ES2657673T3 - Formulaciones recubiertas entéricas de pancrelipasa, de baja intensidad - Google Patents

Formulaciones recubiertas entéricas de pancrelipasa, de baja intensidad Download PDF

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Danilo Clementi
Christian Stollberg
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una mezcla en polvo de enzimas digestivas que comprende una enzima digestiva, y un vehículo, en la que: a) la cantidad total de enzima digestiva en la composición es de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 19% en peso, y el vehículo comprende partículas con un tamaño superior a 100 μm.

Description

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alcohol cetílico/mirístico. El plastificante preferente es un plastificante distinto de ftalato o mezclas de dos o más (preferentemente dos) de los plastificantes enumerados en cualesquiera combinaciones.
El material inorgánico puede incluir, por ejemplo, dióxido de silicio, sales de sodio, sales de calcio, sales de magnesio, sales de aluminio, hidróxidos de aluminio, hidróxidos de calcio, hidróxidos de magnesio, talco y sus combinaciones. En una realización, este material es talco.
Dependiendo del uso pretendido para la composición, la relación entre el polímero entérico y el al menos un material inorgánico puede estar en el intervalo de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:60 en peso. En otra realización, la relación entre el polímero entérico y el al menos un material inorgánico puede estar en el intervalo de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 1:50 en peso. En otra realización, la relación entre el polímero entérico y el al menos un material inorgánico puede estar en el intervalo de aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:40 en peso. La relación entre el polímero entérico y el al menos un material inorgánico puede variar de aproximadamente
5:1 a aproximadamente 1:30 en peso, preferentemente la relación entre el polímero entérico y el al menos un material inorgánico varía de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:25 en peso o de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:9 en peso. La relación entre el polímero entérico y el al menos un material inorgánico puede variar en el intervalo de aproximadamente 10:4 a aproximadamente 10:7 en peso. El material inorgánico del recubrimiento entérico comprende de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10% en peso del peso del peso total de las partículas. En otra realización el material inorgánico comprende aproximadamente el 3, aproximadamente el 5, aproximadamente el 7 o aproximadamente el 10% en peso de las partículas. Cuando el material inorgánico es talco, comprende aproximadamente del 20 a aproximadamente el 60% del peso del recubrimiento seco, por ejemplo aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 55% o aproximadamente el 60% del peso del recubrimiento seco (incluidos todos los intervalos, subintervalos y valores comprendidos entre los mismos. En una realización preferente, el compuesto inorgánico es talco. En otra realización particular más, el recubrimiento seco de las partículas comprende aproximadamente el 31% de talco.
En una realización de la invención, el recubrimiento comprende aproximadamente del 10 a aproximadamente el 20% de al menos un polímero entérico, de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 10% de al menos un compuesto inorgánico y de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 2% de al menos un plastificante (en base al peso total de las partículas). Por ejemplo, el recubrimiento puede comprender de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 20% de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 10% de talco y de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 2% de citrato de trietilo (en base al peso total de las partículas).
El recubrimiento puede aplicarse a las perlas que contienen las enzimas digestivas diluidas como una solución del polímero entérico (y opcionalmente un material inorgánico suspendido) en un disolvente orgánico tal como un alcohol (por ejemplo, etano, alcohol isopropílico), una cetona (por ejemplo, acetona), cloruro de metileno o sus mezclas (por ejemplo, mezclas de acetona y etanol). En una realización preferente, el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa es el polímero entérico y la acetona es el disolvente.
Las perlas que contienen enzimas digestivas diluidas pueden formularse después para dar cualquier forma de dosificación de uso oral adecuada. Las formas de dosificación preferentes de la presente invención son las cápsulas. Las cápsulas mismas pueden estar compuestas por cualquier material biodegradable convencional conocido en la técnica, por ejemplo, gelatina, polisacáridos tales como pululano, o materiales celulósicos modificados tales como hidroxipropilmetilcelulosa. Con el fin de mejorar la estabilidad de las enzimas digestivas estabilizadas, la cápsula puede secarse antes del llenado o puede seleccionarse una cápsula constituida por un material con un contenido de humedad bajo. En una realización preferente, la cubierta de la cápsula está compuesta por hidroxipropilmetilcelulosa y tiene un contenido de agua de aproximadamente el 5% o inferior, por ejemplo aproximadamente cualquiera entre el 4% o menos, el 2% o menos, o el 2-5%, o el 3-5%, que tienen preferentemente un contenido de agua inferior a aproximadamente el 3%, incluso preferentemente inferior al 2%.
