CN112386578A - 一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法 - Google Patents

一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种孟鲁司特钠咀嚼片，以重量百分含量计，各组分百分含量为：孟鲁司特钠1.5％‑2％、甘露醇59.6％‑70.6％、乳糖11.6％‑15.75％、微晶纤维素1.6％‑15.75％、交联羧甲基纤维素钠1.0％‑3.0％、羟丙基纤维素钠0.5％‑1.5％、硬脂酸镁1.5％‑4％、着色剂0.1％‑0.2％、矫味剂0.35％‑0.40％。本发明通过控制制粒时间及湿整粒速度，提高了湿法制粒所得颗粒的流动性，有助于改善药品的含量均匀度；采用无水乙醇作为粘合剂，缩短干燥时间，减少了杂质的产生，质量稳定，并且所得孟鲁司特钠咀嚼片在pH1.2溶出介质中溶出度高，口感好，利于保障儿童用药的有效性和安全性。

Description

一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法。
背景技术
儿童哮喘是一种严重影响小儿身心健康的最常见呼吸道疾病，近年来儿童哮喘的患病率及死亡率均有上升趋势，1990年全国0-14岁儿童哮喘患病率调查为0.91％，2000年已上升为1.5％，这个数字意味着我国存在1000多万哮喘病患儿。
孟鲁司特钠是一种口服的白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体，从而达到改善气道炎症，有效控制哮喘症状，化学名称为：[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠，结构式如下所示，适用于2岁至14岁儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。
Figure BDA0002742459080000011
孟鲁司特钠咀嚼片于1998在美国上市，1999年我国批准孟鲁司特钠咀嚼片进口，商品名为顺尔宁(Singulair)，剂型为咀嚼片，规格为5mg、4mg。
中国专利CN103494785公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法，孟鲁司特钠咀嚼片由以下组分制成：孟鲁司特钠6g；甘露醇220g；微晶纤维素200g；交联羧甲基纤维素钠30g；羟丙基纤维素溶液20g；硬脂酸镁5g；红氧化铁5g；阿司帕坦5g；草莓香精5g，采用湿法制粒制备，用无水乙醇溶解羟丙基纤维素作为粘合剂，但是未涉及制备得到的孟鲁司特钠稳定性情况及口感情况。
中国专利CN109833302公开了一种稳定的孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法，孟鲁司特钠4-6份、微晶纤维素40-80份、甘露醇180-240份、羟丙基纤维素2-12份、交联羧甲基纤维素钠2-10份、红氧化铁0.2-0.8份、阿斯巴坦1-5份、樱桃香精0.1-0.5份、硬脂酸镁1-3份，制备方法包括：取孟鲁司特钠和羟丙基纤维素分别配制成水溶液，混合后备用，将除硬脂酸镁外的剩余辅料混合均匀，加入流化床中，喷入孟鲁司特钠与羟丙基纤维素的水溶液制粒并干燥，整粒，加入硬脂酸镁总混，压片，制备得到的孟鲁司特钠咀嚼片在pH1.0中30min溶出度为65％，溶出度较低，但是也未涉及制备得到的孟鲁司特钠稳定性情况及口感情况。
孟鲁司特钠咀嚼片为儿童用药，相对于成人，儿童用药对药物的安全稳定性有更高的要求；同时口感对儿童用药依从性的影响也比成人更为显著，对于咀嚼片而言，良好的口感可以提高儿童用药的依从性。
目前公开的孟鲁司特钠咀嚼片大部分采用湿法制粒，存在以下问题：(1)孟鲁司特钠吸湿性较强，在高温高湿下不稳定，尤其是在加速放置过程中，有关物质升高，溶出变慢(尤其是在酸性介质)，变硬，口感变差；(2)咀嚼片硬度小于一般的片剂，降低产品硬度，提高口感的同时，容易使咀嚼片的脆碎度不合格；(3)湿法制粒过程中要求制备得到的颗粒具有良好的流动性。
因此，需要对孟鲁司特钠咀嚼片的处方及制备方法进行进一步的优化，提供一种质量稳定、溶出度高、口感好的孟鲁司特钠咀嚼片。
发明内容
本发明的发明人在研究孟鲁司特钠咀嚼片中出乎意料地发现，通过(1)控制辅料的用量及粒径范围，制备得到的孟鲁司特钠咀嚼片在加速放置过程中，质量稳定，在酸性介质中溶出度较高，口感好；(2)采用无水乙醇作为粘合剂，缩短干燥时间，避免了长时间处于高温高湿中，减少了杂质的生成；(3)通过控制制粒时间及湿整粒速度，提高了制备得到的颗粒的流动性。
