CN114699374B - 一种猫犬专用盐酸氟西汀固体制剂及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种猫犬专用盐酸氟西汀固体制剂及其制备和应用。该固体制剂包括以下质量百分数的各组分：盐酸氟西汀3.5～4.5％、吸湿剂0.1～1％、润滑剂0.5～0.85％、崩解剂2.5～5％、稀释剂1号20～25％、矫味剂5～10％、粘合剂5～10％，余量为稀释剂2号；所述吸湿剂为胶态二氧化硅。该固体制剂具有极佳的含量均匀性、稳定性和溶出性能，十分适用于制成猫犬专用的预防和/或治疗焦虑症和/或抑郁症的药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种猫犬专用盐酸氟西汀固体制剂及其制备和应用。
背景技术
盐酸氟西汀又名百忧解，即(±)-N-甲基-3-苯基-3(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐(C17H18F3NO·HCl)，是一种具有选择性的神经递质抑制剂(SSRI)，尤其对神经递质5-羟色胺(5-HT)十分敏感，能有效抑制神经元细胞兴奋并准确地从突触间隙中捕捉摄取5-HT，极有效地增加了间隙中神经递质的数量，继而延长和增强了5-羟色胺的作用，从而达到改善纠正情感状态、治疗抑郁性精神障碍的目的。此外，盐酸氟西汀还具有不良反应轻微、安全性高、服用方便等优势，因此深受医生和患者的青睐，是目前国内外治疗焦虑症、抑郁症的优质处方药。
现有技术公开了盐酸氟西汀的脂质体固体制剂、口腔崩解片等的制备方法，但这些方法制备得到的盐酸氟西汀产品均为人用药，而由于人与猫犬的生理机能、代谢特点等存在本质的不同，人用药与猫犬用药不能相互转用，目前尚未有关于猫犬专用盐酸氟西汀产品的相关报道。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，旨在提供一种猫犬专用盐酸氟西汀固体制剂及其制备和应用，填补宠物市场上治疗焦虑症、抑郁症等疾病的药物空白。
本发明的首要目的是提供一种猫犬专用盐酸氟西汀固体制剂。
本发明的第二目的是提供一种猫犬专用盐酸氟西汀片剂。
本发明的第三目的是提供上述猫犬专用盐酸氟西汀片剂的制备方法。
本发明的第四目的是提供上述固体制剂在制备猫犬专用的预防和/或治疗焦虑症和/或抑郁症的药物中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种猫犬专用盐酸氟西汀固体制剂，具体包括以下质量百分数的各组分：盐酸氟西汀3.5～4.5％、吸湿剂0.1～1％、润滑剂0.5～0.85％、崩解剂2.5～5％、稀释剂1号20～25％、矫味剂5～10％、粘合剂5～10％，余量为稀释剂2号；所述吸湿剂为胶态二氧化硅。
本发明针对盐酸氟西汀原料吸湿怕热、自带苦味等不足，以及物料粉末在制成固体制剂时易出现黏冲、制得的固体制剂成分含量不均匀等问题，选用特定的吸湿剂胶态二氧化硅，辅以润滑剂、崩解剂、矫味剂、粘合剂及两种稀释剂，并特定控制每种原料的用量配比，有效保证了物料粉末优异的流动性，以及固体制剂极佳的含量均匀性、稳定性和溶出性能。
现有胶态二氧化硅在制成药物的过程中，常作为助流剂使用，而本发明还将胶态二氧化硅用作猫犬专用盐酸氟西汀固体制剂的吸湿剂，能有效防止盐酸氟西汀原料本身的粘连，改善固体制剂的含量均匀性；且胶态二氧化硅在本发明的固体制剂中吸收水分后不仅能保持原有的助流作用，还能增加物料粉末的流动性。
优选地，盐酸氟西汀3.8～4.2％、吸湿剂0.5～1％、润滑剂0.7～0.85％、崩解剂3～4.5％、稀释剂1号20～23％、矫味剂8～10％、粘合剂7～10％，余量为稀释剂2号。
最优选地，盐酸氟西汀4％、吸湿剂1％、润滑剂0.85％、崩解剂4％、稀释剂1号22％、矫味剂10％、粘合剂10％，余量为稀释剂2号。
