CN112137979A - 特泊替尼片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种特泊替尼片剂及其制备方法。所述的特泊替尼片剂，包括药物片芯和包衣层，以重量份计，药物片芯由以下组分组成：盐酸特泊替尼水合物1份，填充剂1.5～3份，崩解剂0.06～0.2份，助流剂0.01～0.1份，润滑剂0.01～0.1份；其中填充剂、崩解剂、润滑剂均采用内加和外加两种方式。本发明的特泊替尼片剂为速释薄膜衣片，其体外溶出曲线在pH1.0～6.8的介质中的检测结果与参比制剂相似；本发明还提供其制备方法。

Description

特泊替尼片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种特泊替尼片剂及其制备方法。
背景技术
Tepmetko(Tepotinib)特泊替尼是一种口服MET抑制剂，旨在抑制MET基因突变引起的MET受体信号转导，包括MET外显子14跳跃突变、MET扩增或MET蛋白过度表达。2020年3月25日，默克(Merck)宣布日本厚生劳动省批准其Tepmetko(tepotinib)上市，用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
盐酸特泊替尼水合物分子式为C29H28N6O2·HCl·H2O，结构式如下所示：
Figure BDA0002749483750000011
特泊替尼(Tepotinib)是全球首个获批上市的口服针对c-Met的单靶点抑制剂。然而目前尚未有专利和文献公开与特泊替尼片剂相关的处方和工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种特泊替尼片剂，该片剂为速释薄膜衣片，其体外溶出曲线在pH1.0～6.8的介质中的检测结果与参比制剂相似；本发明还提供其制备方法。
本发明所述的特泊替尼片剂，包括药物片芯和包衣层，以重量份计，药物片芯由以下组分组成：
Figure BDA0002749483750000012
填充剂、崩解剂、润滑剂均采用内加和外加两种方式。
填充剂为甘露醇、微晶纤维素中的一种或两种；优选甘露醇和微晶纤维素共用。内加填充剂和外加填充剂的质量比为24:1～1:5。
崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉中的一种或多种；优选交联聚维酮。内加崩解剂和外加崩解剂的质量比为3:1～1:1。
助流剂为胶态二氧化硅、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种；优选胶态二氧化硅。
润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、富马酸硬脂酸钠、聚乙二醇中的一种或多种；优选硬脂酸镁。内加润滑剂和外加润滑剂的质量比为3:1～1:2。
包衣层质量为药物片芯质量的2～6％。
包衣层原料为欧巴代薄膜包衣预混剂(胃溶型，粉红色)，包衣溶剂为水或乙醇或水和乙醇的混合物。
优选的，以重量份计，所述特泊替尼片剂的药物片芯由以下组分组成：
Figure BDA0002749483750000021
本发明所述的特泊替尼片剂的制备方法，采用粉末直压或干法制粒工艺。
粉末直压工艺包括以下步骤：
(1)将盐酸特泊替尼水合物、填充剂、助流剂和崩解剂混合均匀；
(2)将步骤(1)得到物料，通过20目筛粉碎三次；
(3)将步骤(2)所得物料，加入润滑剂混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重2～6％，即得特泊替尼片剂。
干法制粒工艺包括以下步骤：
(1)将盐酸特泊替尼水合物、内加填充剂、助流剂、内加润滑剂和内加崩解剂混合均匀；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物，进行干法制粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒过20目筛网整粒，加入外加填充剂、外加崩解剂及外加润滑剂混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重2～6％，即得特泊替尼片剂。
本发明在研究过程中发现，在填充剂、崩解剂、润滑剂同时选择内加和外加相结合的加入方式，且按照一定的内加和外加比例进行加入，才能使所述的特泊替尼片剂的质量与参比制剂一致。
其中，填充剂内加主要用途是增加片剂的重量和体积，外加一定量的填充剂可在一定程度上增加片剂的崩解速率，同时调整总混物料的颗粒和细粉比例，使压片工艺顺利进行。当填充剂全部内加时，特泊替尼片剂溶出较参比制剂慢，且影响压片工艺，压片中会出现麻面，脆碎度不符合药典标准等问题。
崩解剂外加可以把片剂崩散成颗粒或者小块，内加进一步促使片剂在胃肠液中崩解成更小的粒子，从而使溶出释放更完全，通过控制内外加的比例从而控制溶出的快慢。当崩解剂全部内加时，特泊替尼片剂崩解和溶出与参比制剂不一致，质量和疗效无法与参比制剂一致。
润滑剂内加可保证干法制粒时物料能够正常流动，润滑剂外加的作用是压片时可顺利加料和出片，减少粘冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间的摩擦力，并使片剂表面光滑美观。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明制备的特泊替尼片剂，疗效确定、质量稳定，药物疗效和性能指标与参比药物相似，但价格相较于参比制剂低很多，很大程度的减轻了患者的经济压力；
