JP7108384B2 - ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の口腔内崩壊錠 - Google Patents

Description

本発明は、高尿酸血症治療薬であるフェブキソスタットにおいて、薬物由来のえぐみ等が低減され、かつ高い錠剤硬度及び口腔内での崩壊性に優れた口腔内崩壊錠に関する。

近年、高齢化が進む中で高齢者の方が様々な疾患に罹患するケースが増えており、そのため複数の医薬品を服用する必要が生じている。医薬品には様々な剤形が存在するが、携帯性に優れた錠剤での形態が最も多い。錠剤は、通常水などにより服用されるが、高齢者あるいは小さな子供にとっては、嚥下が困難で服用しづらいため苦痛となるケースがある。その解決の一つとして、服用時に水を必要としない、口腔内で錠剤を崩壊させることでそのまま服用可能な、口腔内崩壊錠の開発が行われてきた。口腔内崩壊錠は、このような特性から患者のコンプライアンスの向上を図ることが可能となる。

一方、口腔内崩壊錠の問題としては、口腔内で崩壊するため医薬品に由来するえぐみや苦味、刺激などの不快な味等が生じる点、口腔内崩壊錠の崩壊性に対し品質維持の観点からある程度の錠剤硬度が必要となるが、硬度は崩壊性と相反する性質であり、一般的に錠剤の硬度を下げると崩壊性は向上するが、錠剤の品質維持において破損、割れなどが生じやすくなり、これらの錠剤は製品として耐えない。また、硬度を上げると口腔内での崩壊時間が長くなり、服用した患者が薬物由来の不快な味等に長時間曝露されるという問題が生じることから、錠剤の崩壊性と硬度の相反する性質を、不快な味から回避する上においても両立させる必要がある点、などが挙げられる。
これらの問題は医薬品ごとに異なっており、医薬品の開発において都度検討を要することから、口腔内崩壊錠に関する出願が複数報告されている。

例えば特許文献１には、苦味を有するピタバスタチンに関し、ピタバスタチンを含有する粒子を含み、該粒子はピタバスタチンを被覆する被覆層を有し、該被覆層はアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体を含有する苦味のマスキングされた口腔内崩壊錠について、特許文献２には、苦味を有するアトルバスタチンに関し、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩と、アルカリ化剤と、胃溶性ポリマーとを造粒して形成されたものである、苦味の抑制された口腔内崩壊錠に関する技術が開示されている。
また、特許文献３にはガランタミン又はその塩および添加剤としてカルボキシメチルスターチナトリウムを含有する口腔内崩壊錠が良好な崩壊性および硬度を示すこと、特許文献４ではリスペリドン、結晶セルロース、無機賦形剤、カルメロースおよび錠剤１錠あたり０．８重量％以下の滑沢剤を含有する粉末を圧縮成型することにより、良好な崩壊性を示し、錠剤硬度が確保された口腔内崩壊錠剤が得られることが開示されている。

２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸(一般名：フェブキソスタット：以下、フェブキソスタットという)は、非プリン型の高いキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する医薬品であり、日本においては、帝人ファーマ株式会社から「フェブリク（登録商標）錠」の商品名で２０１１年より痛風及び高尿酸血症の治療薬として錠剤の形態で製造及び販売されている。このフェブキソスタットの口腔内崩壊錠への適用を考えた場合、フェブキソスタットそのものに由来するえぐみなどの不快な味やのどへの刺激など好ましくない性質を有することから、そのマスキングのための技術的な検討が必要であった。

フェブキソスタットを含有する口腔内崩壊錠に関する技術としては、特許文献５には、フェブキソスタットを含む核粒子がメタクリル酸コポリマーを含む層で被覆され、さらに水溶性糖類を含む層でオーバーコートされた粒子を含んでなる口腔内速崩性錠剤が、特許文献６には、クロスポビドン等崩壊剤で被覆された核顆粒を圧縮成形してなされる錠剤であって、該核顆粒がその内部にもクロスポビドン等の崩壊剤を含んでおり、その内部および／または外部に薬物を含んでいる口腔内速崩性錠剤について、実施例１でフェブキソスタットを用いた例が開示されている。

特開２０１３-２３７６５１号公報 特開２０１３-２３１０１１号公報 特開２０１２-１８８３６４号公報 国際公開第２００８/０８１７７４号パンフレト 特許第５００００１７号公報 特許第４９３４１４４号公報

