JP2020196713A - エドキサバンを含有する口腔内崩壊錠 - Google Patents
エドキサバンを含有する口腔内崩壊錠 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020196713A JP2020196713A JP2020096832A JP2020096832A JP2020196713A JP 2020196713 A JP2020196713 A JP 2020196713A JP 2020096832 A JP2020096832 A JP 2020096832A JP 2020096832 A JP2020096832 A JP 2020096832A JP 2020196713 A JP2020196713 A JP 2020196713A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- orally disintegrating
- water
- binder
- tablets
- disintegrating tablet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 title claims abstract description 119
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 title claims abstract description 77
- HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N Edoxaban Chemical compound N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N 0.000 title claims abstract 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 115
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 76
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 32
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims abstract description 18
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 35
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 11
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 176
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 87
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 70
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 69
- PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N edoxaban tosylate hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N 0.000 description 69
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 65
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 35
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 21
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 20
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 20
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 19
- -1 5-chloropyridin-2-yl Chemical group 0.000 description 18
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 18
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 13
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 11
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 9
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 6
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 4
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 229920003121 gastrosoluble polymer Polymers 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000278713 Theora Species 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011361 granulated particle Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 239000003232 water-soluble binding agent Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYWRQLLQAKNAD-UHFFFAOYSA-N 2-methylpent-2-enoic acid Chemical compound CCC=C(C)C(O)=O JJYWRQLLQAKNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002310 Achlorhydria Diseases 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K Amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000120 Artificial Saliva Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AANLCWYVVNBGEE-IDIVVRGQSA-L Disodium inosinate Chemical compound [Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])([O-])=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 AANLCWYVVNBGEE-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 239000004605 External Lubricant Substances 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N L-Gulomethylit Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)CO SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBBOSXYNZFIQBE-UHFFFAOYSA-N O.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.C(C(=O)N)(=O)N Chemical compound O.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.C(C(=O)N)(=O)N VBBOSXYNZFIQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N diethylamino acetate Chemical compound CCN(CC)OC(C)=O CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- WPUMTJGUQUYPIV-JIZZDEOASA-L disodium (S)-malate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](O)CC([O-])=O WPUMTJGUQUYPIV-JIZZDEOASA-L 0.000 description 1
- 235000019262 disodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002526 disodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013890 disodium inosinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004194 disodium inosinate Substances 0.000 description 1
- XMXOIHIZTOVVFB-JIZZDEOASA-L disodium;(2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O XMXOIHIZTOVVFB-JIZZDEOASA-L 0.000 description 1
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960005378 edoxaban tosylate Drugs 0.000 description 1
- ZLFZITWZOYXXAW-QXXZOGQOSA-N edoxaban tosylate Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 ZLFZITWZOYXXAW-QXXZOGQOSA-N 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N fructooligosaccharide Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](CO)(OC[C@@]2(OC[C@@]3(OC[C@@]4(OC[C@@]5(OC[C@@]6(OC[C@@]7(OC[C@@]8(OC[C@@]9(OC[C@@]%10(OC[C@@]%11(O[C@H]%12O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]%12O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%11O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%10O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]9O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]8O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]7O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]6O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]5O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]4O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)[C@@H]1O FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N 0.000 description 1
