JP2019031461A

JP2019031461A - 口腔内崩壊錠の製造方法

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Publication number: JP2019031461A
Application number: JP2017153490A
Authority: JP
Inventors: 雄太小林; Yuta Kobayashi; 駿佑道家; Shunsuke Doke; 尭彬城; Takaaki Jo
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 2017-08-08
Filing date: 2017-08-08
Publication date: 2019-02-28
Anticipated expiration: 2037-08-08
Also published as: JP6939228B2

Abstract

【課題】口腔内崩壊錠の基本特性である適切な溶解性を保持しつつ、含有薬物に起因する不快味が効果的に低減された口腔内崩壊錠の製造方法を提供すること。【解決手段】本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、コア粒子に、不快味を呈する薬物およびアルカリ化剤を含有するレイアリング液を付与して、複数のレイアリング粒子を得る工程、該複数のレイアリング粒子に、コーティング剤を含有するコーティング液を付与して、複数のマスキング粒子を得る工程、および該複数のマスキング粒子を打錠する工程、を包含する。ここで、コーティング液を構成する溶媒はアルコールであるか、またはアルコールと水との混合物であり、アルコールはエタノールおよびメタノールからなる群から選択される少なくとも１種であり、そして当該溶媒は３０％（ｗ／ｗ）以上のアルコールを含有する。【選択図】なし

Description

本発明は、口腔内崩壊錠の製造方法に関し、より詳細には、含有薬物に起因する不快味が低減された口腔内崩壊錠の製造方法に関する。

例えば、α_１アドレナリン受容体遮断薬としてシロドシンが知られている。シドロシンは、前立腺肥大に伴う排尿障害の治療薬として使用される場合、下部尿路組織である前立腺、尿道、膀胱三角部におけるα１Ａ受容体サブタイプに選択的に結合し、膀胱頸、尿道、前立腺などの平滑筋を弛緩させることにより、尿道内圧の上昇を抑制して排尿を容易にするように作用する。

しかし、シロドシンの製造には、従来多段階の合成プロセスが必要であった。このため、例えば特許文献１〜３では、新たな合成中間体を通じて、当該シロドシンの製造効率を改善させるための提案が行われている。

一方、シドロシンについては、例えば、高齢者または重篤患者の嚥下が容易である等の理由から口腔内崩壊錠の剤形で製造することが検討されている。

しかし、シドロシンは、それ自体が固有の苦味を呈しているため、コーティング剤を利用した種々のマスキングが提案されている。

しかし、現状では、これらの技術によってもなお、口腔内崩壊錠におけるシロドシンの苦味は充分にマスキングされ得るとは言い難い。さらに、口腔内崩壊錠の分野において、上記苦味のような固有の不快味を呈する薬物はシドロシン以外にも多数存在する。この点において、薬物に起因する不快味が低減された口腔内崩壊錠の出現が期待されている。

特表２０１３−５０４５６３号公報特開２０１５−１５１３９５号公報特開２０１６−２３１８６号公報

本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、口腔内崩壊錠の基本特性である適切な溶解性を保持しつつ、含有薬物に起因する不快味が効果的に低減された口腔内崩壊錠の製造方法を提供することにある。

本発明は、口腔内崩壊錠の製造方法であって、
コア粒子に、不快味を呈する薬物およびアルカリ化剤を含有するレイアリング液を付与して、複数のレイアリング粒子を得る工程、
該複数のレイアリング粒子に、コーティング剤を含有するコーティング液を付与して、複数のマスキング粒子を得る工程、および
該複数のマスキング粒子を用いて打錠する工程、
を包含し、
該コーティング液を構成する溶媒がアルコールであるか、またはアルコールと水との混合物であり、
該アルコールがエタノールおよびメタノールからなる群から選択される少なくとも１種であり、そして
該溶媒が３０％（ｗ／ｗ）以上の該アルコールを含有する、方法である。

