ES2944132T3 - Comprimido bucodispersable que contiene partículas finas de hidroxialquilcelulosa - Google Patents

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Shinichiro TSUE
Takeshi Shimotori
Takashi Kato
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Abstract

Una tableta que se desintegra por vía oral se obtiene mediante la formación de tabletas en seco de partículas finas de hidroxialquilcelulosa, un componente medicinal principal y, si es necesario, un aditivo. Las partículas finas de hidroxialquilcelulosa se caracterizan porque el tamaño de partícula de las mismas al 50% en una distribución de tamaño de partícula acumulada es de 15 mm o más y menos de 40 mm y porque el contenido de grupos hidroxialquilo está en el rango de 40 a 80% en masa. . Los ejemplos del aditivo incluyen un agente diluyente, un agente aglutinante, un agente desintegrador, un agente lubricante, un agente de liberación sostenida, un material base, un agente colorante, un agente de ajuste del pH, un agente amortiguador del pH, un tensioactivo, un estabilizante un acidulante, un químico aromático, un fluidificante, un agente refrescante, un edulcorante, un componente Umami y un agente potenciador del dulzor. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Comprimido bucodispersable que contiene partículas finas de hidroxialquilcelulosa
Sector de la técnica
La presente invención se refiere a un comprimido bucodispersable que tiene una excelente estabilidad durante el almacenamiento.
Se reivindica la prioridad sobre la solicitud de patente japonesa n.° 2011-209968, presentada el 26 de septiembre de 2011, y la solicitud de patente japonesa n.° 2012-017180, presentada el 30 de enero de 2012.
Estado de la técnica
Un comprimido bucodispersable que se disgrega fácilmente en la cavidad oral es un comprimido que se puede administrar internamente sin agua y es muy útil particularmente para niños o personas mayores con poca capacidad para tragar. Con respecto a los comprimidos bucodispersables, hay comprimidos disponibles que utilizan hidroxialquilcelulosa como aditivo. Por ejemplo, PTL 1 sugiere un comprimido bucodispersable que contiene una hidroxipropilcelulosa que tiene, cuando se prepara en una solución acuosa al 20 %, una viscosidad de 2.000 cps o menos a 37 °C, y que tiene un contenido de agua en equilibrio del 20 % o menos a 25 °C y una humedad relativa del 75 %, y que sustancialmente no contiene ningún agente de disgregación. Asimismo, PTL 2 sugiere un comprimido bucodispersable que contiene micropartículas de hidroxialquilcelulosa que tienen un tamaño de partícula promedio en volumen mayor o igual a0 , 1 pm y menor que 15 pm. PTL 3 sugiere una preparación sólida que contiene hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene un tamaño de partícula promedio en volumen de 25 pm o menos, medido de acuerdo con un método de difracción láser en seco, una densidad aparente suelta de 0,35 g/ml o más, y una densidad aparente compacta de 0,60 g/ml o más; y azúcares/alcoholes de azúcar.
Listado de citas
Bibliografía de patentes
[PTL 1] Solicitud de patente japonesa no examinada, primera publicación N.° 2001-342128
[PTL 2] Documento WO 2011/065350
[PTL 3] Solicitud de patente japonesa no examinada, primera publicación N.° 2001-322927
Objeto de la invención
Problema técnico
Los comprimidos bucodispersables convencionales han sido de modo que los comprimidos se hinchaban absorbiendo la humedad del aire durante el almacenamiento, y la dureza de los comprimidos cambiaba con el tiempo. Asimismo, ha habido restricciones en el manejo durante el almacenamiento de los comprimidos, tal como la aparición de desgaste y roturas en los comprimidos, como resultado de un cambio en la dureza de los comprimidos con el tiempo.
Solución al problema
Es decir, la presente invención se define por las reivindicaciones.
Efectos ventajosos de la invención
El comprimido bucodispersable de la presente invención no se hincha fácilmente debido a la absorción de humedad durante el almacenamiento y, por lo tanto, se suprime un cambio en la dureza con el tiempo y la aparición resultante de desgaste y roturas. Por consiguiente, el comprimido bucodispersable de la presente invención se puede manipular fácilmente en el momento del almacenamiento.
Descripción de las figuras
La FIG. 1 es un diagrama que ilustra el cambio en función del tiempo en el grado de desgaste y rotura cuando los comprimidos A y C se almacenaron a 25 °C y una humedad del 75 %.
La FIG. 2 es un diagrama que ilustra el cambio en función del tiempo cuando los comprimidos A y C se almacenaron a 25 °C y una humedad del 75 %.
La FIG. 3 es un diagrama que ilustra el cambio en función del tiempo en el grado de desgaste y rotura cuando los comprimidos A y C se almacenaron a 40 °C y una humedad del 75 %.
