CN101773481A - 一种含有孟鲁司特钠的咀嚼片 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种孟鲁司特钠咀嚼片。由于目前孟鲁司特钠咀嚼片生产过程需要避光操作，给批量生产带来不便，并且孟鲁司特钠咀嚼片存在稳定性较差的缺陷，本发明在孟鲁司特咀嚼片辅料中加入硬脂酸锌和遮光剂氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛，可以降低有关物质的含量以及提高咀嚼片的稳定性。

Description

一种含有孟鲁司特钠的咀嚼片

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含有孟鲁司特钠的咀嚼片。

背景技术

哮喘是一种以气管高反应性及可逆性气道阻塞为特点的慢性炎症性疾病。作为一种常见慢性疾病，它困扰着发达国家近10％的人口，造成的社会经济损失达数百亿美元。近几十年来，国内外哮喘的发病率，尤其是小儿哮喘的发病率呈上升趋势。据上海市2000年“流行病学调查”资料显示，小儿哮喘的发病率为4.52％，较10年前上升153.51％，其中2～5岁儿童占50.91％。

孟鲁司特(montelukast)是由默克公司研制的一种高选择性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，它能竞争性拮抗白三烯D4与Cys-LT1受体的结合。最早它是作为一种新型的非甾体类抗哮喘药而被应用的，并在临床上取得了肯定的效果。随着对白三烯(LT)及其受体拮抗剂的认识更加深入，新近一项研究表明，孟鲁司特钠能够改善2～5岁哮喘儿童的肺功能和气道高反应性，从而改善哮喘症状，控制哮喘发作和加重。同时人们发现孟鲁司特钠不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值。在儿童患者中的安全性研究表明，孟鲁司特钠安全性较好。

孟鲁司特钠是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物，1998年以来已陆续在多个国家和地区上市，现有的剂型有薄膜衣片、颗粒剂、咀嚼片、口崩片。在工艺上多采用湿法制粒，这一方法生产出的片子，硬度及外观都很好。但是目前仍存在如下问题：1)孟鲁司特钠见光易变色、分解，导致在生产时必须时刻遮光，给车间的批量生产造成不便；2)生产时常用的润滑剂硬脂酸镁对本品的稳定性有明显的影响。

发明专利申请公开说明书CN101365450A公开了孟鲁司特钠的稳定药物制剂，其中公开了含有孟鲁司特钠的咀嚼片(见CN101365450A说明书第3页第2段)，公开的的咀嚼片包含孟鲁司特钠、羟丙基纤维素、羟乙酸淀粉钠、甘露醇、着色剂(如氧化铁)、附加的甜味剂、香味剂和硬脂酸镁，不含有微晶纤维素。在实施例4和8中(分别见CN101365450A说明书第10、12页)公开了通过湿法制粒制备的孟鲁司特钠咀嚼片。其中说明书第6页第4段，公开了着色剂氧化铁(红色、黄色或黑色)着重于改善药物制剂的外观，和/或使得病人更容易辨认该制剂，但是没有提到该着色剂的其它作用。

发明内容

为了进一步提高孟鲁司特钠咀嚼片的稳定性以及生产工艺的可操作性，本发明在孟鲁司特钠咀嚼片辅料中加入硬脂酸锌和遮光剂。具体地，本发明提供的孟鲁司特钠咀嚼片由以下组分组成：孟鲁司特钠、微晶纤维素、甘露醇、4％PVPK30乙醇溶液、硬脂酸锌和遮光剂，所述的遮光剂为氧化铁红、氧化铁黄或二氧化钛。

优选地，上述咀嚼片中各组分按照重量份数的配比为：

孟鲁司特钠               4.5-5.8份

微晶纤维素               10-40份

甘露醇                   60-65份

4％PVPK30乙醇溶液        35-45份

硬脂酸锌                 0.5-2份

遮光剂                   0.5-3份。

再进一步优选地，上述咀嚼片中各组分按照重量份数的配比为：

孟鲁司特钠               5.2份

微晶纤维素               30份

甘露醇                   60.7份

4％PVPK30乙醇溶液        40份

硬脂酸锌                 1份

遮光剂                   1.5份。

优选地，上述遮光剂为氧化铁红。

片剂中一般使用润滑剂硬脂酸镁，由于硬脂酸锌的活性比硬脂酸镁低，使用硬脂酸锌替代硬脂酸镁，可以降低有关物质含量，从而提高药物的稳定性。在孟鲁司特钠咀嚼片辅料中加入遮光剂不仅使产品色泽鲜明，更重要的是可以起到遮光作用，避免了药物见光分解，防止有关物质升高，更有利于咀嚼片的生产操作。