本発明は、フェブキソスタット由来のえぐみやのどへの刺激が低減され、かつ高い錠剤硬度を有し、口腔内での崩壊性の優れた口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。

本発明者らは、フェブキソスタットを含有する顆粒において、顆粒の核粒子がフェブキソスタット及び崩壊剤を含み、かつセルロース誘導体及びアクリルポリマーを含むコーティング層で被覆された顆粒が、フェブキソスタット由来のえぐみやのどへの刺激が低減されること、およびこの顆粒を含む口腔内崩壊錠が、前記顆粒の特性を保持したまま、錠剤として十分な硬度及び良好な口腔内における崩壊性を有することを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、核粒子がフェブキソスタット及び崩壊剤を含み、該核粒子がセルロース誘導体及びアクリルポリマーを含むコーティング層で被覆された顆粒を提供するものである。
また本発明は、前記顆粒の製造方法を提供するものである。
また本発明は、前記顆粒を含有する口腔内崩壊錠を提供するものである。
また本発明は、前記口腔内崩壊錠の製造方法を提供するものである。

本発明のフェブキソスタット及び崩壊剤を含む核粒子をセルロース誘導体及びアクリルポリマーを含むコーティング層で被覆した顆粒及びこの顆粒を含有する口腔内崩壊錠は、フェブキソスタット由来のえぐみやのどへの刺激が低減され、十分な硬度及び良好な崩壊性を有するため、フェブキソスタットを含有する口腔内崩壊錠として非常に好適である。

以下、本発明について更に詳細に説明する。
本発明の核粒子及び口腔内崩壊錠の調製に用いられる崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンであり、さらに好ましくはクロスポビドンである。さらに本発明に用いられるクロスポビドンとしては、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ、 ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ－１０、ポリプラスドン（登録商標）ＩＮＦ－１０（以上、Ａｓｈｌａｎｄ社製）、コリドン（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ－Ｆ、コリドン（登録商標）ＣＬ－ＳＦ、コリドン（登録商標）ＣＬ－Ｍ等が挙げられ、好ましくはコリドンＣＬ、コリドンＣＬ－Ｆ、コリドンＣＬ－ＳＦ、コリドンＣＬ－Ｍ（以上、ＢＡＳＦジャパン社製）であり、特に好ましくはコリドンＣＬ－Ｆである。用いられる崩壊剤の配合量は、核粒子中５～３０質量％が好ましく、さらに好ましくは５～１５質量％である。また、口腔内崩壊錠に配合する場合には、後末中１～１０質量％が好ましく、さらに好ましくは２～６質量％である。

本発明で用いられる賦形剤は、核粒子及び口腔内崩壊錠に配合することができ、例えばエリスリトール、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、Ｄ－マンニトール、マルチトール等の糖アルコールが挙げられ、好ましくはＤ-マンニトールが挙げられる。該賦形剤の含有量は、核粒子中１～５０質量％が好ましく、さらに好ましくは１０～４０質量％である。また、口腔内崩壊錠に配合する場合には、後末中１０～８０質量％が好ましく、さらに好ましくは３０～７０質量％である。

本発明のコーティング層におけるコーティング基剤に用いられるアクリルポリマーとしては、メタクリル酸コポリマーＬ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００、Ｅｖｏｎｉk社製）、メタクリル酸コポリマーＳ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ１００、Ｅｖｏｎｉk社製）、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＥＰＯ、Ｅｖｏｎｉk社製）、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００－５５、Ｅｖｏｎｉk社製)、メタクリル酸コポリマーＬＤ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉk社製)、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉk社製）、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＲＬ１００／ＲＬＰＯ／ＲＬ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＲＳ１００／ＲＳＰＯ／ＲＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉk社製）などのメタクリル酸誘導体を含むポリマーが挙げられ、好ましくはメタクリル酸コポリマーＬＤが挙げられる。該アクリルポリマーの含有量は、被覆層中のポリマー固形分重量に対し、約１～約３０重量％、好ましくは約３～約２５重量％、より好ましくは約５～約２０重量％である。

