CN112190559B - 一种控制释放的叶酸片及其制备方法 - Google Patents

一种控制释放的叶酸片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种控制释放的叶酸片，包括：叶酸0.25～2.5重量份；乳糖60～85重量份；微晶纤维素10～30重量份；崩解剂1～5重量份；润滑剂0.5～2重量份；所述微晶纤维素包括粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素。与现有技术相比，本发明通过筛选合适的辅料以科学的比例进行组合使用，使得所得的叶酸片有效成分分散均匀，稳定性良好；同时通过乳糖与特定性状的微晶纤维素协同作用既可控制叶酸片的前期释放速度又能提高药物的最终溶出平台。

Description

一种控制释放的叶酸片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种控制释放的叶酸片及其制备方法。
背景技术
天然叶酸属于低分子量的B族水溶性维生素，它被发现后曾被命名为：维生素M、维生素B9、R因子等，又称蝶酰谷氨酸，人体不能合成和转化，只能从食物中获取，但其几乎参与体内所有的甲基化的生化代谢过程。叶酸存在于很多植物和动物组织中，主要以多聚谷氨酸盐形式存在，要经过由谷氨酸羧肽酶Ⅱ基因编码的谷氨基羧肽酶水解成单谷氨酸盐，才能被小肠绒毛上皮细胞吸收。由于天然叶酸的摄入不足，上世纪50年代人工合成了具有喋啶类结构的化合物(N-[4-[(2-氨基-4-氧代-1，4-二氢-6-喋啶)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸)，是天然叶酸的前体叶酸(以下简称叶酸，结构如式I所示)。叶酸缺乏可致临床多种疾病，如常见的叶酸缺乏巨幼细胞贫血，新生儿神经管畸形，以及近年研究较多的高同型半胱氨酸等。
Figure BDA0002764777450000011
叶酸口服吸收后在小肠上皮细胞及肝细胞内先后通过二氢叶酸还原酶，四氢叶酸还原酶，5，10-亚甲基叶酸还原酶，将叶酸转化为有生理功能的5-甲基四氢叶酸，未经生物转换的叶酸进入循环系统通过肾脏快速排出。由于叶酸口服后主要在空肠上部吸收，但因叶酸结构存在较多极性基团，其吸收较慢，且吸收不完全，这给叶酸的给药剂量的治疗带来很大挑战(MARTIN A.H，et al.Biowaiver Monographs for Immediate Release SolidOral Dosage Forms:Folic acid,).J Pharm Sci.2017)。
同时叶酸对湿、热相对敏感，而湿法制粒过程，需要加水制粒并干燥，杂质明显增加，影响产品质量；并且湿法制粒工艺的步骤多，能耗大，连续性生产能力差。
为减少水分对叶酸的影响，现有技术通常加入疏水性辅料微晶纤维素，但微晶纤维素用量增加，减慢释放，同时影响药物的最终溶出平台；为改善产品的溶出通常选择加入亲水性辅料，如增加乳糖用量、减少微晶纤维素用量使终溶出满足产品质量标准要求，但是会导致前期释放太快，无法达到控制释放行为的质量标准要求。如减少乳糖用量，增加微晶纤维素用量，使前期释放行为满足产品质量标准要求，但会因微晶纤维素的疏水性引起底部堆积，而导致终溶出偏低，无法达到接近完全溶出，不满足质量标准要求。无法通过调整两者比例，达到目标质量。
因此，目前还没有十分理想的可以控制叶酸片的释放行为的方法。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种前期释放速度可控且可达到良好释放平台的叶酸片及其制备方法。
本发明提供了一种控制释放的叶酸片，其特征在于，包括：
Figure BDA0002764777450000021
所述微晶纤维素包括粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素。
优选的，所述乳糖选自乳糖G200、乳糖T70、乳糖T80、乳糖T100与乳糖F100中的一种或多种。
优选的，所述微晶纤维素包括微晶纤维素PH105。
优选的，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠与低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；
所述润滑剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯与硬脂富马酸钠中的一种或多种。
优选的，包括：
Figure BDA0002764777450000031
优选的，包括：
Figure BDA0002764777450000032
本发明还提供了一种上述控制释放的叶酸片的制备方法，包括：
S1)将叶酸、乳糖、微晶纤维素与崩解剂混合，得到混合物；
S2)将所述混合物与润滑剂混合，压片，得到叶酸片。
优选的，所述步骤S1)中混合时搅拌的转速为2～5r/s，切刀的转速为20～40r/s；混合的时间为4～10min。
本发明还提供了一种上述的控制释放的叶酸片的制备方法，包括：
将叶酸、乳糖、微晶纤维素与崩解剂混合，干法制粒，得到中间体颗粒；
将所述中间体颗粒与润滑剂混合，压片，得到叶酸片。
优选的，所述干法制粒的成型压力为60～80bar；送料螺杆转速为30～50rpm；压辊转速为5～10rpm；整粒筛网为1.2mm；整粒转速为150～200rpm。
本发明提供了一种控制释放的叶酸片，包括：叶酸0.25～2.5重量份；乳糖60～85重量份；微晶纤维素10～30重量份；崩解剂1～5重量份；润滑剂0.5～2重量份；所述微晶纤维素包括粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素。与现有技术相比，本发明通过筛选合适的辅料以科学的比例进行组合使用，使得所得的叶酸片有效成分分散均匀，稳定性良好；同时通过乳糖与特定性状的微晶纤维素协同作用既可控制叶酸片的前期释放速度又能提高药物的最终溶出平台。