- 229940107187 fructooligosaccharide Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 229940086065 potassium hydrogentartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 235000019265 sodium DL-malate Nutrition 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001394 sodium malate Substances 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- KZQSXALQTHVPDQ-UHFFFAOYSA-M sodium;butanedioate;hydron Chemical compound [Na+].OC(=O)CCC([O-])=O KZQSXALQTHVPDQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011541 total hip replacement Methods 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】溶出性と崩壊性と硬度を両立させた、エドキサバンを含有する口腔内崩壊錠を提供する。また、上述の口腔内崩壊錠を、複雑な工程や特殊な設備を要することなく通常の圧縮成形によって製造することが可能な製造方法を提供する。【解決手段】口腔内崩壊錠は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)有機酸と、(C)結合剤とを含有し、結合剤は水不溶性高分子である、または、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)崩壊剤と、(C)結合剤とを含有し、結合剤は水不溶性高分子であり、グルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子である。【選択図】なし
Description
本発明は、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する口腔内崩壊錠に関する。
エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物は、血液凝固カスケードにおいて、プロトロンビンからトロンビンを生成し、フィブリン形成を促進することにより血栓を形成する作用のある活性化血液凝固第X因子(activated blood coagulation factorXまたはFXa)を選択的、可逆的かつ直接的に阻害することにより、血栓形成抑制作用を発現する。
エドキサバンは国内外で実施された臨床試験により、膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術を含む下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制に、また非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制、並びに静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症)の治療および再発抑制に用いられている。
エドキサバンは、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制、並びに静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症)の治療および再発抑制においては通常、成人には、エドキサバンとして30mg(体重が60kg以下の場合)または60mg(体重が60kgを超える場合)の用量を1日1回経口投与する。なお、腎機能、併用薬に応じて1日1回30mgに減量することもできる。また、下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制においては、通常、成人には、エドキサバンとして30mgを1日1回経口投与する。
エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、特にエドキサバントシル酸塩は、塩基性の化合物であり、強酸性水溶液では良好な溶解性を示すが、中性以上のpHの水溶液に晒されるとゲル様の構造体を形成する。そのため、エドキサバントシル酸塩を従来の賦形剤と崩壊剤を配合して製する一般的な口腔内崩壊錠に製すると、中性水溶液領域ではエドキサバントシル酸塩の製剤からの溶出が遅延し、溶解度が低下する。
そこで、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の溶出特性を改善することを目的として、国際公開公報第WO2008/129846号(特許文献1)には、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、糖アルコール類および水膨潤性添加剤から選ばれる1種または2種以上とを組み合わせた組成物とすること、また、エドキサバンを含有する医薬組成物をセルロース誘導体、ポリビニル化合物、アクリル酸誘導体および糖類から選択される1種または2種以上のコーティング剤によりコートすることが提案されている。
また、国際公開公報第WO2013/022059号(特許文献2)には、中性領域の溶出特性を改善することを目的として、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、カルボン酸又はエノールまたはその塩を含有する、錠剤またはカプセル剤といった固形製剤が提案されている。
また、国際公開公報第WO2018/101373号(特許文献3)には、速やかな崩壊性と、通常の製造、輸送、使用に際して十分な硬度を合わせもつ口腔内崩壊錠を提供することを目的として、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、有機酸と、錠剤の総重量に対して0.1〜2.0重量%の水溶性高分子、および、崩壊剤を含有する口腔内崩壊錠が提案されている。
しかしながら、特許文献1に記載の組成物や特許文献2に記載の固形製剤では、溶出特性の改善のみに着目されており、溶出特性と、水への迅速な崩壊性との両立については考えられていない。また、特に医薬組成物または固形製剤の剤形が口腔内崩壊錠である場合、製造、輸送、使用に際して物理的な衝撃に耐え得る硬度を有していなければならないが、特許文献1に記載の組成物や特許文献2に記載の固形製剤では、溶出特性と、口腔内崩壊錠の硬度との両立についても考えられていない。
一方、特許文献3に記載の口腔内崩壊錠は、崩壊性と硬度については考慮されているが、第十七改正日本薬局方に準じて測定された口腔内崩壊時間が約30秒であり、必ずしも崩壊が迅速とはいえない。また、錠剤が大きくなってしまうという問題もある。
そこで本発明の目的は、溶出性、崩壊性、および、硬度を両立させた、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する口腔内崩壊錠を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した。そして、エドキサバンを含む口腔内崩壊錠の結合剤として水不溶性高分子を用いることで、錠剤の硬度を維持しながら、錠剤の崩壊が迅速化されることを知った。
反面、常識から考えられるとおり、水不溶性高分子は口腔内崩壊錠からのエドキサバンの溶出を強く阻害することもわかった。そのため、本発明者らはさらに鋭意研究し、口腔内崩壊錠中に有機酸を含有させることで、水不溶性高分子による溶出遅延を改善できること、および、特定の水不溶性高分子を用い、さらに崩壊剤を用いることで、有機酸を含有しなくても溶出遅延を改善できることを見出した。すなわち、エドキサバンの溶出を阻害する水不溶性高分子を用いる場合でも、水不溶性高分子と有機酸、または、特定の水不溶性高分子と崩壊剤との組み合わせで含有させることによって、中性近辺の水溶液中でゲル化するエドキサバンをほぐして、溶出速度を向上させることができ、迅速な崩壊速度を維持させながら、同時に、溶出速度を迅速化させ得ることを見出した。
以上の知見に基づいて、本発明に従った口腔内崩壊錠は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)有機酸と、(C)結合剤とを含有し、結合剤は水不溶性高分子である、または、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)崩壊剤と、(C)結合剤とを含有し、結合剤は水不溶性高分子であり、グルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子である。言い換えれば、本発明の第1の局面に従った口腔内崩壊錠は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)有機酸と、(C)結合剤とを含有し、結合剤は水不溶性高分子である。本発明の第2の局面に従った口腔内崩壊錠は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)崩壊剤と、(C)結合剤とを含有し、結合剤は水不溶性高分子であり、グルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子である。
また、本発明の第1の局面に従った口腔内崩壊錠の製造方法は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)有機酸と、(C)結合剤とを含有する口腔内崩壊錠を製造する方法であって、(A)、(B)および(C)を含む造粒物を得る工程(1−I−1)と、得られた造粒物を含む打錠用混合物を打錠する工程(1−II−1)とを含み、結合剤として水不溶性高分子を用いる。
また、本発明の第1の局面に従った口腔内崩壊錠の別の製造方法は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)有機酸と、(C)結合剤とを含有する口腔内崩壊錠を製造する方法であって、(A)および(C)を含む造粒物を得る工程(1−I−2)と、得られた造粒物および(B)を含む打錠用混合物を打錠する工程(1−II−2)とを含み、結合剤として水不溶性高分子を用いる。
また、本発明の第2の局面に従った口腔内崩壊錠の製造方法は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)崩壊剤と、(C)結合剤とを含有する口腔内崩壊錠を製造する方法であって、(A)、(B)および(C)を含む造粒物を得る工程(2−I)と、得られた造粒物を含む打錠用混合物を打錠する工程(2−II)とを含み、結合剤は水不溶性高分子であり、グルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子である。
以上のように、本発明に従えば、溶出性、崩壊性、および、硬度を両立させた、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する口腔内崩壊錠を提供することができる。
さらに、本発明に従えば、溶出性、崩壊性、および、硬度を両立させた、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する口腔内崩壊錠を、複雑な工程や特殊な設備を要することなく、通常の圧縮成形によって製造することが可能な製造方法を提供することができる。
本発明の第1の局面に従った口腔内崩壊錠は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)有機酸と、(C)結合剤とを含有し、結合剤は水不溶性高分子である。少なくとも(A)および(C)、または、(A)〜(C)は、造粒物として含有されていることが好ましい。造粒物は崩壊剤をさらに含むことが好ましい。
本発明の第2の局面に従った口腔内崩壊錠は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)崩壊剤と、(C)結合剤とを含有し、結合剤は水不溶性高分子であり、グルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子である。(A),(B),(C)は、造粒物として含有されていることが好ましい。
本発明に用いられる「エドキサバン」とは、エドキサバン、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物(水和物を含む)であってもよい。エドキサバンの薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物としては、好適には、N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミドp−トルエンスルホン酸一水和物(エドキサバントシル酸塩水和物)である。以下、エドキサバン、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物(水和物を含む)を、単に「エドキサバン」とも称する。