孟鲁司特钠溶解于水，但是在酸性介质中溶解度显著降低，降低至水中溶解度的60％左右；目前国内厂家标准主要控制在水中的溶出度，咀嚼片20钟时的溶出度不得低于80％。然而，胃液pH约为1～2，十二指肠处pH值上升到4.6左右，从近端空肠到远端空肠，pH值由大约6上升到8。可见，水中的体外溶出环境难以体现出药物口服后在体内的释放情况。pH＝1.2缓冲液是本领域常用的体外溶出试验的溶出介质，接近于人体胃液pH值，是模拟药物在人体胃部溶解扩散的最适溶液，在pH＝1.2的溶出介质中测定的溶出度结果最能反映药物在人体胃部的溶解和吸收情况。本发明制备的孟鲁司特钠咀嚼片，在pH＝1.2的溶出介质，20分钟时，溶出度不低于85％。
首先，本发明提供了一种孟鲁司特钠咀嚼片，以重量百分含量计，各组分百分含量为：
Figure BDA0002742459080000021
Figure BDA0002742459080000031
所述的着色剂为氧化铁红；
所述的矫味剂为樱桃香精、阿司帕坦的组合物。以重量百分含量计，樱桃香精0.08％-0.13％、阿司帕坦0.25％-0.32％。
进一步的，所述的孟鲁司特钠粒径为D90≤15微米，优选D90≤10微米。
进一步的，所述的甘露醇的粒径为D90≤250微米，优选D90≤200微米。
进一步的，所述的微晶纤维素的粒径为D90≤100微米，优选D90≤90微米。
进一步的，所述的羟丙基纤维素钠，其2％水溶液的粘度为1500-2000厘泊·秒(cps)。
进一步的，所述的甘露醇、乳糖、微晶纤维素的重量比为4.5-5.0:1:1，优选4.6-4.9:1:1，
进一步的，所述的交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠重量比为1.5-2.5:1。
进一步的，所述的孟鲁司特钠咀嚼片，以孟鲁司特计，每片中含有孟鲁司特4-5mg。
进一步的，所述的孟鲁司特钠咀嚼片，每片片重为200-300mg，优选240-300mg。
进一步的，所述的孟鲁司特钠咀嚼片，片重240mg，以孟鲁司特计，每片中含有孟鲁司特4mg。
进一步的，所述的孟鲁司特钠咀嚼片，片重300mg，以孟鲁司特计，每片中含有孟鲁司特5mg。
进一步的，所述的孟鲁司特钠咀嚼片，其制备方法为湿法制粒，粘合剂为无水乙醇。
进一步的，一种孟鲁司特钠咀嚼片，以重量百分含量计，各组分百分含量为：
Figure BDA0002742459080000032
Figure BDA0002742459080000041
本发明提供了一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：
(1)原辅料准备：
氧化铁红与孟鲁司特钠混合后过筛，甘露醇过筛，备用。
(2)预混合、湿法制粒：
预混：将氧化铁红、孟鲁司特钠混合粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、羟丙基纤维素钠、微晶纤维素加入湿法制粒机中，预混；
湿法制粒：喷入无水乙醇制粒；
湿整粒。
(3)干燥、整粒。
(4)混合；
第一步混合：将阿司帕坦、樱桃香精加入整粒后的颗粒中，混合；
第二步混合：加入硬脂酸镁，混合。
(5)压片。
优选的，所述制备方法包括如下步骤：
(1)原辅料准备：
氧化铁红与孟鲁司特钠混合后过40目筛，甘露醇过40目筛，备用。
(2)预混合、湿法制粒：
预混：将氧化铁红、孟鲁司特钠混合粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、羟丙基纤维素钠、微晶纤维素加入湿法制粒机中，预混210-270秒；
湿法制粒：将无水乙醇喷入制粒，制粒时间为240-300秒；
湿整粒：搅拌速度为400-600rpm，筛网为6mm。
(3)干燥、整粒：
55℃-65℃干燥，干燥后水分为1.5％-2.5％，干燥后颗粒用2mm筛网整粒。
(4)混合：
第一步混合：将阿司帕坦、樱桃香精加入整粒后的颗粒中，混合；
第二步混合：加入硬脂酸镁，混合。
(5)压片：压片压力为5.0-12.0KN。
进一步的，所述的步骤(5)压片，含有孟鲁司特4mg的咀嚼片的压片压力为6.0-12.0KN；含有孟鲁司特5mg的咀嚼片的压片压力为5.0-10.0KN。
进一步的，所述的步骤(2)中，预混时，搅拌速度为150-160rpm，切刀速度为1000-1200rpm。
进一步的，所述的步骤(2)中，湿法制粒时，搅拌速度为150-160rpm，切刀速度为1500-1700rpm。
进一步的，所述的步骤(2)中，湿法制粒时，无水乙醇加入量与孟鲁司特钠的重量比9-10:1，优选9.3-9.7:1。
进一步的，所述的步骤(2)中，湿整粒的搅拌速度为500rpm。
进一步的，所述的步骤(4)中，第一步混合，转速为10rpm，时间为8-12min。
进一步的，所述的步骤(4)中，第二步混合，转速为10rpm，时间为1-3min。
进一步的，所述的步骤(5)中，压片速度为8-12万片/小时，优选10万片/小时。
