JP5053865B2 - 口腔内崩壊性固形製剤の製造法 - Google Patents
口腔内崩壊性固形製剤の製造法 Download PDFInfo
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Description
特開2000−281564(特許文献1)には酸に不安定な生理活性物質を10重量%以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径400μm以下である細粒および添加剤を錠中に含有することを特徴とする口腔内崩壊錠が開示されている。
特開2000−103731(特許文献2)には1)医薬成分、2)糖類および3)ヒドロキシプロポキシル基含量が5重量%以上7重量%未満の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる速崩壊性固形製剤が開示されている。
特開2003−081814(特許文献3)には生理活性物質を含有する室温を超える温度の被覆粒体を打錠することを特徴とする錠剤の製造方法が開示されている。
一方、特開平10−036291(特許文献4)には、成型性に優れた賦形剤として用い得るD−マンニトールおよびその製造法が開示されている。
上記の公知文献には、医薬成分を含有する細粒と、δ型マンニトールを含有する添加剤とを混合し、打錠することを特徴とする口腔内崩壊性固形製剤の製造法についての記載はない。
本発明の技術的課題は上記の問題点を解消し、搬送時や自動分包機による包装時、或いはPTPからの取出し時などに応力を受けても、欠損の発生を抑制できる固形製剤であって、かつ、口腔内の唾液の存在下あるいは少量の水の存在下、口腔内で速やかに崩壊するような適度な強度(硬度)を有する速崩壊性固形製剤を、通常工業的に採用される打錠圧範囲で製造し得る方法を提供することにある。
すなわち、本発明は、
(1)医薬成分を含有する細粒と、δ型マンニトールを含有する添加剤とを混合し、打錠することを特徴とする口腔内崩壊性固形製剤の製造法、
(2)δ型マンニトールを水性溶媒と接触させる工程を含むことを特徴とする上記(1)記載の製造法、
(3)δ型マンニトールを含有する添加剤が、さらに(i)結晶セルロースおよび/または(ii)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする上記(1)記載の製造法、
(4)δ型マンニトールを含有する添加剤を、流動層造粒法により造粒することを特徴とする上記(1)記載の製造法、
(5)流動層造粒が、δ型マンニトールを溶解した溶液を噴霧する工程および乾燥工程を有することを特徴とする上記(4)記載の製造法、
(6)溶液が水溶液である上記(5)記載の製造法、
(7)流動層造粒法により乾燥末を製造した後に、得られた添加剤乾燥末を整粒することを特徴とする上記(4)記載の製造法、
(8)医薬成分が酸に不安定な生理活性物質である上記(1)記載の製造法、
(9)医薬成分がプロトンポンプインヒビター(PPI)である上記(1)記載の製造法、(10)酸に不安定な生理活性物質がベンズイミダゾール系化合物またはその塩である上記(8)記載の製造法、
(11)ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾールもしくはその塩、またはその光学活性体である上記(10)記載の製造法、
(12)細粒の平均粒径が約400μm以下である上記(1)記載の製造法、
(13)細粒中に塩基性無機塩を含有する上記(12)記載の製造法、
(14)細粒が腸溶性被覆層で被覆された上記(12)記載の製造法、
(15)上記(1)記載の製造法を用いて得られる口腔内崩壊性固形製剤、
(16)強度(錠剤硬度計による測定値)が約10N〜約150N(約1kg〜約15kg)である上記(15)記載の口腔内崩壊性固形製剤、および
(17)口腔内崩壊時間が90秒以内である上記(15)記載の口腔内崩壊性固形製剤に関する。
本発明の製造法により得られる口腔内崩壊性固形製剤は、優れた崩壊性あるいは溶解性を有しているため、高齢者、小児がたとえ水なしであっても手軽に服用できる製剤として、種々の疾病の治療、予防に用いられる。
また、本発明の製造法により得られる口腔内崩壊性固形製剤は、適度な強度を有しているため、長期間の保存安定性にも優れる。
さらに、本発明の製造法により得られる口腔内崩壊性固形製剤は、粉っぽさを感じないので、口当たりが良い。
δ型マンニトールとしては例えばメルク社のパーテック デルタMやD−マンニトール(低エンドトキシン)が市販されている。
δ型マンニトールは、全体の製剤100重量部に対して通常、約15〜80重量部、好ましくは約20〜75重量部用いられる。
滋養強壮保健薬としては、例えばビタミンA、ビタミンD、ビタミンE(酢酸d−α−トコフェロールなど)、ビタミンB1(ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など)、ビタミンB2(酪酸リボフラビンなど)、ビタミンB6(塩酸ピリドキシンなど)、ビタミンC(アスコルビン酸、L−アスコルビン酸ナトリウムなど)、ビタミンB12(酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミンなど)のビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが挙げられる。
解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。
向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。
抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが挙げられる。
催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。
鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが挙げられる。
中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが挙げられる。
脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。
脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。
抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼAP3、リパーゼAP、ケイヒ油などの健胃消化剤、塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが挙げられる。
制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾール、テナトプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメトルファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。
鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。
呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられる。
抗アレルギー薬としては、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。
歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、dl-マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。
利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、HCTZなどのチアシド剤などが挙げられる。
血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ロサルタン、バルサルタン、エポサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンなどが挙げられる。
血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。
高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウムなどが挙げられる。
利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。
抗生物質には、例えばセファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチル、塩酸セフォチアム、塩酸セファゾプラン、塩酸セフメノキシム、セフスロジンナトリウムなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシリン、スルベニシリンナトリウム、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾール、塩酸スルファメチゾール、チアゾスルホンなどが挙げられる。
糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリダゾン、マレイン酸ロジグリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる(ボグリボースは除く。)。
骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。
骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。
鎮けい剤としては、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスフファミン、スルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば5−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。
アルツハイマー病治療薬としては、例えばイデベノン、ビンポセチンなどが挙げられる。
好ましい医薬成分は、酸に不安定な生理活性物質である。
「酸に不安定な生理活性物質」としては、酸性領域で不安定および/または酸により不活性となる化合物(医薬成分)が挙げられ、具体的には例えば、ビタミン系化合物(ビタミンB12、フルスルチアミン、葉酸、ビタミンA、ビタミンDなど)、式(I)で示される公知の抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物またはその塩などが挙げられる。
式(I)
上記式(I)において、A環が置換されている場合の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−10アルキル基、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、置換されていてもよいC2−16アルケニル基、置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、シアノ基、カルボキシ基、C1−7アルコキシカルボニル基、C1−4アルコキシカルボニル−C1−4アルキル基、カルバモイル基、カルバモイル−C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−C1−7アルキル基、C1−6アシル基、カルバモイルオキシ基、ニトロ基、C2−6アシルオキシ基、C6−12アリール基、C6−12アリールオキシ基、C1−6アルキルチオ基またはC1−6アルキルスルフィニル基、1−ピロリル基等が挙げられる。
上記「置換されていてもよいC1−10アルキル基」、「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基」および「置換されていてもよいC2−16アルケニル基」の置換基としては、例えば(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)C1−4アルキル基、C1−4アシル基等を1〜2個置換基として有していてもよいアミノ基、(4)アミジノ基、(5)グアニジノ基、(6)カルバモイル基等が挙げられる。これら置換基の数は1〜3個程度である。
上記「置換されていてもよいC1−10アルコキシ基」の置換基としては、例えば(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)C1−4アルキル基、C1−4アシル基等を1〜2個置換基として有していてもよいアミノ基、(4)アミジノ基、(5)グアニジノ基等が挙げられる。置換基の数は1〜3個程度である。
上記「C1−6アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチル、プロピオニルなどのC2−6アルカノイル基等が挙げられる。上記「C1−4アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチル、プロピオニルなどのC2−4アルカノイル基等が挙げられる。
上記「C2−6アシルオキシ基」としては、例えばアセチルオキシなどのC2−6アルカノイルオキシ基等が挙げられる。
上記「C6−12アリール基」としては、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられる。
上記「C6−12アリールオキシ基」としては、例えばフェノキシ、ナフチルオキシなどが挙げられる。
R1、R3またはR4で示されるアルキル基としては、例えば直鎖または分枝状C1−10アルキル基が挙げられ、具体例としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。この中で直鎖または分枝状のC1−6アルキル基が好ましい。直鎖または分枝状のC1−3アルキル基が特に好ましい。
R1、R3またはR4で示されるアルコキシ基としては、例えばC1−10アルコキシ基が挙げられ、具体例としては、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中でC1−6アルコキシ基が好ましい。C1−3アルコキシ基が特に好ましい。
R2で示される「ハロゲン、ヒドロキシ基またはC1−4アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基」の「C1−4アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられる。