附图说明
图1为本发明实施例1～7中得到的控制释放的叶酸片的溶出曲线图；
图2为本发明对比例1～6中得到的控制释放的叶酸片的溶出曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种控制释放的叶酸片，包括：
Figure BDA0002764777450000041
所述微晶纤维素包括粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素。
本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可。
本发明提供的叶酸片中主药叶酸的含量优选为0.25～2重量份，更优选为0.5～1.5重量份，再优选为0.5～1重量份，最优选为0.5重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述叶酸的含量优选为1重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述叶酸的含量优选为0.5重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述叶酸的含量优选为2.5重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述叶酸的含量优选为0.25重量份；在本发明提供的另一些实施例中，所述叶酸的含量优选为2重量份。
本发明提供的控制释放的叶酸片以乳糖与微晶纤维素为稀释剂；且所述微晶纤维素需包含粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素；所述乳糖与粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素的质量比优选为(2～8.5)：1，更优选为(2.17～8.5)：1，再优选为(2.86～8.5)：1；在本发明提供的一些实施例中，所述乳糖与粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素的质量比优选为2.17：1；在本发明提供的一些实施例中，所述乳糖与粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素的质量比优选为2.86：1；在本发明提供的一些实施例中，所述乳糖与粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素的质量比优选为8.5：1；在本发明提供的一些实施例中，所述乳糖与粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素的质量比优选为7：1；在本发明提供的一些实施例中，所述乳糖与粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素的质量比优选为3.2：1；在本发明提供的一些实施例中，所述乳糖与粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素的质量比优选为4.7：1；在本发明提供的另一些实施例中，所述乳糖与粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素的质量比优选为4：1。
其中，所述乳糖优选为乳糖G200、乳糖T70、乳糖T80、乳糖T100与乳糖F100中的一种或多种，从而可使用粉末直接压片或通过干法制粒，从而可减少温度和湿度对原料药的影响，减少叶酸在制备过程中有关物质的产生。所述乳糖的含量优选为64～85重量份，更优选为65～85重量份，再优选为70～85重量份，最优选为70～74重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述乳糖的含量优选为65重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述乳糖的含量优选为70重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述乳糖的含量优选为85重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述乳糖的含量优选为64重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述乳糖的含量优选为80重量份；在本发明提供的另一些实施例中，所述乳糖的含量优选为74重量份。
本发明使用的微晶纤维素包括粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素，优选为10μm～20μm，更优选为15μm～25μm，其呈细粉状；在本发明提供的一些实施例中，所述微晶纤维素的粒度D90优选为25μm；在本发明提供的一些实施例中，所述微晶纤维素的粒度D90优选为20μm；在本发明提供的一些实施例中，所述微晶纤维素的粒度D90优选为15μm；在本发明提供的另一些实施例中，所述微晶纤维素的粒度D90优选为10μm；本发明使用的微晶纤维素优选包括微晶纤维素PH105或者微晶纤维素PH105与其他微晶纤维素型号的组合；所述粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素的含量优选为10～24重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素的含量优选为30重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素的含量优选为24.5重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素的含量优选为10重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素的含量优选为15重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素的含量优选为20重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素的含量优选为17重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素的含量优选为18.5重量份。