本发明制备得到孟鲁司特钠咀嚼片(1)质量稳定，口感好，有利于提高儿童服药的依从性，更适合儿童应用；(2)采用无水乙醇作为粘合剂，缩短干燥时间，避免了长时间处于高温高湿中，减少了杂质的生产，且在pH1.2溶出介质中溶出度高，质量稳定，更利于保障儿童用药的有效性和安全性；(3)通过控制制粒时间及湿整粒速度，提高了湿法制粒过程中制备得到的颗粒的流动性，确保含量均匀性。
具体实施方式
本发明公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药物制剂的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。
本发明实施例中使用的孟鲁司特钠、甘露醇、微晶纤维素粒径如下表所示：
组分 D<sub>90</sub>(μm)
孟鲁司特钠<sup>1</sup> 8.2
孟鲁司特钠<sup>2</sup> 5.9
甘露醇<sup>1</sup> 183
甘露醇<sup>2</sup> 152
甘露醇<sup>3</sup> 286
微晶纤维素<sup>1</sup> 83
微晶纤维素<sup>2</sup> 64
微晶纤维素<sup>3</sup> 130
本发明使用的羟丙基纤维素钠的粘度为
Figure BDA0002742459080000061
脆碎度：按照中国药典2015版四部0923片剂脆碎度检查法检测,标准为减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
溶出介质：pH1.2溶出介质(pH1.2的盐酸溶液+0.5％十二烷基硫酸钠)：用量筒量取浓盐酸(浓度37％，12mol/L)7.65mL用水稀释至1000mL，再加入5.0g十二烷基硫酸钠，搅匀。
色谱条件：采用苯基键合硅胶为填充剂(Agilent ZORBAXSB-phenyl,4.6mmx50mm,1.8μm)；0.15％三氟乙酸水溶液为流动相A，0.15％三氟乙酸乙腈溶液为流动相B；按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.2ml；检测波长为238nm。
时间(min) 流动相(A) 流动相(B)
0 60 40
3.0 60 40
16.0 49 51
16.5 60 40
25 60 40
溶出度检测方法：桨法，转速为50转/分；分别进样相同体积的对照品溶液，供试品溶液，记录色谱图，计算每片的溶出量。
溶出度标准：在pH1.2的盐酸溶液+0.5％十二烷基硫酸钠，20分钟溶出度不低于85％。
实施例1：孟鲁司特钠咀嚼片
一、处方组成：
Figure BDA0002742459080000071
按100000片的处方量投料，制备孟鲁司特钠咀嚼片，下同。
4.2mg的孟鲁司特钠相当于4mg的孟鲁司特；5.2mg的孟鲁司特钠相当于5mg的孟鲁司特，下同。
二、制备方法：
1、原辅料准备：氧化铁红与孟鲁司特钠混合后过40目筛，甘露醇过40目筛，备用；
2、预混合、湿法制粒：
预混：将氧化铁红孟鲁司特钠混合粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、羟丙基纤维素钠、微晶纤维素加入湿法制粒机中，搅拌速度为150rpm，切刀速度为1000rpm，预混240秒；
湿法制粒：搅拌速度为150rpm，切刀速度为1500rpm，将无水乙醇(3.95Kg)喷入制粒，制粒时间为270秒；
湿整粒：搅拌速度为500rpm，筛网为6mm；
3、干燥、整粒：
55℃-65℃干燥，干燥后水分为1.8％，干燥后颗粒用2mm筛网整粒；
4、混合：
第一步混合：将阿司帕坦、樱桃香精加入整粒后的颗粒中，混合转速为10rpm，混合10分钟；
第二步混合：将硬脂酸镁加入，混合转速为10rpm，混合2分钟；
5、压片：压片速度为10万片/小时，压片压力为8KN；每片含孟鲁司特4mg。
三、检测结果：
(1)对实施例1步骤4得到的颗粒进行休止角的检测，以确定粉体流动性，为步骤5压片做准备，结果见表1。
表1：实施例1步骤4得到的颗粒的休止角检测结果
实施例 休止角(°) 结论
实施例1 31 流动性良好
(2)对实施例1得到的孟鲁司特钠咀嚼片进行脆碎度、溶出度的检测，结果见表2。
表2：实施例1得到的孟鲁司特钠咀嚼片脆碎度、溶出度检测结果
Figure BDA0002742459080000081
注：检测20min溶出度，20min溶出度≥85％记为合格。下同。
实施例2：孟鲁司特钠咀嚼片
一、处方组成：
Figure BDA0002742459080000082
二、制备方法：
1、原辅料准备：氧化铁红与孟鲁司特钠混合后过40目筛，甘露醇过40目筛，备用；
2、预混合、湿法制粒：