(2)本发明制备的特泊替尼片剂工艺耐受性好，稳定性高，润滑剂采用内加和外加两种方式相结合，既保证了原料的混合均匀度，又避免了物料制备过程中过度润滑，粘性降低导致的干法制粒或压片不易成片的现象；
(3)本发明制备的特泊替尼片剂其溶出批内均一性较好，在两种溶出介质中的溶出曲线与参比制剂一致。
附图说明
图1为本发明实施例1-5和对比例1-2制得的特泊替尼片剂及参比制剂在pH1.0的盐酸溶液中的溶出曲线对比图；
图2为本发明实施例1-5和对比例1-2制得的特泊替尼片剂及参比制剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线对比图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
一种特泊替尼片剂，片剂规格为250mg，由以下组分组成：
Figure BDA0002749483750000041
采用干法制粒工艺，制备方法如下：
(1)将250g盐酸特泊替尼水合物、329.76g甘露醇、103.57g微晶纤维素、16.57g交联聚维酮、4.14g胶态二氧化硅和2.07g硬脂酸镁混合均匀；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物，进行干法制粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒过20目筛网整粒，加入103.57g微晶纤维素、16.57g交联聚维酮、2.07g硬脂酸镁混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重3％，即得特泊替尼片剂。
实施例2
一种特泊替尼片剂，片剂规格为250mg，由以下组分组成：
Figure BDA0002749483750000042
采用干法制粒工艺，制备方法如下：
(1)将250g盐酸特泊替尼水合物、329.76g甘露醇、103.57g微晶纤维素、16.57g交联聚维酮、4.14g胶态二氧化硅和2.07g硬脂酸镁混合均匀；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物，进行干法制粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒过20目筛网整粒，加入103.57g微晶纤维素、16.57g交联聚维酮、2.07g硬脂酸镁混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重5％，即得特泊替尼片剂。
实施例3
一种特泊替尼片剂，片剂规格为250mg，由以下组分组成：
Figure BDA0002749483750000051
采用干法制粒工艺，制备方法如下：
(1)将250g盐酸特泊替尼水合物、329.76g甘露醇、103.57g微晶纤维素、16.57g交联聚维酮、4.14g胶态二氧化硅和1.38g硬脂酸镁混合均匀；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物，进行干法制粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒过20目筛网整粒，加入103.57g微晶纤维素、16.57g交联聚维酮、2..76g硬脂酸镁混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重3％，即得特泊替尼片剂。
实施例4
一种特泊替尼片剂，片剂规格为250mg，由以下组分组成：
Figure BDA0002749483750000052
Figure BDA0002749483750000061
采用干法制粒工艺，制备方法如下：
(1)将250g盐酸特泊替尼水合物、329.76g甘露醇、138.09g微晶纤维素、16.57g交联聚维酮、4.14g胶态二氧化硅和2.07g硬脂酸镁混合均匀；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物，进行干法制粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒过20目筛网整粒，加入69.04g微晶纤维素、16.57g交联聚维酮、2.07g硬脂酸镁混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重3％，即得特泊替尼片剂。
实施例5
一种特泊替尼片剂，片剂规格为250mg，由以下组分组成：
Figure BDA0002749483750000062
采用粉末直压工艺，制备方法如下：
(1)将250g盐酸特泊替尼水合物、329.76g甘露醇、207.13g微晶纤维素，4.14g二氧化硅和33.14g交联聚维酮混合均匀；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物通过20目筛粉碎三次；
(3)将步骤(2)所得物料加入硬脂酸镁4.14g混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重3％，即得特泊替尼片剂。
对比例1
一种特泊替尼片剂，片剂规格为250mg，由以下组分组成：
Figure BDA0002749483750000071
采用干法制粒工艺，制备方法如下：
(1)将250g盐酸特泊替尼水合物、329.76g甘露醇、207.13g微晶纤维素、16.57g交联聚维酮、4.14g胶态二氧化硅和2.07g硬脂酸镁混合均匀；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物，进行干法制粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒过20目筛网整粒，16.57g交联聚维酮、2.07g硬脂酸镁混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重3％，即得特泊替尼片剂。
