CN115531330B - 一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法：将孟鲁司特钠原料药、甘露醇、红氧化铁加入湿法制粒机中，预混5min；再加入微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、樱桃味香精和阿司帕坦，混合5min；最后加入硬脂酸镁，总混5min；在加料、预混及总混过程中，搅拌速度为3rps，剪切速度为30rp。采用该方法制备的孟鲁司特钠咀嚼片溶出度良好，质量稳定，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地，本发明涉及一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法。
背景技术
孟鲁司特钠是一种选择性白三烯受体拮抗剂，可用于2～14岁儿童哮喘的预防和长期治疗，剂型包括薄衣片剂、咀嚼片、颗粒剂和口溶膜剂等。孟鲁司特钠咀嚼片的成品规格小，对含量均匀性要求高，而且孟鲁司特钠对光敏感，湿热稳定性也不理想。专利CN201010003886.7公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备工艺，为了提高孟鲁司特钠咀嚼片的稳定性，在制备过程中加入了多种遮光剂，遮光剂的总量达1％，大大超过了参比制剂中遮光剂的用量，不利于仿制药与参比制剂的一致性评估。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，通过对制备参数及处方的优化，在减少遮光剂用量的同时，保证孟鲁司特钠咀嚼片的稳定性，而且通过该技术方案获得的产品溶出效果与参比制剂基本相同，生产方法简单，适于工业应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为:
一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法：将孟鲁司特钠原料药、甘露醇、红氧化铁加入湿法制粒机中，预混5min；再加入微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、樱桃味香精和阿司帕坦，混合5min；最后加入硬脂酸镁，总混5min；在加料、预混及总混过程中，搅拌速度为3rps，剪切速度为30rps；其中，孟鲁司特钠原料药的粒径D90＝7～45μm，微晶纤维素(MCC)和甘露醇的用量比为1：2～1：4，红氧化铁的用量为0.15％～0.45％，羟丙基纤维素的用量为2％～5％，交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的用量为1％～4％，樱桃味香精的用量为0.5～2.5％，阿司帕坦的用量为0.3％～0.7％，硬脂酸镁的用量为0.5％～2％。
优选的，所述孟鲁司特钠原料药的粒径D90＝7μm。
优选的，所述孟鲁司特钠原料药的含水量为1.09％～2.07％。
优选的，所述咀嚼片的硬度为30～50N。
优选的，所述微晶纤维素(MCC)和甘露醇的用量比为1：3。
优选的，所述红氧化铁的用量为0.3％。
优选的，所述羟丙基纤维素的型号为EXF或LXF，用量为3％。
优选的，所述交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的用量为3％。
优选的，所述樱桃味香精的用量为0.5％，阿司帕坦的用量为0.5％。
优选的，所述硬脂酸镁的用量为1％。
干法制粒工艺会导致粉末流动性差，设备易卡粉，制粒过程极不顺利，虽然颗粒可压性较好，但制得片子片重不稳定；而湿法制粒则由于孟鲁司特钠的湿热不稳定性会增加工艺难度，操作流程复杂，生产成本增加。本发明技术方案采用粉末直接压片，遮光剂用量少，成品质量稳定，杂质含量低，溶出效果与参比制剂基本一致，适于工业化生产。
附图说明
图1为不同孟鲁司特钠原料药粒径的自研品与参比制剂在0.25％ SDS-pH1.0介质溶出曲线。
图2为不同孟鲁司特钠原料药水分的自研品与参比制剂在0.25％ SDS-pH1.0介质溶出曲线。
图3为不同压片硬度的自研品与参比制剂在0.25％ SDS-pH1.0介质溶出曲线。
图4为实施例27自研品与参比制剂在0.25％ SDS-pH1.0介质溶出曲线。
图5为实施例27自研品与参比制剂在在0.25％ SDS-pH4.0介质溶出曲线。
图6为实施例27自研品与参比制剂在0.25％ SDS-pH6.8介质溶出曲线。
具体实施方式
为了更好理解本发明的技术方案和优点，以下通过具体实施方式对本发明做进一步说明。
试药包括孟鲁司特钠(台湾台耀化学Formosa Laboratories,inc；浙江天宇药业)；孟鲁司特钠咀嚼片(市售参比制剂，商品名美国默沙东MSD，规格5mg，批号：R023755，R010416)；孟鲁司特钠对照品(中国食品药品检定研究院)；微晶纤维素SH102(山河药辅)；甘露醇(规格200SD、100SD、M200，厂家：罗盖特)；交联羧甲基纤维素钠(山河药辅)；羟丙基纤维素(型号EXF、LXF，厂家：亚什兰)；红色氧化铁(型号3656，宁波一品)；樱桃味香精(金海岸kerry，0003025573；名花香料，MH-3553)；阿司帕坦(湖南九典)；硬脂酸镁(山河药辅)；十二烷基硫酸钠SDS(分析纯)。