预混：将氧化铁红孟鲁司特钠混合粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、羟丙基纤维素钠、微晶纤维素加入湿法制粒机中，搅拌速度为160rpm，切刀速度为1200rpm，预混210秒；
湿法制粒：搅拌速度为160rpm，切刀速度为1700rpm，将无水乙醇(4.96Kg)喷入制粒，制粒时间为240秒；
湿整粒：搅拌速度为500rpm，筛网为6mm；
3、干燥、整粒：
55℃-65℃干燥，干燥后水分为1.7％，干燥后颗粒用2mm筛网整粒；
4、混合：
第一步混合：将阿司帕坦、樱桃香精加入整粒后的颗粒中，混合转速为10rpm，混合10分钟；
第二步混合：将硬脂酸镁加入，混合转速为10rpm，混合2分钟；
5、压片：压片速度为11万片/小时，压片压力为7KN；每片含孟鲁司特5mg。
三、检测结果：
(1)对实施例2步骤4得到的颗粒进行休止角的检测，以确定粉体流动性，为步骤5压片做准备，结果见表3。
表3：实施例2步骤4得到的颗粒的休止角检测结果
实施例 休止角(°) 结论
实施例2 32 流动性良好
(2)对实施例2得到的孟鲁司特钠咀嚼片进行脆碎度、溶出度的检测，结果见表4。
表4：实施例2得到的孟鲁司特钠咀嚼片脆碎度、溶出度检测结果
Figure BDA0002742459080000091
实施例3：孟鲁司特钠咀嚼片
一、处方组成：
Figure BDA0002742459080000101
二、制备方法：
1、原辅料准备：氧化铁红与孟鲁司特钠混合后过40目筛，甘露醇过40目筛，备用；
2、预混合、湿法制粒：
预混：将氧化铁红孟鲁司特钠混合粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、、羟丙基纤维素钠、微晶纤维素加入湿法制粒机中，搅拌速度为150rpm，切刀速度为1100rpm，预混225秒；
湿法制粒：搅拌速度为150rpm，切刀速度为1600rpm，将无水乙醇(3.92Kg)喷入制粒，制粒时间为280秒；
湿整粒：搅拌速度为600rpm，筛网为6mm；
3、干燥、整粒：
55℃-65℃干燥，干燥后水分为2.1％，干燥后颗粒用2mm筛网整粒；
4、混合：
第一步混合：将阿司帕坦、樱桃香精加入整粒后的颗粒中，混合转速为10rpm，混合9分钟；
第二步混合：将硬脂酸镁加入，混合转速为10rpm，混合3分钟；
5、压片：压片速度为9万片/小时，压片压力为10KN；每片含孟鲁司特4mg。
三、检测结果：
(1)对实施例3步骤4得到的颗粒进行休止角的检测，以确定粉体流动性，为步骤5压片做准备，结果见表5。
表5：实施例3步骤4得到的颗粒的休止角检测结果
实施例 休止角(°) 结论
实施例3 33 流动性良好
(2)对实施例3得到的孟鲁司特钠咀嚼片进行脆碎度、溶出度的检测，结果见表6。
表6：实施例3得到的孟鲁司特钠咀嚼片脆碎度、溶出度检测结果
Figure BDA0002742459080000111
实施例4：孟鲁司特钠咀嚼片
一、处方组成：
Figure BDA0002742459080000112
二、制备方法：
1、原辅料准备：氧化铁红与孟鲁司特钠混合后过40目筛，甘露醇过40目筛，备用；
2、预混合、湿法制粒：
预混：将氧化铁红孟鲁司特钠混合粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、、羟丙基纤维素钠、微晶纤维素加入湿法制粒机中，搅拌速度为150rpm，切刀速度为1200rpm，预混260秒；
湿法制粒：搅拌速度为150rpm，切刀速度为1600rpm，将无水乙醇(4.85Kg)喷入制粒，制粒时间为280秒；
湿整粒：搅拌速度为600rpm，筛网为6mm；
3、干燥、整粒：
55℃-65℃干燥，干燥后水分为2.2％，干燥后颗粒用2mm筛网整粒；
4、混合：
第一步混合：将阿司帕坦、樱桃香精加入整粒后的颗粒中，混合转速为10rpm，混合10分钟；
第二步混合：将硬脂酸镁加入，混合转速为10rpm，混合2分钟；
5、压片：压片速度为12万片/小时，压片压力为10KN；每片含孟鲁司特5mg。
三、检测结果：
(1)对实施例4步骤4得到的颗粒进行休止角的检测，以确定粉体流动性，为步骤5压片做准备，结果见表7。
表7：实施例4步骤4得到的颗粒的休止角检测结果
实施例 休止角(°) 结论
实施例4 33 流动性良好
(2)对实施例4得到的孟鲁司特钠咀嚼片进行脆碎度、溶出度的检测，结果见表8。
表8：实施例4得到的孟鲁司特钠咀嚼片脆碎度、溶出度检测结果
Figure BDA0002742459080000121
实施例5：孟鲁司特钠咀嚼片
一、处方组成：
Figure BDA0002742459080000122
Figure BDA0002742459080000131
二、制备方法：
1、原辅料准备：氧化铁红与孟鲁司特钠混合后过40目筛，甘露醇过40目筛，备用；
2、预混合、湿法制粒：
