JP7046978B2 - 水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された組成物 - Google Patents
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Description
本発明の別の目的は、ソラフェニブ及びポリメタクリレート共重合体を含む水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された経口用組成物の製造方法を提供することである。
本発明の別の側面は、
1)ソラフェニブ又はその薬学的に許容される塩をポリメタクリレート共重合体と混合する段階;及び、
2)工程1)の混合物で経口用製剤を形成する工程;
を含む、水溶解度とバイオアベイラビリティが改善された経口用組成物の製造方法に関する。
特に明記しない限り、本明細書全体で使用される一部の用語は、次のように定義される。
難水溶性薬物の水溶解度とバイオアベイラビリティを改善するために、様々なアプローチが使用されてきた。塩、結晶形及びプロドラッグの製造等の薬物自体の変形、マイクロ又はナノエマルジョン及び固体分散体の製造、薬物粒径の縮小による微粉化又はナノ化、ミセル形成などのアプローチが主に使用されてきた。しかし、難水溶性薬物はそれぞれ、溶解度、pH、pKa、融点、分子量、官能基、立体構造、結晶化度、透過度、吸収部位、分解度、有効薬物量等の薬物特性が異なるため、一つの技術が全ての薬物に共通して適用することができなく、特定薬物に適した方法を見つけるために多くの労力が必要とされる。また、薬物自体の変形に加えて、難水溶性薬物の水溶解度とバイオアベイラビリティを改善するために必要な物質又は物質の組み合わせを見つけることは非常に重要である。
本発明は、ソラフェニブ及びポリメタクリレート共重合体を含む、水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された経口用組成物及びその製造方法を提供する。
ソラフェニブ及びポリメタクリレート共重合体は、経口用組成物の製造において様々な方法で製剤化することができる。
製剤に含まれる薬物の含有量を試験するために、以下の試験方法を使用してHPLCで分析した。
(1)緩衝液準備:1000mLの水に0.77gの酢酸アンモニウムを溶解した後、アンモニア溶液を使用して溶液のpHを6.8±0.05に調整した。
(2)緩衝液(1)とアセトニトリルを40:60(v/v)で混合し、孔径0.45μmの濾紙でろ過及び脱気した溶液を移動相として用いた。
緩衝液(1)とアセトニトリルを30:70(v/v)で混合し、希釈液を得た。
ソラフェニブトシラート標準液30mgを100mLのフラスコに正確に入れて希釈液で十分に溶解し、標線に一致させた溶液を標準液(300μg/mL)とした。標準液(300μg/mL)1mLを正確に採取し、2mLの希釈液を加えて標準液(100μg/mL)とした。標準液(300μg/mL)1mLを正確に採取し、4mLの希釈液を加えて標準液(60μg/mL)とした。標準液(100μg/mL)1mLを正確に採取し、4mLの希釈液を加えて標準液(20μg/mL)とした。前記4つの標準液を使用して検量線を作成し、検液の含有量計算のために使用した。
内容物にソラフェニブトシラートがよく溶解及び希釈されるようにメスフラスコと希釈液を使用して適切な濃度を製造し、孔径0.45μmのシリンジフィルターでろ過した溶液を検液とした。
標準液と検液を以下の条件で適切な時間間隔でカラムに注入し、ピーク面積を計算して、錠剤中のソラフェニブトシラートの含有量(%)を計算した。
検出器:紫外部吸光光度計(測定波長265nm)
カラム:Eclipse XDB-C18、4.6mm×150mm、5μm又は同等のカラム
流量:1.0mL/分
注入量:20μL
カラム温度:27℃
ソラフェニブの水溶解度を高めるのに役立つ添加剤を見つけるために、100mgのソラフェニブトシラート(結晶形III)をマイクロチューブに加え、10mgの添加剤を加え、1mLのpH1.2緩衝液を加えた。37℃、24時間、1,100rpmで振盪した。その後、0.45μm孔径のシリンジフィルターでろ過し、HPLCで試験例1の方式に従って含有量分析を行った結果、溶解した薬物の量を以下のように確認した。
2.67gのソラフェニブトシラート(結晶形III)と5.34gのEudragit(登録商標)E100を150mLのEtOH(37℃)に溶解し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸留した。真空ポンプを使用して溶媒を完全に除去した。壁面に形成されたソラフェニブトシラートとEudragit(登録商標)Eの固体分散体(収率:65%)を得た。
2.67gソラフェニブトシラート(結晶形III)と5.34gのEudragit(登録商標)E100を150mLのEtOHに溶解(37℃)し、噴霧乾燥して溶媒を除去した。形成されたソラフェニブトシラートとEudragit(登録商標)Eの固体分散体(収率:73%)を得た。
274gの微粉化ソラフェニブトシラート(結晶形III、平均2μm)と137gのEudragit(登録商標)E POを混合し、続いて30gの微結晶セルロース、45gのクロスカルメロース及び4.5gのステアリン酸マグネシウムを混合した。水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された錠剤を得るために、長軸16.4mm、短軸6.4mmのパンチを備えた単発式打錠機を使用して錠剤を打錠した。
実施例2で得られた固体分散体及び対照薬物NEXABA(登録商標)錠剤について、溶解試験は、韓国薬局方一般試験法溶出試験法のパドル法を用いて、50rpm、37℃でpH1.2の緩衝液900mL中で行った(ソラフェニブ200mgに相当)。分析は、試験例1のHPLC分析法と同じであったが、標準液の濃度は304μg/mLを測定することで製造した。
その結果を図1に示した。実施例2の固体分散体は、対照薬物と比較して溶出が著しく改善されたことが分かる。
Claims (7)
- ソラフェニブ又はその薬学的に許容される塩、及びポリメタクリレート共重合体を含み、
ソラフェニブ又はその薬学的に許容される塩1重量部に対するポリメタクリレート共重合体の量が0.05~5重量部であり、
ポリメタクリレート共重合体が、ジメチルアミノエチルメタクリレートを有するカチオン性高分子である、水溶解度とバイオアベイラビリティが改善された経口用組成物。 - ポリメタクリレート共重合体が、ポリ(ブチルメタクリレート-co-(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート-co-メチルメタクリレート)である請求項1に記載の組成物。
- ポリメタクリレート共重合体が、3,000~200,000g/moleの重量平均分子量を有する請求項1に記載の組成物。
- ポリメタクリレート共重合体が、顆粒又は粉末状態である請求項1に記載の組成物。
- ソラフェニブの薬学的に許容される塩が、ソラフェニブトシラートである請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。
- 固体経口製剤形態である請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。
- 1)ソラフェニブ又はその薬学的に許容される塩をポリメタクリレート共重合体と混合する工程;及び
2)工程1)の混合物で経口用製剤を形成する工程;
を含み、
ソラフェニブ又はその薬学的に許容される塩1重量部に対するポリメタクリレート共重合体の量が0.05~5重量部であり、
ポリメタクリレート共重合体が、ジメチルアミノエチルメタクリレートを有するカチオン性高分子である、請求項1~6のいずれか1項に記載の水溶解度とバイオアベイラビリティが改善された経口用組成物の製造方法。
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