La expresión "contenido de humedad", también denominado "contenido de agua", significa la cantidad de agua que contiene una composición. Para composiciones que no cambian el volumen con el cambio de contenido de humedad, el contenido de humedad puede expresarse volumétricamente (es decir, en volumen) como la relación de la masa de humedad con respecto al volumen seco del material. Para composiciones que cambian el volumen con el cambio de contenido de humedad, el contenido de humedad puede expresarse gravimétricamente (por ejemplo, en peso) como la masa de agua eliminada después del secado por unidad de masa seca del espécimen. La determinación del contenido de humedad puede realizarse mediante cualquiera de los métodos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, el contenido de humedad puede determinarse mediante valoración química, tal como una valoración de Karl Fischer, en la que se disuelve una muestra en una celda de valoración electroquímica.
El agua de la muestra se consume en una reacción electroquímica cuyo punto final se mide potenciométricamente, proporcionando, de este modo, una medida directa de la cantidad de agua en la muestra. Alternativamente, pueden usarse métodos termogravimétricos relativamente sencillos tales como “pérdida en el secado” (LoD), en el que se mide la masa antes y después del secado controlado. La pérdida de masa después del secado se atribuye a la
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Isomaltitol
0.434 0.500 13.20 5.5 / / / 2.55 / / 2.57 2.84
Lactosa anhidra
0.769 0.833 7.68 4.34 / / / 0.43 / / 0.51 0.86
Celulosa microcristalina A1
0.434 0.515 15.73 4.34 / / / 3.89 3.92 3.96 / /
Inositol
0.609 0.781 22.02 6.66 / / / 0.61 / / 0.45 0.93
Mezclas de celulosa microcristalina B2 +C3 (1:1)
0.442 0.549 19.49 No fluye 5.88 / / 2.72 2.8 2.91 / /
Celulosa microcristalina A1 + C3 (1:1)
0.454 0.568 20.07 No fluye 14.28 / / 3.36 4.17 4.17 / /
Celulosa microcristalina C3 +Trehalosa G (1:1)
0.561 0.724 22.51 No fluye 8.33 / / 2.78 5.64 5.86 / /
Celulosa microcristalina C3 + L-Prolina (1:1)
0.515 0.649 20.65 No fluye 12.5 / / 2.39 2.19 2.18 / /
Celulosa microcristalina C3 + Lactosa anhidra (1:1)
0.555 0.684 18.86 No fluye 3.33 / / 2.07 2.27 2.15 / /
Celulosa microcristalina C3 + Monohidrato de lactosa (1:1)
0.521 0.657 20.70 No fluye 10.0 / / 1.94 2.18 2.36 / /
Celulosa microcristalina C3 + Calcio dibásico (1:1)
0.561 0.704 20.31 No fluye 10.5 / / 2.1 2.5 2.65 / /
Celulosa microcristalina C3 + Isomaltitol (1:1)
0.510 0.609 16.26 No fluye 12.5 / / 3.38 3.37 3.4 / /
Celulosa microcristalina C3 + Inositol (1:1)
0.531 0.675 21.33 No fluye 6.66 / / 2.29 / / 2.06 2.27
A Muestra de referencia: pancrelipasa (90%), croscarmelosa sódica (3.0%), aceite de ricino hidrogenado (1.0%), dióxido de silicona coloidal (0.5%), celulosa microcristalina (5%) (Avicel® PH101); estearato de magnesio (0.5%)
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dióxido de silicona coloidal, 0.5%; estearato de magnesio, 0.5%), en la que cada dicho % en peso se basa en el peso total de los C no recubiertos.
Los microcomprimidos recubiertos entéricamente 2 (C2) contienen: el 15% de pancrelipasa, el 40% de celulosa microcristalina A (contenido de humedad inferior al 5%, tamaño de partícula promedio nominal de 160 m, tamaño
5 de malla 38: cantidad retenida ≤ 1.0%, tamaño de malla 94: cantidad retenida ≤ 50.0%, tamaño de malla 300: cantidad retenida ≤ 70.0%), el 40% de trehalosa, el 5% de excipientes (croscarmelosa sódica, 3.0%; aceite de ricino hidrogenado, 1.0%; dióxido de silicona coloidal, 0.5%; estearato de magnesio, 0.5%), en la que cada dicho % en peso se basa en el peso total de los C no recubiertos.
Los microcomprimidos recubiertos entéricamente 3 (C3) contienen: el 15% de pancrelipasa, el 40% de celulosa
10 microcristalina B (contenido de humedad inferior al 5%, tamaño de partícula promedio nominal de 180 m, tamaño de malla 60: cantidad retenida ≥ 10.0%, tamaño de malla 100: cantidad retenida ≥ 50.0%), el 40% de trehalosa, el 5% de excipientes (croscarmelosa sódica, 3.0%; aceite de ricino hidrogenado, 1.0%; dióxido de silicona coloidal, 0.5%; estearato de magnesio, 0.5%), en la que cada dicho % en peso se basa en el peso total de los C.
Las celulosas microcristalinas A y B se definen en la Tabla 5 del Ejemplo 3; la composición de recubrimiento entérico 15 es la misma que la del recubrimiento del Ejemplo 7 (Tabla 11).
Tabla 12. Estabilidad de microcomprimidos (C) de pancrelipasa diluida recubiertos entéricamente en masa; condiciones de almacenamiento: 40 °C + el 75% de humedad relativa
Actividad de lipasa (unidades USP /mg)
Lote
Tiempo 0 Tiempo 3 meses Dif con el tiempo
C1 (vehículo: celulosa microcristalina A)
11.5 11.2 97
C2 (vehículo: celulosa microcristalina A y trehalosa)
11.7 11.7 100
C3 (vehículo: celulosa microcristalina B y trehalosa)
11.5 11.4 99