预混：将氧化铁红孟鲁司特钠混合粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、、羟丙基纤维素钠、微晶纤维素加入湿法制粒机中，搅拌速度为160rpm，切刀速度为1100rpm，预混210秒；
湿法制粒：搅拌速度为160rpm，切刀速度为1600rpm，将无水乙醇(4.01Kg)喷入制粒，制粒时间为240秒；
湿整粒：搅拌速度为400rpm，筛网为6mm；
3、干燥、整粒：
55℃-65℃干燥，干燥后水分为1.6％，干燥后颗粒用2mm筛网整粒；
4、混合：
第一步混合：将阿司帕坦、樱桃香精加入整粒后的颗粒中，混合转速为10rpm，混合10分钟；
第二步混合：将硬脂酸镁加入，混合转速为10rpm，混合2分钟；
5、压片：压片速度为8万片/小时，压片压力为6KN；每片含孟鲁司特4mg。
三、检测结果：
(1)对实施例5步骤4得到的颗粒进行休止角的检测，以确定粉体流动性，为步骤5压片做准备，结果见表9。
表9：实施例5步骤4得到的颗粒的休止角检测结果
实施例 休止角(°) 结论
实施例5 34 流动性良好
(2)对实施例5得到的孟鲁司特钠咀嚼片进行脆碎度、溶出度的检测，结果见表10。
表10：实施例5得到的孟鲁司特钠咀嚼片脆碎度、溶出度检测结果
Figure BDA0002742459080000141
实施例6：孟鲁司特钠咀嚼片
一、处方组成：
Figure BDA0002742459080000142
二、制备方法：
1、原辅料准备：氧化铁红与孟鲁司特钠混合后过40目筛，甘露醇过40目筛，备用；
2、预混合、湿法制粒：
预混：将氧化铁红孟鲁司特钠混合粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、、羟丙基纤维素钠、微晶纤维素加入湿法制粒机中，搅拌速度为150rpm，切刀速度为1000rpm，预混270秒；
湿法制粒：搅拌速度为150rpm，切刀速度为1500rpm，将无水乙醇(5.03Kg)喷入制粒，制粒时间为300秒；
湿整粒：搅拌速度为400rpm，筛网为6mm；
3、干燥、整粒：
55℃-65℃干燥，干燥后水分为2.0％，干燥后颗粒用2mm筛网整粒；
4、混合：
第一步混合：将阿司帕坦、樱桃香精加入整粒后的颗粒中，混合转速为10rpm，混合10分钟；
第二步混合：将硬脂酸镁加入，混合转速为10rpm，混合2分钟；
5、压片：压片速度为12万片/小时，压片压力为10KN；每片含孟鲁司特5mg。
三、检测结果：
(1)对实施例6步骤4得到的颗粒进行休止角的检测，以确定粉体流动性，为步骤5压片做准备，结果见下表11。
表11：实施例6步骤4得到的颗粒的休止角检测结果
实施例 休止角(°) 结论
实施例6 33 流动性良好
(2)对实施例6得到的孟鲁司特钠咀嚼片进行脆碎度、溶出度的检测，结果见表12。
表12：实施例6得到的孟鲁司特钠咀嚼片脆碎度、溶出度检测结果
Figure BDA0002742459080000151
实施例7：孟鲁司特钠咀嚼片
一、处方组成：甘露醇、乳糖、微晶纤维素用量见下表，其余组分同实施例3。
Figure BDA0002742459080000152
二、制备方法：同时实施例3。
三、检测结果：
(1)对实施例7步骤4得到的颗粒进行休止角的检测，以确定粉体流动性，为步骤5压片做准备，结果见表13。
表13：实施例7步骤4得到的颗粒的休止角检测结果
实施例 休止角(°) 结论
实施例7 32 流动性良好
(2)对实施例7得到的孟鲁司特钠咀嚼片进行脆碎度、溶出度的检测，结果见表14。
表14：实施例7得到的孟鲁司特钠咀嚼片脆碎度、溶出度检测结果
Figure BDA0002742459080000161
实施例8：孟鲁司特钠咀嚼片
一、处方组成：
甘露醇、乳糖、微晶纤维素用量见下表，其余组分同实施例3。
Figure BDA0002742459080000162
二、制备方法：同实施例3。
三、检测结果：
(1)对实施例8步骤4得到的颗粒进行休止角的检测，以确定粉体流动性，为步骤5压片做准备，结果见表15。
表15：实施例8步骤4得到的颗粒的休止角检测结果
实施例 休止角(°) 结论
实施例8 35 流动性良好
(2)对实施例8得到的孟鲁司特钠咀嚼片进行脆碎度、溶出度的检测，结果见表16。
表16：实施例8得到的孟鲁司特钠咀嚼片脆碎度、溶出度检测结果
Figure BDA0002742459080000163
对比例1：甘露醇、乳糖、微晶纤维素用量对孟鲁司特钠咀嚼片的影响
一、处方组成：甘露醇、乳糖、微晶纤维素的用量见下表，其余同实施例2。
Figure BDA0002742459080000171
二、制备方法：同实施例2
三、检测结果：
(1)对对比例1步骤4得到的颗粒进行休止角的检测，以确定粉体流动性，为步骤5压片做准备，结果见表17。
表17：对比例1步骤4得到的颗粒的休止角检测结果
对比例 休止角(°) 结论