本発明において「口腔内崩壊錠」とは、口中に含んだ際、あるいは水の中に入れた際、速やかな崩壊性を有する圧縮成形物である。具体的には、(a)口腔内での主として唾液による崩壊試験において25秒以内で、好ましくは20秒以内で崩壊する錠剤、(b)第十七改正日本薬局方の崩壊試験装置による崩壊試験において25秒以内で、好ましくは20秒以内で崩壊する錠剤、および/または、(c)口腔内崩壊錠測定装置(トリコープテスタ(登録商標);岡田精工株式会社)による崩壊試験において30秒以内で、好ましくは25秒以内で崩壊する錠剤が、当該速崩壊性の条件を満たす口腔内崩壊錠であると言える。本発明に従った速崩壊性の条件を満たす口腔内崩壊錠は、(a)〜(c)のいずれかの錠剤であり、好ましくは(a)〜(c)の2つ以上に該当する錠剤であり、より好ましくは(a)〜(c)の全てに該当する錠剤である。
本発明の口腔内崩壊錠は、通常の製造、輸送、使用の過程において十分な硬度を有する。例えば、硬度試験において硬度が20N以上、好ましくは30N以上、さらに好ましくは40N以上の硬度を有する口腔内崩壊錠である。
従来は製剤の溶出性は、胃内のpH1.2環境で確保できれば良かったが、近年は無酸症との関連も有り、中性付近での溶出性が重要視されている。その上に、エドキサバントシル酸塩のpKaは6.7であるので、その前後での溶解性も含めた物性の変化が大きい化合物であり、中性領域での溶出特性には特に注意を払う必要がある。
本発明における「中性」とはpHが7近辺の領域であることをいう。
本発明の口腔内崩壊錠からの薬物の溶出は、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有する必要がある。本願においては、エドキサバンの溶出性は、pH6.8の溶出試験液中においては、溶出試験開始後45分で60%以上であることが好ましく、45分で70%以上であることがより好ましく、45分で75%以上であることがさらに好ましく、45分で80%以上であることが特に好ましい。
本発明における「有機酸」とは、医薬品添加物として使用可能な酸性を示す有機化合物のことをいう。有機酸としては、例えば、カルボン酸、スルホン酸、エノール、又はそれらの塩が挙げられる。有機酸は、中性近辺の水溶液中でゲル化するエドキサバンをほぐして、水不溶性高分子による溶出遅延を改善し、溶出速度を高めるために配合される。
有機酸としてのカルボン酸は、医薬品に添加することができるカルボン酸であれば特に限定されないが、例えば、アジピン酸、アスパラギン酸、アルギン酸、安息香酸、クエン酸、グルタミン酸、グリシン、コハク酸、酒石酸、ソルビン酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、酢酸又はリンゴ酸が挙げられ、好ましくは、アスパラギン酸、アルギン酸、クエン酸、グルタミン酸、グリシン、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マロン酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸、又はリンゴ酸が挙げられ、より好ましくは、アスパラギン酸、グルタミン酸、コハク酸、グリシン、又はフマル酸が挙げられる。
有機酸としてのカルボン酸の塩は、医薬品に添加することができるものであれば特に限定されないが、例えば、L−アスパラギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、L−グルタミン酸ナトリウム、コハク酸一ナトリウム、酢酸カルシウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、ソルビン酸カリウム、乳酸カルシウム、フマル酸一ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム又はリンゴ酸ナトリウムが挙げられる。
口腔内崩壊錠中の有機酸の配合量は特に限定されないが、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物および(C)結合剤が造粒物に含まれる場合には、造粒物の全量に対して0.1〜35重量%であり、より好ましくは0.1〜30重量%である。
本発明の第1の局面に従った口腔内崩壊錠中の本発明における「水不溶性高分子」とは、水に溶けにくい、極めて溶けにくい、ほとんど溶けないとされる溶解性を有する。水不溶性高分子は、薬物と添加剤の混合物を湿式造粒するための結合剤として用いられる。水不溶性高分子は、造粒物の表面の少なくとも一部に存在する形態になっていると考えられ、口腔内崩壊錠の水への分散性がよくなるため、錠剤へ圧縮成形する際に添加混合して用いる崩壊剤などの添加量が少なくて済み、結果として小型化された口腔内崩壊錠が得られる。水不溶性高分子としては、具体的には、放出制御高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子、およびその他の高分子を列挙することができる。
放出制御高分子としては、エチルセルロース、アセチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体の粉末、並びにエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、およびエチルセルロースやアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体をラテックスの形で含有する水分散液などが用いられる。
腸溶性高分子としては、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル酸・メタアクリル酸エチル共重合体、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロースなどがある。
胃溶性高分子としては、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体などを用いることができる。
その他の水不溶性高分子としては、セラック、ゼイン、ステアリン酸などの高級脂肪酸、セタノールやステアリルアルコールなどの高級アルコール、ショ糖脂肪酸エステルなどの高級脂肪酸と多価アルコールのエステルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
これらの水不溶性高分子については、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロルメタンなどの有機溶剤を用いて溶解して使用できることは勿論、これら水不溶性高分子をラテックスの形で含有する水分散液などとして用いることも自由である。水不溶性物質はその1種または2種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。
口腔内崩壊錠中の水不溶性高分子の量は、必要以上に多くないことが好ましい。使用量が多くなると、粒子が壊れにくくなり、特に中性領域での薬物の溶出速度が低下し、医薬品の効能効果発現に悪影響を及ぼす場合がある。
本発明の第2の局面に従った口腔内崩壊錠中の特定の水不溶性高分子は、グルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子である。グルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子としては、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロースなどを用いることが好ましい。
崩壊剤は、本発明者らの検討によれば、水不溶性高分子が消化管内で溶けないpH領域において、口腔内崩壊錠を吸水膨潤させ、水不溶性高分子の口腔内崩壊錠中でのからまりをほぐし、口腔内崩壊錠からの薬物の溶出を速めるのに有用である。腸溶性高分子は別として、中性領域の溶液、例えばpH6.8の溶液に溶解しないエチルセルロースなどの放出制御高分子および胃溶性高分子の場合、中性領域での薬物の溶出速度が低下するため、それを防止する目的で崩壊剤を配合することが特に好ましい。一方、腸溶性高分子はpH6.8の溶液に溶解するため、溶出阻害に対する影響が低く、崩壊剤を必ずしも配合する必要がないこともある。
崩壊剤としては、水不溶性で水膨潤性のものが好ましく、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、結晶セルロース、粉末セルロース、二酸化ケイ素などから選ばれる1種または2種以上の組み合わせが挙げられる。また、特定の水不溶性高分子との配合で好ましい崩壊剤は、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプンなどである。
口腔内崩壊錠中の崩壊剤の配合量は特に限定されないが、少なくとも(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物および(C)結合剤が造粒物に含まれる場合には、造粒物の全量に対して通常0.5〜50重量%であり、好ましくは、3〜40重量%である。崩壊剤は、造粒物の粒子を膨潤させ、空隙を作り、薬物の溶出を助長し、溶出速度を高める。
本発明の口腔内崩壊錠は上記成分に加え、さらに賦形剤を含んでいてもよい。賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、マルトース、還元麦芽糖、D−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、リン酸水素カルシウムなどから選択される1つ又は2つ以上の組み合わせを挙げることができる。
口腔内崩壊錠中の賦形剤の配合量は特に限定されないが、少なくとも(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物および(C)結合剤、または(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、(B)有機酸または崩壊剤、(C)結合剤が造粒物に含まれる場合には、例えばD−マンニトールなどを用いる場合、造粒物の全量に対して賦形剤は通常15〜50重量%であることが好ましく、より好ましくは、20〜45重量%である。
本発明の方法で口腔内崩壊錠を製する際は、有機酸、崩壊剤、賦形剤および水不溶性高分子以外に、水溶性結合剤、滑沢剤、可塑剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、および界面活性剤などの添加剤を配合することができる。
水溶性結合剤は水不溶性高分子とともに結合剤液に含有させることができる。例えば、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのようなセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴールなどのような水溶性高分子、乳糖、トレハロースなどの糖類、D−マンニトール、エリスリトールなどの糖アルコール類などから選択される1つ又は2つ以上の組み合わせを挙げることができ、その配合量は、崩壊性遅延を生じさせない範囲であれば制限はないが、好ましくは、水不溶性高分子1重量部に対し水溶性高分子1重量部以下であり、さらに好ましくは、水不溶性高分子1重量部に対して、水溶性高分子0.5重量部以下である。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびタルク(例えば、日本薬局方適合品)から選ばれる1種または2種以上の組み合わせが挙げられる。
口腔内崩壊錠中の滑沢剤の配合量は、特に限定されないが、口腔内崩壊錠の総重量に対して、好ましくは0.1〜3.0重量%である。
着色剤としては、例えば、食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号などの食用色素;食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、β−カロチンおよびリボフラビンから選択される1つ又は2つ以上の組み合わせを挙げることができる。
着香剤としては、例えば、オレンジ、レモン、ストロベリー、ハッカ、メントール、メントールミクロンおよび各種香料から選択される1つ又は2つ以上の組み合わせを挙げることができる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン酸二カリウム、スクラロース、ステビアおよびソーマチンから選択される1つまたは2つ以上の組み合わせを挙げることができる。