La FIG. 4 es un diagrama que ilustra el cambio en función del tiempo cuando los comprimidos D1, D2 y E1 a E3 se almacenaron a 40 °C y una humedad del 75 %.
La FIG. 5 es un diagrama que ilustra el cambio en función del tiempo en el grado de desgaste y rotura cuando los comprimidos D1, D2 y E1 a E3 se almacenaron a 40 °C y una humedad del 75 %.
La FIG. 6 es un diagrama que ilustra el cambio en función del tiempo del tiempo de disgregación cuando los comprimidos D1, D2 y E1 a E3 se almacenaron a 40 °C y una humedad del 75 %.
Descripción detallada de la invención
Los inventores de la presente invención encontraron que un comprimido bucodispersable producido utilizando micropartículas de hidroxipropilcelulosa que tienen una distribución de tamaño de partícula como se define en las reivindicaciones y un contenido de grupo hidroxipropilo del 40 al 80 % en masa, tiene suprimido el cambio de dureza a lo largo del tiempo, y puede suprimir la aparición de desgaste y roturas que acompaña a un aumento en el tiempo de almacenamiento. La presente invención se basó en este hallazgo y se completó como resultado de investigaciones adicionales.
El comprimido bucodispersable de la presente invención se forma conteniendo micropartículas de hidroxialquilcelulosa. La hidroxialquilcelulosa de la invención es hidroxipropilcelulosa.
Las micropartículas de hidroxipropilcelulosa tienen un tamaño de partícula al 50 % de la distribución del tamaño de partícula acumulativa mayor o igual a 20 pm y menor que 40 pm; un tamaño de partícula al 10 % de la distribución del tamaño de partícula acumulativa de 3 pm a 9 pm; y un tamaño de partícula al 90 % de la distribución del tamaño de partícula acumulativa de 30 pm a 60 pm.
Asimismo, el tamaño de partícula al 90 % (D90) de la distribución del tamaño de partícula acumulativa es preferentemente de 30 pm a 50 pm, y más preferentemente de 30 pm a 40 pm. Asimismo, la relación de (D90 -D10)/D50 es preferentemente de 0,1 a 7, más preferentemente de 0,5 a 5 e incluso más preferentemente de 1 a 3.
La distribución del tamaño de partícula de las micropartículas de hidroxialquilcelulosa se puede ajustar mediante, por ejemplo, clasificación, pulverización o secado por pulverización. Preferentemente, las micropartículas de hidroxialquilcelulosa que tienen la distribución del tamaño de partícula acumulativa descrita anteriormente pueden obtenerse por clasificación mediante un tamiz de ondas ultrasónicas o pulverización mediante un molino de chorro.
La forma de las micropartículas de hidroxialquilcelulosa utilizadas en la presente invención no está particularmente limitada. La distribución del tamaño de partícula acumulativa se midió utilizando un analizador de la distribución del tamaño de partícula del tipo de difracción láser (por ejemplo, "LDSA-2400" fabricado por Tohnichi Computer Applications Co., Ltd.) en las condiciones de una presión de aire de 294 kPa (3,0 kgf/cm2) y una distancia focal de 100 mm. Además, la forma de la partícula se puede observar con un microscopio electrónico de barrido (por ejemplo, "JSM-7330" fabricado por JEOL, Ltd.).
Las micropartículas de hidroxialquilcelulosa utilizadas en la presente invención se pueden producir de acuerdo con el método conocido descrito en el documento WO 2011/065350 o similar. Específicamente, las micropartículas de hidroxialquilcelulosa se pueden obtener sometiendo la materia prima de celulosa a hidróxido de sodio para obtener una celulosa alcalina y, a continuación, sometiendo la celulosa alcalina y un óxido de alquileno a una reacción de sustitución. Una vez finalizada la reacción de sustitución, un ácido, tal como el ácido acético o ácido clorhídrico, se añade al líquido de reacción para neutralizar el hidróxido de sodio y, a continuación, puede purificarse el producto resultante. A través de esta reacción de sustitución, una parte o todos los grupos -OH en una unidad de anillo de glucosa de la celulosa están sustituidos con grupos -O-(R-O)m-H. En este caso, R representa un grupo alquilo divalente y m representa un número natural de 1 o más.
Los ejemplos del óxido de alquileno utilizado en la reacción de sustitución incluyen óxido de etileno y óxido de propileno. Entre estos, en la presente invención se utiliza óxido de propileno. Cuando la reacción de sustitución se lleva a cabo utilizando óxido de propileno, se obtiene hidroxipropilcelulosa.