对比例1-1 37 流动性一般
对比例1-2 36 流动性一般
对比例1-3 34 流动性良好
对比例1-4 38 流动性一般
(2)对对比例1得到的孟鲁司特钠咀嚼片进行脆碎度、溶出度的检测，结果见表18。
表18：对比例1得到的孟鲁司特钠咀嚼片脆碎度、溶出度检测结果
Figure BDA0002742459080000172
Figure BDA0002742459080000181
由对比例1可以看出，甘露醇、乳糖、微晶纤维素用量会影响孟鲁司特钠咀嚼片的溶出度和口感。
(1)从对比例1-1可以看出：当组分中不含有乳糖，仅含有甘露醇和微晶纤维素时，制备得到的孟鲁司特钠咀嚼片，加速放置2个月后，溶出度下降，20min溶出低于85％(具体见实施例9稳定性试验)，不符合要求。
(2)从对比例1-3可以看出：微晶纤维素的粒径影响孟鲁司特钠咀嚼片的溶出，当微晶纤维素的D90粒径大于90微米时(如130微米)，制备得到的孟鲁司特钠溶出慢，20min溶出量低于85％，不符合要求。
(3)从对比例1-4可以看出，甘露醇的粒径影响孟鲁司特钠咀嚼片的溶出度，当甘露醇的D90粒径大于200微米时(如286微米)，制备得到的孟鲁司特钠咀嚼片，加速放置3个月后，溶出度下降，20min溶出低于85％(具体见实施例9稳定性试验)，不符合要求。
(4)将对比例1-2所得样品加速放置6个月后检测其溶出度和口感，发现，孟鲁司特钠咀嚼片溶出度、含量、有关物质未出现显著变化，仍符合标准，但是口感变差，咀嚼时有沙砾感。
对比例2：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠用量对孟鲁司特钠咀嚼片的影响
一、处方组成：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠的用量见下表，其余同实施例1。
Figure BDA0002742459080000182
二、制备方法：同实施例1
三、检测结果：
(1)对对比例2步骤4得到的颗粒进行休止角的检测，以确定粉体流动性，为步骤5压片做准备，结果见表19。
表19：对比例2步骤4得到的颗粒的休止角检测结果
Figure BDA0002742459080000183
Figure BDA0002742459080000191
(3)对对比例2得到的孟鲁司特钠咀嚼片进行脆碎度、溶出度的检测，结果见表20。
表20：对比例2得到的孟鲁司特钠咀嚼片脆碎度、溶出度检测结果
Figure BDA0002742459080000192
由对比例2可以看出，交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠用量对孟鲁司特钠咀嚼片的溶出有影响。
(1)从对比例2-1可以看出：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠用量配比影响孟鲁司特钠咀嚼片的溶出度，当交联羧甲基纤维素钠低于1.0％、且羟丙基纤维素钠高于1.5％时，制备得到的孟鲁司特钠咀嚼片，加速放置2个月后，溶出度下降，20min溶出低于85％(具体见实施例9稳定性试验)，不符合要求。
Figure BDA0002742459080000193
由上表可知：当交联羧甲基纤维素钠1.0％-3.0％、羟丙基纤维素钠0.5％-1.5％时，制备得到的孟鲁司特钠咀嚼片的脆碎度、溶出度均符合要求，优选交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠重量比1.5-2.5:1。
(2)从对比例2-2可以看出：羟丙基纤维素钠的粘度影响孟鲁司特钠咀嚼片的溶出度，当羟丙基纤维素钠(2％水溶液)的粘度大于2000cps，制备得到的孟鲁司特钠咀嚼片，加速放置2个月后，溶出度下降，20min溶出低于85％(具体见实施例9稳定性试验)，不符合要求。
对比例3：制备方法中粘合剂对孟鲁司特钠咀嚼片的影响
一、处方组成：同实施例3
二、制备方法：步骤2中湿法制粒中粘合剂无水乙醇替换为下表中的粘合剂，其他同实施例3。
步骤2中湿法制粒中的粘合剂
对比例3-1 水
对比例3-2 20％乙醇
对比例3-3 50％乙醇
对比例3-4 70％乙醇
三、检测结果：
(1)对对比例3步骤4得到的颗粒进行休止角的检测，以确定粉体流动性，为步骤5压片做准备，结果见表21。
表21：对比例3步骤4得到的颗粒的休止角检测结果
对比例 休止角(°) 结论
对比例3-1 42 流动性较差
对比例3-2 45 流动性较差
对比例3-3 36 流动性一般
对比例3-4 38 流动性一般
(2)对对比例3得到的孟鲁司特钠咀嚼片进行脆碎度、溶出度的检测，结果见表22。
表22：对比例3得到的孟鲁司特钠咀嚼片脆碎度、溶出度检测结果
Figure BDA0002742459080000201