本发明通过具体实施方式第一部分孟鲁司特钠咀嚼片处方及其制备(实施例1-12)，具体描述了本发明孟鲁司特钠咀嚼片的制备工艺及其处方。

本发明还通过具体实施方式第二部分孟鲁司特钠咀嚼片的稳定性研究证实了本发明提供的孟鲁司特钠咀嚼片最为稳定。具体地，将本发明按照实施例1、对照例1和对照例2分别放置于40℃、60℃，相对湿度75％、92.5％及4500Lx光照条件下放置10d，分别于第5天和第10天取样分析；结果表明，本发明提供的孟鲁司特钠咀嚼片I除了在高湿(相对湿度92.5％)条件下含量有所下降、有关物质的量有所增大外，其它条件下均较稳定；对照例1提供的孟鲁司特钠咀嚼片II和对照例2提供的孟鲁司特钠咀嚼片III除了在光照条件下含量和有关物质的量较稳定外，其他条件下均不稳定。

总之，本发明提供的孟鲁司特钠咀嚼片与现有技术相比具有如下优势：

1)提高了孟鲁司特钠咀嚼片的稳定性。使用遮光剂(氧化铁红、氧化铁黄或二氧化钛)和润滑剂硬脂酸锌，能够明显提高现有技术中的咀嚼片在40℃、60℃，相对湿度75％、92.5％及4500Lx光照的稳定性。

2)提高批量生产的可操作性。由于辅料中加入遮光剂，避免了药物见光分解，防止有关物质升高，有利于咀嚼片的生产操作。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。

第一部分 孟鲁司特钠咀嚼片处方及其制备

实施例1 孟鲁司特钠咀嚼片

孟鲁司特钠               5.2g

微晶纤维素               30g

甘露醇                   60.7g

氧化铁红                 1.5

4％PVPK30乙醇溶液        40g

硬脂酸锌                 1.0g

制备工艺：将孟鲁司特钠、氧化铁红先过120目筛，微晶纤维素、甘露醇过100目筛，然后将氧化铁红与孟鲁司特钠按等量递加法混合均匀，混合后过100目筛2次，然后将上述的混合粉再与甘露醇按等量递加法混合均匀，每次混合后过80目筛，然后将所有内加的原辅料加入4％PVPK₃₀乙醇溶液制粒，干燥后加入处方量的硬脂酸锌混合均匀，压片即得。

实施例2-6 孟鲁司特钠咀嚼片

为了叙述的方便，以下通过表1描述实施例2-6。实施例2-6的制备工艺同实施例1。

表1 实施例2-6孟鲁司特钠咀嚼片工艺处方

注：表中“例2”表示实施例2对应的各处方的含量，单位为g；例3-例6依此类推。

实施例7-12 孟鲁司特钠咀嚼片

为了叙述的方便，以下通过表2描述实施例7-12。实施例7-12的制备工艺同实施例1。

表2 实施例7-12孟鲁司特钠咀嚼片工艺处方

注：表中“例7”表示实施例7对应的各处方的含量，单位为g；例8-例12依此类推。

对照例1 孟鲁司特钠咀嚼片

孟鲁司特钠               5.2g

微晶纤维素               30g

甘露醇                   60.7g

4％PVPK₃₀乙醇溶液        40g

氧化铁红                 1.5g

硬脂酸镁                 1g

制备工艺：制备工艺同实施例1，使用硬脂酸镁替代硬脂酸锌。其它均相同。

对照例2 孟鲁司特钠咀嚼片

孟鲁司特钠               5.2g

羟丙基纤维素             4g

羟基乙酸淀粉钠           8g

甘露醇                   77.4g

氧化铁                   0.4g

阿斯巴甜                 0.8g

香兰素                   3.2g

硬脂酸镁                 1.0g

制备工艺：制备工艺同CN101365450A实施例4(见CN101365450A说明书第10页)，使用湿法制粒。制备孟鲁司特钠、羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、甘露醇、氧化铁红、阿斯巴甜、香兰素的混合物。然后用纯水作为粒化液体将所得混合物粒化成小颗粒。将所得小颗粒干燥、研磨并与硬脂酸镁共混，以形成共混物。将该共混物压缩成咀嚼片剂。

第二部分 孟鲁司特钠咀嚼片稳定性研究

1、仪器与材料

高效液相色谱仪(Jasco公司)，Phs-2C酸度计(上海理达仪器厂)，TDP单冲式压片机(上海第一制药机械厂)，101-2A型电热鼓风干燥箱(天津市泰斯特仪器有限公司)，KQ-250型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)，光照实验箱(自制，4500±500Lx)。