矯味剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、イノシン酸二ナトリウム、L−グルタミン酸ナトリウムおよびハチミツから選択される1つ又は2つ以上の組み合わせを挙げることができる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウムおよびタルクから選択される1つ又は2つ以上の組み合わせを挙げることができる。
界面活性剤としては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル40、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムから選択される1つ又は2つ以上の組み合わせを挙げることができる。
以下に、本発明の口腔内崩壊錠の製造方法について説明する。
上述のように、本発明者らは、鋭意検討の結果、エドキサバンを含む口腔内崩壊錠の結合剤として水不溶性高分子を用いることで、錠剤の硬度を維持しながら、錠剤の崩壊が迅速化されることを見出した。また、口腔内崩壊錠中に有機酸を含有させることで、中性近辺の水溶液中でゲル化するエドキサバンをほぐして、水不溶性高分子による溶出遅延を改善し、溶出速度を向上させることができ、迅速な崩壊速度を維持させながら、同時に、溶出速度を迅速化させ得ることを見出した。さらに、不溶性高分子によってエドキサバンを造粒し、エドキサバンを水不溶性高分子で包含させた粒子(造粒物)を得て、この粒子に崩壊剤や滑沢剤などを混合して錠剤に製した場合、粒子同士の水中での分離分散が速くなることによって、錠剤の崩壊は極度に迅速化されることを知った。
以上の知見に基づいて、本発明の第1の局面に従った口腔内崩壊錠の製造方法は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)有機酸と、(C)結合剤とを含有する口腔内崩壊錠を製造する方法であって、(A)、(B)および(C)を含む造粒物を得る工程(1−I−1)と、得られた造粒物を含む打錠用混合物を打錠する工程(1−II−1)とを含み、結合剤として水不溶性高分子を用いる。
本発明の別の実施形態の本発明の第1の局面に従った口腔内崩壊錠の製造方法は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)有機酸と、(C)結合剤とを含有する口腔内崩壊錠を製造する方法であって、(A)および(C)を含む造粒物を得る工程(1−I−2)と、得られた造粒物および(B)を含む打錠用混合物を打錠する工程(1−II−2)とを含み、結合剤として水不溶性高分子を用いる。
本発明の第2の局面に従った口腔内崩壊錠の製造方法は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)崩壊剤と、(C)結合剤とを含有する口腔内崩壊錠を製造する方法であって、(A)、(B)および(C)を含む造粒物を得る工程(2−I)と、得られた造粒物を含む打錠用混合物を打錠する工程(2−II)とを含み、結合剤として水不溶性高分子であって、グルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子を用いる。
本発明の口腔内崩壊錠は、成分(A)〜(C)に、薬物を含有しない造粒物粒子、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などから選ばれる添加剤を加えて混合し、製錠することにより、錠剤を得ることができる。
(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物および(C)結合剤、または、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と(B)有機酸または崩壊剤と(C)結合剤は、造粒されることが好ましい。特に、第1の局面に従った口腔内崩壊錠の製造方法においては、工程(1−I−1)または工程(1−I−2)は、水不溶性高分子の溶液または分散液を結合剤液として用いて湿式造粒を行って造粒物を得る工程であることが好ましい。また、第2の局面に従った口腔内崩壊錠の製造方法においては、工程(2−I)は、グルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子の溶液または分散液を結合剤液として用いて湿式造粒を行って造粒物を得る工程であることが好ましい。
このようにすることにより、得られた造粒物の表面の少なくとも一部に水不溶性高分子が存在することになるので、得られる口腔内崩壊錠の水への分散性が向上する。その結果、錠剤へ圧縮成形する際に添加混合して用いる崩壊剤などの添加量が少なくて済み、口腔内崩壊錠を小型化し得る。造粒物の表面に存在する水不溶性高分子は、造粒物の少なくとも一部の表面を被覆していることが好ましく、造粒物の表面全体を被覆していることがさらに好ましい。なお、第1の局面に従った口腔内崩壊錠の製造方法において、(A)エドキサバンおよび(C)結合剤が造粒される場合(すなわち、造粒物が(B)有機酸を含まない場合)、(A)エドキサバンと(C)結合剤のみを用いて造粒物を調製し、(B)有機酸を加えて混合物を得て、得られた混合物を用いて口腔内崩壊錠を製造すればよい。
なお、製錠するに際して、上記したような、可塑剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、および界面活性剤などの添加剤を配合することができることは言うまでもない。
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法の各工程は、従来の製剤製造技術で実施されることができる。すなわち、例えば、成分(A)〜(C)を造粒物として口腔内崩壊錠に含有させる場合には、例えば、(A)医薬活性成分、(B)有機酸または崩壊剤に加えて賦形剤などを混合し、(C)水不溶性高分子を例えば、水、エタノールあるいはエタノールと水の混合溶剤に溶解または分散した溶液を用い湿式造粒・乾燥・篩過整粒して製する。なお、造粒操作の際、水不溶性高分子を粉末のまま配合して溶剤で湿式造粒することも自由である。
上記製剤化法に関わる造粒操作は、攪拌造粒機、流動層造粒機、転動流動層コーティング造粒機、噴霧乾燥式流動層造粒機、スプレードライヤー、ニーダー、転動造粒機、真空造粒機、流動層乾燥機、棚式乾燥機、真空乾燥機などが使用可能であり、造粒機種や乾燥機種を選ばない。
本発明の口腔内崩壊錠の圧縮成形は、通常の打錠機を用いて行うことができる。すなわち、打錠用の混合物を、通常のロータリー式打錠機を用いて圧縮成形することにより製造することが可能である。打錠機による成形圧力は通常の錠剤と同程度で良く、錠剤の形状、大きさにもよるが、好ましくは、2〜20kN、より好ましくは4〜14kN程度である。
なお、薬物を含有しない造粒物粒子は、口腔内崩壊錠として望ましい崩壊性と成形性を付与することができる製剤の骨格として機能することが好ましく、結晶セルロース、糖アルコール(例えばD−マンニトール)、崩壊剤(例えばクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化デンプン)などを用い、成型性並びに崩壊性の優れた粒子に製したものであることが望ましい。
以上のように、本発明により、特殊な製剤技術を必要とせず、一般的な設備を用い、口腔内あるいは水の中に入れたとき、口腔内での迅速な崩壊性を有するとともに、製造工程、流通過程において崩れないような強い強度を有する錠剤を製造することが可能となる。
本発明の製造方法に従って製造された口腔内崩壊錠では、口腔内崩壊時間を極度に迅速化することができ、錠剤からの薬物の溶出速度を同時に迅速化させうることを知見した。すなわち、水不溶性高分子と有機酸または特定の水不溶性高分子と崩壊剤の組み合わせによる配合が、崩壊性と溶出性の双方の問題を同時に解消することを新たに見出して問題を解決した。
さらに、本発明の製造方法に従って製造された口腔内崩壊錠では、造粒物の表面の少なくとも一部に水不溶性高分子が存在する形態、好ましくは、造粒物の表面の少なくとも一部または全部が水不溶性高分子によって被覆されている形態になっていると考えられ、水への分散性がよくなっているため、錠剤へ圧縮成形する際に添加混合して用いる崩壊剤などの添加量が少なくて済み、小型化された錠剤になし得る。
かくして得られる本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内あるいは水の中に入れた際に崩壊性、溶解性に優れ、かつ物理的、化学的安定性に優れている。
本発明の製造方法によって製造された口腔内崩壊錠は、(a)口腔内での主として唾液による崩壊試験において25秒以内で、好ましくは20秒以内で崩壊する錠剤、(b)第十七改正日本薬局方の崩壊試験装置による崩壊試験において25秒以内で、好ましくは20秒以内で崩壊する錠剤、および、(c)口腔内崩壊錠測定装置(トリコープテスタ(登録商標);岡田精工株式会社)による崩壊試験において30秒以内で、好ましくは25秒以内で崩壊する錠剤の少なくともいずれかに該当する錠剤であり、好ましくは(a)〜(c)の2つ以上に該当する錠剤であり、より好ましくは(a)〜(c)の全てに該当する錠剤である。
一方、本発明の口腔内崩壊錠の硬度は、一定の温度、湿度の条件下(例えば、温度25℃、相対湿度75%、開放系、1週間)の安定性試験の後にも、十分な硬度を有する。従って、製剤の製造工程および流通過程において崩れない硬度を有し、一定の温度、湿度の条件下での保存においても実用的な硬度を有し、保存安定性にも優れている。
本発明の口腔内崩壊錠は、高齢者、小児や嚥下困難な患者にとっても服用し易い製剤として、また、一般成人用の安全な製剤として、病気の治療に用いることができる。
本発明を要約すると以下の通りである。
本発明に従った口腔内崩壊錠は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(i)(B)有機酸と、(C)結合剤とを含有し、結合剤は水不溶性高分子である口腔内崩壊錠、または、(ii)(B)崩壊剤と、(C)結合剤とを含有し、結合剤は水不溶性高分子であってグルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子である、口腔内崩壊錠である。
本発明の第1の局面の口腔内崩壊錠とその製造方法を要約すると以下の通りである。
(1−1)本発明に従った口腔内崩壊錠は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)有機酸と、(C)結合剤とを含有し、結合剤は水不溶性高分子である。
(1−2)本発明に従った口腔内崩壊錠においては、少なくとも(A)および(C)は、造粒物として含有されていることが好ましい。
(1−3)上記(1−2)に従った口腔内崩壊錠においては、(B)が造粒物に含有されていることが好ましい。
(1−4)上記(1−2)または(1−3)に従った口腔内崩壊錠においては、造粒物の表面の少なくとも一部には(C)が存在することが好ましい。
(1−5)上記(1−2)〜(1−4)までのいずれかに従った口腔内崩壊錠においては、造粒物は崩壊剤をさらに含むことが好ましい。
(1−6)上記(1−5)に従った口腔内崩壊錠においては、崩壊剤は、水不溶性かつ水膨潤性であることが好ましい。
(1−7)上記(1−1)〜(1−6)までのいずれかに従った口腔内崩壊錠においては、水不溶性高分子は腸溶性高分子であることが好ましい。
(1−8)本発明の一つの局面に従った口腔内崩壊錠の製造方法は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)有機酸と、(C)結合剤とを含有する口腔内崩壊錠を製造する方法であって、(A)、(B)および(C)を含む造粒物を得る工程(1−I−1)と、得られた造粒物を含む打錠用混合物を打錠する工程(1−II−1)とを含み、結合剤として水不溶性高分子を用いる。
(1−9)上記(1−8)に従った製造方法は、工程(1−I−1)においては、(C)を含む溶液又は分散液を用いる湿式造粒を行うことが好ましい。
(1−10)本発明の別の局面に従った製造方法は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)有機酸と、(C)結合剤とを含有する口腔内崩壊錠を製造する方法であって、(A)および(C)を含む造粒物を得る工程(1−I−2)と、得られた造粒物および(B)を含む打錠用混合物を打錠する工程(1−II−2)とを含み、結合剤として水不溶性高分子を用いる。
(1−11)上記(1−10)に従った製造方法は、工程(1−I−2)においては、(C)を含む溶液又は分散液を用いる湿式造粒を行うことが好ましい。
本発明の第2の局面の口腔内崩壊錠とその製造方法を要約すると次の通りである。
(2−1) 本発明に従った口腔内崩壊錠は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、(B)崩壊剤と、(C)結合剤とを含有し、結合剤は水不溶性高分子であって、グルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子である口腔内崩壊錠である。