上記「C1−4アルコキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキル基」の「C1−4アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。
また、R2において、C1−4アルキル基の有する置換基の数は1〜3個が好ましい。
ベンズイミダゾール系化合物の塩としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩等の生理学的に許容される塩基との塩が挙げられる。
該「抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物またはその塩」は、例えば特開昭52−62275号公報、特開昭54−141783号公報、特開昭57−53406号公報、特開昭58−135881号公報、特開昭58−192880号公報、特開昭59−181277号公報、特開昭61−50978号公報、特開昭62−116576号公報、特開昭62−277322号公報、特開昭62−258320号公報、特開昭62−258316号公報、特開昭64−6270号公報、特開昭64−79177号公報、特開平5−59043号公報、特開昭62−111980号公報、特開平5−117268号公報、ヨーロッパ特許公開第166287号公報、ヨーロッパ特許公開第519365号公報などに記載の化合物またはその塩が挙げられる。
医薬成分としては、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾール、テナトプラゾールまたはそれらの光学活性体などのプロトンポンプインヒビターが好ましく、ランソプラゾールもしくはその塩、またはその光学活性体が特に好ましい。
また、上記の医薬成分は、製剤中に2種類以上配合されていてもよい。
医薬成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また医薬成分の苦味のマスキングを目的として処理したものを用いてもよい。
上記した医薬成分は、例えば固形製剤100重量部に対して0.01〜70重量部、好ましくは0.02〜50重量部、さらに好ましくは0.05〜30重量部用いられる。
該「水溶性糖アルコール」は、糖アルコール1gを水に加え、20℃において5分ごとに強く30秒間振り混ぜて約30分以内に溶かす際に、必要な水の量が30ml未満である糖アルコールを意味する。
該「水溶性糖アルコール」としては、例えばソルビトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらは、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
上記δ型マンニトールも「水溶性糖アルコール」に包含される添加剤であるが、本発明の製剤における該「水溶性糖アルコール」は、δ型マンニトール以外の成分を意味するものとする。該「水溶性糖アルコール」は、好ましくはキシリトール、エリスリトールが挙げられる。エリスリトールとしては、通常ぶどう糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が50メッシュ以下のものが用いられる。該エリスリトールは、市販品〔日研化学(株)等〕として入手することができる。
上記δ型マンニトール以外に使用される「水溶性糖アルコール」は、全体の製剤100重量部に対して通常、約3〜50重量部、好ましくは約5〜30重量部用いられる。
該結晶セルロースは、全体の製剤100重量部に対して約3〜50重量部、好ましくは約5〜40重量部、最も好ましくは、約5〜20重量部程度配合すればよい。
HPC基含量が約7.0〜9.9%である該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばLH−22、LH−32およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは市販品〔信越化学(株)〕として入手できる。HPC基含量が約5.0〜7.0%である該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばLH−23、LH−33およびこれらの混合物などが挙げられる。
このような範囲のうち、粒子径の比較的大きいL−HPC(例えば平均粒子径が約26〜40μmのL−HPC)を用いれば、崩壊性の優れた製剤を製造することができる。一方、粒子径の比較的小さいL−HPC(例えば平均粒子径が約10〜25μmのL−HPC)を用いれば、製剤強度の優れた製剤を製造することができる。 従って、L−HPCの粒子径は、目的とする製剤の特性に応じて適宜選択することができる。
HPC基含量が5.0〜7.0重量%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、HPC基含量が7.0〜9.9%の該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、全体の製剤100重量部に対して通常、約1〜50重量部、好ましくは約1〜40重量部、さらに好ましくは1〜20重量部用いられる。
発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。
人口甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。該滑沢剤としてポリエチレングリコールを用いる場合、医薬成分の経日的分解が抑制された安定な固形製剤を得ることができる。この際、ポリエチレングリコールは、全体の製剤100重量部に対して、例えば0.01〜10重量部、好ましくは0.1〜5重量部用いられる。
着色剤としては、例えば食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号などの食用色素;食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
安定化剤としては、塩基性医薬成分の場合には塩基性物質が、酸性医薬成分の場合には酸性物質が挙げられる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール(β−D−マンニトールなど)、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
該クロスポビドンは、ポリビニルポリピロリドン(PVPP)、1−ビニル−2−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、1−エテニル−2−ピロリジノンホモポリマーと称される架橋された重合物であればいずれでもよく、通常分子量 1,000,000以上のクロスポビドンが用いられる。市販品として入手可能なクロスポビドンの具体例としては、例えばクロス−リンクト(架橋)ポビドン、コリドンCL[BASF(ドイツ)製]、ポリプラスドンXL、ポリプラスドンXL−10、INF−10[ISP Inc.(米国)製]、ポリビニルポリピロリドン、PVPP、1−ビニル−2−ピロリジノンホモポリマーなどが挙げられる。
これら崩壊剤は、単独使用のほかに、二種以上併用することもできる。例えばクロスポビドン単独、あるいはクロスポビドンと他の崩壊剤との併用が挙げられる。