本発明のコーティング層の調製に用いられるセルロース誘導体としては、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性のセルロース誘導体が挙げられるが、特に粘度が１～１００ｍＰａ・ｓのものが好ましく、さらに好ましくは１～５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１～１０ｍＰａ・ｓのものが挙げられ、メチルセルロースが好ましい。本発明で用いられるメチルセルロースとしては、例えばメトローズ（登録商標）ＳＭ-４、メトローズ（登録商標）ＳＭ-１５、メトローズ（登録商標）ＳＭ-２５、メトローズ（登録商標）ＳＭ-５０が挙げられ、より好ましくはメトローズ（登録商標）ＳＭ-４、メトローズ（登録商標）ＳＭ-１５、メトローズ（登録商標）ＳＭ-２５が挙げられ、最も好ましくはメトローズ（登録商標）ＳＭ-４である。ここでいう粘度とは、２０℃、２％水溶液における粘度を指すものである。該セルロース誘導体の含有量は、被覆層中のポリマー固形分重量に対し、約１～約３０重量％、好ましくは約３～約２５重量％、より好ましくは約５～約２０重量％である。

本発明で用いられる可塑剤としては、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、トリアセチン、ゴマ油、ヒマシ油等が挙げられ、好ましくはポリエチレングリコールが挙げられる。本発明に用いられるポリエチレングリコールとしては、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール２０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール１１０００又はポリエチレングリコール２００００等が挙げられ、好ましくはポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール２０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００が挙げられ、より好ましくはポリエチレングリコール２０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００が挙げられる。該可塑剤の含有量は、被覆層中のポリマー固形分重量に対し、約１～約３０重量％、好ましくは約３～約２５重量％、より好ましくは約５～約２０重量％である。

本発明の核粒子及びコーティング層の調製において用いられる流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。好ましくは、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸であり、特に好ましくはタルクである。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。流動化剤の含有量は、コーティング層中のポリマー固形分重量に対し、約１～約５０重量％、好ましくは約３～約４０重量％、より好ましくは約５～約３５重量％であり、核粒子中においては０．０１～１０質量％が好ましく、さらに好ましくは１～５質量％である。

本発明において用いられる塩化ナトリウムの含有量は、顆粒中及び／又は口腔内崩壊錠の後末中、０．１～１０質量％が好ましく、さらに好ましくは０．５～４質量％である。

本発明で用いられる溶解補助剤は、本発明における核粒子に配合することができ、例えばクエン酸ナトリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、塩化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムが挙げられ、好ましくは酸化マグネシウムである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用して用いてもよい。溶解補助剤の含有量は、核粒子中０．０１～１０質量％が好ましく、さらに好ましくは０．０５～２質量％である。

本発明の顆粒及び口腔内崩壊錠には、必要により結合剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤等を適宜組み合わせて必要量配合することができる。

結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプン、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンである。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。

滑沢剤としては、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルク等が挙げられる。好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルである。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。

矯味剤としては、糖アルコール、アスパルテーム、ステビア、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロース等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。

着色剤としては、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号アルミニウムレーキ、食用赤色２号アルミニウムレーキ、食用赤色３号アルミニウムレーキ、食用赤色１０２号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄（赤色）、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、オレンジエッセンス、カラメル、タルク、緑茶末等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。

香料としては、ミント、レモン香料、オレンジコートン、パイナップルフレーバー、ｌ－メントール、ブラックティーミクロン等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。

本発明で用いられるフェブキソスタットは、結晶多形が存在することが知られており、本発明においてはいずれの結晶形も用いることができるが、例えば特許３５４７７０７号公報に開示されているＡ晶、Ｃ晶、Ｇ晶などの結晶形が好ましい。さらにこれらの結晶は粉砕により微細化されていてもよい。結晶の粉砕による微細化については、例えば特許第４０８４３０９号公報、国際公開第２０１５／０６３５６１号パンフレット記載の方法により行うことができる。

本発明における口腔内崩壊錠の成形に関しては、どのような形状も採用することができるが、例えば丸状、楕円状、球状、多角形板状、棒状、ドーナツ状の形状および積層錠、有核錠などであってもよい。また、必要に応じてコーティングによって被覆することもできる。また、識別性向上のためのマーク、文字などの印字を施すことも可能であり、分割用の割線を付してもよい。これらの製剤の大きさは、小型である方が好ましく、好ましくは直径が５～１２ｍｍ程度、厚みが２～５ｍｍ程度である。質量は、好ましくは５０～６００ｍｇ程度である。硬度は、特に限定されないが、錠剤の運搬等による破損を防ぐうえである程度の硬度が必要となる。本発明においては、好ましくは３０～１５０Ｎ、より好ましくは４０～１３０Ｎ、さらに好ましくは５０～１２０Ｎである。崩壊時間は特には限定されないが、例えば水なしで服用した場合、口腔内において５～６０秒、好ましくは１０～４０秒、さらに好ましくは１５～３５秒程度である。

