JP6659457B2

JP6659457B2 - ミグリトール含有口腔内崩壊錠

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Publication number: JP6659457B2
Application number: JP2016100795A
Authority: JP
Inventors: 奈穂子藤原; 哲史山上; 敏宏柳
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-05-26
Filing date: 2016-05-19
Publication date: 2020-03-04
Anticipated expiration: 2036-05-19
Also published as: JP2016222651A

Description

本発明は、ミグリトールを含有する口腔内崩壊錠に関する。特に多湿条件下での保存時に必要な硬度を備えるミグリトールを含有する口腔内崩壊錠に関する。

ミグリトール（（−）-（2R,3R,4R,5S）-1-（2-hydroxyethyl）-2-（hydroxymethyl）piperidine-3,4,5-triol）は、二糖類水解酵素（α-グルコシダーゼ）を阻害し、二糖類から単糖への分解を抑制して、糖質の消化・吸収を遅延させることにより食後の過血糖を改善する効能を有し、ミグリトール含有錠であるセイブル（登録商標）錠を毎食直前に経口投与することにより、食後高血糖改善効果を食事開始直後から発現することが、非特許文献１に記載されている。

糖尿病患者において適切なタイミングで糖尿病治療薬を服用し、血糖値を好ましい値にコントロールすることが重要であり、ミグリトール含有錠を服用する場合、服用するタイミングが食事の直前であることや患者の服用時の利便性等を考慮して、水なしで簡便に服用できるミグリトールの口腔内崩壊錠が、特に有用であり、最近、ミグリトール含有口腔内崩壊錠であるセイブル（登録商標）ＯＤ錠の製造販売承認がなされた。

しかし、非特許文献１には、ミグリトール含有口腔内崩壊錠であるセイブル（登録商標）ＯＤ錠が無包装状態で高湿度により錠剤の硬度低下が認められることが記載されており、開封後も湿気を避けて保存する旨の指示がある。

また、特許文献１および特許文献２においてミグリトールを有効成分として含有する口腔内崩壊錠が記載されているが、いずれも湿度に対する影響を改善する効果を有することは記載されていない。

国際公開第２０１５／００７６７６号パンフレット国際公開第２０１５／００８８２５号パンフレット

セイブル錠医薬品インタビューフォーム（２０１５年３月改訂（第１１版）

本発明は、多湿条件下での保存時に必要な硬度を備え、さらに口腔内での良好な崩壊性を備えるミグリトール含有口腔内崩壊錠を提供する。

本発明の一実施形態によると、ミグリトールと、水不溶性ポリマーを含有することを特徴とする、ミグリトール含有口腔内崩壊錠が提供される。

前記ミグリトール含有口腔内崩壊錠において、前記水不溶性ポリマーが、エチルセルロースである。

前記ミグリトール含有口腔内崩壊錠において、前記ミグリトールに対して１０質量％以上２５質量％以下の前記エチルセルロースを含有する。

本発明によると、多湿条件下での保存時に必要な硬度を備えるミグリトール含有口腔内崩壊錠が提供される。また、口腔内での良好な崩壊性を備えるミグリトール含有口腔内崩壊錠が提供される。

本発明の実施例に係るミグリトール含有口腔内崩壊錠の製剤物性等を示す図である。

以下、本発明に係るミグリトール含有口腔内崩壊錠について説明する。但し、本発明のミグリトール含有口腔内崩壊錠は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。本発明において「後添加」とは、有効成分を含有する粒子を造粒・乾燥・整粒した後に添加混合することをいう。また、本発明において「口腔内での良好な崩壊性」とは、口腔内の唾液のみ又は少量の水で約３０秒前後、もしくはそれ以下の時間で速やかに崩壊することをいう。

本発明者らは、多湿条件下での保存時に必要な硬度を備えるミグリトール含有口腔内崩壊錠について検討を行ったところ、水不溶性ポリマーを添加することで、ミグリトールが水不溶性ポリマーによりコーティングされ、ミグリトール含有口腔内崩壊錠の硬度を得られることを新たに見出した。