このような崩壊剤は、全体の製剤100重量部に対して、例えば0.1〜20重量部、好ましくは1〜10重量部、さらに好ましくは3〜7重量部用いられる。
ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙げられる。
カリウムの塩基性無機塩としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムカリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウムなどが挙げられる。
マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Mg6Al2(OH)16・CO3・4H2O〕および水酸化アルミナ・マグネシウム〔2.5MgO・Al2O3・xH2O〕が挙げられ、なかでも重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが好ましい。
カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。
塩基性無機塩は、好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩であり、さらに好ましくは重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムである。
これらのマグネシウムおよびカルシウム等の塩基性無機塩は、その1%水溶液または懸濁液のpHが塩基性(pH7以上)を示すものであればよい。
これらの塩基性無機塩(好ましくはマグネシウム塩およびカルシウム塩など)は2種類以上、適宜の割合で混合されて用いられていてもよい。
塩基性無機塩の使用量は、塩基性無機塩の種類により適宜選択すればよく、医薬成分に対して、例えば0.3〜200重量%、好ましくは1〜100重量%、さらに好ましくは10〜50重量%、最も好ましくは20〜40重量%である。
細粒は医薬成分を含む核または含まない核を含んでいてもよい。このような核としては、例えば(1)結晶セルロースと乳糖による球形造粒品[例えば、結晶セルロース(3部)と乳糖(7部)による約100〜200μmの球形造粒物(ノンパレル105(商品名)、フロイント社製);結晶セルロース(3部)と乳糖(7部)による約150〜250μmの球形造粒品(ノンパレルNP−7:3(商品名)、フロイント社製);結晶セルロース(5部)と乳糖(5部)による約150〜250μmの球形造粒品(ノンパレルNP−5:5(商品名)、フロイント社製)など]、(2)結晶セルロースの約150〜250μmの球形造粒品[アビセルSP(商品名)、旭化成(株)製)など]などが挙げられる。
上記核は、医薬成分などでコーティングされた後、さらに味・臭気のマスキング,腸溶化あるいは徐放化を目的として、自体公知の方法によってコーティングされていてもよい。このとき、核は医薬成分を含有する細粒を形成していることになる。この場合のコーティング剤としては、腸溶性被覆層を形成する目的で用いられるセルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(以下、HP−55と記載する)、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット(Eudragit) L30D−55(商品名;レーム社製)、コリコートMAE30DP(商品名;BASF社製)、ポリキッドPA30(商品名;三洋化成社製)など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤;メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットNE30D(商品名)、オイドラギットRL30D(商品名)、オイドラギットRS30D(商品名)など〕などの徐放性基剤;水溶性高分子;クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等が挙げられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。
腸溶性被覆層は、水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤、必要により可塑剤などを組み合わせて形成するのが好ましい。
水系腸溶性高分子基剤として好ましくは、メタアクリル酸共重合体である。
徐放性基剤として好ましくは、メタアクリル酸共重合体である。
徐放性基剤の使用量は、水系腸溶性高分子基剤100重量%に対して約5〜30重量%、好ましくは約5〜15重量%である。可塑剤の好ましい使用量は、水系腸溶性高分子基剤100重量%に対して5〜30重量%である。
「造粒法」としては、転動造粒法(例、遠心転動造粒法)、流動造粒法(例、転動流動層造粒、流動造粒等)、撹拌造粒法などが挙げられる。このうち、流動造粒法が好ましい。特に好ましくは転動流動層造粒法である。
該転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「CF装置」などを用いる方法が挙げられる。該転動流動層造粒法の具体例としては、例えば「スパイラフロー」、パウレック社製の「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「ニューマルメ」などを用いる方法が挙げられる。混合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などのいずれであってもよい。このうち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。
例えば特開平5−092918号公報に記載の製造法(コーティング方法)として、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、酸に不安定な生理活性物質と、必要に応じ、塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子など(以下、被覆層と略記することもある)とを被覆する方法が挙げられる。例えば、核に、酸に不安定な生理活性物質および塩基性無機塩を被覆し、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子などを被覆する方法が挙げられる。
塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤は上記したものなどが用いられる。また、「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(以下、HPCと記載することがある)等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(以下、HPMCと記載することがある)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等〕等が用いられる。