１つの実施形態では、上記アルカリ化剤は、炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩、クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩、リンゴ酸アルカリ金属塩、リンゴ酸アルカリ土類金属塩、コハク酸アルカリ金属塩、コハク酸アルカリ土類金属塩、酢酸アルカリ金属塩、酢酸アルカリ土類金属塩、ピロリン酸アルカリ金属塩、ピロリン酸アルカリ土類金属塩、安息香酸アルカリ金属塩、安息香酸アルカリ土類金属塩、アスコルビン酸アルカリ金属塩、アスコルビン酸アルカリ土類金属塩、酒石酸アルカリ金属塩、酒石酸アルカリ土類金属塩、デヒドロ酢酸アルカリ金属塩、デヒドロ酢酸アルカリ土類金属塩、グルタミン酸アルカリ金属塩、グルタミン酸アルカリ土類金属塩、塩基性アミノ酸、および塩基性アミノ糖からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である。

１つの実施形態では、上記コーティング剤はアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、エチルセルロース、およびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートからなる群から選択される少なくとも１種である。

本発明によれば、服用した際の口腔内における不快味が効果的に低減される口腔内崩壊錠を得ることができる。さらに、得られた口腔内崩壊錠は、口腔内では薬物の溶出を制御する一方で適切な腸溶性を有する。これにより、高齢者、重篤患者等の服用者にとっても嚥下が容易な種々の口腔内崩壊錠を提供することができる。

以下、本発明について詳述する。

本発明の口腔内崩壊錠の製造方法では、まず、コア粒子にレイアリング液が付与される。

ここで、本明細書中に用いられる用語「口腔内崩壊錠」とは、服用時に水なしまたは少量の水によって口腔内で崩壊するように調製された錠剤（ＯＤ錠）をいい、錠剤とは、圧縮形成などの方法により一定の形に成型した固形の製剤をいう。

コア粒子は、主として賦形剤などから構成される微粒子である。

コア粒子を構成し得る賦形剤としては、特に限定されず、例えば、デンプン（トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖（精製白糖含む）、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、軽質無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましい賦形剤の例としては、Ｄ−マンニトール、乳糖、およびデンプン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

上記賦形剤の含有量は、必ずしも限定されないが、得られる口腔内崩壊錠の重量を基準として、好ましくは０．１重量％〜９９．４重量％、より好ましくは１重量％〜９０重量％である。賦形剤の含有量が上記範囲を満足することにより、後述する薬物自体が有する薬学的効果や機能を適切に保持するとともに、当該薬物の製剤中での安定性を高めることができる。

コア粒子はまた、流動化剤を含有していてもよい。流動化剤としては、特に限定されず、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

さらに、コア粒子は、必要に応じて、界面活性剤、ｐＨ調整剤などの添加剤を含有していてもよい。

コア粒子に含まれ得る流動化剤および他の添加剤の含有量は特に限定されず、当業者によって適切な含有量が適宜選択され得る。

上記賦形剤、ならびに必要に応じて添加される流動化剤および他の添加剤は、当業者に公知の手段を用いてコア粒子として造粒される。

本発明に用いられるレイアリング液は、不快味を呈する薬物およびアルカリ化剤を含有する。

不快味を呈する薬物としては、口腔内で苦味などの不快な味覚を呈する薬物全般を言い、必ずしも限定されないが、例えば、シロドシン、ドネペジル、ピオグリダゾン、フェキソフェナジン、アトルバスタチン、エノキサシン、ロメフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン、ノルフロキサシン、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、リスペリドン、ゾルピデム、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェン、およびアセトアミノフェン、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩が挙げられる。ここで、本明細書中に用いられる用語「薬学的に許容し得る塩」は、上記シドロシン等に対して薬学的に許容され得る任意の形態の塩であり、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、またはリン酸塩などの無機酸塩；およびクエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはパラトルエンスルホン酸塩などの有機酸塩；が挙げられる。塩基付加塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニウム塩などの無機塩基塩；およびトリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩などの有機塩基塩；が挙げられる。本発明において、不快味を呈する薬物としては、シドロシンおよびその薬学的に許容され得る塩が好ましい。

