JP2018076242A - カペシタビンを有効成分とする医薬製剤の製造方法 - Google Patents
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カペシタビンを有効成分とする医薬製剤は、保存安定性を考慮した製剤設計が求められる。しかしながら、加湿環境における安定性を向上させた医薬製剤及び/又はその製造方法について開示された先行技術文献は知られていない。カペシタビンを有効成分とする医薬製剤としては、例えば特許文献1は、カペシタビンを包含するフルオロシチジン誘導体を開示しており、その誘導体を含有する医薬製剤が記載されている。また、特許文献2には嚥下困難な患者が服用するのに好適な速崩壊性医薬錠剤を調製するための処方並びにその製造工程を開示している。これには、カペシタビン、乳糖及びクロスポビドンを高せん断グラニュレーターによって乾式混合物を調製し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を添加して高せん断で粒状化した後、湿式ミルで粉砕し、流動層乾燥機にて乾燥することで1次造粒物を調製し、最終的に、他の製剤用添加剤を混合して圧縮成型して速崩壊性医薬錠剤を調製する工程が開示されている。
[1] カペシタビンを有効成分とする医薬製剤の製造方法であって、
(1)カペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する混合物に、結合剤を含有する水性溶液を添加し、流動層造粒法により造粒物を調製する工程、
(2)前記造粒物を成形して医薬製剤を調製する工程、を包含する、医薬製剤の製造方法。
本発明は、カペシタビン及び医薬用添加剤の混合物を、結合剤が含有する水性溶液を用いて湿式造粒を行い、当該医薬製剤用組成物の造粒物を得る工程において、流動層造粒法を用いることを特徴とする。当該流動層造粒法により調製した造粒物を圧縮成型した医薬製剤は、例えば、特許文献1に記載の攪拌造粒法を用いた医薬製剤と比較して、類縁物質の生成が抑制された医薬製剤を提供することができる。
[3] 前記(1)において、カペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する混合物の1質量部に対し、結合剤を0.1〜20%(w/v)で含有する水性溶液を0.1容量部以上5.0容量部以下添加する前記[1]又は[2]に記載の医薬製剤の製造方法。
[4] 医薬製剤総質量における結合剤含有量が0.5〜5.0質量%である前記[1]〜[3]の何れか一項に記載の医薬製剤の製造方法。
[5] 医薬製剤総質量において、カペシタビンの含有量が30〜90質量%であり、賦形剤の含有量が5〜50質量%であり、崩壊剤の含有量が1〜20質量%である前記[1]〜[4]の何れか一項に記載の医薬製剤の製造方法。
本発明による流動層造粒法は、結合剤含有水性溶液の使用量及び結合剤含量、並びに流動層温度条件を適切に設定することが、保存安定性に優れた医薬製剤を調製するために好ましい。
本発明において、造粒物を調製するための賦形剤は、糖類や結晶セルロースを賦形剤として用いることがカペシタビンの安定性向上や成形性向上のために好ましい。
[7] 前記(2)の工程が、造粒物と滑沢剤を混合して圧縮成型する工程を含む請求項1〜6の何れか一項に記載の医薬製剤の製造方法。
本発明の製造方法は、医薬組成物を圧縮成型した錠剤の製造に適用することが好ましい。
(1)カペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する混合物に、結合剤を含有する水性溶液を噴霧して流動層造粒法により造粒物を調製する工程、
(2)前記造粒物を成形して医薬製剤を調製する工程、を包含する、医薬製剤の製造方法である。以下にその詳細について説明する。
本発明に係る医薬製剤において、有効成分であるカペシタビンは30質量%以上90質量%以下の含有率で用いることが好ましい。より好ましくは、50質量%以上85質量%以下で用いられる。
前記セルロース誘導体としては、医薬品製剤調製において通常用いられている添加剤であれば特に限定されることなく用いることができる。例えば、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等を挙げることができる。結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることが好ましい。
例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が、好適に用いられる。カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウムを用いることがより好ましい。
