EA029101B1

EA029101B1 - Составы с низкой дозой панкрелипазы и кишечнорастворимым покрытием

Info

Publication number: EA029101B1
Application number: EA201390409A
Authority: EA
Inventors: Джованни Ортенци; Франца Джузеппе Де; Данило Клементи; Кристиан Столльберг; Луиджи Больтри
Original assignee: Апталис Фарма Лимитид
Priority date: 2010-10-01
Filing date: 2011-09-30
Publication date: 2018-02-28
Also published as: US20220280433A1; KR20140019292A; EA201590835A1; ZA201303087B; EP2621476B8; ES2515715T5; EA030450B1; EP2621476B2; EP2818160A1; EP2621476B1; CN108187033A; KR101968457B1; AU2011309763A1; CA2812862C; EA201390409A1; AU2015243026A1; RS53587B1; CL2011002432A1; SMT201400149B; AU2011309763B2

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции или лекарственной форме со стабильным низким содержанием панкрелипазы, содержащей по меньшей мере один пищеварительный фермент панкрелипазу и один или более носителей, включающих микрокристаллическую целлюлозу с размером частиц более 100 мкм. Изобретение также относится к способу получения композиции или лекарственной формы. Кроме того, изобретение направлено на лечение и предупреждение расстройств или состояний, связанных с недостаточностью пищеварительного фермента, у пациента, нуждающегося в этом, включающие введение указанному пациенту фармацевтически приемлемого количества композиции со стабильным низким содержанием панкрелипазы или ее лекарственной формы.

Description

029101

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Заявка на данное изобретение заявляет приоритет предварительной заявки на патент США с серийным № 61/389037, поданной 1 октября 2010 г., которая включена в данный документ с помощью ссылки в ее полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

В различных вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции со стабильным низким содержанием пищеварительного фермента (разбавленным пищеварительным ферментом), содержащие по меньшей мере один пищеварительный фермент и по меньшей мере один носитель, или на их лекарственную форму. В других вариантах осуществления настоящее изобретение также направлено на способы получения композиции или лекарственной формы. В дополнительных вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на лечение и профилактику расстройств, связанных с недостаточностью пищеварительного фермента у пациента, нуждающегося в этом, включающие введение указанному пациенту фармацевтически приемлемого количества композиции со стабильным низким содержанием пищеварительного фермента или ее лекарственной формы.

Уровень техники изобретения

Надлежащее дозирование лекарственных препаратов для пациентов является важной задачей в области медицины. Для младенцев, или маленьких детей, или в особенности пожилых пациентов, а иногда также для взрослого населения введение лекарственных препаратов и способы дозирования часто представляют существенные проблемы. Как хорошо известно в данной области техники, лекарственные препараты представлены во многих формах (например, жидкости, твердого вещества и комбинаций твердых веществ в жидкостях), и их вводят пациентам многими путями (например, перорально, посредством инъекции, трансдермально).

По оценке РИЛ, более 200000 американцев страдают от экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ΕΡΙ). ΕΡΙ включает физиологическое расстройство, при котором индивидуумы не способны должным образом переваривать пищу вследствие недостатка пищеварительных ферментов, вырабатываемых их поджелудочной железой. Этот недостаток пищеварительных ферментов приводит к таким расстройствам, как, например, нарушение пищеварения и нарушение всасывания питательных веществ, которые приводят к недостаточности питания и другим последующим нежелательным физиологическим состояниям, связанным с ними. Эти расстройства являются типичными для страдающих от фибрознокистозной дегенерации (СР) и других состояний, подвергающих риску экзокринную функцию поджелудочной железы, как, например, рак поджелудочной железы, резекция поджелудочной железы и панкреатит. Недостаточность питания может быть опасной для жизни, если ее не лечить, особенно в случае младенцев и пациентов с СР, и расстройства могут привести к нарушению роста, ослабленной иммунной реакции и сокращенной прогнозируемой продолжительности жизни.