本発明に係るミグリトール含有口腔内崩壊錠は、ミグリトールと、水不溶性ポリマーを含有する。本実施形態において、ミグリトール含有口腔内崩壊錠は、所定量のミグリトールを含み、ミグリトールの含有量は、例えば、２５ｍｇ／錠、５０ｍｇ／錠又は７５ｍｇ／錠である。

本発明に係るミグリトール含有口腔内崩壊錠に添加する水不溶性ポリマーとしては、ｐＨ非依存型水不溶性ポリマー及びｐＨ依存型水不溶性ポリマーの何れも用いることができる。例えば、ｐＨ非依存型水不溶性ポリマーとしては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ｐＨ依存型水不溶性ポリマーとしては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等を用いることができるが、これらに限定されるものではない。

一実施形態において、ミグリトール含有口腔内崩壊錠の製造時に水不溶性ポリマーとしてエチルセルロースを添加する場合、ミグリトールに対して１０質量％以上２５質量％以下の範囲でエチルセルロースを添加することが好ましい。エチルセルロースの含有量は、ミグリトールの含有量及び他の添加物に応じて、この範囲で適宜調節可能である。また、エチルセルロースの含有量がミグリトールに対して１０質量％より少ないと、崩壊時間が遅くなり、口腔内で溶けるまでに時間がかかる。また、ミグリトールに対するエチルセルロースの含有量が２５質量％を超えると、多湿条件下での保存時に必要な硬度が得られるものの、ミグリトール含有口腔内崩壊錠からのミグリトールの溶出性が低下するため、好ましくない。

なお、本明細書において、多湿条件下で口腔内崩壊錠を保存した場合に必要な硬度とは、２５℃、湿度７５％に１週間、開封状態で保存した口腔内崩壊錠の硬度が２０Ｎ以上となることを意味する。

本発明に係るミグリトール含有口腔内崩壊錠は、水不溶性ポリマーを添加することにより、ミグリトールが水不溶性ポリマーによりコーティングされ、多湿条件下に保存しても、口腔内崩壊錠の硬度を十分に維持することができる。また、硬度とともに、口腔内崩壊錠に必要な崩壊性と、ミグリトールの溶出性をも得ることができる。

本実施形態のミグリトール含有口腔内崩壊錠は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、可塑剤、滑沢剤等の添加剤をさらに添加することができる。

賦形剤は、例えば、糖誘導体、澱粉誘導体、セルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、ケイ酸塩誘導体、燐酸塩、炭酸塩及び硫酸塩等から選択することができる。糖誘導体としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、エリスリトール、トレハロース、マルトース、キシリトール及びソルビトール等を例示することができる。また、澱粉誘導体としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉、デキストリン等を例示することができる。セルロース誘導体としては、結晶セルロース等を例示することができる。また、ケイ酸塩誘導体としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を例示することができる。燐酸塩としては、燐酸水素カルシウム等を例示することができる。炭酸塩としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等を例示することができる。硫酸塩としては、硫酸カルシウム等を例示することができる。これらの賦形剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用できる。

崩壊剤は、例えば、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、各種デンプン類等から選択することができる。これらの崩壊剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用できる。

結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの結合剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用できる。

乳化剤は、例えば、コロイド性粘土、金属水酸化物、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤及び非イオン界面活性剤等から選択することができる。コロイド性粘土としては、ベントナイト、ビーガム等を例示することができる。金属水酸化物としては、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム等を例示することができる。陰イオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、等を例示することができる。陽イオン界面活性剤としては、塩化ベンザルコニウム等を例示することができる。また、非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等を例示することができる。これらの乳化剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用できる。

安定剤は、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、アルコール類、フェノール類、チメロサール、デヒドロ酢酸及びソルビン酸等から選択することができる。パラヒドロキシ安息香酸エステル類としては、メチルパラベン、プロピルパラベン等を例示することができる。アルコール類としては、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等を例示することができる。これらの安定剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用できる。