Tabla 13. Análisis de microcomprimidos de pancrelipasa diluida recubiertos entéricamente, C1 (vehículo: celulosa 20 microcristalina A); condiciones de almacenamiento: 25 °C, el 60% de humedad relativa
Ensayo
Especificación Tiempo 0 Tiempo 1 mes Tiempo 2 meses Tiempo 3 meses
Apariencia:
Perlas marrones claras pequeñas corresp corresp corresp corresp
Actividad de lipasa (unidades USP /cps)
90-110% de lo indicado en etiqueta 675-825 unidades USP/cps 735 761 754 774
% de lo indicado en etiqueta
98 101 101 103
Dif T0 (%)
104 103 105
Actividad de proteasa (unidades USP /cps)
1,250-3,850 unidades USP/cps 2,015 2,145 2,145 2,210
Actividad de amilasa (unidades USP /cps)
1,600-6,575 unidades USP/cps 2,600 2,665 2,665 2,795
Ácido ftálico (%)
NMT 1.4% 0.1 0.1 0.1 0.1
LoD (%)
NMT 5.0% 2.4 0.5 0.1 0.3
Disolución (%)
NLT 75% 30 min 84% (RSD 3.6) 87% (RSD 2.6) 85% (RSD 2.1) 83% (RSD 3.0)
19
Disolución (%) x 1.125
95% (RSD 2.9) 98% (RSD 2.2) 96% (RSD 1.5) 94% (RSD 3.0)
Peso n = 10 (mg)
65 65 65 65

