干法)、湿法压片以及湿法制粒压片法克服了片剂强度差的特点，但制成的片剂不能在口腔内完全溶解，有砂砾感，且崩解时间和药物起效时间不如冻干口腔崩解片快。同时对于遇水易分解、遇湿热改变理化性质的药物不宜采用这些方法。

直接压片法同样存在口腔内崩解时间及生物利用度稍逊于冻干口腔崩解片的问题，但其最大的优点在于工艺简单，节省时间，易于工业化大生产，且片剂机械强度强于冻干制剂，尤其物理性能和稳定性好，对于遇湿遇水易分解的药物更为适用，可提高产品的稳定性。

发明内容

本发明结合了孟鲁司特钠药物本身的性质、制剂成本及大规模产业化的可操作性，并克服了现有孟鲁司特普通制剂存在的不足，提供了一种崩解速度快、起效迅速、疗效明显的孟鲁司特口腔崩解片制剂及其制备方法。

一种孟鲁司特口腔崩解片制剂，药物活性成分为孟鲁司特钠，其它成分为药用辅料，制剂的配方按重量百分比包括以下组份：

孟鲁司特钠     0.25％-20％

填充剂         50％-95％

崩解剂         0.5％-20％

润滑剂         0.1％-5％

所述的填充剂是甘露醇、蔗糖、山梨醇、乳糖、木糖醇、微晶纤维素中的一种或其两种以上的混合物。

所述的崩解剂是低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠中的一种或其两种以上的混合物。

所述润滑剂是硬脂酸镁、氢化蓖麻油、巴西棕榈酸蜡、滑石粉中的一种或其两种以上的混合物。

在配方中还包括矫味剂或粘合剂或助流剂，在每片崩解片中，所述的矫味剂的重量比为0.1％-2％，所述的粘合剂的重量比为1％-20％，所述的助流剂的重量比0.1％-3％。

所述的矫味剂是阿司巴甜、甜味剂、甜蜜素、香精中的一种或其两种以上的混合物；所述粘和剂是羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中的一种或其两种以上的混合物；所述的助流剂是微粉硅胶、滑石粉中的一种或其两种的混合物。

一种孟鲁司特口腔崩解片制剂的制备方法，将孟鲁司特钠、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀后直接进行压片。

所述的压片的制剂中还包括矫味剂、助流剂中的至少一种。

一种孟鲁司特口腔崩解片制剂的制备方法，将孟鲁司特钠与填充剂混合均匀形成混粉，将粘合剂溶于水或乙醇溶液中形成混合液，该混合液加入上述混粉中制粒、干燥；再加入崩解剂和润滑剂，并加入矫味剂、助流剂两者的至少一种混合均匀后进行压片。

一种孟鲁司特口腔崩解片制剂的制备方法，在流化床内用填充剂颗粒做基底，使得填充剂颗粒处于流化状态，将药物活性成分孟鲁司特钠、粘合剂按处方量溶于水或乙醇溶液中形成混合液，将该混合液喷雾到所述的处于流化状态的基底上，形成含有孟鲁司特钠的颗粒，混合液喷雾结束后，干燥含有孟鲁司特钠的颗粒，再向含有孟鲁司特钠的颗粒中加入崩解剂和润滑剂，并加入至少是矫味剂、助流剂中的一种，混合均匀后进行压片。

本发明与现有技术相比，具有如下特点：

(1)本发明是研究了孟鲁司特钠药物活性成分与相配的辅料通过一定的制备方法制成的一种有合适硬度的口腔崩解片剂，服用时患者将药片放入口腔，不需含水就能在60秒内充分崩解，崩解迅速，药物释放快。

哮喘患者发病时饮水服药困难，本发明的口腔崩解片在临床上的贡献为用于成人和儿童哮喘的预防和长期治疗，特别适用于中老年患者、危重病患者、饮水吞咽困难的患者、医嘱中限制饮水的患者、外部工作无水条件下给药患者，将本发明的口腔崩解片放入患者的口腔内，药物崩解后随着吞咽行为将崩解的药物送入胃内被人体吸收，或直接在口腔粘膜内被吸收，达到治疗或防病的目的。