矯味矯臭剤は、例えば、甘味料、酸味料及び香料等から選択することができる。甘味料としては、サッカリンナトリウム、スクラロース、タウマチン、アセスルファムカリウム、ステビア抽出物、白糖、アスパルテーム等を例示することができる。酸味料としては、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸等を例示することができる。また、香料としては、メントール、レモンエキス、オレンジエキス等を例示することができる。これらの矯味矯臭剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用できる。

可塑剤は、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、トリアセチン、プロピレングリコール、マクロゴール、モノステアリン酸グリセリン等を例示することができる。これらの可塑剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用できる。

滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩（ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等）、タルク、コロイドシリカ、ワックス類（ビーズワックス、ゲイ蝋等）、硼酸、アジピン酸、硫酸塩（硫酸ナトリウム等）、グリコール、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、Ｄ，Ｌ−ロイシン、ラウリル硫酸塩（ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等）、酸類（無水ケイ酸、ケイ酸水和物等）及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの滑沢剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用できる。

（製造方法）
本発明に係るミグリトール含有口腔内崩壊錠は、薬学分野において公知の製造方法に従って製造することができる。例えば、ミグリトール及び必要に応じて、上記各種添加剤などを含む混合物に、水不溶性ポリマーを含む溶液をスプレーしつつ流動層造粒又は転動流動層造粒する。

本発明の製造方法において、流動層造粒装置としては、「ＭＰ−１」（パウレック社製）、「ＦＬＯ−５」（フロイント社製）等の市販機を用いることができる。また、「ＭＰ−１」（パウレック社製）は、転動流動層造粒装置として用いることもできる。

湿式造粒工程で得られた造粒物は乾燥し整粒した後、崩壊剤、滑沢剤及び必要に応じて、上記各種添加剤などを添加して混合する。混合した組成物を打錠して一実施形態に係るミグリトール含有口腔内崩壊錠を得ることができる。

なお、一実施形態において、湿式造粒工程後の造粒物に、上記の添加剤の何れかを混合し成形するようにしてもよい（後添加）。

（硬度）
本明細書において、硬度は、シュロイニゲル錠剤硬度計（MODEL6D、シュロイニゲル社製）により各錠剤５錠について硬度を測定し、その平均値を錠剤硬度とする。

（口腔内崩壊時間）
本明細書において、口腔内崩壊時間は、試験液として人口唾液を用い、トリコープテスタ（岡田精工社製）により評価する。

（溶出試験）
本明細書において、溶出試験は、第十六改正日本薬局方溶出試験法パドル法に準じ、パドル回転数：５０回転、試験液：水９００ｍｌの条件にて、試験開始後１５分の溶出率を測定することにより評価する。

（類縁物質）
本明細書において、安定性の評価として、液体クロマトグラフィーを用いてミグリトールの純度を評価する。ミグリトール由来の類縁物質のピーク面積からミグリトールのピーク面積に対する比率を算出し、総類縁物質とする。

上述した本発明に係るミグリトール含有口腔内崩壊錠の具体的な実施例及び試験結果を示して、より詳細に説明する。

（実施例１）
流動層造粒装置（パウレック社製、機種：MP-01）にて、ミグリトール４５０ｇに、エチルセルロース（エトセル７ＦＰ、ダウケミカル）４５ｇを溶解させたエタノール溶液をスプレーし、転動流動層造粒を行った。転動流動層造粒工程で得られた造粒物を、６０℃で乾燥した。

乾燥した造粒物を篩２２号で整粒した後、整粒品４９．５ｇにプレミックス添加剤（Ｄ−マンニトール、カルメロース、結晶セルロース及びクロスポビドンの混合物）１２１．３２ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ）０．１８ｇ、結晶セルロース（セオラスＵＦ７１１、旭化成ケミカルズ）１．８ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＵＦＬ２、富士化学工業）５．４ｇを加えビニール袋で混合した。さらに、ステアリン酸マグネシウム（太平化学）１．８ｇを添加して混合し、ミグリトールを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所社製）を用い、重量３００ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、実施例１のミグリトール含有口腔内崩壊錠を得た。