シドロシンは、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの一般名であり、以下の化学式：

で表されるインドリン誘導体である。シドロシンは、α_１アドレナリン受容体遮断薬として、前立腺に局在するレセプターを遮断して、膀胱類、尿道および前立腺の平滑筋を弛緩させ排尿を容易にする機能を有することが知られている。これにより、例えば、前立腺肥大に伴う排尿障害の治療薬として使用され得る。また、シロドシンは男性用避妊薬としての使用も提案されている。

レイアリング液に含有される上記不快味を呈する薬物の濃度は特に限定されず、当業者によって任意の濃度に設定され得る。一方、得られる口腔内崩壊錠において、例えば、上記不快味を呈する薬物がシドロシンまたはその塩である場合、その含有量は、口腔内崩壊錠の重量を基準として、好ましくは０．５重量％〜５重量％、より好ましくは０．６重量％〜４重量％、さらにより好ましくは０．８重量％〜３重量％である。

本発明に用いられるアルカリ化剤は、薬学的に許容し得る、無機系および／または有機系の任意のアルカリ化剤を包含する。当該アルカリ化剤の例としては、炭酸塩、重炭酸塩、アンモニア塩、塩基性アミノ酸、およびそれらの水和物、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。あるいは、当該アルカリ化剤が無機系のアルカリ化剤で構成される場合、当該無機系アルカリ化剤の例としては、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩、またはバリウム塩のようなアルカリ土類金属塩；およびそれらの水和物：ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

アルカリ化剤の具体的な例としては、必ずしも限定されないが、炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩、クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩、リンゴ酸アルカリ金属塩、リンゴ酸アルカリ土類金属塩、コハク酸アルカリ金属塩、コハク酸アルカリ土類金属塩、酢酸アルカリ金属塩、酢酸アルカリ土類金属塩、ピロリン酸アルカリ金属塩、ピロリン酸アルカリ土類金属塩、安息香酸アルカリ金属塩、安息香酸アルカリ土類金属塩、アスコルビン酸アルカリ金属塩、アスコルビン酸アルカリ土類金属塩、酒石酸アルカリ金属塩、酒石酸アルカリ土類金属塩、デヒドロ酢酸アルカリ金属塩、デヒドロ酢酸アルカリ土類金属塩、グルタミン酸アルカリ金属塩、グルタミン酸アルカリ土類金属塩、塩基性アミノ酸、塩基性アミノ糖、およびそれらの水和物、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。アルカリ化剤のさらに具体的な例としては、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、メグルミン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、およびそれらの水和物、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

レイアリング液に含有される上記アルカリ化剤の濃度は特に限定されず、当業者によって任意の濃度に設定され得る。一方、得られる口腔内崩壊錠において、上記アルカリ化剤の含有量は、口腔内崩壊錠の重量を基準として、好ましくは０．１重量％〜２０重量％である。製剤中に含まれるアルカリ化剤の含有量が０．１重量％を下回ると、製剤に含まれる薬物の安定性を長期にわたって保持することが困難となる。製剤中に含まれるアルカリ化剤の含有量が２０重量％を上回ると、製剤に含まれる薬物の安定性に変化は見られず、むしろ多くのアルカリ化剤を使用するのみであり、生産性に欠けることとなる。上記アルカリ化剤の好ましい含有量は、口腔内崩壊錠に含まれる上記不快味を呈する薬物の含有量、アルカリ化剤の種類、賦形剤の種類および含有量等によって変動し得るため、必ずしも限定されず、当該含有量の下限および上限の各例の組合せから生じる種々の範囲から任意に選択され得る。このようなアルカリ化剤の含有量の範囲を構成し得る当該アルカリ化剤の含有量の下限の例としては、得られる口腔内崩壊錠の重量を基準として０．１重量％以上、０．２重量％以上、０．５重量％以上、および１重量％以上が挙げられる。そして、アルカリ化剤の含有量の範囲を構成し得る当該アルカリ化剤の含有量の上限の例としては、得られる口腔内崩壊錠の重量を基準として２０重量％以下、１０重量％以下、６重量％以下、５重量％以下、および４重量％以下が挙げられる。

