JP2016053001A - 口腔内崩壊錠、及び口腔内崩壊錠の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】崩壊時間が短く、かつ摩損度が低い口腔内崩壊錠を提供する。
【解決手段】口腔内崩壊錠１０は、円柱形状の上下に位置する円形の各平面１１，１２から外方へそれぞれ膨らむ膨出部１３，１４を有する。各平面１１，１２は、円柱形状の周面１５と隣接する周縁に位置しており、かつ平面１１，１２と直交する断面における周面１５と膨出部１３，１４との最短距離となる長さが０．０１〜０．０９ｍｍである。口腔内崩壊錠１０は、崩壊時間が短く、かつ摩損度が低い。
【選択図】図２

Description

本発明は、口腔内崩壊錠、及び口腔内崩壊錠の製造方法に関する。

口腔内崩壊錠は、水が無くとも口腔内で錠剤が崩壊して服用しやすいので、高齢者や小児、嚥下が困難な患者が服用しやすい錠剤である。口腔内崩壊錠を簡便且つ低コストで製造する方法として、特許文献１に記載の製造方法が公知である。

国際公開第２０１３／１２５４９７号

口腔内崩壊錠は、崩壊時間が短いほど服用しやすいが、その反面、摩損が生じることは好ましくない。したがって、崩壊時間が所望の時間内であり、かつ、摩損度が低い口腔内崩壊錠が望まれている。

本発明は、前述された事情に鑑みてなされたものであり、崩壊時間が短く、かつ摩損度が低い口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。

(1) 本発明は、円柱形状の上下に位置する円形の各平面から外方へそれぞれ膨らむ膨出部を有する口腔内崩壊錠に関する。上記各平面は、円柱形状の周面と隣接する周縁に位置しており、かつ当該平面と直交する断面における当該周面と上記膨出部との最短距離となる長さが０．０１〜０．０９ｍｍである。

(2) 好ましくは、上記口腔内崩壊錠は、糖アルコール水溶液が付与された、生理活性物質を含有する粒子が打錠されたものである。

(3) 好ましくは、上記口腔内崩壊錠は、日本薬局方に規定される錠剤の摩損度試験法による摩損度が、０．１％以下である。

(4) 好ましくは、上記口腔内崩壊錠は、トリコープテスタ（登録商標）を用いて、滴下速度６ｍＬ／分、滴下高さ８ｃｍ、荷重４０ｇの条件にて測定される崩壊時間が、４０秒以下である。

(5) 本発明に係る口腔内崩壊錠の製造方法は、生理活性物質を含有する粒子を糖アルコール水溶液を付与しつつ造粒する造粒工程と、上記造粒工程により得られた粒子を、ランド幅が０．０１〜０．０９ｍｍの杵を用いて、円柱形状の上下に位置する円形の各平面から外方へそれぞれ膨らむ膨出部を有する形状に打錠する打錠工程と、を含む。

(6) 好ましくは、上記糖アルコール水溶液が、１８％（Ｗ／Ｖ）以上の糖アルコールを含む。

(7) 好ましくは、上記糖アルコール水溶液が、６０℃以上に加温されたものである。

(8) 好ましくは、上記糖アルコール水溶液の付与が、噴霧、浸漬、又は塗布によって行われる。

本発明によれば、崩壊時間が短く、かつ摩損度が低い口腔内崩壊錠が実現される。

図１は、口腔内崩壊錠１０の構造を示す平面図である。 図２は、口腔内崩壊錠１０の構造を示す正面図である。 図３は、臼２１、上杵２２、及び下杵２３の構造を示す断面図である。

以下、適宜図面が参照されつつ、本発明の実施態様が説明される。

錠剤とは、生理活性物質の含有する粒子に、賦形剤や崩壊剤などの添加剤を加えたものを圧縮成型などの方法により一定の形状に成型した固形の製剤をいう。口腔内崩壊錠とは、水などの液体を共に服用しなくとも、口腔内で崩壊するように調製された錠剤をいう。

図１，２に示されるように、口腔内崩壊錠１０は、円柱形状の上下に位置する円形の平面１１，１２から上下方向７へそれぞれ膨らむ膨出部１３，１４を有する。

平面１１，１２は、真円であるが、例えば、楕円であってもよいし、また、卵形状やラグビーボール形状などであってもよい。平面１１，１２は、曲面である周面１５と隣接する円柱形状の周縁に位置して、円環形状に連続している。平面１１，１２は、同形状である。周面１５は、上下方向７に渡って一定の直径である。