（実施例２）
実施例１においてはミグリトールに対して１０質量％となるようエチルセルロース溶解液をスプレーしたが、実施例２においては、ミグリトールに対して２５質量％となるようエチルセルロース溶解液をスプレーした。実施例２においては、エチルセルロース（エトセル７ＦＰ、ダウケミカル）１１２．５ｇ、整粒品５６．２５ｇ、プレミックス添加剤（Ｄ−マンニトール、カルメロース、結晶セルロース及びクロスポビドンの混合物）１１６．３７ｇとし、結晶セルロースを添加しなかったこと以外は、実施例１と同様に口腔内崩壊錠を得た。

（実施例３）
実施例３においては、ミグリトールに対して２０質量％となるようエチルセルロース溶解液をスプレーした。流動層造粒装置（パウレック社製、機種：MP-01）にて、ミグリトール４５０ｇに、エチルセルロース（エトセル７ＦＰ、ダウケミカル）９０ｇを溶解させたエタノール溶液をスプレーし、流動層造粒を行った。流動層造粒工程で得られた造粒物を、６０℃で乾燥した。

乾燥した造粒物を篩２２号で整粒した後、整粒品４５ｇにプレミックス添加剤（Ｄ−マンニトール、カルメロース、結晶セルロース及びクロスポビドン混合物）６２．７３ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ）０．１５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＵＦＬ２、富士化学工業）３．５ｇを加えビニール袋で混合した。さらに、ステアリン酸マグネシウム（太平化学）１．１３ｇを添加して混合し、ミグリトールを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所社製）を用い、重量２２５ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、実施例３のミグリトール含有口腔内崩壊錠を得た。

（実施例４）
実施例４においては、実施例３に対して、後添加するプレミックス添加剤（Ｄ−マンニトール、カルメロース、結晶セルロース及びクロスポビドン混合物）を別のプレミックス添加剤（Ｄ−マンニトール及びコーンスターチ混合物）に変更した。実施例３と同様に乾燥した造粒物を篩２２号で整粒した後、整粒品にプレミックス添加剤（Ｄ−マンニトール及びコーンスターチ混合物）６４．５５ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ）１．６９ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ）０．１５ｇを加えビニール袋で混合した。さらに、ステアリン酸マグネシウム（太平化学）１．１３ｇを添加して混合し、ミグリトールを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所社製）を用い、重量２２５ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、実施例４のミグリトール含有口腔内崩壊錠を得た。

（実施例５）
実施例５においては、ミグリトールに対して２０質量％となるようエチルセルロース溶解液をスプレーするともに、滑沢剤としてタルクを添加して転動流動層造粒により造粒物を製した。流動層造粒装置（パウレック社製、機種：MP-01）にて、ミグリトール４５０ｇに、エチルセルロース（エトセル７ＦＰ、ダウケミカル）９０ｇ及びタルク（日本タルク）９ｇを溶解及び分散させたエタノールと水を８対２の割合で混合した溶解液をスプレーし、転動流動層造粒を行った。転動流動層造粒工程で得られた造粒物を、６０℃で乾燥した。

乾燥した造粒物を篩２２号で整粒した後、整粒品４５．７５ｇにプレミックス添加剤（Ｄ−マンニトール、カルメロース、結晶セルロース及びクロスポビドンの混合物）９６．６ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ）０．１５ｇ、結晶セルロース（セオラスＵＦ７１１、旭化成ケミカルズ）１．５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＵＦＬ２、富士化学工業）４．５ｇを加えビニール袋で混合した。さらに、ステアリン酸マグネシウム（太平化学）１．５ｇを添加して混合し、ミグリトールを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所社製）を用い、重量３００ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、実施例５のミグリトール含有口腔内崩壊錠を得た。

