CN103494781A - 一种孟鲁司特钠咀嚼片处方及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法，其含有孟鲁司特钠以及填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂，采用粉末直接压片法，流动性和可压性良好，具有长期储存稳定性，用于治疗2岁至14岁儿童哮喘的预防和长期治疗，减轻过敏性鼻炎引起的症状。

Description

一种孟鲁司特钠咀嚼片处方及其制备工艺

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种适用于2岁至14岁儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩，减轻过敏性鼻炎引起的症状的药物。特别是涉及一种孟鲁司特钠咀嚼片剂型。

背景技术

据流行病学调查分析，呼吸系统疾病发病率占总人口患病率的16%，全球范围内约有2.8亿人患有不同程度的季节性哮喘病，在工业发达国家和烟草消费较高的地区表现得更为严重，5%的成人与20%的儿童已受累这一疾病，许多人是长时间咳嗽久治不愈诱发的支气管哮喘。哮喘是当今世界最常见的疾患之一，也是世界公认的医学难题，被世界卫生组织（ＷＨＯ）列为疾病中四大顽症之一（由于现在的大气污染，使得这一疾病的发病率呈逐年上升）。

支气管哮喘(简称哮喘)是一种以嗜酸粒细胞、肥大细胞反应为主的气道变应性炎症和气道高反应性为特征的疾病。临床上表现为反复发作并伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难、胸闷或咳嗽。治疗哮喘的药物分为控制药物和缓解药物。控制药物:是指需要在较长时间内每天使用的药物,包括吸入糖皮质激素(ICS,简称激素)、全身用激素、白三烯调节剂、长效β2-受体激动剂(LABA,须与吸入激素联合应用)、缓释茶碱、抗Ig-E抗体等。缓解药物:是哮喘发作时才使用的药物。包括速效吸入β2受体激动剂、全身用激素等。白三烯调节剂是除吸入激素外唯一可单独应用的长效控制药,可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药,如扎鲁司特、孟鲁司特、异丁司特等。

随着呼吸系统用药市场的快速发展，白三烯受体拮抗剂已成为肾上腺皮质激素、β-肾上腺受体激动剂的竞争性药物。孟鲁司特为选择性白三烯D4受体拮抗剂，与气道中白三烯选择性地结合，能有效阻断半胱胺酰白三烯-受体致炎途径，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通。作为国际疾病治疗指南（GINA-全球哮喘防治创议）首选控制哮喘一线非激素类抗炎药和过敏性鼻炎治疗药物（ARIA-过敏性鼻炎对哮喘的影响）。本剂型设计主要用于大多数儿童及成年人过敏性哮喘和鼻炎。

孟鲁司特钠，其化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠。化学结构为：

孟鲁司特钠是一种吸湿性的白色粉末，易溶于水和乙腈，几乎不溶于乙醇、甲醇。对光敏感，因此要避光保存，以减少药物分解而降低疗效。

目前已经上市的孟鲁司特钠制剂包括，片剂，颗粒剂，咀嚼片等。

默克公司的生产了一种孟鲁司特钠咀嚼片，其配方如下：孟鲁司特钠，微晶纤维素、乳糖单水合物、交联羧甲基纤维素纳、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄和卡那巴蜡。

Physicians′Desk Reference，第59版(2005年)，第2141页报道了一种孟鲁司特钠咀嚼片，其包含孟鲁司特钠和如下非活性成分：甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、氧化铁红、交联羧甲基纤维素纳、樱桃香精、阿斯巴甜和硬脂酸镁。

中国专利CN101365450A公开了孟鲁司特钠的稳定药物制剂，其中公开了含有孟鲁司特钠的咀嚼片包含孟鲁司特钠、羟丙基纤维素、羟乙酸淀粉钠、甘露醇、着色剂(如氧化铁)、附加的甜味剂、香味剂和硬脂酸镁，不含有微晶纤维素。

中国专利201010003886.71公开了一种含有孟鲁司特钠的咀嚼片，其组成：4.5-5.8份的孟鲁司特钠、10-40份的微晶纤维素、60-65份的甘露醇、35-45份的4％PVPK₃₀乙醇溶液、0.5-2份的硬脂酸锌和0.5-3份的遮光剂；其中，所述的遮光剂为氧化铁红、氧化铁黄或二氧化钛。

现有孟鲁司特钠的咀嚼片有一个问题一直没能很好的解决，即口中融化速度慢，造成药物在口中停留时间长，药味难以去除，部分儿童患者难以适应。另外，本发明发现现有咀嚼片剂色泽不稳定，长期放置将引发色变，如变黄，出现麻点等，本发明经过研究，在配方中加入了聚乳酸，同时采用粉末直接压片方法，提高了溶化速度，改善了口味，色泽稳定性延长，使2岁至14岁儿童乐于使用。与现有工艺相比，还简化了制备工艺，简化了生产工序，缩短了生产周期，节约了能源，保证了药品质量，降低了制备成本，符合工业化生产要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种孟鲁司特钠咀嚼片直接压片工艺及其制备方法。