孟鲁司特钠原料药(山东新时代药业有限公司)，孟鲁司特钠对照品(纯度质量分数为99.9％，山东新时代药业有限公司精制)，微晶纤维素PH101(日本旭化成株式会社)，交联聚维酮PVPK30(河北博爱新开源制药有限公司)，硬脂酸锌(天津市化学试剂公司)。

2、实验样品及其放置

分别按照实施例1、对照例1和对照例2制备的孟鲁司特钠咀嚼片I、II、III。分别放置于40℃、60℃，相对湿度75％、92.5％及4500Lx光照条件下放置10d，分别于第5天和第10天取样分析。

3、含量及有关物质的测定

3.1 色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；水-乙腈(33∶67)用磷酸调节pH值至3.0为流动相；流速为2.0ml/min；检测波长为283nm。理论塔板数按孟鲁司特计应不低于2000；孟鲁司特峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

3.2 有关物质测定

避光操作。取含量测定项下的细粉适量(约相当于孟鲁司特10mg)，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液。另取乙酰磺胺酸钾22mg，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为辅料溶液。照含量测定项下的色谱条件，量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分的峰高约为记录仪满刻度的10％；再分别量取辅料溶液、供试品溶液和对照溶液各20μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和(扣除辅料溶液峰)不得大于对照溶液的主峰面积(2.0％)。

3.3 含量测定测定

避光操作。按照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。

取本品10片，精密称定，研细，取细粉适量(相当于孟鲁司特2.5mg)，精密称定，至25ml的量瓶中，加流动相适量，超声5分钟，稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图；另取孟鲁司特钠对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

3.4 测定结果

按照规定取样时间点取样，研成细粉，按照上述检测条件和方法进行检测孟鲁司特钠的含量和有关物质含量，考察三种孟鲁司特钠咀嚼片的稳定性。结果见表3、4、5。

表3 孟鲁司特钠咀嚼片I的含量及有关物质

由表3可知，孟鲁司特钠咀嚼片I(含润滑剂硬脂酸锌和遮光剂氧化铁红)除了在高湿(相对湿度92.5％)条件下含量有所下降、有关物质的量有所增大外，其它条件下均较稳定。

表4 孟鲁司特钠咀嚼片II的含量及有关物质

由表4可知，孟鲁司特钠咀嚼片II(含润滑剂硬脂酸镁和遮光剂氧化铁红)除了在光照条件下含量和有关物质的量较稳定外，其他条件下均不稳定。

表5 孟鲁司特钠咀嚼片III的含量及有关物质

由表5可知，孟鲁司特钠咀嚼片III(含润滑剂硬脂酸镁和遮光剂氧化铁红)除了在光照条件下含量和有关物质的量较稳定外，其他条件下均不稳定。

表6 孟鲁司特钠咀嚼片I、II、III吸湿质量增加实验

由表6可知，孟鲁司特钠咀嚼片I、II、III在相对湿度为75％、92.5％条件下，5天和10天吸湿质量增加均相近，不具有较大差异。这表明，孟鲁司特钠咀嚼片I、II、III在相对湿度为75％、92.5％条件下测得的有关物质和含量均具有可比性。

综上，由表3-5可知，对照例1提供的咀嚼片II最不稳定，对照例2提供的咀嚼片III次之，本发明提供的孟鲁司特咀嚼片I最为稳定。即，具有遮光剂氧化铁红和硬脂酸锌的孟鲁司特钠咀嚼片最为稳定。

由于已经根据以上优选实施例描述了本发明，任何等同替换对本领域技术人员来说都是显而易见的，且包含在本发明之中。

Claims (4)

1.一种孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于它由以下组分组成：孟鲁司特钠、微晶纤维素、甘露醇、4％PVPK₃₀乙醇溶液、硬脂酸锌和遮光剂，所述的遮光剂为氧化铁红、氧化铁黄或二氧化钛。

2.如权利要求1所述的咀嚼片，其特征在于所述组分按照重量份数的配比为：

孟鲁司特钠             4.5-5.8份

微晶纤维素             10-40份

甘露醇                 60-65份

4％PVPK₃₀乙醇溶液      35-45份

硬脂酸锌               0.5-2份

遮光剂                 0.5-3份。

3.如权利要求2所述的咀嚼片，其特征在于所述组分按照重量份数的配比为：

孟鲁司特钠             5.2份

微晶纤维素             30份

甘露醇                 60.7份

4％PVPK₃₀乙醇溶液      40份

硬脂酸锌               1份

遮光剂                 1.5份。

4.如权利要求1-3任一所述的咀嚼片，其特征在于所述的遮光剂为氧化铁红。