(2−2)本発明に従った口腔内崩壊錠においては、(A),(B)および(C)は、造粒物として含有されていることが好ましい。
(2−3)上記(2−2)に従った口腔内崩壊錠においては、造粒物の表面の少なくとも一部には(C)が存在することが好ましい。
(2−4)上記(2−1)〜(2−3)のいずれかに従った口腔内崩壊錠においては、(B)崩壊剤は、水不溶性かつ水膨潤性であることが好ましい。
(2−5)上記(2−1)〜(2−4)のいずれかに従った口腔内崩壊錠においては、(C)結合剤は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロースであることが好ましい。
(2−6)本発明に従った口腔内崩壊錠は、さらに有機酸を含むことが好ましい。
(2−7)本発明の一つの局面に従った口腔内崩壊錠の製造方法は、(A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、(B)崩壊剤と、(C)結合剤とを含有する口腔内崩壊錠を製造する方法であって、(A),(B)および(C)を含む造粒物を得る工程(2−I)と、得られた造粒物を含む打錠用混合物を打錠する工程(2−II)とを含み、結合剤として水不溶性高分子であってグルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子を用いる。
(2−8)上記(2−7)に従った製造方法は、工程(2−I)においては、(B)および(C)を含む溶液又は分散液を用いる湿式造粒を行うことが好ましい。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
以下の実施例および比較例に用いた製剤原料は次のとおりである。エチルセルロース(エトセル(商標登録)7、Dow Chemical)、ヒプロメロース(TC−5R、信越化学工業)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L、日本曹達株式会社)、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(AQOAT LGおよびAQOAT AS−LF、信越化学工業)、ヒプロメロースフタル酸エステル(HP−50およびHP−55、信越化学工業)、ポリビニルアルコール(PVA EG−05、三菱ケミカル株式会社)、ポリビニルピロリドン(プラスドン K29/30、Ashland)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS(オイドラギット(登録商標)RLPO、エボニック)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS分散液(オイドラギット(登録商標)RL30D、エボニック)メタクリル酸コポリマーLD(オイドラギット(登録商標)L30D55、エボニック)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギット(登録商標)EPO、エボニック)、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート(AEA(登録商標)、三菱ケミカルフーズ株式会社)、D−マンニトール(ペアリトール50C、ロケットジャパン)、D−マンニトール(マンニットQ、三菱フードテック)、D−マンニトール(グラニュトール(登録商標)R、フロイント産業株式会社)、結晶セルロース(セオラス(登録商標)KG−1000、旭化成株式会社)、結晶セルロース(セオラス(登録商標)UF−711、旭化成株式会社)、アルファー化デンプン(SWELSTAR(登録商標) PD−1、旭化成株式会社)、部分アルファー化デンプン(PCS(登録商標)、旭化成株式会社)、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業)、フマル酸(富士フィルム和光純薬株式会社)、L−アスパラギン酸(富士フィルム和光純薬株式会社)、L−グルタミン酸(ナカライテスク株式会社)、コハク酸(ナカライテスク株式会社)、グリシン(扶桑化学工業株式会社)、クロスポビドン(ポリプラスドンXL−10、Ashland)、カルメロース(NS−300(登録商標)、ニチリン化学)、カルメロースカルシウム(ECG−505、五徳薬品)、クロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標)、ウイルバー・エリス)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC(登録商標)NBD又はB1、信越化学工業)、デンプングリコール酸ナトリウム(プリモジェル(登録商標)、DSP五協フード&ケミカル)、軽質無水ケイ酸(アドソリダー101(登録商標)、フロイント産業株式会社)。
以下の実施例および比較例における錠剤の硬度の測定は錠剤硬度計(MultiTest 50;フロイント産業株式会社)を用いてN=3で行った。
以下の実施例および比較例における崩壊試験は、次の3つの方法で行った。(a)口腔内に水なしで錠剤を含ませ錠剤が口腔内の唾液のみで崩壊、溶解するまでの時間を測定した(N=3)。測定された崩壊時間を、「口腔内崩壊時間」と称する。(b)第十七改正日本薬局方の崩壊試験法に準じて測定した。測定された崩壊時間を「日局崩壊時間」と称する。(c)口腔内崩壊錠測定装置(トリコープテスタ(登録商標);岡田精工株式会社)により、人工唾液、37℃、6mL/minの滴下速度で崩壊時間を測定した(N=3)。測定された崩壊時間を「トリコープテスタによる崩壊時間」と称する。
以下の実施例および比較例における溶出試験は、自動6連溶出試験器(富山産業社製)を用いて、日本薬局方第2法に従い溶出試験を行った。試験液は日本薬局方溶出試験第2液(pH6.8)900mLを用いた。なお、パドルの回転数は50rpmとした。溶出量の測定は、UV法にて実施した。溶出試験開始後30分、45分および60分の溶出量を溶出率で求めた。
[第1の局面に従った口腔内崩壊錠]
[試験例1−1]
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(AQOAT LG)を結合剤、有機酸をフマル酸として、(A)エドキサバンと(C)結合剤、または、(A)エドキサバン、(B)有機酸、および(C)結合剤を含む造粒物を造る際に、造粒物中への(B)有機酸の配合の必要性に関して検討を行った。
[試験例1−1]
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(AQOAT LG)を結合剤、有機酸をフマル酸として、(A)エドキサバンと(C)結合剤、または、(A)エドキサバン、(B)有機酸、および(C)結合剤を含む造粒物を造る際に、造粒物中への(B)有機酸の配合の必要性に関して検討を行った。
表1に示す処方に準じて、造粒用の各成分それぞれ(AQOAT LGを除く)について、50錠相当分を乳鉢中に秤取し、AQOAT LGをエタノール8重量部、水2重量部の混液に溶解した結合剤液を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径8.5mm(隅角平面)の杵を用いて重量240mgの錠剤に製した。
実施例1−1〜1−4および比較例1で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表1に示す。
実施例1−1〜1−4の錠剤は、口腔内崩壊時間、日局崩壊時間、トリコープテスタによる崩壊時間ともに20秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で60%以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。有機酸を配合せず、薬物および賦形剤を用いて製した造粒物を用い、有機酸を造粒物にも混合用末にも使用せずに製した比較例1の錠剤においては、45分後の溶出率が60%に届かず、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有さないものであった。これらの結果から、有機酸の薬物の溶出への寄与度が高いことがわかった。
[試験例1−2]
エチルセルロース(エトセル7)を結合剤として、(A)エドキサバンと(C)結合剤、または、(A)エドキサバン、(B)有機酸、および(C)結合剤を含む造粒物を造る際に、造粒物中への(B)有機酸の配合の必要性に関して検討を行った。
エチルセルロース(エトセル7)を結合剤として、(A)エドキサバンと(C)結合剤、または、(A)エドキサバン、(B)有機酸、および(C)結合剤を含む造粒物を造る際に、造粒物中への(B)有機酸の配合の必要性に関して検討を行った。
表2に示す処方に準じて、造粒用の各成分それぞれ(エトセル7を除く)について、50錠相当分を乳鉢中に秤取し、エトセル7をエタノールに溶解した結合剤液を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径8.5mm(隅角平面)の杵を用いて表2に示す圧力で打錠し、重量240mgの錠剤に製した。
実施例1−5〜1−8と比較例2〜3で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表2に示す。
実施例1−5,1−6の錠剤は、口腔内崩壊時間が25秒以内、日局崩壊時間が20秒以内、トリコープテスタによる崩壊時間が25秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で70%以上であり、効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。崩壊剤を配合しなかった実施例1−7は、実施例1−5,1−6と比べれば溶出性が低下したが、45分で60%以上の溶出率が得られた。有機酸が造粒物中ではなく混合末に含まれる実施例1−8も、実施例1−5,1−6と比べれば溶出性が低下したが、45分で60%以上の溶出率が得られた。一方、有機酸を全く含まない比較例2,3の錠剤においては、口腔内崩壊時間、日局崩壊時間、トリコープテスタによる崩壊時間ともに25秒以内であっても、45分後の溶出率が60%に届かず、効能効果発現に適した溶出性を有さないものであった。なお、この結果からも、有機酸が薬物の溶出の迅速化への寄与度が高いことがわかった。
[試験例1−3]
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(AQOAT LG)を結合剤として、(A)エドキサバンと(C)結合剤、または、(A)エドキサバン、(B)有機酸と(C)結合剤を含む造粒物を造る際に、造粒物中への(B)有機酸の配合の必要性に関して検討を行った。
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(AQOAT LG)を結合剤として、(A)エドキサバンと(C)結合剤、または、(A)エドキサバン、(B)有機酸と(C)結合剤を含む造粒物を造る際に、造粒物中への(B)有機酸の配合の必要性に関して検討を行った。
表3に示す処方に準じて、造粒用の各成分それぞれ(AQOAT LGを除く)について、50錠相当分を乳鉢中に秤取し、AQOAT LGをエタノール8重量部、水2重量部の混液に溶解した結合剤液を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径8.5mm(隅角平面)の杵を用いて重量240mgの錠剤に製した。
実施例1−9〜1−12および比較例4で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表3に示す。
実施例1−9および実施例1−10の錠剤は、口腔内崩壊時間が25秒以内、日局崩壊時間が20秒以内、トリコープテスタによる崩壊時間が25秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で70%以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。
崩壊剤を配合せず、薬物、有機酸、および賦形剤を配合して製した造粒物を用いて製した実施例1−11の錠剤、および有機酸を配合せず薬物、崩壊剤、および賦形剤を配合して製した造粒物に混合末として有機酸を配合して製した実施例1−12の錠剤も、45分の薬物溶出率が60%以上であった。なお、結合剤としてAQOAT LGを用いても、有機酸を配合しない比較例4の錠剤は45分後の溶出率が60%に届かず、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有さないものであり、有機酸の薬物の溶出への寄与度が高いことがわかった。
[試験例1−4]
国際公開公報2018/101373号(特許文献3)に提示された処方に準じて錠剤を製し、本発明の口腔内崩壊錠と比較した。