本発明の医薬製剤において、当該崩壊剤の含有量として0.5質量%以上で30質量%以下であることが好ましい。1質量%以上で20質量%以下の処方であることが好ましい。より好ましくは、1質量%以上で10質量%以下の処方である。
結合剤としては、水溶性ポリマーを適用することが挙げられ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコールグラフトコポリマー等の固形製剤に通常用いられている結合剤を用いることができる。ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールを用いることがより好ましい。水溶性高分子は、それぞれ単独で用いても良く、場合により2種類以上を併用して用いても良い。
これらの水溶性ポリマーは、上記ポリマー成分を含有する市販品を用いても良い。例えば、商品名HPC−L、HPC−SL、HPC−SSL、HPC−M、HPC−H(日本曹達(株)製)等のヒドロキシプロピルセルロース類、商品名TC−5E、TC−5M、TC−5R、TC−5S、メトローズ90SH、メトローズ65SH(信越化学工業(株)製)等のヒドロキシプロピルメチルセルロース等を挙げることができる。
結合剤としての水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンが好ましく、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
本発明の医薬製剤において、当該結合剤の含有量として0.1質量%以上で10.0質量%以下であることが好ましい。0.5質量%以上で5.0質量%以下の処方であることがより好ましい。1.0質量%以上で5.0質量%以下の処方であることが特に好ましい。
前記有機溶剤とは、医薬品製造に許容される有機溶剤であれば特に限定されるものでないが、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。該有機溶媒は、1種又は2種以上の混合溶媒で用いても良い。水のみ、若しくは水並びにメタノール、エタノール、1−プロパノール及び2−プロパノールからなる群から選択される1種以上のアルコール性溶媒との混合溶媒を用いることが好ましい。
本発明において、結合剤を含有する水性溶液の使用量は、結合剤施用量や造粒形成性に応じて適宜設定して良い。好適な条件としては、カペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する前記混合物が1質量部に対し、当該結合剤を含有する水性溶液を0.1容量部以上5.0容量部以下で用いることが適当である。より好ましくは、該水性溶液を0.35容量部以上5.0容量部以下で用いることである。更に好ましくは0.40容量部以上1.5容量部以下であり、0.45容量部以上1.0容量部以下で用いることが特に好ましい。
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウロマクロゴール等が挙げられ、これらを単独又は2種以上の混合物として用いても良い。
無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、リン酸ナトリウム類、リン酸カリウム類、リン酸アンモニウム類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、これらを単独又は2種以上の混合物として用いても良い。
流動層造粒法は、装置缶体容器の下部から吹きあげる気流流体中に、本発明においてはカペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する粉体混合物を浮遊懸濁させた流動層状態を保ちながら、結合剤を含有した水性溶液を噴霧して、前記粉体混合物同士をその結合剤によって凝集させて造粒する方法である。粉体混合物は給気される空気の熱によって乾燥され、噴霧される結合剤水溶液によって湿潤する。湿潤した粉体混合物の粒子同士が接触することで粒子同士が凝集し造粒が進行する。このように,流動層造粒中の原料粉体は乾燥と湿潤が同時に起きている。このような造粒原理であるため、流動層造粒法は粒子に最も力のかからない造粒法であり、他の造粒法と比較してポーラスで溶解性の高い造粒物ができる。したがって、柔らかい圧縮成形性の高い顆粒状の造粒物を製造することができ,打錠時の錠剤硬度が上がりやすい造粒物を得ることができる。
流動層造粒は、公知の流動層造粒装置を用いて行うことができる。例えば、フローコーター、スパイラフロー、グラニュレックス、FLO−5(製品名、フロイント産業株式会社)、WSG、マルチプレックス(製品名、株式会社パウレック)、グラットWSG、FD型(パウレック社)等の流動層造粒装置を例示することができる。