Пищеварительные ферменты, как, например, панкрелипаза и другие продукты на основе ферментов поджелудочной железы (ΡΕΡ), можно вводить, по меньшей мере, для частичного лечения ΕΡΙ. Вводимые пищеварительные ферменты обеспечивают пациентам возможность более эффективно переваривать пищу. Терапия ферментами является важнейшим аспектом клинического контроля питания и пищеварения в популяции с СР. Недавно опубликованные руководства по лечению младенцев рекомендуют немедленное начало ΡΕΚΤ (заместительная терапия ферментами поджелудочной железы) у новорожденных с СР с симптоматической или подтвержденной недостаточностью поджелудочной железы. В пределах этой общей схемы нужно установить оптимальную схему приема. Полагают, что применение ΡΕΚΤ у младенцев может улучшить краткосрочные и долгосрочные эффекты в отношении роста и питания и впоследствии улучшить функционирование легких и в итоге - выживание.

Ферменты поджелудочной железы, которые применяли для лечения ΕΡΙ для компенсирования утраты пищеварительной функции, применяли в течение более 60 лет. Их применение до недавнего времени не являлось объектом современных нормативных рекомендаций, регулирующих одобрение на использование лекарственных средств на основании безопасности, и эффективности, и контроля при производстве. В последнее время заместительные терапии ферментами для поджелудочной железы стали объектом инициатив регулирующих органов США и Европы, которые требуют, чтобы представленные на рынке продукты на основе ферментов поджелудочной железы проходили актуальную процедуру одобрения лекарственного средства, чтобы оставаться в продаже. Ζοηρορ®. Сгеоп® и ΡαηοΓοαζο® представляют собой три продукта, которые успешно прошли ряд процедур РИЛ и одобрены для продажи в Соединенных Штатах Америки. На других территориях/в других странах, где подобные инициативы все еще рассматриваются или все еще не внедрены, ряд продуктов на основе ферментов поджелудочной железы все еще остаются доступными.

Для перорального введения были разработаны капсулы, содержащие пищеварительные ферменты, такие как панкрелипаза. Однако, если пациент не способен глотать капсулы, каждую капсулу можно открыть, а содержимое высыпать на небольшое количество пищи, обычно мягкой кислой пищи (такой как коммерчески доступный яблочный мусс), и ввести перорально пациенту при помощи ложки. Альтернативно, такие лекарственные препараты можно вводить перорально младенцам и детям с помощью впрыскивающего устройства, содержащего содержимое, суспендированное в среде, пригодной для введения

- 1 029101

таким образом.

Продукты на основе панкрелипазы обычно обозначены на этикетке как содержащие три класса ферментов: липазу, амилазу и протеазу, и приведены их уровни или активность. Эти ферменты катализируют гидролиз жиров до глицерина и жирных кислот, крахмала до декстрина и сахаров и белков до аминокислот и производных веществ. Пищеварение, однако, представляет собой сложный процесс, включающий многие другие ферменты и субстраты, которые способствуют коррекции функции пищеварения и выработке полного спектра продуктов переваривания. Другие ферменты, содержащиеся в панкрелипазе, включают трипсин, карбоксипептидазы, эластазы, фосфолипазы и холестеразы, среди прочих, и разнообразные кофакторы и коферменты. Эти вещества вырабатываются в естественных условиях в поджелудочной железе и также способствуют коррекции функции пищеварения.

Панкрелипазу обычно получают из поджелудочных желез свиней, хотя также можно использовать другие источники, например, описанные в патентных документах И8 6051220, И8 2004/0057944, 2001/0046493 и АО 2006/044529, каждый из которых включен в данный документ с помощью ссылки в своей полноте во всех смыслах.

Ферменты поджелудочной железы проявляют оптимальную активность приблизительно при нейтральных и слабощелочных условиях. В условиях желудка ферменты поджелудочной железы могут быть инактивированы, что приводит в результате к потере биологической активности. Таким образом, вводимые извне ферменты обычно защищены от инактивации в желудке, и они остаются интактными в течение их прохождения через желудок и в двенадцатиперстную кишку. Следовательно, желательным является нанесение покрытия на ферменты поджелудочной железы. Панкреатические липазы наиболее чувствительны к инактивации в желудке и являются наиболее важным классом ферментов при лечении нарушения всасывания. Липазную активность обычно отслеживают для определения стабильности ферментной композиции, содержащей липазу.

Полное содержание патента США № 7658918, выданного ОПсп/ί с1 а1., прямо включено в данный документ с помощью ссылки в своей полноте во всех смыслах. В патенте США № 7658918 описаны стабильные композиции пищеварительных ферментов и объясняется, что определенные лекарственные препараты в форме частиц, вводимые перорально, разработаны для прохождения через желудок пациента и, впоследствии, для высвобождения в кишечнике; общее количество панкрелипазы (по весу) в ядрах частиц, содержащихся в композициях или пероральных лекарственных формах, раскрываемых в указанном патенте, составляет 68-90%.