本发明提供一种适用于2岁至14岁儿童哮喘的预防和长期治疗，减轻过敏性鼻炎引起的症状的药物制剂，该制剂是咀嚼片，入口即化，口感香甜，色彩艳丽，更适合儿童服用。

本发明提供一种孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，按重量百分比计，其配方组成如下：

优选的，本发明提供一种孟鲁司特钠咀嚼片，按重量百分比计，其配方组成如下：

另一优选的，本发明提供一种孟鲁司特钠咀嚼片，按重量百分比计，其配方组成如下：

本发明的孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，步骤如下：

1）将孟鲁司特钠原料药、微晶纤维素、聚乳酸、甘露醇、阿斯巴坦、羟丙基纤维素、红氧化铁、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过80目筛。

2）将孟鲁司特钠原料药、微晶纤维素、甘露醇、阿斯巴坦、羟丙基纤维素、红氧化铁、交联羧甲基纤维素钠采用等量递增的方法放入三维运动混合机中混合50分钟后，再加入硬脂酸镁混合5分钟。混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片即得。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

实验一、配方筛选，

筛选过程如下：

1、实验药品：

不同样品的配方及制备方法如下：

各组分的重量配比参照本发明实施例1，制备方法除样品1使用本发明实施例1方法外，样品2-5均采用湿法制粒压片的方法制备。

2、实验方法：

实验使用本发明样品和对照样品，其中口感实验采用10人品尝打分方式，满分为100分，综合10人评分，色泽采用温度40℃度，湿度70度的温箱放置30天，观察色泽变化，溶解速度采用样品置于20℃水中搅拌，至全部溶解所需的时间。

实验二、片剂指标检测：

实施例1、实施例2、实施例3溶出度及有关物质等检测结果。

自研药检测结果表1：

检测项目	实施例1	实施例2	实施例3
				溶出度（20分钟）%	95.88	96.77	98.02
有关物质%	0.17	0.15	0.16
				片重差异	±2%	±2%	±2%
含量	101.01	100.12	100.97
				脆碎度	0.16	0.18	0.19
含量均匀度%	A+1.8S≤6	A+1.8S≤6	A+1.8S≤6

由表1可见：本发明所制备的孟鲁司特钠咀嚼片具有良好的流动性、可压性，且制备的片剂溶出完全，脆碎度等指标完全符合制剂要求,含量均匀度指标远远高于药典规定的A+1.8S≤15的要求。

参照药物研究指导原则进行了再中试规模条件下生产的三批中试样品的制备，并以现有技术药物作为对照，按照经过验证的的检验方法进行检验，检验结果见表2。

由表2可见，本发明孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，生产出得孟鲁司特钠咀嚼片各项指标均合格，可见该工艺稳定，可用于工业化生产。

三批中试样品铝塑包装后置于温度40度，相对湿度75%+-5%条件下放置6个月，并以现有技术药物作为对照，检验结果见表3。

由以上试验可以证实，本发明孟鲁司特钠咀嚼片的处方合理，制备工艺稳定，可行，适于工业化生产。

本发明提供的咀嚼片剂型，通过调节矫味剂用量使口味良好，更适合儿童服用，提高了患者依从性。本发明采用粉末直接压片工艺，流动性和可压性良好，简化了孟鲁司特钠固体制剂的生产工序，工艺简单，容易操作，与常规的湿法制粒与干法制粒相比，生产工艺周期缩短了50%，含量均匀度提高了约40%。节约了能源，提高了药品质量，适合工业化生产，降低了制剂成本。且所制备的制剂的溶出度20分钟超过85%。减少了常规湿法制粒、烘干、整粒等工艺环节造成杂质增加。增加了该制剂的稳定性，保证了药品稳定。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不仅限于此。

实施例1

制备方法：

1）将孟鲁司特钠原料药、微晶纤维素、聚乳酸、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、红氧化铁、阿斯巴坦分别过80目筛。

2）取孟鲁司特钠、微晶纤维素、聚乳酸、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠3g、羟丙基纤维素、红氧化铁、阿斯巴坦采用等量递增的方法放入三维运动混合机中混合50分钟后，再加入硬脂酸镁混合5分钟。混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片即得。

实施例2

1）将孟鲁司特钠原料药、微晶纤维素、聚乳酸、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、红氧化铁、阿斯巴坦分别过80目筛。

2）取孟鲁司特钠、微晶纤维素、聚乳酸、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠4.8g、羟丙基纤维素、红氧化铁、阿斯巴坦采用等量递增的方法放入三维运动混合机中混合50分钟后，再加入硬脂酸镁混合5分钟。混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片即得。

实施例3

制备方法：

1）将孟鲁司特钠原料药、微晶纤维素、聚乳酸、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、红氧化铁、阿斯巴坦分别过80目筛。

2）取孟鲁司特钠、微晶纤维素、聚乳酸、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、红氧化铁、阿斯巴坦采用等量递增的方法，放入三维运动混合机中混合50分钟后，再加入硬脂酸镁混合5分钟。混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片即得。

Claims (4)

1.一种孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，按重量百分比计，其配方组成如下：

2.权利要求1的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，按重量百分比计，其配方组成如下：

3.权利要求1的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，按重量百分比计，其配方组成如下：

4.权利要求1的孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，步骤如下：

1）将孟鲁司特钠原料药、微晶纤维素、聚乳酸、甘露醇、阿斯巴坦、羟丙基纤维素、红氧化铁、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过80目筛。

2）将孟鲁司特钠原料药、微晶纤维素、聚乳酸、甘露醇、阿斯巴坦、羟丙基纤维素、红氧化铁、交联羧甲基纤维素钠采用等量递增的方法放入三维运动混合机中混合50分钟后，再加入硬脂酸镁混合5分钟。混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片即得。