本発明に用いられるレイアリング液はまた、結合剤を含有していてもよい。

レイアリング液に含有され得る結合剤は、２０℃で２％水溶液中、好ましくは１ｍＰａ・ｓ〜１０ｍＰａ、より好ましくは１ｍＰａ・ｓ〜６ｍＰａ・ｓの粘度を有する。当該２０℃で２％水溶液中の粘度は、例えば日本薬局方に従って測定され得る。このような粘度範囲を満足する結合剤を含有することにより、製剤に含まれる上記不快味を呈する薬物の溶出性が向上し、水の存在下で当該薬物成分がより早期に溶出可能となる。

本発明において、上記結合剤は、好ましくは薬学的に許容され得る多糖類系の化合物（例えば、セルロース系化合物、アガロース系化合物およびアガロペクチン系化合物）である。１つの実施形態では、当該多糖類系の化合物は、好ましくは１０，０００〜６２０，０００、より好ましくは１０，０００〜１４０，０００、さらにより好ましくは１０，０００〜１００，０００、あるいは約４０，０００の平均重量分子量（Ｍｗ）を有するものが選択され得る。結合剤の具体的な例としては、必ずしも限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、および寒天、ならびにそれらの組合せが挙げられる。本発明においては、口腔内崩壊錠の溶出性を高めることができ、かつ入手が容易であると理由から、ヒドロキシプロピルセルロースが好適に選択され得る。

さらに、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースが選択される場合、当該ヒドロキシプロピルセルロースとしては２０℃で２％水溶液中の粘度が、例えば２ｍＰａ・ｓ〜６ｍＰａ、２ｍＰａ・ｓ〜２．９ｍＰａ、３ｍＰａ・ｓ〜５．９ｍＰａのいずれかの範囲を満たすものが選択され得る。このような粘度範囲を満たすヒドロキシプロピルセルロースは、例えば、日本曹達株式会社によりＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬなどの商品名で市販されている。

レイアリング液に含有される上記結合剤の濃度は特に限定されず、当業者によって任意の濃度に設定され得る。一方、得られる口腔内崩壊錠において、上記結合剤の好ましい含有量は、口腔内崩壊錠に含まれる上記不快味を呈する薬物の含有量、およびアルカリ化剤の種類等によって変動し得るため、必ずしも限定されず、当該含有量の下限および上限の各例の組合せから生じる種々の範囲から任意に選択され得る。このような結合剤の含有量の範囲を構成し得る当該結合剤の含有量の下限の例としては、得られる口腔内崩壊錠の重量を基準として０．１重量％以上、０．２重量％以上、０．３重量％以上、１．５重量％以上および２．５重量％以上が挙げられる。そして、結合剤の含有量の範囲を構成し得る当該結合剤の含有量の上限の例としては、得られる口腔内崩壊錠の重量を基準として２０重量％以下、１０重量％以下、７重量％以下、５重量％以下、２．５重量％以下および１．５重量％以下が挙げられる。本発明では、結合剤の含有量が上記下限および上限の組合せから構成され得る範囲を満足することにより、上記不快味を呈する薬物の溶出性をより一層高めることができる。

さらに、レイアリング液は、必要に応じて、界面活性剤、ｐＨ調整剤などの添加剤を含有していてもよい。レイアリング液に添加され得る上記添加剤の量は特に限定されず、当業者によって適宜選択され得る。

本発明において、レイアリング液には、溶媒として、水、アルコール、またはアルコールと水との混合物が使用され得る。レイアリング液の溶媒を構成するアルコールの例としては、エタノールおよびメタノール、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

コア粒子へのレイアリング液の付与は、当該分野における公知の手段を用いて、例えば、噴霧、塗布、または含浸により行われる。レイアリング液を付与した後、必要に応じて乾燥が行われてもよい。