La hidroxialquilcelulosa utilizada en la presente invención tiene un contenido de grupo hidroxialquilo del 40 al 80 % en masa, y más preferentemente del 53 al 78 % en masa. Cuando el contenido de grupo hidroxialquilo está en este intervalo, es probable que se obtenga un comprimido bucodispersable que tiene una excelente resistencia a la tracción o excelentes propiedades de disgregación. El contenido de grupo hidroxialquilo se puede determinar mediante el método de acuerdo con USP24 (Farmacopea de Estados Unidos) o mediante un método de acuerdo con el método descrito en la solicitud de patente japonesa no examinada, primera publicación N.° 2002-207030. Las micropartículas de hidroxialquilcelulosa de la invención son micropartículas de hidroxipropilcelulosa.
Las micropartículas de hidroxialquilcelulosa de la presente invención tienen una viscosidad de 2,0 mPas a 2,9 mPas, cuando está en forma de solución acuosa al 2 % a 20 °C. La viscosidad es un índice que representa el grado de polimerización de la hidroxialquilcelulosa y se determina de acuerdo con la 16a Revisión de la Farmacopea Japonesa. Cuando la viscosidad está en el intervalo descrito anteriormente, la viabilidad en el momento de obtener un comprimido bucodispersable se vuelve satisfactoria. Cuando la viscosidad es mayor, la resistencia a la tracción del comprimido así obtenible tiende a aumentar ligeramente. Cuando la viscosidad es menor, el tiempo de disgregación del comprimido así obtenible tiende a acortarse.
El contenido de las micropartículas de hidroxialquilcelulosa contenidas en el comprimido bucodispersable de la presente invención no está particularmente limitado, pero el contenido es preferentemente del 0,5 al 10 % en masa, y más preferentemente del 1 al 5 % en masa, en el comprimido bucodispersable. Cuando se utiliza el contenido relevante, se presentan propiedades de disgregación oral satisfactorias junto con una excelente estabilidad durante el almacenamiento.
El comprimido bucodispersable de la presente invención normalmente contiene un fármaco principal como ingrediente farmacéutico.
Los ejemplos del ingrediente farmacéutico incluyen un fármaco analéptico que fomenta la salud, un fármaco antiflogístico analgésico antipirético, un fármaco psicoactivo, un fármaco ansiolítico, un fármaco antidepresivo, un fármaco hipnótico sedante, un fármaco antiespasmódico, un agente que actúa sobre el sistema nervioso central, un agente que mejora el metabolismo cerebral, un agente antiepiléptico, un agente simpaticomimético, un fármaco gastrointestinal, un agente antiácido, un agente antiulceroso, un agente expectorante antitusivo, un agente antiemético, un estimulante respiratorio, un agente broncodilatador, un fármaco antialérgico, un fármaco para uso dental y oral, un agente antihistamínico, un agente cardiotónico, un fármaco antiarrítmico, un fármaco diurético, un fármaco hipotensor, un fármaco vasoconstrictor, un fármaco vasodilatador, un fármaco vasodilatador periférico, un agente hipolipidémico, un colagogo, una sustancia antibiótica, un agente quimioterapéutico, un agente antidiabético, un agente para la osteoporosis, un relajante musculoesquelético, un agente antidínico, una preparación hormonal, un narcótico a base de alcaloides, una preparación de sulfonamida, un fármaco antipodágrico, un anticoagulante, un agente antineoplásico y un fármaco terapéutico para la enfermedad de Alzheimer. Estos pueden utilizarse individualmente o en combinación de dos o más tipos de los mismos.
Los ejemplos del fármaco analéptico que fomenta la salud incluyen vitaminas tales como la vitamina A, vitamina D, vitamina E (acetato de d-a-tocoferol o similar), vitamina B1 (dibenzoiltiamina, clorhidrato de fursultiamina, o similares), vitamina B2 (butirato de riboflavina o similar), vitamina B6 (clorhidrato de piridoxina o similares), vitamina C (ácido ascórbico, L-ascorbato de sodio o similares) y vitamina B12 (acetato de hidroxocobalamina o similares); minerales tales como calcio, magnesio o hierro; proteínas, aminoácidos, oligosacáridos e hierbas medicinales.
Los ejemplos del fármaco antiflogístico analgésico antipirético incluyen aspirina, acetaminofeno, etenzamida, ibuprofeno, clorhidrato de difenhidramina, clorofeniramina dl-maleato, fosfato de dihidrocodeína, noscapina, clorhidrato de metilefedrina, clorhidrato de fenilpropanolamina, cafeína, cafeína anhidra, serrapeptasa, cloruro de lisozima, ácido tolfenámico, ácido mefenámico, diclofenaco de sodio, ácido flufenámico, salicilamida, aminopirina, cetoprofeno, indometacina, bucoloma y pentazocina.