在本发明中，除粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素还可包括其他粒度的微晶纤维素；当其包含其他粒度的微晶纤维素时，所述其他粒度的微晶纤维素与粒度D90为10μm～25μm的微晶纤维素的质量比优选为(0.5～1.5)：1。
按照本发明，除上述稀释剂外优选还可包括乳糖微晶纤维素共聚物、淀粉、预胶化淀粉与磷酸氢钙中的一种或多种。
本发明提供的控制释放的叶酸片中，所述崩解剂的含量优选为2.5～3.5重量份，更优选为3～3.5重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述崩解剂的含量优选为2.5重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述崩解剂的含量优选为3.5重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述崩解剂的含量优选为3重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述崩解剂的含量优选为1重量份；在本发明提供的另一些实施例中，所述崩解剂的含量优选为5重量份；所述崩解剂优选为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠与低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
本发明提供的控制释放的叶酸片中，所述润滑剂的含量优选为1～2重量份，更优选为1.5重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述润滑剂的含量优选为1.5重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述润滑剂的含量优选为2重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述润滑剂的含量优选为1重量份；在本发明提供的一些实施例中，所述润滑剂的含量优选为1.75重量份；在本发明提供的另一些实施例中，所述润滑剂的含量优选为0.5重量份；所述润滑剂优选为滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯与硬脂富马酸钠中的一种或多种。
在本发明中，优选地，所述叶酸片包括：
Figure BDA0002764777450000061
Figure BDA0002764777450000071
更优选地，所述叶酸片包括：
Figure BDA0002764777450000072
本发明通筛选合适的辅料以科学的比例进行组合使用，使得所得的叶酸片有效成分分散均匀，稳定性良好；同时通过乳糖与特定性状的微晶纤维素协同作用既可控制叶酸片的前期释放速度又能提高药物的最终溶出平台。
本发明还提供了一种上述叶酸片的制备方法，包括：S1)将叶酸、乳糖、微晶纤维素与崩解剂混合，得到混合物；S2)将所述混合物与润滑剂混合，压片，得到叶酸片。
其中，所述叶酸、乳糖、微晶纤维素、崩解剂与润滑剂均同上所述，在此不再赘述。
按照本发明，优选先将叶酸进行微粉化，得到微粉化的叶酸；所述微粉化的叶酸的粒度D90优选小于等于10μm。
然后将叶酸、乳糖、微晶纤维素与崩解剂混合，得到混合物；此时乳糖优选为乳糖T70、乳糖T80、乳糖T100与乳糖F100中的一种或多种，粒度较大、流动性好，适用于粉末直接压片；所述混合优选在湿法制粒机中进行；所述混合时的搅拌转速优选为2～5r/s，更优选为3r/s；切刀的转速优选为20～40r/s，更优选为25～35r/s，再优选为30r/s；所述混合的时间优选为4～10min，更优选为4～8min，再优选为6min。
将所述混合物与润滑剂混合，压片，得到控制释放的叶酸片；此步骤混合优选在混合机中进行；所述混合的转速优选为10～15rpm，更优选为12～14rpm，再优选为13rpm；所述混合的时间优选为3～10min，更优选为4～8min，再优选为5～6min；所述压片的硬度优选为7～16kg。
本发明还提供了另一种制备上述控制释放的叶酸片的方法，包括：将叶酸、乳糖、微晶纤维素与崩解剂混合，干法制粒，得到中间体颗粒；将所述中间体颗粒与润滑剂混合，压片，得到叶酸片。
其中，所述叶酸、乳糖、微晶纤维素、崩解剂与润滑剂均同上所述，在此不再赘述。
按照本发明，优选先将叶酸进行微粉化，得到微粉化的叶酸；所述微粉化的叶酸的粒度D90优选小于等于10μm。
然后将叶酸、乳糖、微晶纤维素与崩解剂混合；所述混合优选在三维混合机中进行；所述混合的转速优选为10～15rpm，更优选为12～14rpm，再优选为13rpm；所述混合的时间优选为8～15min，更优选为8～12min，再优选为10min。