該「核」としては、例えば、(1)結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、(2)結晶セルロースの150〜250μmの球形造粒品(旭化成(株)製、アビセルSP)、(3)乳糖(9部)とαデンプン(1部)による50〜250μmの撹拌造粒品、(4)特開昭61−213201号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した250μm以下の微粒、(5)スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、(6)オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、(7)ケイ酸カルシウム、(8)デンプン、(9)キチン、セルロースおよびキトサンなどの多孔性粒子、(10)グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げられる。さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調製してもよい。
適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造するためには、該「核」として、好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を50重量%以上含有するものものが挙げられる。結晶セルロースを40〜50重量%および乳糖を50〜60重量%含有するものが好ましい。
本発明に用いられる核としては、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好ましくは、結晶セルロース(4.5部)と乳糖(5.5部)とによる100〜200μmの球形造粒品である。
該「核」は、上述の医薬成分などの生理活性物質を含んでいてもよいが、該生理活性物質を含む被覆層により、その生理活性物質の放出性をコントロールできるので、核は生理活性物質を含んでいなくてもよい。
該「核」は、細粒状であってもよく、被覆のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが好ましい。
「被覆層」は複数の層で形成されていてもよく、複数の被覆層の少なくとも1つの層が生理活性物質を含有していればよい。複数の被覆層を構成する、医薬成分を有しない被覆層や下掛け用の被覆層、腸溶性被覆層など種々の被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。
核を被覆する場合、例えば、上述の生理活性物質および水溶性高分子を混合液として使用する。該混合液は、溶液でも分散液であってもよく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれらの混液を用いて調製できる。
混合液中の水溶性高分子の濃度は、核に対する生理活性物質の結合力を保持させるとともに、作業性を低下させない程度に混合液の粘度を維持させるため、生理活性物質および添加剤の割合により異なるが、通常、0.1〜50重量%、好ましくは0.5〜10重量%である。
また、2種以上の配合性の悪い生理活性物質を配合する場合、それぞれの混合液を同時にまたは別々に使用して、核を被覆してもよい。
上記被覆物を乾燥した後、篩により粒度の揃った組成物が得られる。組成物の形状は、通常、核に対応しているので、略球形の組成物を得ることもできる。篩としては、例えば50号(300μm)の丸篩が使用でき、この50号の丸篩を通過するものを選別することにより、組成物が得られる。
腸溶性被覆層としては、例えば上記したような水系腸溶性高分子基剤、徐放性基剤、可塑剤などを組み合わせて、該生理活性物質を含む組成物の表面全体を、20〜70μm、好ましくは30〜50μmの厚みで覆う層であることが好ましい。従って、該組成物の粒径が小さければ小さいほど、腸溶性被覆層が細粒全体に占める重量%が大きくなる。本発明における細粒においては、腸溶性被覆層は細粒全体の30〜70重量%、好ましくは50〜70重量%である。
腸溶性被覆層は、複数の層(例、2〜3層)で形成されていてもよい。例えば、組成物に、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層を被覆し、さらに、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。
δ型マンニトール結晶に水性溶媒を接触させると、接触面においてβ型への結晶転移が生じ、製剤の硬度向上に寄与する。すなわち、本発明の製造法においてはδ型マンニトールに水性溶媒を接触させ、δ型からβ型へ結晶転移させることが重要な工程となる。
δ型マンニトールと水性溶媒との接触は、水性溶媒にδ型マンニトールを溶解、懸濁あるいは浸潤させることによって実施できる。
δ型マンニトールに水性溶媒を接触させる方法は特に限定されず、攪拌下、水性溶媒とδ型マンニトールを混合すればよく、攪拌下、δ型マンニトールに水性溶媒を噴霧あるいは滴下してもよい。また、水性溶媒の蒸気を高濃度で含有する環境下(例えば、高湿度環境下)でδ型マンニトールを接触させてもよい。
δ型結晶を原料とし、これを水性溶媒で処理し、乾燥(好ましくは急速乾燥)することにより、原料のδ型結晶表面または結晶内部を微細なβ型結晶へと転移させることができる。より具体的には、水性溶媒でδ型結晶の表面を湿潤させることにより、溶媒と反応したδ型結晶の一部あるいは全部を結晶表面から内部に向かって順次β型に結晶転移させ、生じたβ型結晶の成長を乾燥させることにより抑制し、製剤成分の緻密な内部構造を構築することができる。よって、本発明の製造法によって得られる製剤は、通常δ型結晶とβ型結晶との混合物として存在する。δ型結晶とβ型結晶との混合物における各結晶の組成比は、上記した結晶転移工程および結晶成長抑制工程により決定されるが、特に限定されるものではない。
例えば本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、「医薬成分を含有する細粒」と、δ型マンニトールを含有する添加剤とを混合し、打錠することにより製造することができる。また、本製造法では上記したとおり、δ型マンニトールを水性溶媒と接触させる工程を含むことが重要である。
「医薬成分を含有する細粒」としては上記した「被覆された核を含む細粒」などが挙げられる。
「δ型マンニトールを含有する添加剤」と「被覆された核を含む細粒」とを用いた口腔内崩壊錠の製造法の例を以下に示す。
「δ型マンニトールを含有する添加剤」には結晶セルロースおよび/または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが含まれていても良く、さらに必要により結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤など上記例示した各種添加剤が含まれていてもよい。
該結晶セルロースは、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分100重量部に対して約3〜50重量部、好ましくは約5〜40重量部、最も好ましくは、約5〜20重量部程度配合すればよい。
低置換度ヒドロキシプロピルセルース、例えばHPC基含量が5.0〜7.0重量%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、あるいはHPC基含量が7.0〜9.9%の該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分100重量部に対して通常、約3〜50重量部、好ましくは約5〜40重量部、さらに好ましくは5〜20重量部用いられる。