优选地，所述稀释剂1号包括磷酸氢钙和/或硫酸钙。最优选地，所述磷酸氢钙为二水合磷酸氢钙。二水合磷酸氢钙含水量低，常温下稳定，有利于本发明固体制剂对水分的严格控制，弥补了盐酸氟西汀原料本身强吸湿性的短板。且还具备了优异的可压性。
优选地，所述稀释剂2号包括硅化微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或几种。最优选地，所述稀释剂2号为硅化微晶纤维素。硅化微晶纤维素具有高流动性、高分散性、高膨胀性，以及较佳的可压性等优势，这些优势大大改善了物料粉末的流动性和固体制剂的脆碎度，还提高了固体制剂的松密度，使固体制剂的硬度增加，崩解时限缩短，对水分的敏感性降低，含量均匀性提高，有利于主药的质量稳定。
二水合磷酸氢钙和硅化微晶纤维素均具有优异的流动性，两者联合使用使得本发明的猫犬专用盐酸氟西汀固体制剂具有极佳的含量均匀性。
优选地，所述崩解剂包括交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。崩解剂吸水溶胀的特性可使固体制剂迅速崩解成细小的药物颗粒，有利于主药的溶出释放，促进机体对主药的吸收利用。此外，交联聚维酮在制备成固体制剂的过程中还发挥了粘合剂的作用，使固体制剂中各组分均匀粘合，外观统一漂亮，因此，崩解剂最优选为交联聚维酮。
优选地，所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、月桂醇硫酸镁中的一种或几种。润滑剂可克服物料粉末相互之间的摩擦性导致的静电作用，赋予物料粉末较佳的流动性和可压性，提高了固体制剂的含量均匀性。最优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。
优选地，所述矫味剂包括牛肉味精。矫味剂的使用能克服盐酸氟西汀原料自带苦味的缺陷，改善本发明猫犬专用盐酸氟西汀固体制剂的适口性，使猫犬更自愿采食，减轻宠物主人的喂养负担。此外，牛肉味精呈颗粒状，不易吸湿，在室温下性状更加稳定，即使在40℃和60℃的高温条件下也能保持较好的稳定性，而牛肉粉和鸡肝粉经过高温或加速实验易出现变质发黑的现象。
优选地，所述粘合剂包括蔗糖、乳糖、淀粉中的一种或几种。粘合剂可将盐酸氟西汀与各辅料均匀粘合，有利于固体制剂的成型，主药含量分布均匀。此外，蔗糖在本发明固体制剂中的角色不仅仅是粘合剂，还可发挥矫味的作用，与矫味剂联合使用，最大程度地遮掩了盐酸氟西汀原料自带的苦味，进一步提高了固体制剂的适口性。最优选地，所述粘合剂为蔗糖。
优选地，所述固体制剂包括片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂中的一种或几种。
本发明选用特定的吸湿剂胶态二氧化硅，辅以润滑剂、崩解剂、矫味剂、粘合剂及两种稀释剂，并特定控制每种原料的用量配比，有效保证了物料粉末优异的流动性，以及固体制剂极佳的含量均匀性、稳定性和溶出性能，各方面指标均优于中国兽药典对片剂制品的要求及美国兽药典对于盐酸氟西汀片剂的要求，非常适用于预防和/或治疗猫犬所患焦虑症和/或抑郁症，因此，所述固体制剂最优选为片剂。
进一步优选地，所述片剂的制备方法为：首先将配方量的盐酸氟西汀、吸湿剂、润滑剂、崩解剂混匀，再加入配方量的稀释剂1号、矫味剂、粘合剂混匀，然后加入配方量的稀释剂2号混匀，最后压片即得。
本发明采用直接压片工艺，工艺简单，无需制粒、干燥、整粒及中间抽样检测等工序，大大减少了相应的设备厂房投资、检验成本和劳动强度，减少生产中的物料损失，节约时间和能源，同时也减少了人工因素对片剂质量的影响，使制备得到的猫犬专用盐酸氟西汀片剂质量稳定，批次间差异小，可操作性强，连续生产有保证，符合GMP生产管理要求，有利于实现猫犬专用盐酸氟西汀片剂的规模化生产。此外，本发明的直接压片工艺还大大提高了片剂的崩解性和分散均匀性，不会出现类似于湿法制粒压片工艺中崩解剂接触水分而导致崩解性能降低的情况，从而保证了所得猫犬专用盐酸氟西汀片剂具有优异的崩解性；且由于没有进行颗粒压片，片剂崩解后形成的是表面积比相对较大的细粉，不是大团状颗粒，有利于在体内均匀分布，分散均匀性较高，有助于主药的释放和吸收。