Tabla 14. Análisis de microcomprimidos de pancrelipasa diluida recubiertos entéricamente, C1 (vehículo: celulosa microcristalina A); condiciones de almacenamiento: 40 °C, el 75% de humedad relativa
Ensayo
Especificación Tiempo 0 Tiempo 1 mes Tiempo 2 meses Tiempo 3 meses
Apariencia:
Perlas marrones claras pequeñas corresp corresp corresp corresp
Actividad de lipasa (unidades USP /cps)
90-110% de lo indicado en la etiqueta 675-825 unidades USP/cps 735 754 754 754
% de lo indicado en la etiqueta
98 101 101 101
Dif T0 (%)
103 103 103
Actividad de proteasa (unidades USP /cps)
1,250-3,850 unidades USP/cps 2,015 2,080 2,015 2,015
Actividad de amilasa (unidades USP /cps)
1,600-6,575 unidades USP/cps 2,600 2,665 2,600 2,795
Ácido ftálico (%)
NMT 1.4% 0.1 0.1 0.1 0.1
LoD (%)
NMT 5.0% 2.4 0.4 0.1 0.2
Disolución (%)
NLT 75% 30 min 84% (RSD 3.6) 84% (RSD 2.9) 83% (RSD 2.2) 82% RD 1.8)
Disolución (%) x 1.125
95% (RSD 2.9) 94% (RSD 2.2) 96% (RSD 2.3) 93% (RSD 1.8)
Peso n = 10 (mg)
65 65 65 65

Tabla 15. Análisis de microcomprimidos de pancrelipasa diluida recubiertos entéricamente, C2 (vehículo: celulosa microcristalina A y trehalosa); condiciones de almacenamiento: 25 °C, el 76% de humedad relativa
Ensayo
Especificación Tiempo 0 Tiempo 1 mes Tiempo 2 meses Tiempo 3 meses
Apariencia:
Perlas marrones claras pequeñas corresp corresp corresp corresp
Actividad de lipasa (unidades USP /cps)
90-110% de lo indicado en la etiqueta 675-825 unidades USP/cps 736 755 762 755
% de lo indicado en la etiqueta
98 101 102 101
Dif T0 (%)
103 104 103
Actividad de proteasa (unidades USP /cps)
1,250-3,850 unidades USP/cps 1,984 2,048 1,984 2,112
Actividad de amilasa (unidades USP /cps)
1.600-6.575 U USP/cps 2,496 2,688 2,880 2,816
Ácido ftálico (%)
NMT 1.4% 0.1 0.1 0.1 0.1
LoD (%)
NMT 5.0% 1.6 0.2 0.2 0.3
20
Disolución (%)
NLT 75% 30 min 84% (RSD 2.0) 91% (RSD 3.6) 87% (RSD 2.4) 86% RD 12.2)
Disolución (%) x 1.125
94% (RSD 2.3) 103% (RSD 3.6) 98% (RSD 2.5) 96% (RSD 1.7)
Peso n = 10 (mg)
64 64 64 64

Tabla 16. Análisis de microcomprimidos de pancrelipasa diluida recubiertos entéricamente, C2 (vehículo: celulosa microcristalina A y trehalosa); condiciones de almacenamiento: 40 °C, el 75% de humedad relativa
Ensayo
Especificación Tiempo 0 Tiempo 1 mes Tiempo 2 meses Tiempo 3 meses
Apariencia:
Perlas marrones claras pequeñas corresp corresp corresp corresp
Actividad de lipasa (unidades USP /cps)
90-110% de lo indicado en la etiqueta 675-825 unidades USP/cps 736 755 781 742
% de lo indicado en la etiqueta
98 101 104 199
Dif T0 (%)
103 106 101
Actividad de proteasa (unidades USP /cps)
1,250-3,850 unidades USP/cps 1,984 2,240 2,048 1,984
Actividad de amilasa (unidades USP /cps)
1,600-6,575 unidades USP/cps 2,496 2,688 2,880 2,688
Ácido ftálico (%)
NMT 1.4% 0.1 0.1 0.1 0.1
LoD (%)
NMT 5.0% 1.6 0.5 0.2 0.3
Disolución (%)
NLT 75% 30 min 84% (RSD 2.0) 91% (RSD 2.6) 87% (RSD 3.7) 84% RD 1.4)
Disolución (%) x 1.125
94% (RSD 2.3) 103% (RSD 2.7) 98% (RSD 4.0) 94% (RSD 1.7)
Peso n = 10 (mg)
64 64 64 64