孟鲁司特钠吸湿性较强，在高温高湿条件下不稳定。当使用含有水的乙醇作为粘合剂，如对比例3-3中采用50％的乙醇作为粘合剂，对比例3-4采用70％的乙醇作为粘合剂，在制备过程中，孟鲁司特钠与水接触，发生吸湿反应；由于水的挥发性低于乙醇，干燥时间较长，长时间处于高温高湿的环境中，有关物质升高；制备得到的含有孟鲁司特钠纳的咀嚼片，加速放置2个月后，有关物质升高，单杂高于0.2％(具体见实施例9稳定性试验)，不符合要求。
本发明采用无水乙醇作为粘合剂，缩短干燥时间，避免了长时间处于高温高湿中，减少了杂质的生成；实施例1-8制备得到的含有孟鲁司特钠纳的咀嚼片，加速放置6个月后，有关物质无显著变化(具体见实施例9稳定性试验)，符合要求。
对比例4：制备方法中制粒时间对孟鲁司特钠咀嚼片的影响
一、处方组成：同实施例3。
二、制备方法：步骤2中湿法制粒中制粒时间见下表，其他同实施例3。
对比例 制粒时间
对比例4-1 320S
对比例4-2 200S
三、检测方法
(1)对对比例4步骤4得到的颗粒进行休止角的检测，以确定粉体流动性，为步骤5压片做准备，结果见表23。
表23：对比例4步骤4得到的颗粒的休止角检测结果
对比例 休止角(°) 结论
对比例4-1 43 流动性较差
对比例4-2 37 流动性一般
(2)对对比例4得到的孟鲁司特钠咀嚼片进行脆碎度、溶出度的检测，结果见表24。
表24：对比例4得到的孟鲁司特钠咀嚼片脆碎度、溶出度检测结果
Figure BDA0002742459080000211
对比例5：制备方法湿整粒搅拌速度对孟鲁司特钠咀嚼片的影响
一、处方组成：同实施例3。
二、制备方法：步骤2中湿整粒速度见下表，其他同实施例3。
对比例 湿整粒速度
对比例5-1 250rpm
对比例5-2 700rpm
三、检测方法
(1)对对比例5步骤4得到的粉体进行休止角的检测，以确定粉体流动性，为步骤5压片做准备，结果见表25。
表25：对比例5步骤4得到的颗粒的休止角检测结果
对比例 休止角(°) 结论
对比例5-1 42 流动性较差
对比例5-2 36 流动性一般
(2)对对比例5得到的孟鲁司特钠咀嚼片进行脆碎度、溶出度的检测，结果见表26。
表26：对比例5得到的孟鲁司特钠咀嚼片脆碎度、溶出度检测结果
Figure BDA0002742459080000221
本发明制备得到的孟鲁司特钠咀嚼片中，以孟鲁司特计，每片中含有孟鲁司特1.7％，活性成分含量较低，粉体的流动性直接影响含孟鲁司特钠的咀嚼片的重量差异，含量均匀度等指标，进而影响临床使用效果。
由对比例4及对比例5可以看出：步骤2中的制粒时间和湿整粒搅拌速度影响颗粒的流动性，当制粒时间较长，超过300S(如对比例4-1)或湿整粒速度较慢，低于400rpm(如对比例5-1)，步骤(4)制备得到颗粒休止角大于40，流动性较差。
由于咀嚼片特殊的给药途径，为了满足口感的要求，在满足脆碎度的前提下，硬度一般应低于普通的片剂。
由对比例4及对比例5可以看出：步骤2中的制粒时间和湿整粒搅拌速度也影响终产品孟鲁司特钠咀嚼片的脆碎度，当制粒时间较短，短于240S(如对比例4-2)或湿整粒速度较快，高于600rpm(如对比例5-1)，制备得到的孟鲁司特钠咀嚼片，脆碎度不符合要求。综上，步骤2中的制粒时间优选240-300S，湿整粒速度优选400-600rpm。
实施例9：稳定性试验
实施例1-实施例8、对比例1-1、对比例1-2、对比例1-4、对比例2-1、对比例2-2、对比例3-3、对比例3-4制备得到的孟鲁司特钠咀嚼片，在温度40℃±2℃；相对湿度75％±5％(加速)条件下放置6个月，于第0、1、2、3、6个月末取样，对其水分、含量、溶出度等进行了测定，结果如表29所示。
表29：实施例9稳定性试验结果表
Figure BDA0002742459080000231
Figure BDA0002742459080000241
Figure BDA0002742459080000251
本发明实施例1-实施例8制备的孟鲁司特钠咀嚼片，在加速条件下放置6个月，其水分、有关物质、含量符合标准，溶出度(pH1.2)无明显变化，可见本发明制备的孟鲁司特钠咀嚼片质量稳定。
对比例1-1、对比例1-4、对比例2-1、对比例2-2制备得到的孟鲁司特钠咀嚼片，加速放置3个月后，溶出度(pH1.2)下降，20min溶出低于85％，不符合要求。
对比例3-3、对比例3-4制备得到的孟鲁司特钠咀嚼片，加速放置2个月后，有关物质升高，单杂高于0.2％，不符合要求。
实施例10：咀嚼片口感测试
1、样品:实施例1-实施例8、对比例1-1、对比例1-2、对比例1-4、对比例2-1、对比例2-2加速放置6个月的样品。
2、测试方法：由10位12-16岁的儿童评定，评定人员应能正确品尝出不同细度、不同硬度的咀嚼片，咀嚼片应用效果通过咀嚼片表面的光滑程度、口感细腻程度和硬度三个方面进行评定。
3、测试结果，测试结果如表30所示。