(2)本发明口腔崩解片的制备方法操作简便，工艺可行，通过本方法制备出的口腔崩解片质量稳定，具有较好的实用性。

(3)由于本发明中主药孟鲁司特钠含量低，因此在口腔崩解片的制备工艺方面，特别研究运用了一种流化床包裹技术，其将主药均匀地包在容易溶解分散的基底上，再行干燥，这样能使制备出的制剂含量均一、加快主药溶出(见实施例6)。经实验测定，其崩解时间为1-30秒，比普通直接压片和湿法制粒压片优越(见实施例5)。

为了进一步阐述本发明，给出下面的非限定性实施例：

具体实施方式

[实施例1]

本发明制剂处方按重量由以下组分组成

孟鲁司特钠(含孟鲁司特40g)       41.6g

甘露醇(Pearlitol SD100)         1500g

羟丙基甲基纤维素E5              80g

纯净水                          800g

交联羧甲纤维素钠                100g

微粉硅胶                        10g

固体柠檬香精                    4g

硬脂酸镁                        20g

共制成10000片

工艺：将处方量的甘露醇加料于装有底喷设备流化床内作为基底并处于流化状态，将处方量的孟鲁司特、稳定剂、羟丙基甲基纤维素和微粉硅胶溶解或分散在纯净水中，向基底上的甘露醇上喷雾形成颗粒包裹：

进风体积：            约13scfm

进风温度：            约65℃

进风露点：            约15℃

雾化空气流量：        约0.2scfm

喷雾速率：            约5g/min

液体输送完毕后，采用以下的工艺参数，在流化床内干燥至水分≤1％。

进风体积：            约13scfm

进风温度：               约65℃

进风露点：               约15℃

雾化空气流量：           约0.2scfm

然后干燥，取出，测定主药含量，加入固体柠檬香精、硬脂酸镁，混合均匀、测定中间体，压片，即得。

[实施例2]

本发明制剂处方按重量由以下组分组成

孟鲁司特钠(含孟鲁司特50g)  52g

甘露醇                     1700g

微晶纤维素                 300g

聚乙烯吡咯烷酮             50g

纯净水                     500g

交联羧甲纤维素钠           100g

橘子油香精                 3g

微粉硅胶                   10g

硬脂酸镁                   20g

共制成10000片

工艺：将孟鲁司特钠、甘露醇粉碎和微晶纤维素的置于高速搅拌制粒机内，混合均匀，将聚乙烯吡咯烷酮溶解在纯净水，加置高速搅拌制粒机制粒，干燥，取出。加入橘子油香精、微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。

[实施例3]

本发明制剂处方按重量由以下组分组成

孟鲁司特钠(含孟鲁司特100g)    104g

甘露醇(Pearlitol SD100)       2000g

微晶纤维素                    300g

交联聚乙烯吡咯烷酮            100g

草莓香精                      5g

微粉硅胶                      20g

硬脂酸镁                      30g

共制成10000片

工艺：将孟鲁司特钠、甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、草莓香精、微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。

口腔崩解片硬度的测定

仪器装置：硬度仪(天津大学分析仪器厂)

测定：取实施实例1、2、3中制备的口腔崩解片各10片，按要求在硬度仪上测定，计算平均值。

测定结果：见表1

表1硬度及崩解时限测定表

实例	硬度	片号及崩解时间(秒)
									1	2	3	4	5	6	X±SD
		实例1	32N	22	20	18	21	23								25	21.5±2.43
实例2	38N								53	48	56	52	53	52	52.3±2.58
		实例3	30N	29	32	33	31	28								32	30.8±1.94

崩解时限的测定

仪器装置：本装置共分三部分，升降式崩解仪、吊管和篮体。

升降式崩解仪：符合中国药典2000年版二部附录XA项下规定。

吊管：参照中国药典2000年版二部附录XA项下吊篮设计，但6根玻璃管下底部封闭，长77.5mm，内径12.5mm，不需筛网。

篮体：由不锈钢丝网(丝径为0.254mm，孔径为0.650mm)长76mm，内径10mm，上下两端都有金属边缘。上端开口，边缘有四个支撑角，可放至上述吊管中，篮体底端离吊管底部距离约1cm。