国際公開公報2018/101373号(特許文献3)に提示された処方に準じて錠剤を製し、本発明の口腔内崩壊錠と比較した。
表4に示す処方に準じて、造粒用の各成分それぞれ(AQOAT LGおよびHPC−Lを除く)について、50錠相当分を乳鉢中に秤取し、AQOAT LGはエタノール8重量部、水2重量部の混液に溶解した溶液を結合剤液として、またHPC−Lは水に溶解した溶液を結合剤液として添加し、撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径10mm(隅角平面)の杵を用い、重量360mgまたは400mgの錠剤に製した。重量360mgの錠剤は錠剤硬度が約55Nに、また400mgの錠剤は錠剤硬度が約60Nになるように圧縮成形を行った。
溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表4に示す。
本発明による方法で製した実施例1−13〜1−15の錠剤は、口腔内崩壊時間、日局崩壊時間ともに20秒以内であり、また、トリコープテスタによる崩壊時間が25秒以内で、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で70%以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。
一方、比較例5および比較例6の錠剤は、溶出率は45分で75%以上であったが、口腔内崩壊時間およびトリコープテスタによる崩壊時間が30秒以上、日局崩壊時間が25秒以上であり、実施例に比べて明らかに遅延した崩壊速度を有していた。なお、この結果は、国際公開公報2018/101373号(特許文献3)に示されている結果を再現するものであった。
参考までに、インタビューフォームに示されている配合成分との類似性から、リクシアナOD錠60mg(ロットNo.UNA0047:エドキサバントシル酸塩水和物として80.8mgを含有する)の口腔内崩壊時間、日局崩壊時間、およびトリコープテスタによる崩壊時間を測定したところ、口腔内崩壊時間は33秒、日局崩壊時間は33秒、トリコープテスタによる崩壊時間は45秒であり、本実施例に比べて明らかに遅延した崩壊速度であった。
さらに、実施例1−1〜1−13の錠剤は、表1〜3に示すように、薬物含有量80.8mgに対し、仕上がりの錠剤重量が240mgであり、試験例1−4に示す国際公開第WO2018/101373号(特許文献3)に準じて製した錠剤と比べて、重量で約40%減じて小型化されており、アドヒアランスが向上された製剤だといえる。
[試験例1−5]
水不溶性高分子としてグルコース環を構成単位として有するエトセル7、AQOAT LG、HP−50およびHP−55を用い、フマル酸以外の有機酸との組み合わせによる実験を実施した。
水不溶性高分子としてグルコース環を構成単位として有するエトセル7、AQOAT LG、HP−50およびHP−55を用い、フマル酸以外の有機酸との組み合わせによる実験を実施した。
表5に示す処方に準じて、造粒用の各成分それぞれ(エトセル7、AQOAT LG、HP−50およびHP−55を除く)について、50錠相当分を乳鉢中に秤取し、エトセル7、AQOAT LG、HP−50およびHP−55をエタノール8重量部、水2重量部の混液に溶解した結合剤液を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、2.5kNの打錠圧で直径8.5mm(平面隅角)の杵を用いて、実施例1−16,1−17では重量250mgの錠剤に、実施例1−18〜1−21については重量240mgの錠剤に製した。
実施例1−16〜1−21で得られた錠剤について溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表5に示す。
実施例1−16〜1−21の錠剤は、口腔内崩壊時間が20秒以内、日局崩壊時間が25秒以内、トリコープテスタによる崩壊時間が30秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で70%以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。
[試験例1−6]
水不溶性高分子としてアクリル系コポリマーであるオイドラギットRLPO、オイドラギットL100−55およびオイドラギットL30D−55を用い、有機酸との組み合わせによる実験を実施した。
水不溶性高分子としてアクリル系コポリマーであるオイドラギットRLPO、オイドラギットL100−55およびオイドラギットL30D−55を用い、有機酸との組み合わせによる実験を実施した。
表6に示す処方に準じて造粒用の各成分それぞれ(オイドラギット3品目を除く)について、50錠相当分を乳鉢中に秤取し、RLPOについてはエタノール8重量部、水2重量部の混液に溶解した結合剤液として、またRL30DとL30D−55については水で希釈した液を結合剤液として添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径8.5mm(平面隅角)の杵を用いて重量240mgの錠剤に製した。
実施例1−22〜1−26で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表6に示す。
実施例1−22〜1−26の錠剤は、口腔内崩壊時間、日局崩壊時間による崩壊時間ともに25秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で60%以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。
[試験例1−7]
水不溶性高分子としてエトセル7およびAQOAT LGを、水溶性高分子としてHPC−L、プラスドンK29/30、およびPVA EG−05を用い、崩壊剤と有機酸を類似させた配合処方系での組み合わせによる比較実験を実施した。
水不溶性高分子としてエトセル7およびAQOAT LGを、水溶性高分子としてHPC−L、プラスドンK29/30、およびPVA EG−05を用い、崩壊剤と有機酸を類似させた配合処方系での組み合わせによる比較実験を実施した。
表7に示す処方に準じて造粒用の各成分それぞれ(水不溶性高分子および水溶性高分子を除く)について、50錠相当分を乳鉢中に秤取し、PVAEG−05以外の高分子についてはエタノール8重量部、水2重量部の混液に溶解した結合剤液として、またPVA EG−05については水で溶解した液を結合剤液として添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径8.5mm(平面隅角)の杵を用いて重量240mg、硬度40〜50Nの錠剤に製した。
実施例1−27〜1−29および比較例7〜9で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表7に示す。
実施例1−27〜1−29の錠剤は、口腔内崩壊時間、日局崩壊時間、トリコープテスタによる崩壊時間ともに20秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で70%以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。
一方、比較例7〜9の錠剤は、溶出率は45分で80%以上であったが、口腔内崩壊時間およびトリコープテスタによる崩壊時間が60秒以上、日局崩壊時間が50秒以上であり、水溶性高分子を用いた比較例の錠剤は明らかに遅延した崩壊速度を有していた。
[試験例1−8]
水不溶性高分子としてAQOAT AS−LFの微細粉末を用い、これを水に懸濁して造粒する方法に関して検討した。
水不溶性高分子としてAQOAT AS−LFの微細粉末を用い、これを水に懸濁して造粒する方法に関して検討した。
エドキサバントシル酸塩水和物を4.04g、ペアリトール50Cを3.21g、NS−300を0.5g、L−アスパラギン酸を1.5gとり混合し、0.25gのAQOAT AS−LFを適量の水に懸濁した溶液を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し、篩過して得られた造粒物に、グラニュトールRを1.35g、ポリプラスドンXL−10を0.5g、NS−300を0.5g、アドソリダー101を0.15gとり混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径8.5mm(隅角平面)の杵を用い2.8kNの成形圧で打錠し重量240mgの錠剤に製して、実施例1−30の錠剤とした。
実施例1−30で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表8に示す。
AQOAT AS−LFの粉末を水に懸濁した溶液で造粒して製した実施例1−30の錠剤は、口腔内崩壊時間および日局崩壊時間が25秒以内、トリコープテスタによる崩壊時間が30秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で80%以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。
[試験例1−9]
賦形剤として有機酸でもあるグリシンを用いて口腔内崩壊錠を製した。結合剤をAQOAT AS−LFとし、結合剤中に微量のHPC−Lを配合した。
賦形剤として有機酸でもあるグリシンを用いて口腔内崩壊錠を製した。結合剤をAQOAT AS−LFとし、結合剤中に微量のHPC−Lを配合した。
エドキサバントシル酸塩水和物を4.04g、グリシンを3.86g、L−HPC B1を1.5gとり混合し、0.09gのAQOAT AS−LFと0.01gのHPC−Lをエタノール8重量部と水2重量部の混液に溶解した結合剤液を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し、篩過して得られた造粒物に、グラニュトールRを1.35g、ポリプラスドンXL−10を0.5g、NS−300を0.5g、アドソリダー101を0.15gとり混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径8.5mm(隅角平面)の杵を用い。2.2kNの成形圧で打錠し重量240mgの錠剤に製して、実施例1−31の錠剤とした。
実施例1−31で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表9に示す。
有機酸であるグリシンを賦形剤的に用いた実施例1−31の錠剤は、口腔内崩壊時間、日局崩壊時間、およびトリコープテスタによる崩壊時間が25秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で70%以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。
[第2の局面に従った口腔内崩壊錠]
[試験例2−1]
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(AQOAT LG)を結合剤、L−HPCを崩壊剤として(A)エドキサバンと(C)結合剤、または、(A)エドキサバン、(B)崩壊剤、および(C)結合剤を含む造粒物を造る際に、造粒物中への(B)崩壊剤の配合の必要性に関して検討を行った。
[試験例2−1]
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(AQOAT LG)を結合剤、L−HPCを崩壊剤として(A)エドキサバンと(C)結合剤、または、(A)エドキサバン、(B)崩壊剤、および(C)結合剤を含む造粒物を造る際に、造粒物中への(B)崩壊剤の配合の必要性に関して検討を行った。
表10に示す処方に準じて、造粒用の各成分それぞれ(AQOAT LGを除く)について、50錠相当分を乳鉢中に秤取し、AQOAT LGをエタノール8重量部、水2重量部の混液に溶解した結合剤液を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径8.5mm(隅角平面)の杵を用いて重量240mgの錠剤に製した。
実施例2−1〜2−3および比較例1で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。
実施例2−1〜2−3の錠剤は、口腔内崩壊時間が20秒以内、日局崩壊時間が25秒以内、トリコープテスタによる崩壊時間が25秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で60%以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。崩壊剤を配合せず、薬物および賦形剤を用いて製した造粒物を用いた比較例1の錠剤においては、45分後の溶出率が60%に届かず、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有さないものであった。