本発明の口腔内崩壊錠の硬度は一般公知の方法により測定することができ、例えばロードセル式電動硬度計、Schleuniger錠剤硬度計等の市販の錠剤硬度計を用いることができる。

本発明の顆粒及び口腔内崩壊錠の製造は、例えば以下の工程により行うことができる。
（工程１：核粒子の調製）
フェブキソスタット、賦形剤、溶解補助剤、崩壊剤、流動化剤を転動流動層造粒機にて混合した後、結合剤を含む水溶液を噴霧することで核粒子を調製する。
（工程２：コーティング液の調製）
精製水にアクリルポリマー、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、タルクを加え溶解・分散させることでコーティング液を調製する。
（工程３：顆粒の調製）
工程１で調製した核粒子を転動流動層造粒機にて工程２で調製したコーティング液でコーティングし、顆粒を調製する。
（工程４：口腔内崩壊錠の調製）
工程３により得られた顆粒を賦形剤、崩壊剤、流動化剤、塩化ナトリウム、矯味剤と混合した後、さらに滑沢剤を加え混合する。得られた混合物をロータリー式打錠機にて打錠し、口腔内崩壊錠を調製する。

以下に実施例、比較例および試験例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１－１）
工程１ 核粒子の製造
フェブキソスタット（国際公開第２０１５／０６３５６１号パンフレットの段落番号［０１１２］記載の例５に従い調製した） ２４０ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック、マンニットＣ） １３４．４ｇ、酸化マグネシウム（富田製薬、ＸＰ１０３） １ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ－Ｆ） ６０ｇ、および軽質無水ケイ酸（フロイント産業、アドソリダー１０１） １２ｇを転動流動層造粒機（フロイント産業、スパイラフローＳＦＣ－ＭＩＮＩ）に投入し、給気温度を７０℃に制御しながら、７％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ－ＳＬ）水溶液を５ｇ／分で４８０ｇ噴霧した。噴霧終了後、顆粒の温度が４５℃になるまで乾燥しフェブキソスタット含有核粒子を得た。

（実施例１－２）～（実施例１－８）
（実施例１－１）と同様の工程１により（実施例１－２）～（実施例１－８）の核粒子を得、表1にまとめた。

（実施例２－１）
工程２ コーティング液の調製
メタクリル酸コポリマーＬＤ（エボニックジャパン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ－５５） １８０ｇ、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ－４） １２ｇ、マクロゴール６０００（三洋化学工業、ＰＥＧ６０００Ｐ） ６ｇ、およびタルク（松村産業、クラウンタルク） ２４ｇを適量の水に加え撹拌し、コーティング液（８６４ｇ）を調製した。

工程３ 顆粒の製造
工程１で得られた（実施例１－１）のフェブキソスタット含有核粒子を転動流動層造粒機（フロイント産業、スパイラフローＳＦＣ－ＭＩＮＩ）に投入し、給気温度を４０℃に制御しながら、工程２で得られたコーティング液を５ｇ／分で８６４ｇ噴霧した。噴霧終了後、給気温度を７０℃とし、顆粒の温度が４５℃になるまで乾燥して、フェブキソスタット含有顆粒を得た。

（実施例２－２）～（実施例２－５）
（実施例２－１）と同様の工程２、工程３により（実施例２－２）～（実施例２－５）の顆粒を得、表２にまとめた。

（実施例３－１）
工程４ 口腔内崩壊錠の製造
工程３で得られた（実施例２－１）のフェブキソスタット含有顆粒 ５７６ｇ、Ｄ－マンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅジャパン、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ １６０Ｃ） ７５６ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ－Ｆ） ７２ｇ、アスパルテーム（味の素） ２７．６ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業、アドソリダー１０１） ３６ｇ、塩化ナトリウム（富田製薬） ９．６ｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ、ＰＲＵＶ） ２２．８ｇをポリ袋中で混合し、これをロータリー式打錠機（菊水製作所、ＶＥＬＡ－５）に加えて圧縮成形を行い、錠剤重量２５０ｍｇ、錠剤径９ｍｍ、硬度約７５Ｎの錠剤を製造した。