平面１１，１２の径方向の長さ、すなわち平面１１，１２と直交し、かつ円柱形状の中心を通るII-II断面における周面１５と膨出部１３，１４との最短距離となる長さＬは、０．０１〜０．０９ｍｍであり、好ましくは、０．０３〜０．０８ｍｍであり、更に好ましくは、０．０４〜０．０６ｍｍである。長さＬが短ければ摩損度が低くなるが、長さＬが短すぎると杵のランドにより平面１１，１２を周面と隣接させて連続して形成することが困難になる。

膨出部１３，１４は、上下方向７の位置及び向きが異なる他は同一の形状である。膨出部１３を例に説明するに、膨出部１３は、平面１１と隣接する傾斜面１６と、傾斜面１６と隣接する円形の平面１７と、を有する。傾斜面１６と平面１１とが交差する角度θは、約３０°である。傾斜面１６が平面１１に投影されたときの径方向の幅は、平面１１の直径に対して１０〜２０％程度である。なお、膨出部１３の外面は、必ずしも傾斜面１６及び平面１７から構成される必要はなく、例えば、全体としてドーム形状に膨らんだ曲面からなるものであってもよいし、曲面と平面とが組み合わされて構成されてもよい。

口腔内崩壊錠１０の製造方法は、以下の工程を含む。
（１）生理活性物質を含有する粒子を糖アルコール水溶液を付与しつつ造粒する造粒工程。
（２）造粒工程により得られた粒子を、ランド幅が０．０１〜０．０９ｍｍの杵（上杵２２及び下杵２３）を用いて、平面１１，１２から外方へそれぞれ膨らむ膨出部１３，１４を有する円柱形状に打錠する打錠工程。

生理活性物質としては、特に限定されず、薬学的に生理活性を有する任意の物質が包含される。生理活性物質としては、例えば、カンデサルタンシレキセチル、アリピプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、テナトプラゾール、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチン、アカルボース、フロプロピオン、ジラゼプ塩酸塩水和物、ジギトキシン、ユビデカレノン、及びニコランジルが挙げられる。

生理活性物質を含有する粒子の形状としては、特に限定されず、例えば、粉末状、固体状、顆粒状などが挙げられる。

生理活性物質を含有する粒子を得るための造粒工程は、生理活性物質に主に賦形剤を混合して行う。生理活性物質を含有する粒子には、賦形剤以外に、崩壊剤、流動化剤、安定化剤、着色剤、滑沢剤、矯味剤、香料などの他の添加剤が含有されていてもよい。生理活性物質、及び賦形剤などの添加剤は、適宜解砕して用いてもよい。各種添加剤の混合量、混合方法は、適宜選択される。混合方法としては、特に限定されず、例えば、粉末で混合する方法、水などの溶媒に溶解した上で混合し、溶媒を蒸発させる方法が挙げられる。造粒方法としては、特に限定されず、例えば、流動層造粒乾燥機、撹拌造粒機、円筒押出造粒機、転動流動層造粒コーティング機、スプレードライヤーなどを用いる方法が挙げられる。

造粒工程のいずれか、すなわち、造粒を行う前、造粒の途中、または造粒した後で生理活性物質を含有する粒子の外表面に糖アルコール水溶液、好ましくは、高濃度糖アルコール水溶液が付与される。ここで、「粒子の外表面に付与」とは、生理活性物質を含有する粒子の外表面に向けて、糖アルコール水溶液が提供される状態を包括的に表すものであって、例えば、粒子の外表面に糖アルコール水溶液が付与された後、粒子の内部に含浸する状態も含まれる。

糖アルコールとしては、特に限定されず、例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどが挙げられるが、特にマンニトールが好ましい。マンニトールとしては、特に限定されず、例えば、Ｄ−マンニトールが挙げられる。例えば高濃度マンニトール水溶液のマンニトール含有量としては、２５℃の水に対するマンニトールの飽和溶解度とされる１８％（ｗ／ｖ）以上であり、好ましくは、２０％（ｗ／ｖ）以上である。糖アルコール水溶液の調製は、特に限定されないが、好ましくは加温下で行われる。この加温下の設定温度、すなわち加温温度としては、特に限定されないが、好ましくは６０℃以上である。

生理活性物質を含有する粒子の外表面への糖アルコール水溶液の付与は、当該分野において用いられる種々の方法及び手段が用いられる。例えば、噴霧、浸漬、又は塗布が挙げられる。また、これらの方法は適宜組み合わされてもよい。なお、糖アルコール水溶液を付与する量及び時間は特に限定されない。