检查法：将6个篮体分别放入吊管中，取2ml水放入吊管，将吊管放入升降式崩解仪中，调节崩解仪烧杯中的水位与吊管中水位一致，开启电源，调节水温至37℃+0.5℃。

取实施实例1、2、3中制备的口腔崩解片各6片，分别放入吊篮中，采用静态放置，从药片接触水面开始计时，至颗粒全部通过筛网为结束。

溶出度的测定

参照中国药典2000年版二部附录XC《溶出度测定法》，溶出度测定法第二法。介质：0.25％十二烷基磺酸钠溶液1000ml(2.5g十二烷基硫酸钠，加水900ml溶解后，加水至1000ml)，转速：50转/分钟，温度：37℃±0.5℃。

取实施实例1、2、3中制备的口腔崩解片及上市样品SINGULAR^各6片，按上述溶出条件，分别在5、10、20、30和45分钟取5ml溶出液，滤过，滤液作为供试品溶液，并及时补充所耗的溶剂。另取孟鲁司特对照品适量，用0.2％十二烷基磺酸钠水溶液制成每1ml中含10μg的溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在284nm波长处分别测定吸收度，计算出每片在不同时间点的累积溶出度。

表2溶出度测定结果

样品	累积溶出度(％，n＝6)
						时间5(min)	10	20	30	45
	实施例1	97.0	99.3	100.6	100.8						99.8
实施例2						96.4	99.0	99.6	100.0	101.1
	实施例3	90.6	99.4	99.6	99.4						99.2
上市样品						70.6	89.4	98.6	100.4	101.2

Claims (10)

1.一种孟鲁司特口腔崩解片制剂，其特征在于：药物活性成分为孟鲁司特钠，其它成分为药用辅料，制剂的配方按重量百分比包括以下组份：

孟鲁司特钠                0.25％-20％

填充剂                    50％-95％

崩解剂                    0.5％-20％

润滑剂                    0.1％-5％

2、根据权利要求1所述的孟鲁司特口腔崩解片制剂，其特征在于：所述的填充剂是甘露醇、蔗糖、山梨醇、乳糖、木糖醇、微晶纤维素中的一种或其两种以上的混合物。

3、根据权利要求1所述的孟鲁司特口腔崩解片制剂，其特征在于：所述的崩解剂是低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠中的一种或其两种以上的混合物。

4、根据权利要求1所述的孟鲁司特口腔崩解片制剂，其特征在于：所述润滑剂是硬脂酸镁、氢化蓖麻油、巴西棕榈酸蜡、滑石粉中的一种或其两种以上的混合物。

5、根据权利要求1所述的孟鲁司特口腔崩解片制剂，其特征在于：在配方中还包括矫味剂或粘合剂或助流剂，在每片崩解片中，所述的矫味剂的重量比为0.1％-2％，所述的粘合剂的重量比为1％-20％，所述的助流剂的重量比0.1％-3％。

6、根据权利要求5所述的孟鲁司特口腔崩解片制剂，其特征在于：所述的矫味剂是阿司巴甜、甜味剂、甜蜜素、香精中的一种或其两种以上的混合物；所述粘和剂是羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中的一种或其两种以上的混合物；所述的助流剂是微粉硅胶、滑石粉中的一种或其两种的混合物。

7、一种孟鲁司特口腔崩解片制剂的制备方法，其特征在于：将孟鲁司特钠、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀后直接进行压片。

8.根据权利要求7所述的孟鲁司特口腔崩解片制剂的制备方法，其特征在于：所述的压片的制剂中还包括矫味剂、助流剂中的至少一种。

9、一种孟鲁司特口腔崩解片制剂的制备方法，其特征在于：将孟鲁司特钠与填充剂混合均匀形成混粉，将粘合剂溶于水或乙醇溶液中形成混合液，该混合液加入上述混粉中制粒、干燥；再加入崩解剂和润滑剂，并加入矫味剂、助流剂两者的至少一种混合均匀后进行压片。

10、一种孟鲁司特口腔崩解片制剂的制备方法，其特征在于：在流化床内用填充剂颗粒做基底，使得填充剂颗粒处于流化状态，将药物活性成分孟鲁司特钠、粘合剂按处方量溶于水或乙醇溶液中形成混合液，将该混合液喷雾到所述的处于流化状态的基底上，形成含有孟鲁司特钠的颗粒，混合液喷雾结束后，干燥含有孟鲁司特钠的颗粒，再向含有孟鲁司特钠的颗粒中加入崩解剂和润滑剂，并加入至少是矫味剂、助流剂中的一种，混合均匀后进行压片。