このようにして、複数のレイアリング粒子が作製される。

本発明の口腔内崩壊錠の製造方法においては、次いで、上記で得られた複数のレイアリング粒子にコーティング液が付与される。

本発明に用いられるコーティング液は、コーティング剤を含有する。

本発明に用いられるコーティング剤としては、特に限定されず、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、糖（例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、還元麦芽糖、およびトレハロースならびにそれらの組み合わせ）、糖アルコール（例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、およびラクチトール、ならびにそれらの組み合わせ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、クエン酸トリエチル、トリアセチン、マクロゴールなどのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリソルベート類、タルク、黄色三二酸化鉄および酸化チタン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、エチルセルロース、およびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ならびにそれらの組み合わせが好ましい。

コーティング液に含有される上記コーティング剤の濃度は特に限定されず、当業者によって任意の濃度に設定され得る。

さらに、コーティング液は、必要に応じて、界面活性剤、ｐＨ調整剤、着色剤、アルカリ化剤などの添加剤を含有していてもよい。

界面活性剤としては、特に限定されないが、例えば、アルキル硫酸ナトリウム（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などのアニオン系界面活性剤；ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤；ならびにそれらの組み合わせ；挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、特に限定されないが、例えば、グリシン、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸またはクエン酸等の有機酸、もしくはその塩類が挙げられる。

着色剤としては、特に限定されないが、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号、食用黄色４号、および食用黄色５号、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

コーティング液に含有され得る上記添加剤の量は特に限定されず、当業者によって適宜選択され得る。

本発明において、コーティング液には、溶媒としてアルコールまたはアルコールと水との混合物が使用される。このような溶媒を構成するアルコールの例としては、エタノールおよびメタノール、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。さらに、当該溶媒におけるアルコール濃度は３０％（ｗ／ｗ）以上、好ましくは５０％（ｗ／ｗ）以上である。コーティング液を構成する溶媒がこのようなアルコール濃度を有していることにより、コーティング液内でのコーティング剤の溶解性が一層向上するとともに、コーティング液をレイアリング粒子に付与した際に、より均質なコーティングが可能となる。

レイアリング粒子へのコーティング液の付与は、当該分野における公知の手段を用いて、例えば、噴霧、塗布、または含浸により行われる。コーティング液を付与した後、必要に応じて乾燥が行われてもよい。

このようにして、複数のマスキング粒子が作製される。

本発明の口腔内崩壊錠の製造方法においては、次いで、上記で得られた複数のマスキング粒子を用いて打錠が行われる。

当該打錠にあたり、マスキング粒子は、崩壊剤、流動化剤、着色剤、矯味剤、滑沢剤、香料、アルカリ化剤などの添加剤と予め混合されてもよい。

崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、クロスポビドン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

流動化剤としては、特に限定されず、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

矯味剤としては、特に限定されず、例えば、アルパルテーム、ステビア、糖アルコール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、およびスクラロース、ならびにその組合せが挙げられる。

滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、およびタルク、それらの組合せが挙げられる。

香料としては、特に限定されず、例えば、ミント、レモン香料、オレンジコートン、パイナップルフレーバー、およびｌ−メントール、それらの組合せが挙げられる。

マスキング粒子と混合され得る上記添加剤の量は特に限定されず、当業者によって適宜選択され得る。

本発明において、上記打錠の工程は、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行われる。本工程はまた、得られる錠剤が、適度な硬度を有するように調節して行うことが好ましい。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさなどに応じて適宜調整され得る。打錠圧は、好ましくは２０ｋｇ／ｃｍ^２〜２０００ｋｇ／ｃｍ^２、より好ましくは１００ｋｇ／ｃｍ^２〜１０００ｋｇ／ｃｍ^２である。

このようにして、口腔内崩壊錠が製造される。

本発明の方法により得られた口腔内崩壊錠は、当該分野において公知の手段を用いて容器に封入され、使用まで適切な保管条件にて保存される。

上記のように、本発明では、コーティング液を構成する溶媒としてアルコールまたはアルコールと水との混合物を使用することにより、不快味を呈する薬物のマスキングを向上させることができる。その結果、得られた口腔内崩壊錠は、当該薬物に起因する不快味が効果的に低減されている一方で、口腔内崩壊錠の基本特性である溶解性は充分に保持されている。これにより、従来の口腔内崩壊錠では嚥下が困難であった高齢者、重篤患者等は所望の薬物をより容易に服用することができる。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