「δ型マンニトールを含有する添加剤」は上記したような各種添加剤を混合した粉体としてそのまま使用してもよいが、慣例の造粒方法により造粒して用いてもよい。
乾式造粒法としては、原料粉末をそのまま、または上記した適当な結合剤などと混合し、強圧により小塊とし、これを適当に破砕して造粒する工程を含む。
乾式造粒法によれば、水性溶媒との十分な接触が行えず、δ型マンニトールからβ型マンニトールへ結晶転移させることが困難であるため、所望の効果を得難い。
湿式造粒法としては、原料粉末に上記した適当な結合剤等の溶液あるいは懸濁液を加え、混合後、造粒・乾燥・整粒などの工程を含む。湿らせた原料粉末に振動または回転運動を与えて、転動により緻密な球形粒子としてもよい。
噴霧法としては、スラリー状の原料をノズルまたは回転円板により微小液滴として噴霧し、これに熱風を吹き付けて乾燥する工程を含む。
ここで、押し出し造粒とは医薬成分と添加剤の混合物、あるいは医薬成分のみに溶媒を加え混練し、スクリュー、ローラーなどで圧力をかけスクリーンあるいはダイから押し出す方法をいう。
攪拌造粒とは、攪拌造粒機(例えば、バーチカルグラニュレーター、ポニーミキサー等)に医薬成分および/または添加剤の混合物などの固形分を仕込み、結合剤等を含む水溶液あるいは懸濁液を添加しながら練合により、造粒していく方法をいう。
流動層造粒とは医薬成分および/または添加剤の混合物を流動状態に保ち、結合剤等を含む溶液あるいは懸濁液を噴霧して、粉体どうしをその結合剤により凝集造粒させる方法をいう。
転動造粒とはパン型、ドラム型、振動型などの容器のなかで攪拌羽根の作用により転動させ、結合剤等を含む水溶液あるいは懸濁液をスプレーにより噴霧しつつ、粒子と粒子の間の架橋形成により微粒を生成させ、転動・回転の運動を粒子に与えることで粒の成長を促進する方法をいう。
δ型マンニトールを含有する添加剤を造粒する場合、攪拌造粒法あるいは流動層造粒法などの湿式造粒法を用いるのが好ましく、特に流動層造粒法を用いるのが好ましい。
攪拌造粒法を用いる場合、例えば、δ型マンニトール、必要により結晶セルロースおよび/または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースや他の添加剤(例、上記に例示した結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤など)を固形分として攪拌造粒機(例えば、バーチカルグラニュレーター、ポニーミキサー等)に仕込み、δ型マンニトールおよび/または結合剤などの水性溶媒(例、水;メタノール、エタノールなどの低級アルコール;アセトン;あるいはこれらの混合溶媒など。)溶液(好ましくは水溶液)あるいは懸濁液を添加、練合、乾燥することによって乾燥造粒物を得ることができる。
攪拌造粒は、δ型マンニトールおよび/または結合剤などを含む溶液を、固形分として仕込んだ添加剤組成物に添加する工程、練合工程と乾燥工程を有する。
δ型マンニトールおよび/または結合剤などを含む溶液を、固形分として仕込んだ添加剤組成物に添加する工程では、結合剤などを含む溶液を約300〜約3000g/分(好ましくは、約500〜約2500g/分)の添加速度で、添加剤全量に対して約2〜約10重量%の量を添加するのが好ましい。例えば、練合にバーチカルグラニュレーターを用いる場合、約120kg仕込みで、回転数約100〜約500rpm、好ましくは約200rpm程度で練合時間約3〜約30分、好ましくは約5〜約15分程度練合すればよく、ポニーミキサーを用いる場合、同程度の仕込み量で、練合時間約3〜約60分、好ましくは約15〜約30分程度練合すればよい。練合の終点は消費電力で判断してもよい。
攪拌造粒法におけるδ型マンニトールおよび/または結合剤などを含む溶液および固形分として仕込む添加剤組成物の例を以下に示す。
[δ型マンニトールなどを含む溶液]
例:
δ型マンニトール:溶液中の溶質全量に対し約10〜約100重量部
水:δ型マンニトール1に対し、約6〜約20重量部
[固形分として仕込む添加剤組成物]
例1:
δ型マンニトール:固形分として仕込む添加剤全量に対し約5〜約98重量部
結晶セルロース:固形分として仕込む添加剤全量に対し約1〜約50重量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース:固形分として仕込む添加剤全量に対し約1〜約50重量部
例2:
δ型マンニトール:固形分として仕込む添加剤全量に対し約5〜約98重量部
結晶セルロース:固形分として仕込む添加剤全量に対し約1〜約50重量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース:固形分として仕込む添加剤全量に対し約1〜約50重量部
崩壊剤(例:クロスポビドンなど):固形分として仕込む添加剤全量に対し約0.1〜約20重量部
流動層造粒法を用いる場合、例えば、δ型マンニトール、必要により結晶セルロースおよび/または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースや他の添加剤(例、上記に例示した結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤など)を固形分として流動層造粒機に仕込み、δ型マンニトールおよび/または結合剤などの水性溶媒(例、水;メタノール、エタノールなどの低級アルコール;アセトン;あるいはこれらの混合溶媒など。)溶液(好ましくは水溶液)あるいは懸濁液を噴霧、乾燥することによって乾燥末を得ることができる。
流動層造粒は、δ型マンニトールおよび/または結合剤などを含む溶液を、固形分として仕込んだ添加剤組成物に噴霧する工程と乾燥工程を有する。
噴霧する工程では、δ型マンニトールおよび/または結合剤などを含む溶液を約300〜約3000g/分(好ましくは、約500〜約2500g/分)の供給速度で、添加剤全量に対して噴霧する添加剤として約2〜約10重量%の量を噴霧するのが好ましい。
噴霧する工程中における流動条件は、給気温度約60〜約120℃(好ましくは、約70〜約110℃)、給気量約5〜約70m3/分(好ましくは約10〜約60m3/分)である。
流動層造粒法におけるδ型マンニトールおよび/または結合剤などを含む溶液を、δ型マンニトール、必要により結晶セルロースおよび/または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースや他の添加剤組成物に噴霧する工程における原料組成、仕込み組成の一例を示す。これらはあくまで一例であって、さらに必要に応じて上記した結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤などを含んでいてもよい。
[δ型マンニトールなどを含む溶液]
例:
δ型マンニトール:溶液中の溶質全量に対し約10〜約100重量部
水:δ型マンニトール1に対し、約6〜約20重量部
例1:
δ型マンニトール:固形分として仕込む添加剤全量に対し約5〜約98重量部
結晶セルロース:固形分として仕込む添加剤全量に対し約1〜約50重量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース:固形分として仕込む添加剤全量に対し約1〜約50重量部