将混合后的粉末进行干法制粒，得到中间体颗粒；所述干法制粒优选在干法制粒机中进行；所述干燥制粒的成型压力优选为60～70bar，更优选为65～75bar，再优选为70bar；干法制粒的送料螺杆转速优选为30～50rpm，优选为35～45rpm，再优选为40rpm；压辊转速优选为5～10rpm，更优选为6～9rpm，再优选为8rpm；整粒筛网优选为1.2mm；整粒转速优选为150～200rpm，更优选为160～190rpm，再优选为180rpm；所述中间颗粒优选控制细粉率(65目筛网)不超过40％。
将所述中间颗粒与润滑剂混合，压片，得到控制释放的叶酸片；所述混合优选在三维混合机中进行；所述混合的转速优选为10～15rpm，更优选为12～14rpm，再优选为13rpm；所述混合的时间优选为3～6min，更优选为4～6min，再优选为5min；所述压片的硬度优选为7～16kg。
本发明采用粉末直接压片法或干法制粒法制备控制释放的叶酸片，可减少温度和湿度对原料药叶酸的影响，进而减少叶酸在制备过程中有关物质的产生。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种控制释放的叶酸片及其制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
Figure BDA0002764777450000081
Figure BDA0002764777450000091
实施例2
Figure BDA0002764777450000092
实施例3
Figure BDA0002764777450000093
实施例4
Figure BDA0002764777450000094
Figure BDA0002764777450000101
实施例5
Figure BDA0002764777450000102
实施例6
Figure BDA0002764777450000103
实施例7
Figure BDA0002764777450000104
对比例1
Figure BDA0002764777450000105
Figure BDA0002764777450000111
对比例2
Figure BDA0002764777450000112
对比例3
Figure BDA0002764777450000113
对比例4
Figure BDA0002764777450000114
对比例5
Figure BDA0002764777450000121
实施例1～6以及对比例1～5采用粉末直压法，制备方法如下：
(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度D90≤10μm；
(2)将乳糖，微晶纤维素(MCC)，羧甲基淀粉钠(CMS-Na)和硬脂酸按照处方量称取；
(3)将粉碎后叶酸原料药按照COA折干折纯后称量
(4)混合：将乳糖和叶酸分散后加入湿法制粒机内，再加入微晶纤维素和羧甲基淀粉钠(CMS-Na)，搅拌转速3r/s，切刀转速30r/s，混合6min；
(5)总混：将硬脂酸采用混合机混合，混合转速13rpm；所述混合的时间为5min；
(6)压片：用Φ8圆形浅凹压片，硬度7～16kg，片重186mg。
(7)内包：采购PVC进行铝塑包装。
实施例7：采用干法制粒，制备方法如下：
(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度D90≤10μm；
(2)将乳糖，微晶纤维素(MCC)，羧甲基淀粉钠(CMS-Na)和硬脂酸按照处方量称取；
(3)将粉碎后叶酸原料药按照COA折干折纯后称量
(4)混合：将乳糖和叶酸分散后加入三维混合机内，再加入微晶纤维素和羧甲基淀粉钠(CMS-Na)，转速13rpm，时间10min；
(5)将混合粉通过LGS120干法制粒机进行干法制粒，成型压力70bar，送料螺旋杆转速40rpm，压辊转速8rpm，整粒筛网1.2mm，整粒转速180rpm，制得中间体颗粒，控制细粉率(65目筛网)不超过40％；
(6)总混：将硬脂酸镁采用三维混合机混合，转速13rpm，时间5min；
(7)压片：用Φ8圆形浅凹压片，硬度7～16kg，片重186mg。
(8)内包：采购PVC进行铝塑包装。
对比例6：(用量同实施例2)采用湿法制粒
(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度D90≤10μm；
(2)将乳糖，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠CMS-Na和硬脂酸按照处方量称取；
(3)将粉碎后叶酸原料药按照COA折干折纯后称量；
(4)混合：将乳糖和叶酸进行分散后，加入湿法制粒机内，再加入微晶纤维素和CMS-Na。搅拌转速3rpm，切刀转速30rpm，时间6min；
(5)制粒：以水为润湿剂进行制粒，搅拌转速5rpm，切刀转速40rpm，时间3min；软材过20目筛网整粒；
(6)干燥：将湿颗粒在沸腾床干燥至水分1.0％～3.0％；
(7)总混：将硬脂酸采用混合机混合，混合转速13rpm；所述混合的时间为5min；
(8)压片：用Φ8圆形浅凹压片，硬度7～16kg，片重186mg；
(9)内包：采购PVC进行铝塑包装。
对实施例1～7及对比例1～6中得到的叶酸片的性能进行检测。
杂质检测方法：