Los ejemplos del fármaco psicoactivo incluyen cloropromazina y reserpina. Los ejemplos de ansiolíticos incluyen alprazolam, clordiazepóxido y diazepam. Los ejemplos del fármaco antidepresivo incluyen imipramina, maprotilina y anfetamina. Los ejemplos del fármaco hipnótico sedante incluyen estazolam, nitrazepam, diazepam, perlapina y fenobarbital sódico. Los ejemplos del fármaco antiespasmódico incluyen escopolamina bromohidrato, difenhidramina clorhidrato y papaverina clorhidrato. Los ejemplos del fármaco que actúa sobre el sistema nervioso central incluyen citicolina y rotilenina. Los ejemplos del agente que mejora el metabolismo cerebral incluyen vinpocetina y clorhidrato de meclofenoxato. Los ejemplos del agente antiepiléptico incluyen fenitoína y carbamazepina. Los ejemplos del agente simpaticomimético incluyen clorhidrato de isoproterenol.
Los ejemplos del fármaco gastrointestinal incluyen estomacales y digestivos tales como diastasa, pepsina azucarada, extracto de escopolia, celulasa AP3, lipasa AP y aceite de canela; y medicamentos para los trastornos intestinales, tales como clorhidrato de perperina, Lactobacillus y Lactobacillus bifidus. Los ejemplos del agente antiácido incluyen carbonato de magnesio, hidrogenocarbonato de sodio, aluminato metasilicato de magnesio, hidrotalcita sintética, carbonato de calcio precipitado y óxido de magnesio. Los ejemplos del agente antiulceroso incluyen lansoprazol, omeprazol, rabeprazol, pantoprazol, famotidina, cimetidina y clorhidrato de ranitidina.
Los ejemplos del agente expectorante antitusígeno incluyen clorhidrato de cloperastina, dextrometorfano bromhidrato, teofilina, sulfoguayacolato de potasio, guaifenesina y fosfato de codeína. Los ejemplos del antiemético incluyen clorhidrato de difenidol y metoclopramida. Los ejemplos del estimulante respiratorio incluyen tartrato de levallorfano. Los ejemplos del agente broncodilatador incluyen teofilina y sulfato de salbutamol. Los ejemplos del fármaco antialérgico incluyen amlexanox y seratrodast.
Los ejemplos del fármaco para uso dental y oral incluyen oxitetraciclina, acetónido de triamcinolona, clorhidrato de clorhexidina y lidocaína. Los ejemplos del agente antihistamínico incluyen clorhidrato de difenhidramina, prometazina, clorhidrato de isotipendilo y dl-maleato de clorofeniramina. Los ejemplos del agente cardiotónico incluyen cafeína y digoxina. Los ejemplos del fármaco antiarrítmico incluyen clorhidrato de procainamida, clorhidrato de propranolol y pindolol.
Los ejemplos del fármaco diurético incluyen isosorbida y furosemida. Los ejemplos del agente hipotensor incluyen clorhidrato de delapril, captopril, bromuro de hexametonio, clorhidrato de hidralazina, clorhidrato de labetalol, clorhidrato de manidipino, candesartán cilexetilo, metildopa, losartán, valsartán, eprosartán, irbesartán, tasosartán, telmisartán, posimartán, ripisartán y forasartán.
Los ejemplos del fármaco vasoconstrictor incluyen clorhidrato de fenilefrina. Los ejemplos del fármaco vasodilatador incluyen clorhidrato de carbocromeno, molsidomina y clorhidrato de verapamilo. Los ejemplos del fármaco vasodilatador periférico incluyen cinarizina. Los ejemplos del agente hipolipidémico incluyen cerivastatina sódica, simvastatina y pravastatina sódica. Los ejemplos del colagogo incluyen ácido dehidrocólico y trepibutona. Los ejemplos de la sustancia antibiótica incluyen sustancias antibióticas basadas en cefem tales como cefalexina, amoxicilina, clorhidrato de pivmecilinam, clorhidrato de cefotiam, clorhidrato de cefozoprano, clorhidrato de cefmenoxima y cefsulodina sódica; agentes antibacterianos sintéticos tales como ampicilina, ciclacilina, sulbenicilina sódica, ácido nalidíxico y enoxacina; sustancias antibióticas monobactámicos tales como carumonam sódico; y sustancias antibióticas basadas en penem y sustancias antibióticas carbapenémicas.
Los ejemplos del agente quimioterapéutico incluyen clorhidrato de sulfametizol y tiazosulfona. Los ejemplos del agente antidiabético incluyen tolbutamida, voglibosa, pioglitazona (clorhidrato), troglitazona, acarbosa, miglitol y emiglitato. Los ejemplos del agente para la osteoporosis incluyen ipriflavona. Los ejemplos del relajante musculoesquelético incluyen metocarbamol. Los ejemplos del agente antidínico incluyen clorhidrato de meclizina y dimenhidrinato.