これらの結果から、崩壊剤の薬物の溶出への寄与度が高いことがわかった。また、実施例2−3から、腸溶性高分子としてヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを結合剤とし用いる場合、造粒物中に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤を配合しておけば、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有する錠剤を作れることが示唆された。
[試験例2−2]
エチルセルロース(エトセル7)を結合剤として、(A)エドキサバンと(B)崩壊剤、または、(A)エドキサバンと(B)崩壊剤と(C)結合剤を含む造粒物を造る際に、結合剤の必要性に関して検討を行った。
エチルセルロース(エトセル7)を結合剤として、(A)エドキサバンと(B)崩壊剤、または、(A)エドキサバンと(B)崩壊剤と(C)結合剤を含む造粒物を造る際に、結合剤の必要性に関して検討を行った。
表11に示す処方に準じて、造粒用の各成分それぞれ(エトセル7を除く)について、50錠相当分を乳鉢中に秤取し、エトセル7をエタノールに溶解した結合剤液を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径8.5mm(隅角平面)の杵を用いて表1に示す圧力で打錠し、重量240mgの錠剤に製した。
表11に示すように、比較例2では、崩壊剤を用いず、薬物と賦形剤を配合して製した造粒物を用いて錠剤を調製した。比較例3では、薬物、崩壊剤、および賦形剤を配合して同じように製した造粒物を用いて錠剤を調製した。
比較例2〜3で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表11に示す。
造粒物中に有機酸と崩壊剤を全く含まない比較例2、崩壊剤のみを含む比較例3の錠剤のいずれも、口腔内崩壊時間、日局崩壊時間、トリコープテスタによる崩壊時間ともに25秒以内であっても、45分後の溶出率が60%に届かず、効能効果発現に適した溶出性を有さないものであり、エトセル7を結合剤として用いる場合、エドキサバンを分散させ溶出性を向上させるのに有効な有機酸の配合が必要であることが示唆されている。
[試験例2−3]
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(AQOAT LG)を結合剤として(A)エドキサバンと(B)崩壊剤と(C)結合剤を含む造粒物を造る際に、造粒物中への(B)崩壊剤の配合の必要性に関して検討を行った。
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(AQOAT LG)を結合剤として(A)エドキサバンと(B)崩壊剤と(C)結合剤を含む造粒物を造る際に、造粒物中への(B)崩壊剤の配合の必要性に関して検討を行った。
表12に示す処方に準じて、造粒用の各成分それぞれ(AQOAT LGを除く)について、50錠相当分を乳鉢中に秤取し、AQOAT LGをエタノール8重量部、水2重量部の混液に溶解した結合剤液を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径8.5mm(隅角平面)の杵を用いて重量240mgの錠剤に製した。
実施例2−4〜2−7および比較例4で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表12に示す。
実施例2−4,2−5の錠剤は、口腔内崩壊時間が25秒以内、日局崩壊時間が20秒以内、トリコープテスタによる崩壊時間が25秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で70%以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。
実施例2−6の錠剤も、45分の薬物溶出率が60%以上であった。結合剤をAQOAT LGとする実験系においては、薬物および崩壊剤を配合して製した造粒物を用い有機酸を配合せず製した実施例2−7の錠剤も、45分の薬物溶出率は60%以上であった。なお、結合剤としてAQOAT LGを用いても、崩壊剤を配合しない比較例4の錠剤は45分後の溶出率が60%に届かず、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有さないものであった。
[試験例2−4]
国際公開公報2018/101373号(特許文献3)に提示された処方に準じて錠剤を製し、本発明の口腔内崩壊錠と比較した。
国際公開公報2018/101373号(特許文献3)に提示された処方に準じて錠剤を製し、本発明の口腔内崩壊錠と比較した。
表13に示す処方に準じて、造粒用の各成分それぞれ(AQOAT LGおよびHPC−Lを除く)について、50錠相当分を乳鉢中に秤取し、AQOAT LGはエタノール8重量部、水2重量部の混液に溶解した溶液を結合剤液として、またHPC−Lは水に溶解した溶液を結合剤液として添加し、撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径10mm(隅角平面)の杵を用い、重量360mgまたは400mgの錠剤に製した。重量360mgの錠剤は錠剤硬度が約55Nに、また400mgの錠剤は錠剤硬度が約60Nになるように圧縮成形を行った。
溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表13に示す。
本発明による方法で製した実施例2−8〜2−10の錠剤は、口腔内崩壊時間、日局崩壊時間ともに20秒以内であり、また、トリコープテスタによる崩壊時間が25秒以内で、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で70%以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。
一方、比較例5および比較例6の錠剤は、溶出率は45分で80%以上であったが、口腔内崩壊時間およびトリコープテスタによる崩壊時間が30秒以上、日局崩壊時間が25秒以上であり、実施例に比べて明らかに遅延した崩壊速度を有していた。なお、この結果は、国際公開公報2018/101373号(特許文献3)に示されている結果を再現するものであった。
参考までに、インタビューフォームに示されている配合成分との類似性から、リクシアナOD錠60mg(ロットNo.UNA0047:エドキサバントシル酸塩水和物として80.8mgを含有する)の口腔内崩壊時間、日局崩壊時間、およびトリコープテスタによる崩壊時間を測定したところ、口腔内崩壊時間は33秒、日局崩壊時間は33秒、トリコープテスタによる崩壊時間は45秒であり、本実施例に比べて明らかに遅延した崩壊速度であった。
さらに、実施例2−1〜2−7の錠剤は、表10〜12に示すように、薬物含有量80.8mgに対し、仕上がりの錠剤重量が240mgであり、試験例3に示す国際公開第WO2018/101373号(特許文献3)に準じて製した錠剤と比べて、重量で約40%減じて小型化されており、アドヒアランスが向上された製剤だといえる。
[試験例2−5]
水不溶性高分子としてグルコース環を構成単位として有するAQOAT LGおよびHPを用い、フマル酸以外の有機酸との組み合わせによる実験を実施した。
水不溶性高分子としてグルコース環を構成単位として有するAQOAT LGおよびHPを用い、フマル酸以外の有機酸との組み合わせによる実験を実施した。
表14に示す処方に準じて、造粒用の各成分それぞれ(AQOAT LGおよびHPを除く)について、50錠相当分を乳鉢中に秤取し、AQOAT LG、HP−50およびHP−55をエタノール8重量部、水2重量部の混液に溶解した結合剤液を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、2.5kNの打錠圧で直径8.5mm(平面隅角)の杵を用いて、実施例2−11,2−12では重量250mgの錠剤に、実施例2−13〜2−15については重量240mgの錠剤に製した。
実施例2−11〜2−15で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表14に示す。
実施例2−11〜2−15の錠剤は、口腔内崩壊時間が20秒以内、日局崩壊時間およびトリコープテスタによる崩壊時間が25秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で75%以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。
[試験例2−6]
水不溶性高分子としてAQOAT LGを、水溶性高分子としてHPC−L、プラスドン K29/30、およびPVA EG-05を用い、崩壊剤と有機酸を類似させた配合処方系での組み合わせによる比較実験を実施した。
水不溶性高分子としてAQOAT LGを、水溶性高分子としてHPC−L、プラスドン K29/30、およびPVA EG-05を用い、崩壊剤と有機酸を類似させた配合処方系での組み合わせによる比較実験を実施した。
表15に示す処方に準じて造粒用の各成分それぞれ(水不溶性高分子および水溶性高分子を除く)について、50錠相当分を乳鉢中に秤取し、AQOAT LG、HPC−L、およびプラスドンK29/30についてはエタノール8重量部、水2重量部の混液に溶解した結合剤液として、またPVA EG−05については水で溶解した液を結合剤液として添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径8.5mm(平面隅角)の杵を用いて重量240mg、硬度40〜50Nの錠剤に製した。
実施例2−16,2−17および比較例7〜9で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表15に示す。
実施例2−16,2−17の錠剤は、口腔内崩壊時間、日局崩壊時間、トリコープテスタによる崩壊時間ともに20秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で75%以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。
一方、比較例7〜9の錠剤は、溶出率は45分で80%以上であったが、口腔内崩壊時間およびトリコープテスタによる崩壊時間が60秒以上、日局崩壊時間が50秒以上であり、水溶性高分子を用いた比較例の錠剤は明らかに遅延した崩壊速度を有していた。
[試験例2−7]
結合剤をAQOAT LGとし、有機酸を配合しない場合の各種崩壊剤の添加効果に関して検討を実施した。
結合剤をAQOAT LGとし、有機酸を配合しない場合の各種崩壊剤の添加効果に関して検討を実施した。
表16に示す処方に準じて、表17に示す水膨潤性崩壊剤を配合して、実施例2−18〜2−23の錠剤を製した。造粒用の各成分それぞれ(AQOAT LGを除く)について、50錠相当分を乳鉢中に秤取し、AQOAT LGをエタノール8重量部、水2重量部の混液に溶解した結合剤液を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢とし、直径8.5mm(平面隅角)の杵を用いて、打錠圧2kNで重量240mgの錠剤に製した。
実施例2−18〜2−23で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表18に示した。
実施例2−18〜2−23の錠剤は、口腔内崩壊時間、日局崩壊時間による崩壊時間ともに25秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で65%以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。
[試験例2−8]
崩壊剤として試験例2−7で良好な結果が得られたプリモジェルを用い、各種水不溶性高分子を結合剤として用いた場合の、崩壊性と溶出性に及ぼす効果に関して検討を実施した。
崩壊剤として試験例2−7で良好な結果が得られたプリモジェルを用い、各種水不溶性高分子を結合剤として用いた場合の、崩壊性と溶出性に及ぼす効果に関して検討を実施した。
表19に示す処方に準じて、表20に示す水不溶性高分子を結合剤として用い、実施例2−24,2−25および比較例10〜16の錠剤を製した。造粒用の各成分それぞれ(水不溶性高分子を除く)について、50錠相当分を乳鉢中に秤取し、腸溶性高分子をエタノール8重量部と水2重量部の混液に溶解した結合剤液を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢とし、直径8.5mm(平面隅角)の杵を用いて、(打錠圧2kNで)重量240mgの錠剤に製した。
実施例2−24,2−25および比較例10〜16で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表21に示す。