（実施例１）
Ｄ−マンニトール１４３重量部およびタルク１０重量部を、流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製ＭＰ−０１）を用いて混合し、コア粒子を作成した。次いで、シロドシン２０重量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＳＬ）１．４重量部、およびクエン酸ナトリウム水和物１０重量部を精製水に添加した懸濁液（１）（レイアリング液）を調製し、上記コア粒子にスプレーノズルで噴霧しながら被膜することにより、コア粒子の周囲に中間層を形成した。

次に、ラウリル硫酸ナトリウム２．８重量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ）１４重量部、タルク７重量部、三二酸化鉄０．０３重量部、および黄色三二酸化鉄０．１５重量部を、５０％（ｗ／ｗ）のエタノール濃度を有するエタノールと精製水との混合物に添加して溶液（２）（コーティング液）を調製し、これを上記中間層で包囲されたコア粒子にスプレーノズルで噴霧しながら被膜することにより、マスキング粒子（コーティング層で包囲された粒子）を得た。

上記マスキング粒子２０．８４重量部、Ｄ−マンニトール４０．１８重量部、結晶セルロース（旭化成株式会社製ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）ＫＧ−８０２）２４重量部、トウモロコシデンプン５重量部、クロスポビドン５重量部、三二酸化鉄０．０１７重量、黄色三二酸化鉄０．０８５重量部、スクラロース４重量部、およびステアリン酸マグネシウム１重量部となるように混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製）を用いて、臼杵８ｍｍ、錠剤の厚み３．９ｍｍとなるよう打錠し、１錠当たりシロドシン４ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤Ｅ１を得た。得られた錠剤Ｅ１の組成を表１に示す。

（比較例１）
コア粒子におけるＤ−マンニトールの含有量を１４８重量部に変更し、そして懸濁液（１）に含まれるクエン酸ナトリウム水和物の含有量を５重量部に変更しかつ懸濁液（１）の溶媒を、５０％（ｗ／ｗ）のエタノール濃度を有するエタノールと精製水との混合物に代えて、精製水に変更したこと以外は、実施例１と同様にしてコア粒子の周囲に中間層を形成し、さらに実施例１と同様にしてマスキング粒子および打錠用混合物を得、そしてこの打錠用混合物を、ロータリー打錠機を用いて、臼杵８ｍｍ、錠剤の厚み３．９ｍｍとなるよう打錠し、１錠当たりシロドシン４ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤Ｃ１を得た。得られた錠剤Ｃ１の組成を表１に示す。

（比較例２）
溶液（２）の溶媒を、５０％（ｗ／ｗ）のエタノール濃度を有するエタノールと精製水との混合物に代えて、精製水に変更したこと以外は、実施例１と同様にしてコア粒子の周囲に中間層を形成し、さらに実施例１と同様にしてマスキング粒子および打錠用混合物を得、そしてこの打錠用混合物を、ロータリー打錠機を用いて、臼杵８ｍｍ、錠剤の厚み３．９ｍｍとなるよう打錠し、１錠当たりシロドシン４ｍｇを含有する質量２００ｍｇの錠剤Ｃ２を得た。得られた錠剤Ｃ２の組成を表１に示す。

（試験例１：不快味の判定）
実施例１ならびに比較例１および２で得られた錠剤Ｅ１、Ｃ１、およびＣ２について、当該技術分野における専門家４名がそれぞれ口腔内で完全に崩壊したと感じるまで（約１５〜２０秒間）保持した際のシドロシンに起因する苦味（不快味）の有無を以下の６段階の基準に基づいて評価し、多数決による評価を本判定の結果とした。