Los ejemplos de la preparación de hormonas incluyen liotironina sódica, fosfato sódico de dexametasona, prednisolona, oxendolona y acetato de leuprorelina. Los ejemplos de narcóticos a base de alcaloides incluyen opio, clorhidrato de morfina, ipecacuana, clorhidrato de oxicodona, clorhidrato de alcaloides de opio y clorhidrato de cocaína. Los ejemplos de la preparación de sulfonamida incluyen sulfamina y sulfametizol. Los ejemplos del agente antipodágrico incluyen alopurinol y colchicina. Los ejemplos del anticoagulante incluyen dicumarol. Los ejemplos del agente antineoplásico incluyen 5-fluorouracilo, uracilo y mitomicina. Los ejemplos del fármaco terapéutico para la enfermedad de Alzheimer incluyen idebenona y vinpocetina.
El ingrediente farmacéutico se puede recubrir para enmascarar el sabor o el mal olor del ingrediente, o para hacer que el ingrediente farmacéutico sea adecuado para uso entérico o para liberación sostenida. Los ejemplos del agente de recubrimiento incluyen un polímero entérico, un polímero gástrico, un polímero soluble en agua, un polímero poco soluble y una cera.
El comprimido bucodispersable de la presente invención también puede contener, además de las micropartículas de hidroxialquilcelulosa, aditivos, tales como un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un agente lubricante, un agente de liberación sostenida, un material de base, un agente colorante, un agente de ajuste del pH, un agente tampón del pH, un tensioactivo, un estabilizante, un acidulante, un agente aromatizante, un agente fluidificante, un agente refrescante, un edulcorante, un componente saborizante, o un intensificador del dulzor, según sea necesario.
Los ejemplos del excipiente incluyen oligosacáridos (por ejemplo, lactosa), azúcares, almidón, almidón procesado, alcoholes de azúcar (por ejemplo, manitol, sorbitol, xilitol o lactitol), sales inorgánicas, sulfato de calcio y complejos u óxidos de silicato de aluminio o magnesio. Los ejemplos de excipientes de sales inorgánicas incluyen fosfatos tales como fosfato de calcio dibásico dihidratado y sulfatos.
Los ejemplos del aglutinante incluyen povidona, lactosa, almidón, almidón procesado, azúcares, goma arábiga, goma de tragacanto, goma guar, pectina, aglutinantes a base de cera, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, copolividona, gelatina y alginato de sodio.
Los ejemplos del disgregante incluyen croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, glicolato de sodio de almidón, almidón de maíz e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución.
Los ejemplos del agente lubricante incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato de calcio, talco, cera de carnauba, aceites vegetales solidificados, aceite mineral, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio y ésteres de ácidos grasos de sacarosa (por ejemplo, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido mirístico, ácido oleico, ácido láurico, ácido behénico y ácido erúcico).
Los ejemplos del agente de liberación sostenida incluyen alginato de sodio, polímeros de carboxivinilo; y polímeros a base de ácido acrílico tales como un copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS [EUDRAGIT Rs (nombre comercial), Rohm Pharma GmbH] y una suspensión de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo [EUDRAGIT NE (nombre comercial), Rohm Pharma GmbH].
Los ejemplos del agente colorante incluyen colorantes comestibles tales como Amarillo comestible N.° 5, Rojo comestible n.° 2 y Azul comestible n.° 2; colorantes laca comestibles y sesquióxido de hierro.
En cuanto al agente de ajuste del pH, se puede utilizar cualquier agente de ajuste del pH que se utilice convencionalmente en el campo de la tecnología de formulación, y los ejemplos del mismo incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido glutárico, ácido salicílico y ácido tartárico; y sales de los mismos.
Los ejemplos del agente tampón de pH incluyen agentes tampón basados en amina y agentes tampón basados en carbonato.
Los ejemplos del tensioactivo incluyen lauril sulfato de sodio, Polisorbato 80, aceites solidificados y polioxietilen(160) polioxipropilen(30) glicol.
Los ejemplos del estabilizante incluyen tocoferol, edetato de tetrasodio, amida de ácido nicotínico y ciclodextrinas.
Los ejemplos del acidulante incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico y ácido ascórbico.
Los ejemplos del agente aromatizante incluyen diversos sabores de frutas, incluido el sabor a fresa y el sabor a yogur, aceite de limón, aceite de naranja y mentol.
Los ejemplos del agente fluidificante incluyen ácido silícico anhidro duro, dióxido de silicio hidratado y talco.