流動層造粒法は、装置缶体容器の下部から吹きあげる気流流体中で、カペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する粉体混合物を浮遊懸濁させて流動層を形成する。この流動層を形成させるための、気流流体温度は20℃〜100℃で行うことが好ましい。より好ましくは、40℃〜90℃である。
流動層を形成するための好ましい給気風量は、用いるカペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含む粉体混合物の仕込み量や、用いる流動層造粒機器の容量に応じて適宜設定されて良く、前記粉体混合物が適切な流動層を形成し得る給気風量を調節して設定されるべきである。カペシタビンを有効成分とする製剤組成物の場合は、給気風量は0.05〜500m3/分の範囲で設定される。より好ましくは、給気風量は0.1〜300m3/分である。
流動層造粒装置において結合剤を含有した水性溶液を噴霧する液体スプレー方式は、ボトムスプレー方式、傾斜スプレー方式、トップスプレー方式がある。本発明に係る流動層造粒法では、何れの噴霧方式であっても特に制限されずに使用することができる。粉体混合物の懸濁流動層に対して、上部から結合剤溶液を噴霧するトップスプレー方式の流動層造粒法を用いることが好ましい。
造粒工程により、好ましくは体積平均粒子径が50〜500μmの造粒物が得られる。また嵩密度は0.2〜0.7g/mLである造粒物であることが好ましい。より好ましくは、嵩密度が0.3〜0.5g/mLである造粒物が調製される。なお、体積平均粒子径はふるい分け法で測定した粒子径である。また、嵩密度はメスシリンダーを用いて測定することができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、滑石、カルナウバロウ、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、パルミトステアリン酸グリセリル、パルミチン酸、ミリスチン酸、水素化植物油脂が挙げられる。
結合剤としては、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、加工トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、プルラン等が挙げられる。
賦形剤としては、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、アラビノース、イソマルトース、イノシトール、エリスリトール、ガラクトサミン、ガラクトース、キシリトール、キシロース、グルコサミン、グルコース、ゲンチオビオース、コージビオース、ショ糖、セロビオース、ソホロース、ソルビトール、チオグルコース、ツラノース、デオキシリボース、ニゲロース、パラチノース、フコース、フルクトース、マンニトール、マルトース、マンノース、メリビオース、乳糖、ラムノース、ラミナリビオース、トレハロース等の糖類が挙げられる。
pH調整剤としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸等を挙げることができる。これらの酸性添加剤を主成分として、これにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩を含んだ緩衝剤を用いても良い。
打錠方法としては、医薬製剤製造として通常行われている工程であり、適宜設定され得る。打錠機としては、医薬品の製造に使用し得るものであれば特に制限はなく、例えばロータリー打錠機(製品名:HT−P18A、畑鉄工所株式会社)、高速回転式錠剤機(製品名:AQUARIUSG、菊水製作所株式会社)や単発打錠機(製品名:タブオール、岡田精工株式会社)等を用いて製造することができる。
錠剤のコーティングは、常法に従いコーティング用基材である水溶性ポリマーを被覆することで行われる。すなわち、水溶性ポリマーを含有する溶液を素錠に噴霧して表層に均一に付着させた後、溶剤を除去してコーティング層を設置してフィルムコーティング錠剤を調製することができる。
コーティング用基材としての水溶性ポリマーの適当な例としては、以下に限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