（実施例３－２）～（実施例３－９）
（実施例３－１）と同様の工程４により（実施例３－２）～（実施例３－９）の口腔内崩壊錠を得、表３にまとめた。

（比較例１－１）～（比較例１－３）
（実施例１－１）と同様の工程１により（比較例１－１）～（比較例１－３）の核粒子を得、表４にまとめた。なお、（比較例１－３）と（実施例１－１）は同一のものである。

（比較例２－１）～（比較例２－４）
（実施例２－１）と同様の工程２、工程３により（比較例２－１）～（比較例２－４）の顆粒を得、表５にまとめた。なお、（比較例２－１）と（実施例２－１）は同一のものである。

（比較例３－１）～（比較例３－３）
（実施例３－１）と同様の工程４により（比較例３－１）～（比較例３－３）の口腔内崩壊錠を得、表６にまとめた。

（比較例３－４－Ａ）及び（比較例３－４－Ｂ）
工程１ 口腔内崩壊錠の製造
（比較例２－１）のフェブキソスタット含有コーティング顆粒 ５７６ｇ、Ｄ－マンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅジャパン、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ １６０Ｃ） ７５６ｇ、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、キッコレートＮＤ－２００）９０ｇ、アスパルテーム（味の素） ２７．６ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業、アドソリダー１０１） ３６ｇ、塩化ナトリウム（富田製薬） ９．６ｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ、ＰＲＵＶ） ２２．８ｇをポリ袋中で混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所、ＶＥＬＡ－５）を用いて圧縮成形を行い、錠剤重量２５０ｍｇ、錠剤径９ｍｍ、錠厚３．８０ｍｍに調製された錠剤（比較例３－４－Ａ）及び錠剤重量２５０ｍｇ、錠剤径９ｍｍ、硬度約８０Ｎを示すよう調製された錠剤（比較例３－４－Ｂ）をそれぞれ製造した。

（比較例３－１－Ａ）、（比較例３－５－Ａ）～（比較例３－８－Ａ）及び（比較例３－１－Ｂ）、（比較例３－５－Ｂ）～（比較例３－８－Ｂ）
（比較例３－４－Ａ）及び（比較例３－４－Ｂ）と同様にして、（比較例３－１－Ａ）、（比較例３－５－Ａ）～（比較例３－８－Ａ）及び（比較例３－１－Ｂ）、（比較例３－５－Ｂ）～（比較例３－８－Ｂ）を製造し、表７にまとめた。

〔試験例１－１〕
（実施例３－１）～（実施例３－３）、（比較例３－１）～（比較例３－３）及び（比較例３－４－Ａ及びＢ）～（比較例３－８－Ａ及びＢ）の錠剤について、マスキング性を評価した。評価方法は、健康な成人男性５名で行い、錠剤を口腔内で崩壊させた後の主薬の刺激に対するマスキング性を以下に示す基準で評価した。その結果を表８に示す。
０：明らかにマスキング効果があり、刺激を全く感じない
１：マスキング効果はあり、ほとんど刺激を感じない
２：マスキング効果はあるが、刺激を感じる
３：マスキング効果は弱く、刺激を強く感じる（許容可）
４：マスキング効果はなく、刺激を強く感じる（許容不可）

〔試験例２－１〕
（実施例３－１）～（実施例３－３）及び（比較例３－１－Ａ）、（比較例３－４－Ａ）～（比較例３－８－Ａ）の錠剤について、口腔内崩壊時間と硬度を評価した。その結果を表９に示す。硬度は、ポータブル硬度計ＰＣ－３０（岡田精工）を用いて測定を行った。硬度試験はそれぞれ１０錠を用いて行い、得られた結果の平均値を示している。

〔試験例３－１〕
（実施例３－３）及び硬度を約８０Ｎに調製した（比較例３－１－Ｂ）、（比較例３－４－Ｂ）～（比較例３－８－Ｂ）の錠剤について、口腔内崩壊時間と硬度を評価した。その結果を表１０に示す。

実施例と比較例を比較すると、表８の結果より比較例の口腔内崩壊錠では良好な口腔内崩壊時間を示すものは錠剤の硬度が低下傾向にあり、また表９より硬度を高くすると崩壊時間の延長傾向がみられた。以上のことより、錠剤の崩壊性及び硬度の両方を同時に満足する口腔内崩壊錠は得られなかった。一方、実施例の口腔内崩壊錠では高い錠剤硬度を示し、かつ良好な口腔内崩壊時間を示すことから、口腔内崩壊錠として優れた性質を示すことがわかった。