取本品20片，研细，取适量(约相当于叶酸5mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加入0.1mol/L氢氧化钠5ml，室温振摇溶解，稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取叶酸对照品，精密称定，加0.1mol/L氢氧化钠溶解并稀释制成每1ml中约含叶酸1μg的溶液，作为对照品溶液。取杂质A对照品适量，精密称定，加28.6g/L碳酸钠1ml使溶解，用流动相A稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为杂质A对照品贮备液；取杂质D对照品适量，精密称定，加28.6g/L碳酸钠溶解并稀释制成每1ml中约含0.12mg的溶液，作为杂质D对照品贮备液；取对氨基苯甲酸对照品适量，精密称定，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对氨基苯甲酸对照品贮备液；量取杂质A、杂质D、对氨基苯甲酸贮备液适量，加流动相A稀释制成每1ml中约含杂质A1.0μg、杂质D 0.6μg和对氨基苯甲酸0.5μg的溶液，作为混和杂质对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(称取磷酸二氢钾11.16g，磷酸氢二钾5.5g，加水1000ml使溶解，磷酸调节pH值5.5)为A相，以甲醇为B相，按下表进行梯度洗脱，柱温30℃，流速1ml/min，检测波长280nm，样品室温度4℃。
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
10 100 0
20 90 10
50 82 18
60 90 10
61 100 0
70 100 0
精密量取混合杂质对照品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，混合杂质溶液出峰顺序依次为杂质A、对氨基苯甲酸、杂质D，杂质A与对氨基苯甲酸的分离度应符合要求。精密量取供试品溶液、对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有杂质A、对氨基苯甲酸、杂质D，其杂质峰面积均不得大于混合杂质对照品溶液中相应杂质峰面积，其他单个杂质峰面积不得大于对照品溶液主峰面积，除杂质A、D、对氨基苯甲酸外其他总杂质峰面积和不得大于对照品溶液主峰面积的1.5倍。供试品溶液色谱图中小于对照品溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计。
得到杂质谱对比结果见表1。
溶出度测定方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2020年版四部)，采用溶出度测定法装置，以pH4.5(称取三水合乙酸钠2.99g，加水1000ml使溶解，用冰醋酸调pH值至4.5)500mL为溶出介质，转速为每分钟50转，经5、10、20、30、60、90分钟，分别取溶出液适量，并同时补充相同温度、相同体积的溶出介质，滤过，照含量测定项下的色谱条件，精密量取续滤液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品适量，精密称定，用溶出介质溶解并定量稀释成每1mL中含0.1mg的溶液，同法测定，计算每片在不同时间点的溶出量。本品每片在5、10、20、30、60、90分钟时的溶出量。体外溶出度检测结果见表2；得到溶出曲线见图1与图2。
表1杂质谱对比结果
Figure BDA0002764777450000151
表2体外溶出度结果
Figure BDA0002764777450000152
Figure BDA0002764777450000153
Figure BDA0002764777450000161
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (8)

1.一种控制释放的叶酸片，其特征在于，包含：
叶酸 0.25~2.5重量份；
乳糖 60~85重量份；
微晶纤维素 10~30重量份；
崩解剂 1~5重量份；
润滑剂 0.5~2重量份；
所述微晶纤维素为粒度D90为10 μm~25 μm的微晶纤维素；
所述乳糖与粒度D90为10 μm~25 μm的微晶纤维素的质量比为（2~8.5）：1；
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠；
所述润滑剂选自硬脂酸；
所述乳糖选自乳糖G200、乳糖T70、乳糖T80、乳糖T100与乳糖F100中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的控制释放的叶酸片，其特征在于，所述微晶纤维素选自微晶纤维素PH105。
3.根据权利要求1所述的控制释放的叶酸片，其特征在于，包含：
叶酸 0.5重量份；
乳糖 70~85重量份；
微晶纤维素 10~24.5重量份；
崩解剂 3~3.5重量份；
润滑剂 1~2重量份。
4.根据权利要求1所述的控制释放的叶酸片，其特征在于，包含：
叶酸 0.5重量份；
乳糖 70重量份；
微晶纤维素 24.5重量份；
崩解剂 3.5重量份；
润滑剂 1.5重量份。
5.一种权利要求1所述的控制释放的叶酸片的制备方法，其特征在于，包括：
S1）将叶酸、乳糖、微晶纤维素与崩解剂混合，得到混合物；
S2）将所述混合物与润滑剂混合，压片，得到叶酸片。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1）中混合时搅拌的转速为2~5 r/s，切刀的转速为20~40 r/s；混合的时间为4~10 min。
7.一种权利要求1所述的控制释放的叶酸片的制备方法，其特征在于，包括：
将叶酸、乳糖、微晶纤维素与崩解剂混合，干法制粒，得到中间体颗粒；
将所述中间体颗粒与润滑剂混合，压片，得到叶酸片。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述干法制粒的成型压力为60~80bar；送料螺杆转速为30~50 rpm；压辊转速为5~10 rpm；整粒筛网为1.2 mm；整粒转速为150~200 rpm。
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