作为一种优选的可实施方式，上述制备方法包括如下步骤：
S1.将配方量的盐酸氟西汀、吸湿剂、润滑剂、崩解剂在60～120r/min下搅拌60～120s后，过60～80目筛；
S2.加入配方量的稀释剂1号、矫味剂、粘合剂混匀；
S3.加入配方量的稀释剂2号在60～120r/min下搅拌60～120s后，过40～60目筛，得到盐酸氟西汀混合物；
S4.将S3所述盐酸氟西汀混合物在10～20r/min下混合5～10min后，压片，即得到所述猫犬专用盐酸氟西汀片剂。
进一步优选地，S4所述混合在多向运动混合机中进行。
更优选地，所述片剂为咀嚼片、含片、泡腾片、控释片、肠溶片中的一种或几种。
本发明的猫犬专用盐酸氟西汀固体制剂具有极佳的含量均匀性、稳定性和溶出性能，能在机体内有效实现主药的释放和吸收，因此，上述固体制剂在制备猫犬专用的预防和/或治疗焦虑症和/或抑郁症的药物中的应用也应在本发明的保护范围之内。
本发明具有以下有益效果：
本发明针对盐酸氟西汀原料吸湿怕热、自带苦味等不足，以及物料粉末在制成固体制剂时易出现黏冲、制得的固体制剂成分含量不均匀等问题，选用特定的吸湿剂胶态二氧化硅，辅以润滑剂、崩解剂、矫味剂、粘合剂及两种稀释剂，并特定控制每种原料的用量配比，有效保证了物料粉末优异的流动性，以及固体制剂极佳的含量均匀性、稳定性和溶出性能。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1～5、对比例1～6猫犬专用盐酸氟西汀片剂的制备
分别按照表1和表2各组分的用量，通过以下步骤制备100g猫犬专用盐酸氟西汀片剂：
S1.将配方量的盐酸氟西汀、吸湿剂、润滑剂、崩解剂在90r/min下搅拌90s后，过80目筛；
S2.加入配方量的稀释剂1号、矫味剂、粘合剂混匀；
S3.加入配方量的稀释剂2号在90r/min下搅拌90s后，过60目筛，得到盐酸氟西汀混合物；
S4.将S3所述盐酸氟西汀混合物在15r/min下混合8min后，压片，即得到所述猫犬专用盐酸氟西汀片剂。
表1实施例1～5猫犬专用盐酸氟西汀片剂中各组分用量
表2对比例1～6猫犬专用盐酸氟西汀片剂中各组分用量
实验例1猫犬专用盐酸氟西汀片剂的性能测定
观察实施例1～5和对比例1～6片剂的外观，采用休止角测定仪分别测定实施例1～5和对比例1～6片剂的流动性参数(休止角)，并用高效液相色谱仪分别测定实施例1～5和对比例1～6片剂的溶出度和片剂中盐酸氟西汀的含量，再计算出溶出度f1(差异因子)、溶出度f2(相似因子)，以及含量均匀度相关参数(平均片重、平均含量、溶出、含量RSD、含量均匀度、最大杂峰面积比、各杂质峰面积和)，结果如表3和表4所示。
表3
表4
由表3和表4可知：
(1)实施例1～5的休止角为35.12°～39.67°，而对比例1～6均高于45°，说明实施例1～5片剂的流动性显著优于对比例1～6。
(2)实施例1的f1最小，f2最大，且溶出度最大，说明实施例1片剂的溶出性能最佳。
(3)实施例1～5的溶出度均在90％以上，而对比例1～6的溶出度均在90％以下，说明实施例1～5片剂的溶出性能显著优于对比例1～6。
(4)实施例1～5的含量RSD均在5％以下，而对比例1～6的含量RSD均在5％以上，说明实施例1～5片剂的含量均匀度显著优于对比例1～6。
(5)实施例1～5的含量均匀度均在15％以下，而对比例1～6的含量均匀度均在20％以上，说明实施例1～5片剂的含量均匀性显著优于对比例1～6。
(6)合格片剂的最大杂峰面积比应≤1.25％，而对比例2、3的最大杂峰面积比均在2％以上，说明换成其它矫味剂的对比例2和3在制成片剂过程中易发生反应而引入杂质，可见，正是本发明特定选用了牛肉味精这种矫味剂，才避免了片剂制备过程中引入其它杂质。