実施例１ならびに比較例１および２で得られた錠剤Ｅ１、Ｃ１、およびＣ２に対する不快味の判定結果を表３に示す。

表２および表３に示すように、比較例１の錠剤Ｃ１および比較例２の錠剤Ｃ２のそれぞれと比較して、実施例１の錠剤Ｅ１は、コーティング液（溶液（２））の溶媒に、エタノールと精製水との混合物を用いたことにより、シドロシンに起因する不快味がより低減されていたことがわかる。

（試験例２：溶出性試験）
実施例１ならびに比較例２および３で得られた錠剤Ｅ１、Ｃ１、およびＣ２について、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）によるシロドシンの溶出性試験を行った。試験液として水９００ｍＬおよび溶出試験液第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用い、それぞれパドル回転数５０ｒｐｍにて、３０分間の溶出率（％）の経時変化を５分毎に測定した。得られた結果を表４および５に示す。

表４に示すように、実施例１ならびに比較例１および２で得られた錠剤Ｅ１、Ｃ１、およびＣ２は、水中では、試験開始後５分間でも多くて８２％程度の溶出性を示しているに過ぎず、これらの錠剤を口腔内に投与した際には直ちにシドロシンが溶出することは抑えられ得ることがわかる。なお、コーティング液（溶液（２））の溶媒に、エタノールと精製水との混合物を用いた実施例１の錠剤Ｅ１では、比較例１および２で得られた錠剤Ｃ１およびＣ２と比較して、水中でのシドロシンの溶出は試験開始後５分間を経過しても、シロドシンの溶出が著しく抑えられていた。

これに対し、表５に示すように、実施例１ならびに比較例１および２で得られた錠剤Ｅ１、Ｃ１、およびＣ２は、溶出試験液第２液中では試験開始後１５分間でも９０％以上の溶出性を示しており、これらの錠剤はいずれも腸溶性の点において良好であったことがわかる。

表３〜５の結果を総括すると、実施例１で得られた錠剤Ｅ１は、口腔内では薬物の溶出を制御する一方で適切な腸溶性を有するという、口腔内崩壊錠に基本的に求められている溶解性を保持するとともに、口腔内において、シロドシンに起因する不快味を効果的に抑制し得るものであったことがわかる。

本発明によれば、含有薬物に起因する不快味が効果的に低減された口腔内崩壊錠を得ることができる。このため、例えば、高齢者、重篤患者等の服用者にとっても嚥下が容易な種々の口腔内崩壊錠を提供することができる点で有用である。

Claims

口腔内崩壊錠の製造方法であって、
コア粒子に、不快味を呈する薬物およびアルカリ化剤を含有するレイアリング液を付与して、複数のレイアリング粒子を得る工程、
該複数のレイアリング粒子に、コーティング剤を含有するコーティング液を付与して、複数のマスキング粒子を得る工程、および
該複数のマスキング粒子を用いて打錠する工程、
を包含し、
該コーティング液を構成する溶媒がアルコールであるか、またはアルコールと水との混合物であり、
該アルコールがエタノールおよびメタノールからなる群から選択される少なくとも１種であり、そして
該溶媒が３０％（ｗ／ｗ）以上の該アルコールを含有する、方法。
前記アルカリ化剤が、炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩、クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩、リンゴ酸アルカリ金属塩、リンゴ酸アルカリ土類金属塩、コハク酸アルカリ金属塩、コハク酸アルカリ土類金属塩、酢酸アルカリ金属塩、酢酸アルカリ土類金属塩、ピロリン酸アルカリ金属塩、ピロリン酸アルカリ土類金属塩、安息香酸アルカリ金属塩、安息香酸アルカリ土類金属塩、アスコルビン酸アルカリ金属塩、アスコルビン酸アルカリ土類金属塩、酒石酸アルカリ金属塩、酒石酸アルカリ土類金属塩、デヒドロ酢酸アルカリ金属塩、デヒドロ酢酸アルカリ土類金属塩、グルタミン酸アルカリ金属塩、グルタミン酸アルカリ土類金属塩、塩基性アミノ酸、および塩基性アミノ糖からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項１に記載の方法。
前記コーティング剤がアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、エチルセルロース、およびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１または２に記載の方法。