两制剂相似因子f2大于50则认为两者相似，反之则认为不相似，溶出曲线相似因子计算公式如下：
f2＝50*log{[1+(1/n)∑t＝1 n(Rt-Tt)2]-0.5*100}
f2：相似因子
n：用于计算的时间点个数；
Rt：参比样品在t时刻的溶出度值；
Tt：试验样品在t时刻的溶出度值。
色谱条件：色谱柱为C18硅胶柱(规格：4.6x250nm，5μm)；以0.2％三氟乙酸水溶液-0.2％三氟乙酸乙腈溶液(45：55)的混合液，柱温50℃；流速1.0mg/min，进样量50μl,；检测波长389nm，避光操作。
溶液的配制：孟鲁司特纳对照品溶液：精密称取孟鲁司特纳对照品25mg，置于100mg量瓶中，加入0.25％SDS水溶液定容，摇晃混匀，即得。供试品溶液：将孟鲁司特纳咀嚼片研碎成粉末，精密称取孟鲁司特纳咀嚼片粉末0.3mg置于50ml量瓶中，加入0.25％SDS水溶液溶解定容，溶液用滤膜过滤(0.45μm)，即得。
精密称取各辅料，得空白辅料溶液。分别称取对照品、供试品和空白辅料溶液各50μl进样，结果显示，空白辅料不干扰溶出度的测定。
精密称取孟鲁司特纳对照品20mg，置于100ml量瓶中，加入0.25％SDS水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得对照品储备液。精密称取适量，用0.25％SDS水分别稀释至2.0μg/ml、4.0μg/ml、8.0μg/ml、10.0μg/ml、15.0μg/ml，精密量取50μl稀释成不同浓度的对照品储备液，注入液相色谱仪，记录图谱。将所得峰面积(Y)与对应浓度(X)进行线性回归，得到回归方程Y＝52.85X+2.62(R2＝0.9998>0.99，n＝5)，本品在2.0～15μg/ml范围内线性关系良好。
精密称量孟鲁司特纳对照品约20mg、30mg、50mg置于100ml量瓶中，按处方量加入空白辅料，加入0.25％SDS水溶液稀释至刻度，超声使完全溶解，放冷至室温。取上述溶液，用0.45μm滤膜过滤，分别作为孟鲁司特纳咀嚼片回收率40％、60％、100％的供试品溶液。取对照品溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱柱，记录色谱图，计算回收率，结果见表1。结果表明各浓度回收率均在98.5％～101.5％之间，回收率良好。
表1.孟鲁司特纳咀嚼片回收率实验结果
新制备的供试品溶液分别于0h、2h、4h、8h、12h精密量取50μl注入液相色谱仪，测定峰面积，得到峰面积的RSD＝0.59％，结果表明孟鲁司特钠12h内基本稳定。
溶出方法采用桨法，转速为50r/min，介质体积为900ml，温度37℃。根据普通口服固体制剂的溶出曲线测定与比较原则溶出介质需采用至少3种(pH1.0～pH6.8)，考察了孟鲁司特钠在水、pH1.0盐酸溶液、pH 4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸缓冲液中的溶解度，结果表明孟鲁司特钠在水中易溶解，在pH1.0盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸缓冲液中均不溶解，分别在各介质中加入0.05％、0.25％、0.5％SDS溶解度得到明显改善，其中0.25％SDS介质最具区分力，故将SDS用量定为0.25％。
实施例1：
称取5.2mg粒径D90＝7μm的孟鲁司特钠原料药、201.35mg甘露醇、0.45mg红氧化铁加入湿法制粒机中，搅拌速度3rps，剪切速度30rps预混5min；再将66mg微晶纤维素、9mg羟丙基纤维素、9mg交联羧甲基纤维素钠、4.5mg樱桃味香精、1.5mg阿司帕坦加入搅拌速度3rps，剪切速度30rps混合5min；最后加入3mg硬脂酸镁，搅拌速度3rps，剪切速度30rps，总混5min；采用9.5mm圆形冲压片，片重约300mg，硬度30N，得到实施例1自制片剂。
实施例2：参照实施例1所述制备工艺，区别在于孟鲁司特钠原料药的粒径D90＝
23μm。
实施例3：参照实施例1所述制备工艺，区别在于孟鲁司特钠原料药的粒径D90＝
45μm。
实施例1、2、3批次自制片剂物料流动性良好，片剂片面光洁，片重稳定，无粘冲涩冲。依照药典方法测定其片重差异、崩解时限、片剂硬度、溶出曲线作为评价指标，如表2、图1所示，不同原料药粒径自研片剂片重、崩解时限、片剂硬度均无差异，但pH1.0介质溶出曲线有比较显著的差异，原料药7μm自研片剂f2为92，23μm、45μm自研片剂f2均小于50，原料药粒径控制7μm左右与参比制剂较为接近。
表2.孟鲁司特钠粒径考察结果
实施例4：参照实施例1所述制备工艺，区别在于限定孟鲁司特钠原料药的水分含量为1.09％。
实施例5：参照实施例1所述制备工艺，区别在于限定孟鲁司特钠原料药的水分含量为1.56％。
实施例6：参照实施例1所述制备工艺，区别在于限定孟鲁司特钠原料药的水分含量为2.07％。
实验结果如图2所示，当原料药含水量大于1.5％时片剂溶出度明显降低，与参比制剂f2均小于50，而孟鲁司特钠原料药中水分为1.09％的自研片剂和参比制剂f2为89，相似度较高。
实施例7：参照实施例1所述制备工艺，区别在于将片剂硬度设置为10N。
实施例8：参照实施例1所述制备方法，区别在于将片剂硬度设置为20N。
实施例9：参照实施例1所述制备方法，区别在于将片剂硬度设置为30N。