对比例2
一种特泊替尼片剂，片剂规格为250mg，由以下组分组成：
Figure BDA0002749483750000072
采用干法制粒工艺，制备方法如下：
(1)将250g盐酸特泊替尼水合物、329.76g甘露醇、103.57g微晶纤维素、27.62g交联聚维酮、4.14g胶态二氧化硅和2.07g硬脂酸镁混合均匀；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物，进行干法制粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒过20目筛网整粒，加入103.57g微晶纤维素、5.52g交联聚维酮、2.07g硬脂酸镁混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重3％，即得特泊替尼片剂。
溶出曲线对比：
取实施例1-5和对比例1-2制得的含盐酸特泊替尼水合物的口服片剂样品和默克生物制药有限公司生产的特泊替尼片参比制剂，测定其在pH1.0盐酸溶液和pH6.8缓冲液中的体外溶出曲线。具体方法如下：
照中国药典2020版四部通则0931第二法，以盐酸溶液(pH1.0，包含2％CTAB)和0.05M磷酸盐缓冲液(pH6.8，包含2％CTAB)900mL为溶出介质，转速为50r/min，于5，10，15，20，30，45，60min时取溶液10mL，并同时补充相同温度，相同体积的溶出介质，经微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，测定吸光度，计算药物累计溶出量。
实施例1-5和对比例1-2制得的特泊替尼片剂及参比制剂在pH1.0的盐酸溶液中的溶出度对比如表1所示，溶出曲线对比如图1所示；
实施例1-5和对比例1-2制得的特泊替尼片剂及参比制剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度对比如表2所示，溶出曲线对比如图2所示。
表1 pH1.0盐酸溶液中溶出曲线对比结果
Figure BDA0002749483750000081
Figure BDA0002749483750000091
表2 pH6.8磷酸溶液中溶出曲线对比结果
Figure BDA0002749483750000092
结果表明，实施例1-4，填充剂、崩解剂、润滑剂3者同时选择内加和外加相结合的加入方式且在限定的加入比例范围内，实施例5为粉末直压，制得的特泊替尼片剂与参比制剂在pH1.0盐酸溶液和pH6.8缓冲液中溶出行为一致；对比例1为填充剂全部内加制备的样品，对比例2为崩解剂内加和外加质量比为5:1制备的样品，对比例1-2制备的样品在pH1.0盐酸溶液和pH6.8缓冲液中溶出较参比制剂慢，其溶出行为与参比制剂不一致。

Claims (9)

1.一种特泊替尼片剂，其特征在于：包括药物片芯和包衣层，以重量份计，药物片芯由以下组分组成：
Figure FDA0002749483740000011
填充剂、崩解剂、润滑剂均采用内加和外加两种方式。
2.根据权利要求1所述的特泊替尼片剂，其特征在于：填充剂为甘露醇、微晶纤维素中的一种或两种；内加填充剂和外加填充剂的质量比为24:1～1:5。
3.根据权利要求1所述的特泊替尼片剂，其特征在于：崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉中的一种或多种；内加崩解剂和外加崩解剂的质量比为3:1～1:1。
4.根据权利要求1所述的特泊替尼片剂，其特征在于：助流剂为胶态二氧化硅、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的特泊替尼片剂，其特征在于：润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、富马酸硬脂酸钠、聚乙二醇中的一种或多种；内加润滑剂和外加润滑剂的质量比为3:1～1:2。
6.根据权利要求1所述的特泊替尼片剂，其特征在于：包衣层质量为药物片芯质量的2～6％。
7.一种权利要求1-6任一项所述的特泊替尼片剂的制备方法，其特征在于：采用粉末直压或干法制粒工艺。
8.根据权利要求7所述的特泊替尼片剂的制备方法，其特征在于：粉末直压工艺包括以下步骤：
(1)将盐酸特泊替尼水合物、填充剂、助流剂和崩解剂混合均匀；
(2)将步骤(1)得到物料，过筛粉碎三次；
(3)将步骤(2)所得物料，加入润滑剂混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重2～6％，即得特泊替尼片剂。
9.根据权利要求7所述的特泊替尼片剂的制备方法，其特征在于：干法制粒工艺包括以下步骤：
(1)将盐酸特泊替尼水合物、内加填充剂、助流剂、内加润滑剂和内加崩解剂混合均匀；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物，进行干法制粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒过筛网整粒，加入外加填充剂、外加崩解剂及外加润滑剂混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重2～6％，即得特泊替尼片剂。
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