造粒により得られる粒子の形状としては、特に限定されず、例えば、細粒、顆粒が挙げられる。粒子の大きさとしては、打錠できるものである限り、特に限定されない。粒子は、適宜整粒されてもよい。整粒方法としては、特に限定されず、例えば、整粒機、分級機を用いる方法が挙げられる。

糖アルコール水溶液が付与された生理活性物質を含有する粒子は、次いで、打錠される。打錠は、必要に応じて、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、安定化剤、着色剤、滑沢剤、矯味剤、香料などの添加剤が混合されて行われる。打錠方法としては、打錠用臼、打錠用上杵及び下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行われる。

図３に示されるように、例えば、ロータリー式打錠機には、上下方向７に貫通する円筒形状の貫通孔２０を有する臼２１の上方に上杵２２が設けられており、下方に下杵２３が設けられている。上杵２２の先端部分及び下杵２３の先端部分は、それぞれ臼２１の貫通孔２０に進入可能である。上杵２２の先端及び下杵２３の先端には、口腔内崩壊錠１０の外形に対応した凹部が形成されている。上杵２２の凹部２４を例に説明するに、凹部２４は、口腔内崩壊錠１０の膨出部１３に対応する曲面２５と、平面１１に対応するランド面２６とを有する。ランド面２６の径方向に沿った幅、すなわちランド幅は、０．０１〜０．０９ｍｍであり、更に好ましくは、０．０４〜０．０８ｍｍである。下杵２３の凹部については詳細な説明が省略されるが、上杵２２の凹部２４と同様の曲面及びランド面が形成されている。

打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有し、口腔内崩壊錠として速やかに崩壊することができるように調節して行う。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いられる機器、錠剤の大きさ、生理活性物質などに応じて適宜調整される。例えば、上記機器を用いる場合には、通常５〜３０ｋｇ／ｃｍ^２、好ましくは５〜２０ｋｇ／ｃｍ^２である。得られた錠剤は、さらにコーティング剤を用いて所定のコーティングが施されてもよい。

錠剤の大きさとしては、特に限定されず、例えば、直径が５〜１０ｍｍ程度、厚みが２〜４ｍｍ程度である。硬度としては、好ましくは３０Ｎ以上である。摩損度としては、好ましくは、日本薬局方に規定される錠剤の摩損度試験法による摩損度が０．１％以下である。崩壊時間としては、水無で服用した場合、口腔内において、好ましくは６０秒以内である。崩壊時間の客観的基準としては、トリコープテスタ（登録商標）を用いて、滴下速度６ｍＬ／分、滴下高さ８ｃｍ、荷重４０ｇの条件にて測定される崩壊時間が、好ましくは６０秒以下である。

賦形剤としては、特に限定されず、例えば、セルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）及びその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン）コーンスターチ）、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）及びその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖（精製白糖を含む）、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、軟質無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、無水リン酸水素カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。好ましくは、マンニトール、結晶セルロース、デンプンである。これらは、単独で用いられてもよいし、２種以上が併用されてもよい。

崩壊剤としては、特に限定されず、例えば、クロスポビドン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軟質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムが挙げられる。好ましくは、クロスポビドン、カルメロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチである。これらは、単独で用いられてもよいし、２種以上が併用されてもよい。

流動化剤としては、特に限定されず、例えば、含水二酸化ケイ素、軟質無水ケイ酸、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。これらは、単独で用いられてもよいし、２種以上が併用されてもよい。

安定化剤としては、生理活性物質に応じて適宜選択される。例えば、生理活性物質が、アリピプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、テナトプラゾール、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチンなどのように酸に不安定な物質であれば、安定化剤として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、メグルミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの塩基性添加剤が挙げられる。また、生理活性物質が、アカルボース、フロプロピオン、ジラゼプ塩酸塩水和物、ジギトキシン、ユビデカレノンなどのようにアルカリに不安定な物質であれば、安定化剤として、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リン酸などの酸性添加剤が挙げられる。また、生理活性物質が、カンデサルタンシレキセチル、ニコランジルなどのように打錠時に分解しやすい物質であれば、安定化剤として、ステアリン酸、ステアリン酸アルコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールなどの油脂状添加剤が挙げられる。

コーティング剤としては、特に限定されず、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、酸化チタン、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００）が挙げられる。これらは、単独で用いられてもよいし、２種以上が併用されてもよい。

着色剤としては、特に限定されず、例えば、三二酸化鉄（赤色）、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、オレンジエッセンス、褐色酸化鉄、カラメル、軟質無水ケイ酸、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号アルミニウムレーキ、食用赤色２号アルミニウムレーキ、食用赤色３号アルミニウムレーキ、食用赤色１０２号アルミニウムレーキ、タルク、フルオレセインナトリウム、緑茶末、ビタミンＣなどが挙げられる。これらは単独で用いられてもよいし、２種以上が併用されてもよい。

滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軟質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルである。これらは単独で用いられてもよいし、２種以上が併用されてもよい。

矯味剤としては、特に限定されず、アスパルテーム、ステビア、糖アルコール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロースが挙げられる。これらは単独で用いられてもよいし、２種以上が併用されてもよい。

香料としては、特に限定されず、オレンジコートン、パイナップルフレーバーが挙げられる。これらは単独で用いられてもよいし、２種以上が併用されてもよい。

以下、本発明の実施例が説明されるが、本発明が下記の実施例に限定されないことはいうまでもない。

［実施例］
アリピプラゾール３００ｇ、Ｄ−マンニトール５３００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０００ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック製ＭＰ−０１）に投入し、Ｄ−マンニトール１４００ｇ、食用青色２号０．８ｇを６０℃にて精製水４２００ｇに溶解して得られた高濃度マンニトール水溶液（２５％（ｗ／ｖ））を噴霧し、造粒した。得られた粒子に結晶セルロース１４００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１００ｇを混合し、この混合物を打錠機（株式会社菊水製作所製ＶＩＲＧＯ５１２ＳＳ２ＡＺ）に投入し、直径６ｍｍ、ランド幅０．０５ｍｍの杵を用いて打錠圧６ｋＮで打錠して、口腔内崩壊錠を得た。

［比較例］
打錠機において、直径６ｍｍ、ランド幅０．１ｍｍの杵を用いたほかは、実施例と同様にして口腔内崩壊錠を得た。

［硬度試験］
硬度は、錠剤硬度計（Dr. Schleuniger Pharmatro社製 Tablet Tester 8M）を用いて測定した。その結果を表１に示す。

［摩損度試験］
第十六改正日本薬局方２０６２頁に記載された摩損度試験方法に準じて、萱垣医理科工業株式会社製の摩損度試験機を用いて、実施例及び比較例の各口腔内崩壊錠について摩損度試験を行った。その結果を表１に示す。

［崩壊時間計測試験］
トリコープテスタ（登録商標（ニプロ株式会社）、岡田精工株式会社製）を用いて、滴下速度６ｍＬ／分、滴下高さ８ｃｍ、荷重４０ｇの条件にて測定した。その結果を表１に示す。

表１から明らかなように、実施例に係る口腔内崩壊錠は、摩損度が０．０４６％であり、比較例に係る口腔内崩壊錠の摩損度０．３４０％と比較して、顕著に小さい値であった。また、実施例に係る口腔内崩壊錠の崩壊時間は、１５．３秒であり、比較例に係る口腔内崩壊錠の崩壊時間１９．６秒より短かった。

１０ 口腔内崩壊錠
１１，１２ 平面
１３，１４ 膨出部
１５ 周面
２２ 上杵
２３ 下杵

Claims (8)

1. 円柱形状の上下に位置する円形の各平面から外方へそれぞれ膨らむ膨出部を有する口腔内崩壊錠であって、
   上記各平面は、円柱形状の周面と隣接する周縁に位置しており、かつ当該平面と直交する断面における当該周面と上記膨出部との最短距離となる長さが０．０１〜０．０９ｍｍである口腔内崩壊錠。
2. 糖アルコール水溶液が付与された、生理活性物質を含有する粒子が打錠されたものである請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
3. 日本薬局方に規定される錠剤の摩損度試験法による摩損度が、０．１％以下である請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
4. トリコープテスタ（登録商標）を用いて、滴下速度６ｍＬ／分、滴下高さ８ｃｍ、荷重４０ｇの条件にて測定される崩壊時間が、４０秒以下である請求項１から３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
5. 生理活性物質を含有する粒子を糖アルコール水溶液を付与しつつ造粒する造粒工程と、
   上記造粒工程により得られた粒子を、ランド幅が０．０１〜０．０９ｍｍの杵を用いて、円柱形状の上下に位置する円形の各平面から外方へそれぞれ膨らむ膨出部を有する形状に打錠する打錠工程と、を含む口腔内崩壊錠の製造方法。
6. 上記糖アルコール水溶液が、１８％（Ｗ／Ｖ）以上の糖アルコールを含む請求項５に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
7. 上記糖アルコール水溶液が、６０℃以上に加温されたものである請求項５又は６に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
8. 上記糖アルコール水溶液の付与が、噴霧、浸漬、又は塗布によって行われる請求項５から７のいずれかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
   

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