（実施例６）
実施例６においては、実施例５のタルクに替えて、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学）を添加して溶媒としてエタノールと水を８対２の割合の混合液に溶解したこと以外は、実施例５と同様にミグリトール含有口腔内崩壊錠を得た。

（実施例７）
実施例７においては、ミグリトール４５０ｇに、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ（登録商標）、三菱化学フーズ株式会社）９０ｇを溶解させたエタノールと水を８対２の割合で混合した溶解液をスプレーし、転動流動層造粒を行ったこと以外は、実施例３と同様にミグリトール含有口腔内崩壊錠を得た。

（実施例８）
実施例８においては、流動層造粒装置（パウレック社製、機種：MP-01）にて、ミグリトール４５０ｇに、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギット（登録商標）ＲＳ、EVONIK）９０ｇ、マクロゴール６０００（日油株式会社）９ｇ及びタルク（日本タルク）８１ｇを溶解させたエタノールと水を８対２の割合で混合した溶解液をスプレーし、流動層造粒を行った。流動層造粒工程で得られた造粒物を、６０℃で乾燥した。

乾燥した造粒物を篩２２号で整粒した後、整粒品５２．５ｇにプレミックス添加剤（Ｄ−マンニトール、カルメロース、結晶セルロース及びクロスポビドン混合物）５５．２３ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ）０．１５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＵＦＬ２、富士化学工業）３．５ｇを加えビニール袋で混合した。さらに、ステアリン酸マグネシウム（太平化学）１．１３ｇを添加して混合し、ミグリトールを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所社製）を用い、重量２２５ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、実施例８のミグリトール含有口腔内崩壊錠を得た。

（比較例１）
比較例１として、エチルセルロースを添加せずに、口腔内崩壊錠を製した。ミグリトール２５ｇに、プレミックス添加剤（Ｄ−マンニトール、カルメロース、結晶セルロース及びクロスポビドン混合物）６９．９ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ）０．１ｇ、結晶セルロース（セオラスＵＦ７１１、旭化成ケミカルズ）１ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＵＦＬ２、富士化学工業）３ｇを加えビニール袋で混合した。さらに、ステアリン酸マグネシウム（太平化学）１ｇを添加して混合し、ミグリトールを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所社製）を用い、重量３００ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、比較例１のミグリトール含有口腔内崩壊錠を得た。

（比較例２）
比較例２として、ミグリトールに対して５質量％となるようエチルセルロースと水を８対２の割合で混合した溶解液をスプレーし、実施例６に準じて口腔内崩壊錠を製した。流動層造粒装置（パウレック社製、機種：MP-01）にて、ミグリトール４５０ｇに、エチルセルロース（エトセル７ＦＰ、ダウケミカル）２２．５ｇ及びヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学）２．２５ｇを溶解させたエタノール溶液をスプレーし、転動流動層造粒を行った。転動流動層造粒工程で得られた造粒物を、６０℃で乾燥した。

乾燥した造粒物を篩２２号で整粒した後、整粒品３９．５６ｇにプレミックス添加剤（Ｄ−マンニトール、カルメロース、結晶セルロース及びクロスポビドンの混合物）１０２．８５ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ）０．１５ｇ、結晶セルロース（セオラスＵＦ７１１、旭化成ケミカルズ）１．５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＵＦＬ２、富士化学工業）４．５ｇを加えビニール袋で混合した。さらに、ステアリン酸マグネシウム（太平化学）１．５ｇを添加して混合し、ミグリトールを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所社製）を用い、重量３００ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、比較例２のミグリトール含有口腔内崩壊錠を得た。

（比較例３）
比較例３においては、エチルセルロース溶解液に替えて、エタノールと水を８対２の割合で混合した溶液をミグリトールと粉末のエチルセルロースにスプレーした。ミグリトール４５０ｇに、エタノールと水を８対２の割合で混合した溶液をスプレーし、転動流動層造粒を行ったこと以外は、実施例３と同様に口腔内崩壊錠を得た。