Los ejemplos del agente refrescante incluyen compuestos basados en terpeno (alcoholes de monoterpeno y similares) tales como metanol, alcanfor y borneol.
Los ejemplos de edulcorante incluyen edulcorantes artificiales y naturales, por ejemplo, edulcorantes tales como aspartamo, acesulfamo de potasio, sacarina, sacarina sódica, sucralosa y azúcares (por ejemplo, xilosa, ribosa, glucosa, manosa, galactosa, fructosa, dextrosa, sacarosa, maltosa, almidón parcialmente hidrolizado (por ejemplo, jarabe de maltitol), sólido de jarabe de maíz y alcoholes de azúcar (por ejemplo, sorbitol, xilitol, manitol y glicerina), y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos del componente saborizante incluyen ácido glutámico, ácido inosínico y sales de los mismos.
Los ejemplos del intensificador del dulzor incluyen cloruro sódico, cloruro potásico, sales de ácidos orgánicos y fosfatos.
No hay limitaciones particulares en el método para producir un comprimido bucodispersable. Los ejemplos del método de producción incluyen un método para agregar y mezclar un excipiente, un disgregante y similares en un fármaco principal, amasar micropartículas de hidroxialquilcelulosa con la mezcla, granular el producto amasado en una granuladora o similar, someter posteriormente el producto granulado a secado y regulación del tamaño de partícula, mezclar el resultante con un agente lubricante tal como estearato de magnesio y formar comprimidos con esta mezcla (método de formación de comprimidos con gránulos húmedos o método de formación de comprimidos con gránulos secos); y un método para mezclar un fármaco principal, un excipiente y micropartículas de hidroxialquilcelulosa, mezclar un agente lubricante con esta mezcla y formar comprimidos con la mezcla (método de formación de comprimidos directo en seco). Entre estos, las técnicas de formulación en seco tales como un método de formación de comprimidos directo en seco y un método de formación de comprimidos con gránulos secos son preferibles para la presente invención.
Ejemplos
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá con más detalles utilizando ejemplos y ejemplos comparativos, pero estos ejemplos y ejemplos comparativos no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1 (fuera del alcance de las reivindicaciones) Se formaron comprimidos con una mezcla de 3 partes en masa de micropartículas de hidroxipropilcelulosa (tamaño de partícula al 10%: 6,5 pm, tamaño de partícula al 50 %: 17 pm, tamaño de partícula al 90 %: 35 pm, viscosidad de una solución acuosa al 2 % a 20 °C: 2,6 mPas, contenido de grupo hidroxialquilo: 63 % en masa), 0,5 partes en masa de estearato de magnesio (agente lubricante), 2 partes en masa de crospovidona (disgregante), 0,5 partes en masa de sílice (agente fluidificante), 34,5 partes en masa de celulosa cristalina (AVICEL™ PH-102) (excipiente) y 60 partes en masa de acetaminofeno (principio activo) a una presión de formación de comprimidos de 10 kN utilizando una máquina rotatoria de comprimidos de pequeño tamaño (VELA5 0312SS2MZ, Kikusui Seisakusho, Ltd.), y por tanto, se obtuvo un comprimido A (masa del comprimido: 200 mg). La dureza (kgf), el grado de desgaste y rotura (%) y el tiempo de disgregación (min) del comprimido A medidos inmediatamente después de la producción se muestran en la Tabla 1.
En este caso, la distribución del tamaño de partícula de las micropartículas de hidroxipropilcelulosa se reguló mediante pulverización en molino de chorro.
La dureza (kgf) se determina midiendo la dureza de 10 comprimidos utilizando un medidor de dureza ERWEKA (TBH28, fabricado por Erweka GmbH), y calculando un promedio aritmético de los valores medidos.
El grado de desgaste y rotura (%) se determina midiendo los grados de desgaste y rotura de 30 comprimidos después de girar los comprimidos en una máquina de prueba de desgaste y rotura (diámetro: 27 cm, TFT-1200, fabricada por Toyama Sangyo Co., Ltd.) 100 veces.
El tiempo de disgregación (min) se determina midiendo, para cada uno de los seis comprimidos, el tiempo que tarda un comprimido en disgregarse completamente en agua purificada a 37 °C de acuerdo con la 15a Revisión del método de prueba de disgregación de la Farmacopea Japonesa y calculando un promedio aritmético de los valores medidos.