（実施例１－９）
フェブキソスタット（国際公開第２０１５／０６３５６１号パンフレットの段落番号［０１１２］記載の例５に従い調製した） ２４０ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック、マンニットＣ） １２４．８ｇ、酸化マグネシウム（富田製薬、ＸＰ１０３） １ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ－Ｆ） ６０ｇ、および軽質無水ケイ酸（フロイント産業、アドソリダー１０１） １２ｇを転動流動層造粒機（フロイント産業、スパイラフローＳＦＣ－ＭＩＮＩ）に投入し、給気温度を８０℃に制御しながら、６％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ－Ｌ）／塩化ナトリウム（富田製薬、局方塩化ナトリウム）水溶液を５ｇ／分で４８０ｇ噴霧した。噴霧終了後、顆粒の温度が４５℃になるまで乾燥しフェブキソスタット含有核粒子を得た。

（実施例１－１０）～（実施例１－１３）
（実施例１－９）と同様の工程１により（実施例１－１０）～（実施例１－１３）の核粒子を得、表１１にまとめた。

（実施例２－６）～（実施例２－１１）
（実施例２－１）と同様の工程２、工程３により（実施例２－６）～（実施例２－１１）の顆粒を得、表１２にまとめた。

（実施例３－１０）～（実施例３－１５）
（実施例３－１）と同様の工程４により（実施例３－１０）～（実施例３－１５）の口腔内崩壊錠を得、表１３にまとめた。

［試験例１－２］
（実施例３－１０）～（実施例３－１５）の錠剤について、試験例１－１と同様にして健康な成人男性５名によるマスキング性の評価を行った。その結果を表１４に示す。評価方法は、前記の通りである。

［試験例２－２］
試験例２－２７と同様にして（実施例３－１０）～（実施例３－１５）の錠剤について、口腔内崩壊時間と硬度を評価した。その結果を表１５に示す。

表１４及び表１５の結果より、実施例により製造された各錠剤は、高いマスキング効果を持つ一方で、良好な崩壊性及び硬度を両立することができ、口腔内崩壊錠として優れた性質を示すことがわかった。

Claims (15)

1. コーティング層で被覆された顆粒であって、（１）核粒子が、フェブキソスタット及び崩壊剤を含み、（２）当該核粒子がメチルセルロース及びアクリルポリマーを含むコーティング層で被覆され、当該コーティング層は水溶性多糖類で更なるコーティングがされておらず、また顆粒中に有機酸を含有しない顆粒。
2. 崩壊剤がクロスポビドンである請求項１記載の顆粒。
3. アクリルポリマーがメタクリル酸コポリマーである請求項１又は２記載の顆粒。
4. コーティング層に可塑剤を含む請求項１～３のいずれか一項に記載の顆粒。
5. 可塑剤がポリエチレングリコールである請求項４記載の顆粒。
6. コーティング層に流動化剤を含む請求項１～５のいずれか一項に記載の顆粒。
7. 流動化剤がタルクである請求項６記載の顆粒。
8. さらに塩化ナトリウムを含む請求項１～７のいずれか一項に記載の顆粒。
9. フェブキソスタット及び崩壊剤を含む核粒子を形成し、該核粒子をメチルセルロース及びアクリルポリマーを含むコーティング層で被覆する工程を含むが、当該コーティング層は水溶性多糖類で更なるコーティングがされておらず、また顆粒中に有機酸を含有しない顆粒の製造方法。
10. 請求項１～８のいずれか一項に記載の顆粒を含む口腔内崩壊錠。
11. 請求項１～８のいずれか一項に記載の顆粒、１種類の崩壊剤であるクロスポビドン及び賦形剤を含む請求項１０記載の口腔内崩壊錠。
12. 賦形剤が糖アルコールである請求項１０又は１１記載の口腔内崩壊錠。
13. さらに塩化ナトリウムを含む請求項１０～１２のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。
14. 錠剤硬度が５０Ｎ～１２０Ｎである請求項１０～１３のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。
15. フェブキソスタット及び崩壊剤を含む核粒子を形成し、該核粒子をメチルセルロース及びアクリルポリマーを含むコーティング層で被覆し顆粒を製造する工程（但し、当該コーティング層は水溶性多糖類で更なるコーティングがされておらず）、及び該顆粒と１種類の崩壊剤であるクロスポビドン及び賦形剤とを混合する工程を含む口腔内崩壊錠（但し、錠剤中に有機酸を含有しない）の製造方法。