(7)对比例1仅将实施例1的胶态二氧化硅替换成了二氧化硅，其休止角却与实施例相差了9.66°，平均含量与实施例1相差了5.635％，含量RSD相差了3.315％，含量均匀度相差了将近12％；且对比例4仅去掉了实施例1的胶态二氧化硅，其休止角却与实施例相差了13.9°，平均含量与实施例1相差了9.441％，含量RSD相差了4％以上，含量均匀度相差了16.542％。表明对比例1和4的流动性、含量均匀度均显著差于实施例1，说明仅有使用本发明特定选择的吸湿剂(胶态二氧化硅)，才能保证片剂极佳的流动性和含量均匀度。
实验例2猫犬专用盐酸氟西汀片剂的稳定性
1、影响因素试验
取实施例1的猫犬专用盐酸氟西汀片剂分别在光照(4500±500lx)、高温(40℃)、高湿(RH90±5％)条件下放置10日后，测定实施例1猫犬专用盐酸氟西汀片剂的稳定性(外观、溶出度、含量、最大杂峰面积比、各杂质峰面积和、片重差异)，实验结果如表5所示。
表5影响因素试验结果
由表5可知，实施例1猫犬专用盐酸氟西汀片剂分别在光照、高温、高湿条件下放置5天或10天后，其外观、溶出度、含量、最大杂峰面积比、各杂质峰面积和、片重差异仍均符合药典中猫犬专用盐酸氟西汀片剂的质量标准要求，表明采用本发明所得猫犬专用盐酸氟西汀片剂具有极佳的稳定性。
2、加速试验
按实施例1各组分和方法制备得到三批次的猫犬专用盐酸氟西汀片剂，置于30℃±2℃、RH 65％±5％的恒温培养箱中，分别在0天、加速1个月、加速2个月、加速3个月、加速6个月的时间点取样，观察其外观，并采用高效液相色谱仪检测片剂的溶出度和片剂中盐酸氟西汀的含量，并计算得到含量RSD、最大杂峰面积比、各杂质峰面积和等参数，结果如表6所示。
表6加速试验结果
由表6可知，在加速试验中，实施例1三个批次的猫犬专用盐酸氟西汀片剂分别加速1个月、2个月、3个月、6个月后，其外观、溶出度、含量、含量RSD、最大杂峰面积比、各杂质峰面积和仍均符合药典中猫犬专用盐酸氟西汀片剂的质量标准要求，表明采用本发明所得猫犬专用盐酸氟西汀片剂具有极佳的稳定性。
综上，本发明针对盐酸氟西汀原料吸湿怕热、自带苦味等不足，以及物料粉末在制成固体制剂时易出现黏冲、制得的固体制剂成分含量不均匀等问题，选用特定的吸湿剂胶态二氧化硅，辅以润滑剂、崩解剂、矫味剂、粘合剂及两种稀释剂，并特定控制每种原料的用量配比，有效保证了物料粉末优异的流动性，以及固体制剂极佳的含量均匀性、稳定性和溶出性能。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种猫犬专用盐酸氟西汀固体制剂，其特征在于，由以下质量百分数的各组分组成：盐酸氟西汀3.8～4.2%、吸湿剂0.5～1%、润滑剂0.7～0.85%、崩解剂3～4.5%、稀释剂1号20～23%、矫味剂8～10%、粘合剂7～10%，余量为稀释剂2号；所述吸湿剂为胶态二氧化硅，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、月桂醇硫酸镁中的一种或几种，所述崩解剂为交联聚维酮，所述稀释剂1号为磷酸氢钙和/或硫酸钙，所述矫味剂为牛肉味精，所述稀释剂2号为硅化微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或几种，所述粘合剂为蔗糖。
2.根据权利要求1所述固体制剂，其特征在于，盐酸氟西汀4%、吸湿剂1%、润滑剂0.85%、崩解剂4%、稀释剂1号22%、矫味剂10%、粘合剂10%，余量为稀释剂2号。
3.根据权利要求1所述固体制剂，其特征在于，所述固体制剂包括片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述固体制剂，其特征在于，所述片剂的制备方法为：首先将配方量的盐酸氟西汀、吸湿剂、润滑剂、崩解剂混匀，再加入配方量的稀释剂1号、矫味剂、粘合剂混匀，然后加入配方量的稀释剂2号混匀，最后压片即得。
5.权利要求1～4任一所述固体制剂在制备猫犬专用的预防和/或治疗焦虑症和/或抑郁症的药物中的应用。
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