Ejemplo 2 (fuera del alcance de las reivindicaciones) Se formaron comprimidos con una mezcla de 3 partes en masa de micropartículas de hidroxipropilcelulosa (tamaño de partícula al 10%: 6,5 pm, tamaño de partícula al 50 %: 17 pm, tamaño de partícula al 90 %: 35 pm, viscosidad de la solución acuosa al 2 % a 20 °C: 2,6 mPas, contenido de grupo hidroxialquilo: 63 % en masa), 0,5 partes en masa de estearato de magnesio (agente lubricante), 2 partes en masa de crospovidona (disgregante), 0,5 partes en masa de sílice (agente fluidificante), 34,5 partes en masa de lactosa/almidón de maíz (relación de masa de 7/3) (excipiente) y 60 partes en masa de acetaminofeno (principio activo) a una presión de formación de comprimidos de 10 kN utilizando el mismo aparato que el utilizado en el Ejemplo 1 y se obtuvo un comprimido B (masa del comprimido: 200 mg). La dureza (kgf), el grado de desgaste y rotura (%) y el tiempo de disgregación (min) del comprimido B medidos inmediatamente después de la producción se muestran en la Tabla 1.
En este caso, la distribución del tamaño de partícula de las micropartículas de hidroxipropilcelulosa se reguló mediante pulverización en molino de chorro.
Ejemplo comparativo 1
Se formaron comprimidos con una mezcla de 0,5 partes en masa de estearato de magnesio (agente lubricante), 2 partes en masa de crospovidona (disgregante), 0,5 partes en masa de sílice (agente fluidificante), 37,5 partes en masa de celulosa cristalina (AVICEL™ PH-102) (excipiente) y 60 partes en masa de acetaminofeno (principio activo) a una presión de formación de comprimidos de 10 kN utilizando el mismo aparato que el utilizado en el Ejemplo 1 y, por tanto, se obtuvo un comprimido C (masa de comprimido: 200 mg). La dureza (kgf), el grado de desgaste y rotura (%) y el tiempo de disgregación (min) del comprimido C medidos inmediatamente después de la producción se muestran en la Tabla 1.
T l 1
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(Prueba de estabilidad)
El comprimido A obtenido en el Ejemplo 1 y el comprimido C obtenido en el Ejemplo comparativo 1 se almacenaron en las condiciones de 25 °C y una humedad del 75 %, y se midieron los grados de desgaste y rotura (%) y dureza (kgf) de cada uno de los comprimidos al cabo de una semana y al cabo de dos semanas. Los resultados se muestran en las Figuras 1 y 2.
El comprimido A obtenido en el Ejemplo 1 y el comprimido C obtenido en el Ejemplo comparativo 1 se almacenaron en condiciones de 40 °C y una humedad del 75 %, y se midió el grado de desgaste y rotura (%) de cada uno de los comprimidos al cabo de una semana y al cabo de dos semanas. Los resultados se muestran en la Figura 3.
Como se muestra en las Figuras 1 a 3, se puede observar que el comprimido A que contenía hidroxipropilcelulosa de acuerdo con la presente invención experimentó un cambio menor en el grado de desgaste y rotura (%) durante el período de almacenamiento a 25 °C (humedad: 75 %) y 40 °C (humedad: 75 %), en comparación con el comprimido C sin hidroxipropilcelulosa. Asimismo, se puede observar que el comprimido A experimentó un cambio menor en la dureza (kgf) durante el período de almacenamiento a 25 °C (humedad: 75 %) en comparación con el comprimido C. Es decir, se puede ver que el comprimido A tenía una estabilidad durante el almacenamiento superior en comparación con el comprimido C.
Ejemplo 3
Una dispersión acuosa al 1 % (suspensión) de almidón de maíz (CORN STARCH W, fabricado por Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) se trató con calor para modificar el almidón de maíz a almidón parcialmente pregelatinizado y se solubilizó. Por tanto, se obtuvo una solución de almidón de maíz.
D-manitol (MANNITE P, fabricado por Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.) se colocó en un granulador de lecho fluidizado giratorio (SPIR-A-FLOW; fabricado por Freund Corp.), y la granulación se llevó a cabo mientras se pulverizaba intermitentemente la solución de almidón de maíz en la misma cantidad de masa (contenido sólido) que la del D-manitol (presión de pulverización: 1 kg/cm2, cantidad pulverizada en el momento de la pulverización: 17 a 20 ml/min, la pulverización se inició cuando la temperatura alcanzó los 34 °C a 35 °C, y la pulverización se detuvo cuando la temperatura alcanzó los 28 °C a 29 °C). Por tanto, se obtuvieron gránulos de manitol.