（打錠障害）
打錠前粉末を打錠した際の、打錠障害（スティッキング）について評価した。評価結果を図１に示す。エチルセルロースを添加しない比較例１においては、スティッキングが生じ、比較例３に於いては、バインディングが生じた。一方、実施例１〜８の打錠前粉末においては、打錠障害が認められなかった。

（硬度）
シュロイニゲル錠剤硬度計（MODEL6D、シュロイニゲル社製）により実施例１〜８及び比較例１〜３の口腔内崩壊錠、５錠について硬度を測定し、その平均値をそれぞれの錠剤硬度とした。硬度の測定結果を図１に示す。また、２５℃、湿度７５％に１週間、開封状態で保存した口腔内崩壊錠の硬度も同様に測定し、図１に示す。エチルセルロースを添加しない比較例１においては、製造直後では硬度が得られたものの、保存後の硬度が２０Ｎを下回り、十分な硬度を維持できないことが明らかとなった。また、ミグリトールに対するエチルセルロースの添加量が５質量％の比較例２においては、保存後の硬度が２３Ｎと実施例に比して著しく低下した。保存後の硬度は２０Ｎ以上を維持していたが、後述するように口腔内崩壊時間が遅延した。粉末のエチルセルロースを添加し、エタノールと水の混合液を用いて造粒した比較例３においては、著しく低い硬度を示した。一方、実施例１〜８においては、保存後の硬度が２０Ｎを上回り、十分な硬度を維持できていることが明らかとなった。

（口腔内崩壊時間）
試験液として人口唾液を用い、実施例１〜８及び比較例１〜３の口腔内崩壊錠をトリコープテスタ（岡田精工社製）により、それぞれ２錠評価した。口腔内崩壊時間の測定結果を図１に示す。実施例１〜８の口腔内崩壊錠においては、３０秒以下の速やかな口腔内崩壊が確認された。一方、エチルセルロースを添加しない比較例１、ミグリトールに対するエチルセルロースの添加量が５質量％の比較例２及び粉末のエチルセルロースを添加し、エタノールと水の混合液を用いて造粒した比較例３においては、口腔内崩壊時間の著しい遅延が認められた。

（溶出試験）
試験液として９００ｍｌの水を用い、実施例１〜８及び比較例１〜３の口腔内崩壊錠を第十六改正日本薬局方溶出試験法パドル法に準じ、１５分間撹拌し、溶出率を測定した。溶出率の測定結果を図１に示す。実施例１〜８の口腔内崩壊錠において、エチルセルロースを添加したことに伴う溶出率の低下は認められなかった。

（類縁物質）
実施例１〜８の口腔内崩壊錠の安定性の評価として、液体クロマトグラフィーを用いてミグリトールの純度を評価した。ミグリトール由来の類縁物質のピーク面積からミグリトールのピーク面積に対する比率を算出し、総類縁物質とした。また、６０℃で２週間および、６０℃湿度６０％で２週間、開封状態で保存した口腔内崩壊錠の総類縁物質も同様に測定したが、実施例１〜８の口腔内崩壊錠において、保存前後での総類縁物質の増加は認められなかった。

以上説明したように、本発明に係るミグリトール含有口腔内崩壊錠は、水不溶性ポリマーを添加することにより、多湿条件下に保存しても、口腔内崩壊錠の硬度を十分に維持することができる。また、硬度とともに、口腔内崩壊錠に必要な崩壊性と、ミグリトールの溶出性をも得ることができる。

Claims

ミグリトールと、前記ミグリトールに対して１０質量％以上２５質量％以下のエチルセルロースを含有し、
前記エチルセルロースを含む溶液を前記ミグリトールにスプレーし、流動層造粒又は転動流動層造粒した造粒物を含むことを特徴とする、ミグリトール含有口腔内崩壊錠。
エチルセルロースを含む溶液を、ミグリトールに対して１０質量％以上２５質量％以下となるように、前記ミグリトールにスプレーし、流動層造粒又は転動流動層造粒することを特徴とする、ミグリトール含有口腔内崩壊錠の製造方法。