表30：咀嚼片口感测试结果
Figure BDA0002742459080000252
Figure BDA0002742459080000261
对比例1-1、对比例1-2、对比例1-4、对比例2-1、对比例2-2制备得到的孟鲁司特钠咀嚼片，加速放置6个月后，口感较差，不符合要求。
本发明实施例1-实施例6制备的孟鲁司特钠咀嚼片，在加速条件下放置6个月后，口感良好，可以提高儿童的依从性，更适合儿童应用；本发明实施例7-8制备的孟鲁司特钠咀嚼片，在加速条件下放置6个月后，口感一般，说明本发明制备得到的孟鲁司特钠咀嚼片，口感可以接受。
对比分析实施例1-实施例6及实施例7-8，甘露醇、乳糖、微晶纤维素重量比对咀嚼片的口感有一定的影响，如下表所示；当甘露醇：乳糖：微晶纤维素的重量比为4.6-4.9:1:1时，口感良好，当甘露醇：乳糖：微晶纤维素的重量比不在4.6-4.9:1:1范围时，咀嚼片口感一般，因此甘露醇、乳糖、微晶纤维素重量比优选4.6-4.9:1:1。
样品 甘露醇：乳糖：微晶纤维素重量比 口感
实施例1 4.8:1:1 口感良好
实施例2 4.8:1:1 口感良好
实施例3 4.85:1:1 口感良好
实施例4 4.75:1:1 口感良好
实施例5 4.6:1:1 口感良好
实施例6 4.9:1:1 口感良好
实施例7 5.5:1:1 口感一般
实施例8 4:1:1 口感一般

Claims (10)

1.一种孟鲁司特钠咀嚼片，以重量百分含量计，各组分百分含量为：
组分 重量百分比 孟鲁司特钠 1.5％-2％ 甘露醇 59.6％-70.6％ 乳糖 11.6％-15.75％ 微晶纤维素 11.6％-15.75％ 交联羧甲基纤维素钠 1.0％-3.0％ 羟丙基纤维素钠 0.5％-1.5％ 硬脂酸镁 1.0％-4％ 着色剂 0.1％-0.2％ 矫味剂 0.35％-0.40％
。
2.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，所述的着色剂为氧化铁红；所述的矫味剂为樱桃香精、阿司帕坦的组合物；优选的，以重量百分含量计，樱桃香精0.08％-0.13％、阿司帕坦0.25％-0.32％。
3.根据权利要求2所述的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，各组分百分含量为：
组分 重量百分比 孟鲁司特钠 1.75％ 甘露醇 65.00％ 乳糖 13.54％ 微晶纤维素PH101 13.54％ 交联羧甲基纤维素钠 2.00％ 羟丙基纤维素钠 1.00％ 硬脂酸镁 2.67％ 氧化铁红 0.10％ 樱桃香精 0.11％ 阿司帕坦 0.29％
。
4.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，所述的孟鲁司特钠粒径为D90≤15微米，优选D90≤10微米。
5.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，所述的甘露醇的粒径为D90≤250微米，优选D90≤200微米。
6.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，所述的微晶纤维素的粒径为D90≤100微米，优选D90≤90微米。
7.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，所述的羟丙基纤维素钠，其2％水溶液的粘度为1500-2000厘泊·秒。
8.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，甘露醇、乳糖、微晶纤维素的重量比为4.6-4.9:1:1。
9.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，所述的交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠重量比为1.5-2.5:1。
10.如权利要求2所述的孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：
(1)原辅料准备：
氧化铁红与孟鲁司特钠混合后过筛，甘露醇过筛，备用；
(2)预混合、湿法制粒：
预混：将氧化铁红、孟鲁司特钠混合粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、羟丙基纤维素钠、微晶纤维素加入湿法制粒机中，预混；
湿法制粒：喷入无水乙醇，制粒；
湿整粒；
(3)干燥、整粒；
(4)混合:
第一步混合：将阿司帕坦、樱桃香精加入整粒后的颗粒中，混合；
第二步混合：加入硬脂酸镁，混合；
(5)压片。
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