Se formaron comprimidos con una mezcla de 2 partes en masa de micropartículas de hidroxipropilcelulosa (tamaño de partícula al 10 %: 7,3 pm, tamaño de partícula al 50 %: 25 pm, tamaño de partícula al 90 %: 57 pm, viscosidad de la solución acuosa al 2 % a 20 °C: 2,4 mPas, contenido de grupo hidroxialquilo: 64 % en masa; denominado SSL-SFP), 1 parte en masa de estearato de magnesio (agente lubricante), 3 partes en masa de crospovidona (disgregante), 14 partes en masa de celulosa cristalina (AVICEL™ PH-102) (excipiente) y 80 partes en masa de gránulos de manitol producidos como se ha descrito anteriormente, a una presión de formación de comprimido de 7 kN utilizando una máquina de formación de comprimido rotatoria de tamaño pequeño (VELA5 0312SS2MZ, fabricada por Kikusui Seisakusho, Ltd., diámetro de la mano y el mortero: tipo de lente de 8 mm de $) y, por tanto, un comprimido D1 (masa del comprimido: aproximadamente 200 mg). La dureza (kgf), el grado de desgaste y rotura (%) y el tiempo de disgregación (min) del comprimido D1 medidos inmediatamente después de la producción se muestran en la Tabla 2. La distribución del tamaño de partícula de las micropartículas de hidroxipropilcelulosa se reguló mediante pulverización en molino de chorro.
Ejemplo 4
Se obtuvo un comprimido D2 por el mismo método que el utilizado en el Ejemplo 3, excepto que la formulación se cambió a la formulación indicada en la Tabla 2. La dureza (kgf), el grado de desgaste y rotura (%) y el tiempo de disgregación (min) del comprimido D2 medidos inmediatamente después de la producción se muestran en la Tabla 2. Ejemplos comparativos 2 a 4
Los comprimidos E1 a E3 se obtuvieron por el mismo método que el utilizado en el Ejemplo 3, excepto que se cambió la formulación a las formulaciones indicadas en la Tabla 2. El polvo fino SL de la tabla son micropartículas de hidroxipropilcelulosa (tamaño de partícula al 10 %: 35 pm, tamaño de partícula al 50 %: 84 pm, tamaño de partícula al 90 %: 167 pm, viscosidad de una solución acuosa al 2 % a 20 °C: 5,2 mPas, contenido de grupo hidroxialquilo: 64 % en masa).
La dureza (kgf), el grado de desgaste y rotura (%) y el tiempo de disgregación (min) de los comprimidos E1 a E3 medidos inmediatamente después de la producción se muestran en la Tabla 2.
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continuación
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(Prueba de estabilidad)
Los comprimidos D1, D2, y E1 a E3 se almacenaron en condiciones de 40 °C y una humedad del 75 %, y se midieron los grados de desgaste y rotura (%), la dureza (kgf) y el tiempo de disgregación (min) de cada uno de los comprimidos al cabo de una semana y al cabo de dos semanas. Los resultados se muestran en las Figuras 4 a 6.
Como se muestra en las Figuras 4 a 6, se puede observar que los comprimidos que contienen micropartículas de hidroxipropilcelulosa de acuerdo con la presente invención (Ejemplos 3 y 4) experimentaron menores cambios en la dureza, el grado de desgaste y rotura y el tiempo de disgregación en un ambiente de alta temperatura y alta humedad, y tenía una estabilidad durante el almacenamiento superior, en comparación con los comprimidos sin micropartículas de hidroxipropilcelulosa (Ejemplo comparativo 2) o los comprimidos que contenían micropartículas de hidroxipropilcelulosa de diferente naturaleza (Ejemplos comparativos 3 y 4).
Aplicabilidad industrial
El comprimido bucodispersable de la presente invención es de modo que se suprimen la disminución del grado de dureza y el aumento del grado de desgaste y rotura con el tiempo incluso en un entorno de alta temperatura y alta humedad, y se facilita la manipulación durante el almacenamiento.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido bucodispersable que comprende micropartículas de hidroxipropilcelulosa que tienen:
un tamaño de partícula al 50 % de una distribución del tamaño de partícula acumulativa mayor o igual a 20 pm y menor que 40 pm;
un tamaño de partícula al 10 % de la distribución de tamaño de partícula acumulativa de 3 pm a 9 pm, un tamaño de partícula al 90 % de la distribución del tamaño de partícula acumulativa de 30 pm a 60 pm; un contenido de grupo hidroxipropilo del 40 al 80 % en masa; y
una viscosidad de 2,0 mPa^s a 2,9 mPa^s cuando se encuentra en forma de una solución acuosa al 2 % a 20 °C, en donde el tamaño de partícula de una distribución del tamaño de partícula acumulativa se ha medido utilizando un analizador de la distribución del tamaño de partícula de tipo difracción láser en condiciones de una presión de aire de 294 kPa (3,0 kgf/cm2) y una distancia focal de 100 mm.
2. El comprimido bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el comprimido se obtiene mediante una técnica de formulación en seco.
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