δ型マンニトール:固形分として仕込む添加剤全量に対し約5〜約98重量部
結晶セルロース:固形分として仕込む添加剤全量に対し約1〜約50重量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース:固形分として仕込む添加剤全量に対し約1〜約50重量部
崩壊剤(例:クロスポビドンなど):固形分として仕込む添加剤全量に対し約0.1〜約20重量部
流動層造粒法あるいは攪拌造粒法における乾燥工程では、造粒中の水分をコントロールすることが重要である。造粒中の水分は平衡相対湿度(equilibrium relative humidity; ERH)を指標に確認することができる。ここで、一般に環境中の水分量の指標として、平衡相対湿度が用いられるが、これは、ある相対湿度(湿度環境下)におかれた物質あるいは、組成物の平衡に達した湿度指標である。平衡相対湿度とは、物質あるいは組成物のもつ水分量の指標としても用いられ、いわゆる水分活性(「水分活性(Aw)」とはwater activityでありmobile waterを意味する。参考文献 Pharmaceutical Research, Vol.8, No.3,1991(p292-p297), D.R. Heidemann and P.J. Jarosz)の100倍の値を意味する。当該平衡相対湿度は、例えばロトロニック水分活性測定装置(Rotronic AG製)により測定できるが、この限りではない。
本発明の製造法において、「δ型マンニトールを含有する添加剤」を造粒する場合には、造粒中のERHが約70〜100%と高い水分レベルで造粒することが望ましい。
乾燥は、製剤によっても異なるが、例えば真空乾燥の場合、約40℃で約10〜約20時間行えばよい。流動層乾燥であれば、給気量約30〜約60Nm3/min、給気温度約80〜100℃、乾燥終了排気温度が約40〜約60℃の条件で実施できる。
「乾燥」は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、ERH30%以下で乾燥状態を管理することが望ましい。
混合は、一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒などにより行われる。混合は、例えばバーチカルグラニュレーターVG10[パウレック社製]、万能練合機(畑鉄工所製)、流動層造粒機LAB−1、FD−3S[パウレック社製]、転動流動型コーティング造粒機MP−10、MP−400[パウレック社製]などの装置を用いて行われる。
打錠方法は特に限定されないが、例えば特開2003−081814に記載の方法に準じて打錠することができ、好ましくは打錠温度約25℃〜約60℃で打錠するのが好ましい。
「球状」とは、真球状に限らず、断面楕円状、なす型状、液滴状などの曲面を有する形状も含む意味に用いる。
「平均粒径」とは、特に断りのない限り、体積基準メジアン径(メジアン径:累積分布50%相当粒子径)を示す。その測定方法としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置HEROS RODOS(Sympatec社(ドイツ)製)を用いる方法が挙げられる。
本発明における「細粒」は、口中でのザラツキ感や違和感を感じさせないために、その平均粒径は400μm以下であるのが好ましい。さらに好ましい平均粒径は、300〜400μmである。
該「細粒」の平均粒子径ではなく、最大の粒子の大きさを規定する場合には、粒径が実質的に425μm以下、好ましくは実質的に400μm以下である。好ましい範囲は、粒径が実質的に300〜425μm、さらに好ましくは実質的に300〜400μmである。
「粒径が実質的に425μm以下である」および「粒径が実質的に400μm以下である」の「実質的に」の意味は、不可避的に混入する粒子である限り、それぞれ上記範囲を外れる粒子径の粒子を少量(5重量%以下)含んでいてもよいことを意味する。
本発明の「口腔内崩壊錠」は、錠剤の直径を5〜20mm、好ましくは7〜15mm、さらに好ましくは8〜13mmにすると、服用の取り扱いが有利となる。
本発明の口腔内崩壊性固形製剤の口腔内崩壊時間(健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で固形製剤が完全に崩壊するまでの時間)は、通常90秒以内、好ましくは1分以内、より好ましくは5〜50秒、さらに好ましくは5〜40秒、特に好ましくは5〜35秒である。
本発明の速崩壊性固形製剤の水中崩壊時間は、通常90秒以内、好ましくは1分以内、より好ましくは5〜40秒、さらに好ましくは5〜30秒、特に好ましくは5〜25秒である。
また、本発明の速崩壊性固形製剤の強度(錠剤硬度計による測定値)は、通常約10N〜約150N(約1kg〜約15kg)である。
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、特に口腔内崩壊錠として有用であり、水なしで、または水とともに服用される。服用方法としては、(1)口に含みそのまま飲み込まず少量の水、または水なしで口腔内の唾液で溶解または崩壊させて服用する方法、または(2)水とともにそのまま飲み込んで服用する方法が挙げられる。また、錠剤を水で溶解または崩壊させた後、服用してもよい。
本発明の口腔内崩壊性固形製剤(特に、口腔内崩壊錠)は、(a)水なしで服用する必要が多い場合、また(b)錠剤を飲み込むことが困難な患者が服用する場合、または(c)通常の錠剤なら喉に詰まらせてしまう恐れのある高齢者や子供が服用する場合などに有利に用いられる。
該口腔内崩壊性固形製剤の投与量は、医薬成分、投与対象、疾患の種類等により異なるが、医薬成分としての投与量が有効量となる範囲から選択すればよい。
例えば医薬成分がランソプラゾールである場合、本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、消化性潰瘍(例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群等)、胃炎、逆流性食道炎等の治療および予防;H.ピロリ除菌あるいは除菌の補助;消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制;侵襲ストレス(手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス)による上部消化管出血の抑制;非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防;手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防;麻酔前投与等に有用であり、その投与量は、成人1人(60kg体重)あたり、ランソプラゾールとして0.5〜1500mg/日、好ましくは5〜150mg/日である。
なお、特記しない限り、以下の%は重量%を示す。
錠剤の硬度は、下記試験法によって測定した。
1)硬度試験
錠剤硬度計(富山産業(株)製)を用いて測定した。試験は10回行い、その平均値を示す。
ノンパレル105(商品名)(粒子径100〜200μm)41.58kgを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、MP−400型〕に入れ、定常状態の排気温度が約31℃になるよう送風温度をコントロールし、タンジェンシャルスプレー方式で、供給速度1.4kg/分となるように、予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量257.6kgのバルク液を噴霧した時点で、引き続き(2)の下掛けフィルム有核散剤の製造に移行した。