実施例2−24,2−25の水不溶性高分子であってグルコース環を構成単位とする腸溶性高分子を結合剤として用いて製した錠剤は、口腔内崩壊時間、日局崩壊時間による崩壊時間、トリコープテスタによる崩壊時間ともに25秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で70%以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。
対して、比較例10〜12のアクリル酸系腸溶性高分子、アクリル酸系徐放性高分子、およびグルコース環を構成単位とする水不溶性高分子を結合剤として用いて製した錠剤は、口腔内崩壊時間、日局崩壊時間による崩壊時間ともに25秒以内であり、崩壊特性は優れていたが、45分の薬物の溶出率が60%に届かず、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有していなかった。また、比較例13〜16のアクリル酸系胃溶性高分子、ポリビニルアセタール系胃溶性高分子、およびグルコース環を構成単位とする水溶性高分子を結合剤として用いて製した錠剤は、45分の薬物の溶出率は60%以上であるものの、口腔内崩壊時間、日局崩壊時間による崩壊時間、トリコープテスタによる崩壊時間ともに30秒以上であり、口腔内崩壊錠には適さない遅延した崩壊特性を有する錠剤であった。
[試験例2−9]
(C)結合剤としてAQOAT AS−LFの微細粉末を用い、これを水に懸濁して造粒する方法に関して検討した。
(C)結合剤としてAQOAT AS−LFの微細粉末を用い、これを水に懸濁して造粒する方法に関して検討した。
エドキサバントシル酸塩水和物を4.04g、ペアリトール50Cを3.21g、NS−300を0.5g、L−アスパラギン酸を1.5gとり混合し、0.25gのAQOAT AS−LFを適量の水に懸濁した溶液を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し、篩過して得られた造粒物に、グラニュトールRを1.35g、ポリプラスドンXL−10を0.5g、NS−300を0.5g、アドソリダー101を0.15gとり混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径8.5mm(隅角平面)の杵を用い2.8kNの成形圧で打錠し重量240mgの錠剤に製して、実施例34の錠剤とした。
実施例2−26で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表22に示す。
AQOATの粉末を水に懸濁した溶液で造粒して製した実施例2−26の錠剤は、口腔内崩壊時間および日局崩壊時間が25秒以内、トリコープテスタによる崩壊時間が30秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で80%以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。
[試験例2−10]
賦形剤として有機酸でもあるグリシンを用いて口腔内崩壊錠を製した。結合剤をAQOAT AS−LFとし、結合剤中に微量のHPC−Lを配合した。
賦形剤として有機酸でもあるグリシンを用いて口腔内崩壊錠を製した。結合剤をAQOAT AS−LFとし、結合剤中に微量のHPC−Lを配合した。
エドキサバントシル酸塩水和物を4.04g、グリシンを3.86g、L−HPC B1を1.5gとり混合し、0.09gのAQOAT AS−LFと0.01gのHPC−Lをエタノール8重量部と水2重量部の混液に溶解した結合剤液を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて60℃で乾燥し、篩過して得られた造粒物に、グラニュトールRを1.35g、ポリプラスドンXL−10を0.5g、NS−300を0.5g、アドソリダー101を0.15gとり混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径8.5mm(隅角平面)の杵を用い。2.2kNの成形圧で打錠し重量240mgの錠剤に製して、実施例2−27の錠剤とした。
実施例2−27で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験および硬度試験を実施した。結果を表23に示す。
有機酸であるグリシンを賦形剤的に用いた実施例2−27の錠剤は、口腔内崩壊時間、日局崩壊時間、およびトリコープテスタによる崩壊時間が25秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も45分で70%以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。
以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の実施の形態と実施例ではなく、特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての修正や変形を含むものである。
Claims (12)
- (A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、
(i)(B)有機酸と、(C)結合剤とを含有し、前記結合剤は水不溶性高分子である、
または、
(ii)(B)崩壊剤と、(C)結合剤とを含有し、前記結合剤は水不溶性高分子であり、グルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子である、口腔内崩壊錠。 - (A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、
(B)有機酸と、
(C)結合剤とを含有し、
前記結合剤は水不溶性高分子である、請求項1に記載の口腔内崩壊錠。 - 少なくとも前記(A)および前記(C)は、造粒物として含有されている、請求項1または請求項2に記載の口腔内崩壊錠。
- 前記(B)が前記造粒物に含有されている、請求項3に記載の口腔内崩壊錠。
- 前記造粒物の表面の少なくとも一部には前記(C)が存在する、請求項3又は請求項4に記載の口腔内崩壊錠。
- 前記造粒物は崩壊剤をさらに含む、請求項3から請求項5までのいずれか1項に記載の口腔内崩壊錠。
- 前記崩壊剤は、水不溶性かつ水膨潤性である、請求項6に記載の口腔内崩壊錠。
- 前記水不溶性高分子は腸溶性高分子である、請求項2から請求項7までのいずれか1項に記載の口腔内崩壊錠。
- (A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、
(B)有機酸と、
(C)結合剤とを含有する口腔内崩壊錠を製造する方法であって、
前記(A)、前記(B)および前記(C)を含む造粒物を得る工程(1−I−1)と、
得られた造粒物を含む打錠用混合物を打錠する工程(1−II−1)とを含み、
前記結合剤として水不溶性高分子を用いる、口腔内崩壊錠の製造方法。 - 前記工程(1−I−1)においては、前記(C)を含む溶液又は分散液を用いる湿式造粒を行う、請求項9に記載の製造方法。
- (A)エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、
(B)有機酸と、
(C)結合剤とを含有する口腔内崩壊錠を製造する方法であって、
前記(A)および前記(C)を含む造粒物を得る工程(1−I−2)と、
得られた造粒物および前記(B)を含む打錠用混合物を打錠する工程(1−II−2)とを含み、
前記結合剤として水不溶性高分子を用いる、口腔内崩壊錠の製造方法。 - 前記工程(1−I−2)においては、前記(C)を含む溶液又は分散液を用いる湿式造粒を行う、請求項11に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019103824 | 2019-06-03 | ||
JP2019103824 | 2019-06-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020196713A true JP2020196713A (ja) | 2020-12-10 |
Family
ID=73649712
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020096832A Pending JP2020196713A (ja) | 2019-06-03 | 2020-06-03 | エドキサバンを含有する口腔内崩壊錠 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2020196713A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021017410A (ja) * | 2019-07-19 | 2021-02-15 | 日医工株式会社 | エドキサバン含有医薬組成物 |
-
2020
- 2020-06-03 JP JP2020096832A patent/JP2020196713A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021017410A (ja) * | 2019-07-19 | 2021-02-15 | 日医工株式会社 | エドキサバン含有医薬組成物 |
JP7338857B2 (ja) | 2019-07-19 | 2023-09-05 | 日医工株式会社 | エドキサバン含有医薬組成物 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6545839B2 (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
JP4463875B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP6092936B2 (ja) | 口腔内崩壊錠の製造方法 | |
JP7096164B2 (ja) | ジアミン誘導体を含む口腔内崩壊錠 | |
JP6037840B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
JP5390014B2 (ja) | 抗凝固剤の溶出改善方法 | |
BRPI0608853A2 (pt) | composições farmacêuticas gastrorresistentes contendo rifaximina, uso de microgránulos gastrorresistentes contendo rifaximina e processo para a fabricação das primeiras na forma de microgránulos gastrorresistentes | |
WO2013022059A1 (ja) | ジアミン誘導体含有医薬組成物 | |
JP2019069981A (ja) | イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物 | |
JPWO2005055989A1 (ja) | 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤 | |
US5814339A (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
WO2019151405A1 (ja) | 錠剤及びその製造方法 | |
JP2020196713A (ja) | エドキサバンを含有する口腔内崩壊錠 | |
JP7148319B2 (ja) | プラスグレルを含む口腔内崩壊錠 | |
JP2022072050A (ja) | エドキサバンを含有する口腔内崩壊錠 | |
TWI606847B (zh) | 口腔內崩解錠 | |
JP7308022B2 (ja) | 速溶性薬物の苦味が抑制された口腔内崩壊錠 | |
JP2020070287A (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
WO2003075918A1 (fr) | Comprime contenant du chlorhydrate de pilsicainide (voie humide) | |
WO2013137441A1 (ja) | 経口医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230420 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20240209 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240402 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240530 |