JP2016094364A - 安定化および苦味抑制された口腔内崩壊製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決の手段】口腔内崩壊製剤は、セチリジン塩酸塩またはレボセチリジン塩酸塩と、ポリオール類と、pH調節剤とを含み、当該口腔内崩壊製剤を5重量%水懸濁液または5重量%水溶液にしたときのpHが4〜7である。
【選択図】なし
Description
また、クエン酸三ナトリウム(10%水溶液でpH=8.0)単独の添加では、pHのコントロールが精度よく行われなく、クエン酸二ナトリウム(6%水溶液でpH=5.0)およびクエン酸二水素ナトリウム(10%水溶液でpH=3.6)の配合で至適pHを達成できるものである。特に原薬および他の添加物の水に懸濁させた液のpHが4〜7に精度よくコントロールする必要性がある。
レボセチリジン塩酸塩と種々のポリオールとの配合性試験をpH調節剤の添加あるいは不添加で調べた。表1に示す処方で試料を調製し、5重量%水溶液にしたときのpHを測定した。また、レボセチリジン塩酸塩の分解産物である類縁物質をHPLCにて定量した。HPLCカラムには、内径4.0mm、長さ25cmのステンレス管に平均粒子径5μmのHPLC用シリカゲルを充填したカラムを用いた。移動相には、アセトニトリル:0.5mol/Lの硫酸試液(2→25)の47:3溶液とし、アイソクラティックで、レボセチリジンおよびその類縁物質を230nmの紫外吸収により検出した。カラムは25℃付近の温度で一定にした。得られたクロマトグラムにおいて、レボセチリジン原薬を分析した際の類縁物質以外のもので検出された類縁物質量のピーク面積をすべての面積で除した%を類縁物質含量(質量%)とした。吸光度補正は施していない。
表2に示す処方で1〜3および5を水を添加して造粒し、実施例1−Bと同様の装置と方法で乾燥したものを、500μmの篩で整粒し、後添加部分(6〜12)を混合し、13で滑沢化して打錠粒を製した。それを打錠することで錠剤を製造した。
表2に示す処方1−AからpH調節剤を除いた処方にて実施例1−Bと同様に調製された製剤を製した。
さらに別の系統の試験を、表3の処方系で行った。これは1のセルロース核粒子に2の原薬、結合剤である5のヒプロメロース(TC−5R:信越化学株式会社製)、4の甘味剤および賦形剤である6および7の糖アルコールおよび3のpH調節剤であるクエン酸二ナトリウムを溶解し、転動流動層造粒コーティング機(MP−01)を用いてレイヤリングした乾燥粒子に、同装置でアクリル系高分子(オイドラギットNE−30D:エボニックジャパン社製)あるいはセルロース系高分子(エチルセルロース:ダウケミカル社製)でコーティングを施した顆粒を製し、それにさらに糖アルコールであるマンニトールカルメロース、クロスポビドン等の崩壊剤および結晶セルロース等の賦形剤、甘味剤であるスクラロースおよびpH調節剤であるいクエン酸二ナトリウムを添加混合し、ステアリン酸マグネシウムを加えて滑沢後、直径8mmφの平型パンチをセットしたロータリー打錠で錠剤を製した。比較例2としてレイヤリング粒子および後添加にクエン酸二ナトリウムの入っていない処方について、同様の錠剤を製した。記載の無い原料および装置は実施例1−Bと同じものを使用した。
各実施例、各比較例で製造した直後の錠剤について、レボセチリジン塩酸塩の分解産物である類縁物質をHPLCにて定量した。HPLCカラムには、内径4.0mm、長さ25cmのステンレス管に平均粒子径5μmのHPLC用シリカゲルを充填したカラムを用いた。移動相には、アセトニトリル:0.5mol/Lの硫酸試液(2→25)の47:3溶液とし、アイソクラティックで、レボセチリジンおよびその類縁物質を230nmの紫外吸収により検出した。カラムは25℃付近の温度で一定にした。得られたクロマトグラムにおいて、レボセチリジン原薬を分析した際の類縁物質以外のもので検出された類縁物質量のピーク面積をすべての面積で除した%を類縁物質含量(質量%)とした。吸光度補正は施していない。
上述のように、実施例で示したレボセチリジン塩酸塩の5mg口腔内崩壊製剤の安定性は、クエン酸塩の添加で改善されることがわかった。次に、これら製剤の苦味についての試験を行った。試験は、実施例および比較例について、40代から60代の9名からなる被検者パネルによる官能評価(舌の上に60秒置き、官能評価する)で行ない、評価は、ビジュアルアナログ法でスコアーの10が苦くないとし、0が耐え難い苦味がある、とした。表6と表7に、その評価結果を平均値で示した。
Claims (7)
- セチリジン塩酸塩またはレボセチリジン塩酸塩と、
ポリオール類と、
pH調節剤とを含み、
当該口腔内崩壊製剤を5重量%水懸濁液または5重量%水溶液にしたときのpHが4〜7である、口腔内崩壊製剤。 - 前記pH調節剤は、クエン酸ナトリウム類、コハク酸ナトリウム類、フマル酸ナトリウム類およびカルボン酸のアルカリ金属塩の少なくとも1つである、請求項1に記載の口腔内崩壊製剤。
- 前記クエン酸ナトリウム類は、クエン酸三ナトリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸二水素ナトリウムの少なくとも1つである、請求項2に記載の口腔内崩壊製剤。
- 前記ポリオールは、マンニトール、エリスリトール、ラクチトール、果糖、麦芽糖、還元麦芽糖および多糖類の少なくとも1つである、請求項1から請求項4までのいずれか1項に記載の口腔内崩壊製剤。
- セチリジン塩酸塩またはレボセチリジン塩酸塩と、ポリオール類と、pH調節剤とを混合して湿式造粒法により粒子にする、セチリジン塩酸塩またはレボセチリジン塩酸塩とポリオール類とpH調節剤とを含有する粒子の造粒工程を含む、請求項1から請求項4までのいずれか1項に記載の口腔内崩壊製剤の製造方法。
- セチリジン塩酸塩またはレボセチリジン塩酸塩とポリオール類とpH調節剤とを核粒子にレイヤリングする工程と、さらに高分子膜形成材料をコーティングする工程とを含む、請求項1から請求項4までのいずれか1項に記載の口腔内崩壊製剤の製造方法。
- 請求項5または請求項6に記載の口腔内崩壊製剤の製造方法で得られた製剤に、流動化剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤を添加し、得られた混合物を打錠する工程をさらに含む、請求項1から請求項4まのでいずれか1項に記載の口腔崩壊製剤の製造方法。
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