[バルク液]
(2)下掛フィルム有核散剤の製造
上記(1)の有核散剤の製造に引き続き、定常状態の排気温度が約41℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度1.2kg/分となるように噴霧した。規定量132.0kgのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を約11分間行った後、42号の丸篩(350μm)と100号の丸篩(150μm)で篩過し、下掛フィルム有核散剤132kgを得た。
[下掛フィルム液]
(3)腸溶性有核散剤の製造
上記(2)の下掛フィルム有核散剤44.0kgを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、MP−400型〕に入れ、定常状態の排気温度が約42℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液(A)をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度1.05kg/分となるように、規定量54.6kgの腸溶性フィルム液を噴霧した。
[腸溶性フィルム液(A)]
引き続き、定常状態の排気温度が約42℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液(B)をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度1.00kg/分となるように、規定量201.6kgの腸溶性フィルム液を噴霧した。
[腸溶性フィルム液(B)]
引き続き、定常状態の排気温度が約42℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した上記組成の腸溶性フィルム液(A)をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度1.05kg/分となるように、規定量27.3kgの腸溶性フィルム液を噴霧した。
(4)β型マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造
上記(3)に引き続き、定常状態の排気温度が約42℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度0.64kg/分となるように噴霧した。規定量29.4kgを噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を続け排気温度が65℃に達した後、冷却した。これを、35号の丸篩(420μm)と60号の丸篩(250μm)を用いて篩過し、106kgのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。
得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、340μmであった。
[フィルム液]
(5)添加剤造粒末の製造
流動層造粒乾燥機〔フロイント社製、FLO−N−120型〕に粉砕δ型マンニトール84.68kg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH―33)12.48kg、結晶セルロース12.48kg、クロスポビドン6.24kg、アスパルテーム1.248kgをいれ、給気温度を95℃から段階的に70℃まで下げ、給気量22m3/分で流動させ、δ型マンニトール3.744kg、無水クエン酸1.248kgを精製水28.29kgに溶解させた液を供給速度2000g/分で全量噴霧し、噴霧終了後に排気温度が55℃になるまで乾燥を行い乾燥末を得た。得られた乾燥末をスクリーンサイズ1.575mmφのコーミル〔クワドロ製〕で整粒し添加剤造粒末を得た。
(6)混合末の製造
上記(4)のオーバーコート腸溶性有核散剤108.0kgと上記(5)の添加剤造粒末117.4kgおよびフレーバー(STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニッヒ(株))0.18kgをタンブラー混合機〔昭和化学機械工作所製、TM−1000型〕に入れ、回転数10min−1で10分間混合を行い、ステアリン酸マグネシウム2.4kgを加え更に回転数5min−1で2分間混合を行い混合末を得た。
(7)口腔内崩壊錠の製造
上記の混合末20kgをロータリー式打錠機〔菊水製作所製、リブラII型〕を用いて、1錠570mg、12mmφ隅角平面の杵で打錠圧が約22kN/杵、約30kN/杵、約39kN/杵になるように臼温度を47℃にして加温打錠した。
(8)加温打錠による効果
得られた錠剤の硬度は表1の通りであった。表1には、上記(5)添加剤造粒末の製造において、δ型マンニトールに替えてβ型マンニトールを使用して製造した錠剤の硬度も示す。
本発明の製造法により得られる口腔内崩壊性固形製剤は、優れた崩壊性あるいは溶解性を有しているため、高齢者、小児がたとえ水なしであっても手軽に服用できる製剤として、種々の疾病の治療、予防に用いられる。
Claims (16)
- 医薬成分を含有する細粒と、流動層造粒法により造粒されたδ型マンニトールを含有する添加剤とを混合し、打錠することを特徴とする口腔内崩壊性固形製剤の製造法。
- δ型マンニトールを水性溶媒と接触させる工程を含むことを特徴とする請求項1記載の製造法。
- δ型マンニトールを含有する添加剤が、さらに(i)結晶セルロースおよび/または(ii)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする請求項1記載の製造法。
- 流動層造粒が、δ型マンニトールを溶解した溶液を噴霧する工程および乾燥工程を有することを特徴とする請求項1記載の製造法。
- 溶液が水溶液である請求項4記載の製造法。
- 流動層造粒法により乾燥末を製造した後に、得られた添加剤乾燥末を整粒することを特徴とする請求項1記載の製造法。
- 医薬成分が酸に不安定な生理活性物質である請求項1記載の製造法。
- 医薬成分がプロトンポンプインヒビター(PPI)である請求項1記載の製造法。
- 酸に不安定な生理活性物質がベンズイミダゾール系化合物またはその塩である請求項7記載の製造法。
- ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾールもしくはその塩、またはその光学活性体である請求項9記載の製造法。
- 細粒の平均粒径が約400μm以下である請求項1記載の製造法。
- 細粒中に塩基性無機塩を含有する請求項11記載の製造法。
- 細粒が腸溶性被覆層で被覆された請求項11記載の製造法。
- 請求項1記載の製造法を用いて得られる口腔内崩壊性固形製剤。
- 強度(錠剤硬度計による測定値)が約10N〜約150Nである請求項14記載の口腔内崩壊性固形製剤。
- 口腔内崩壊時間が90秒以内である請求項14記載の口腔内崩壊性固形製剤。
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