コーティング用基材には、水溶性ポリマーに更に可塑剤、流動促進剤、遮光剤又は着色剤を任意に添加していても良い。可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、グリセリン、トリアセチン等が含まれる。流動促進剤としては、タルク、滑石、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム等が含まれる。遮光剤又は着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
コーティング用基材は、錠剤の表面積やコーティング層の厚さに応じて、打錠成型した錠剤(素錠)100質量部に対して、0.1質量部〜50質量部の水溶性ポリマーを用いれば良い。
本発明の医薬製剤は、患者の性別、年齢、生理的状態、病態等により投与量を調整して使用されるが、通常、成人1日当たり、500mg〜10gを服用することが考えられる。この投与量に限定されるものではないが、適用する好ましい投与量として挙げることができる。
カペシタビン120g、無水乳糖(DFEファルマ社)12g、結晶セルロース(旭化成株式会社)8g、クロスカルメロース(DFEファルマ社)4gを流動層造粒機(FL−LABO、フロイント産業株式会社)で混合した後、ヒプロメロース(信越化学工業株式会社)2gを精製水65gに溶かした造粒液を用いて以下の条件で造粒を行った。造粒後は、同機にて顆粒乾燥を行った。
給気風量 : 0.20〜0.25m3/分
給気温度 : 70℃
造粒液供給速度 : 7〜9g/分
噴霧空気圧 : 0.10〜0.14MPa
造粒した顆粒73gに、ステアリン酸マグネシウム(日油株式会社)1gを混和し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠機にて錠剤長径13.3mm、錠剤短径7.0mm、厚み約4.70mm、質量約370mg、硬度60N以上のカペシタビンの錠剤(実施例1)を製造した。
カペシタビン15g、無水乳糖(DFEファルマ社)1.5g、結晶セルロース(旭化成株式会社)1g、クロスカルメロース(DFEファルマ社)0.5g、ヒプロメロース(信越化学工業株式会社)0.25gを撹拌造粒機(協立理工株式会社)で撹拌混合した後、精製水6gを滴下し、5分間撹拌して造粒を行った。造粒後は、50℃の恒温槽にて顆粒乾燥を行った。
造粒した顆粒14.6gに、ステアリン酸マグネシウム(日油株式会社)0.2gを混和し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠機にて錠剤長径13.3mm、錠剤短径7.0mm、厚み約4.70mm、質量約370mg、硬度60N以上のカペシタビンの錠剤(比較例1)を製造した。
実施例1及び比較例1の錠剤を、無包装で40℃/75%RHの加湿条件で6箇月保存し、HPLCを用いた面積百分率法により類縁物質量を測定した。得られた結果を表1に示す。
なお,HPLCの測定は以下の条件で行った。
・検出器 : 紫外吸光光度計
・測定波長 : 250nm
・カラム : Inertsil ODS−3 5μm,4.6mm×250mm
・カラム温度 : 40℃
・移動相A : メタノール/アセトニトリル/0.1%酢酸水溶液 (7:1:12)
・移動相B : メタノール/アセトニトリル/0.1%酢酸水溶液 (16:1:3)
・流量 : 1.0 mL/min
・送液の組成 :
Claims (7)
- カペシタビンを有効成分とする医薬製剤の製造方法であって、
(1)カペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する混合物に、結合剤を含有する水性溶液を添加し、流動層造粒法により造粒物を調製する工程、
(2)前記造粒物を成形して医薬製剤を調製する工程、を包含する、医薬製剤の製造方法。 - 流動層造粒法が、40〜90℃の流動層で行われる請求項1に記載の医薬製剤の製造方法。
- 前記(1)において、カペシタビン、賦形剤及び崩壊剤を含有する混合物の1質量部に対し、結合剤を0.1〜20%(w/v)で含有する水性溶液を0.1容量部以上5.0容量部以下添加する請求項1又は2に記載の医薬製剤の製造方法。
- 医薬製剤総質量における結合剤含有量が0.5〜5.0質量%である請求項1〜3の何れか一項に記載の医薬製剤の製造方法。
- 医薬製剤総質量において、カペシタビンの含有量が30〜90質量%であり、賦形剤の含有量が5〜50質量%であり、崩壊剤の含有量が1〜20質量%である請求項1〜4の何れか一項に記載の医薬製剤の製造方法。
- 賦形剤が、糖類及び/又は結晶セルロースである請求項1〜5の何れか一項に記載の医薬製剤の製造方法。
- 前記(2)の工程が、造粒物と滑沢剤を混合して圧縮成型する工程を含む請求項1〜6の何れか一項に記載の医薬製剤の製造方法。
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