Tabla 17. Análisis de microcomprimidos de pancrelipasa diluida recubiertos entéricamente, C3 (vehículo: celulosa microcristalina B y trehalosa); condiciones de almacenamiento: 25 °C, el 60% de humedad relativa
Ensayo
Especificación Tiempo 0 Tiempo 1 mes Tiempo 2 meses Tiempo 3 meses
Apariencia:
Perlas marrones claras pequeñas corresp corresp corresp corresp
Actividad de lipasa (unidades USP /cps)
90-110% de lo indicado en la etiqueta 675-825 unidades USP/cps 746 770 779 792
% de lo indicado en la etiqueta
99 104 104 106
Dif T0 (%)
104 104 106
Actividad de proteasa (unidades USP /cps)
1,250-3,850 unidades USP/cps 1,980 2,112 2,112 2,112
Actividad de amilasa (unidades USP /cps)
1,600-6,575 unidades USP/cps 2,640 2,838 2,772 2,838
Ácido ftálico (%)
NMT 1.4% 0.1 0.1 0.1 0.1
21
LoD (%)
NMT 5.0% 1.6 0.5 0.2 0.3
Disolución (%)
NLT 75% 30 min 87% (RSD 2.4) 91% (RSD 2.6) 89% (RSD 1.4) 91% RD 3.4)
Disolución (%) x 1.125
98% (RSD 2.1) 102% (RSD 2.7) 100% (RSD 1.2) 103% (RSD 3.4)
Peso n = 10 (mg)
66 66 66 66

Tabla 18. Análisis de microcomprimidos de pancrelipasa diluida recubiertos entéricamente, C3 (vehículo: celulosa microcristalina B y trehalosa); condiciones de almacenamiento: 40 °C, el 75% de humedad relativa
Ensayo
Especificación Tiempo 0 Tiempo 1 mes Tiempo 2 meses Tiempo 3 meses
Apariencia:
Perlas marrones claras pequeñas corresp corresp corresp corresp
Actividad de lipasa (unidades USP /cps)
90-110% de lo indicado en la etiqueta 675-825 unidades USP/cps 746 766 766 766
% de lo indicado en la etiqueta
99 102 102 102
Dif T0 (%)
103 103 103
Actividad de proteasa (unidades USP /cps)
1,250-3,850 unidades USP /cps 1,980 1,980 2,046 2,046
Actividad de amilasa (unidades USP /cps)
1,600-6,575 unidades USP/cps 2,640 2,838 2,706 2,904
Ácido ftálico (%)
NMT 1.4% 0.1 0.1 0.1 0.1
LoD (%)
NMT 5.0% 1.6 0.4 0.1 0.3
Disolución (%)
NLT 75% 30 min 87% (RSD 2.4) 89% (RSD 1.0) 86% (RSD 1.4) 88% RD 2.4)
Disolución (%) x 1.125
98% (RSD 2.1) 100% (RSD 0.9) 97% (RSD 1.2) 99% (RSD 2.1)
Peso n = 10 (mg)
66 66 66 66
Los resultados indican que la pancrelipasa diluida de la invención es muy estable durante un periodo de tiempo largo incluso en condiciones agravadas de almacenamiento.
22

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