实施例10：参照实施例1所述制备方法，区别在于将片剂硬度设置为40N。
实施例11：参照实施例1所述制备方法，区别在于将片剂硬度设置为50N。
实施例12：参照实施例1所述制备方法，区别在于将片剂硬度设置为60N。
各硬度条件下压片均较顺利，无粘冲涩冲，片重稳定，片面光洁。按照中国药典2020版检查自研制剂的崩解时限和脆碎度(应不大于1％)，结果如表3所示，10N、20N硬度片剂崩解过快，10N脆碎度大于1％不合格，30N～60N硬度片剂脆碎度小，崩解时间及现象也和参比制剂无差异。图3为各硬度片剂及参比制剂溶出曲线，可看到60N自制片剂硬度过大导致溶出变慢，计算得与参比制剂相似因子f2小于50，与参比制剂不相似，20N自制片剂硬度过小导致溶出过快，计算得与参比制剂相似因子f2也小于50，30N～50N自制片剂和参比制剂f2分别为73、87、82均大于60，与参比制剂溶出相似。
表3.不同用量压片硬度崩解时限及脆碎度
处方筛选：实施例19～27的处方如表4所示，制备工艺为：称取粒径D90＝7μm，水分含量为1.09％的孟鲁司特钠原料药，甘露醇、红氧化铁加入湿法制粒机中，搅拌速度3rps，剪切速度30rps预混5min；再将微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、樱桃味香精、阿司帕坦加入搅拌速度3rps，剪切速度30rps混合5min；最后加入硬脂酸镁，搅拌速度3rps，剪切速度30rps，总混5min；采用9.5mm圆形冲压片，片重约300mg，硬度设置为30N，得到自研片剂。
表4.实施例19～27孟鲁司特钠咀嚼片的处方
实施例19～27的自研片剂性状实验结果如表5所示，表6显示光照10天不同用量红氧化铁杂质增长幅度，表7显示高温10天不同用量红氧化铁杂质增长幅度。结果表明，红氧化铁用量为0.3％左右时片剂的颜色和参比制剂颜色较为一致，不同处方的自制片剂在光照10天后杂质增长幅度均小于参比制剂。
表5.实施例19～27片剂性状
表6.实施例19～27光照杂质增长幅度
表7.实施例19～27高温杂质增长幅度
采用0.25％SDS盐酸溶液PH1.0作为区分力介质，0.25％SDS水溶液，0.25％SDS醋酸盐缓冲液PH4.0，0.25％SDS磷酸盐缓冲液PH6.8作为溶出介质分别考察实施例27自制片剂与参比制剂的溶出特性，溶出曲线如图4、5、6所示，自研品和参比制剂f2分别为72、66、81，自研品和参比制剂在0.25％SDS水介质中15min溶出度分别为92％、90％，均大于85％，自研品和参比制剂相似。
需要说明的是，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将孟鲁司特钠原料药、甘露醇、红氧化铁加入湿法制粒机中，预混5min；再加入微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、樱桃味香精和阿司帕坦，混合5min；最后加入硬脂酸镁，总混5min；在加料、预混及总混过程中，搅拌速度为3rps，剪切速度为30rps；其中，孟鲁司特钠原料药的用量为1.73％或2％，粒径D90＝7～45μm，微晶纤维素和甘露醇的用量比为1：2～1：4，红氧化铁的用量为0.15％～0.45％，羟丙基纤维素的用量为2％～5％，交联羧甲基纤维素钠的用量为1％～4％，樱桃味香精的用量为0.5～2.5％，阿司帕坦的用量为0.3％～0.7％，硬脂酸镁的用量为0.5％～2％。
2.如权利要求1所述的一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述孟鲁司特钠原料药的粒径D90＝7μm。
3.如权利要求1所述的一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述孟鲁司特钠原料药的含水量为1.09％～2.07％。
4.如权利要求1所述一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述咀嚼片的硬度为30～50N。
5.如权利要求1所述的一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述微晶纤维素和甘露醇的用量比为1：3。
6.如权利要求1所述一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述红氧化铁的用量为0.3％。
7.如权利要求1所述一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述羟丙基纤维素的型号为EXF或LXF，用量为3％。
8.如权利要求1所述一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述交联羧甲基纤维素钠的用量为3％。
9.如权利要求1所述一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述樱桃味香精的用量为0.5％，阿司帕坦的用量为0.5％。
10.如权利要求1所述一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述硬脂酸镁的用量为1％。
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