Лр1аЙ8 РЬагша представляет на рынке, по меньшей мере, несколько лекарственных препаратов панкрелипазных ферментов в виде гранул из множества частиц с кишечнорастворимым покрытием. Например, Лр1аЙ8 Рйагша представляет на рынке капсулы с отсроченным высвобождением для лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ЕР1) у пациентов под обозначением ЕИК-1008 и зарегистрированной торговой маркой Ζβηρβρ®. Каждая капсула Ζβηρβρ® для перорального введения содержит гранулы с кишечнорастворимым покрытием с высоким содержанием панкрелипазы (1,8-1,9 мм с 3000, 5000 единицами липазы И8Р, 2,2-2,5 мм с 10000, 15000 и 20000 и 25000 единицами липазы И8Р).

Все из представленных на рынке продуктов на основе панкрелипазы имеют очень высокое содержание панкрелипазы.

Некоторые коммерчески доступные композиции пищеварительных ферментов демонстрируют потерю липазной активности со временем вплоть до приблизительно 35% или более. С целью компенсации потери ферментативной активности за время хранения и для гарантии того, что продукт обеспечивает заявленную на этикетке активность в конце срока хранения, производители обычно переполняют лекарственные формы на 5-60%, и актуальные стандарты И8Р для капсул с отсроченным высвобождением панкрелипазы предусматривают панкрелипазу, эквивалентную не менее 90% и не более 165% указанной на этикетке липазной активности. Практически это означает, что пациенты и медицинские работники, имеющие право назначать лекарственные препараты, иногда не способны точно оценить дозировку, причем практическим результатом этого является то, что соответствующую дозировку требуется определять эмпирически для каждого нового рецепта. Пациенты с расстройствами по типу экзокринной недостаточности поджелудочной железы полагаются на эти препараты с тем, чтобы обеспечить необходимые им ферменты для надлежащего переваривания пищи. Если этикетка содержит неточные сведения об активности конкретного продукта, то пациент подвержен риску получения чрезмерного или слишком малого количества лекарственного препарата.

Кроме того, существуют несколько ситуаций, при которых низкая дозировка необходима, а соответствующего дозирования лекарственного препарата нельзя достичь с применением существующих составов с высокой дозировкой. Это становится особенно важным в случае, когда панкрелипазу необходимо вводить младенцам в дозе в диапазоне от 500 единиц липазы на прием пищи на 1 кг массы тела до 2000 единиц липазы на прием пищи на 1 кг, тогда должна быть доступна для введения лекарственная форма с низкой дозировкой или разбавленной панкрелипазой.

Общеизвестно, что при получении лекарственных форм с низкой дозировкой, имеющих однородное содержание лекарственного средства, сталкиваются с несколькими проблемами. Дополнительно к этому, в случае панкрелипазы как композиция, так и способ получения конечного разбавленного состава долж- 2 029101

ны быть такими, чтобы гарантировать надлежащую стабильность лабильных ферментов при хранении.

Соответственно, желательным было бы получить стабильную композицию с разбавленными пищеварительными ферментами или слабой дозировкой пищеварительных ферментов, имеющую высокую однородность содержания и способную поддерживать необходимую активность в течение ожидаемого срока хранения препарата ферментов.

Краткое описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме гранул панкрелипазы с кишечнорастворимым покрытием, содержащих панкрелипазу и один или более носителей, где общее количество панкрелипазы в композиции составляет от приблизительно 4 до приблизительно 20% от веса гранул без покрытия, и один или более носителей включают микрокристаллическую целлюлозу, имеющую размер частиц более 100 мкм, в количестве от примерно 70 до примерно 96% от веса гранул без покрытия.

В одном воплощении гранулы в составе композиции по изобретению имеют кишечнорастворимое покрытие, содержат приблизительно 15 вес.% панкрелипазы, приблизительно 80% одного или более носителей и приблизительно 5% дополнительных наполнителей, где каждый указанный вес.% взят от общего веса гранул без покрытия.

В еще одном воплощении композиция по изобретению дополнительно содержит носитель, выбранный из группы, состоящей из полиолов, сахаров, сахарных спиртов, целлюлозы, фосфатных солей кальция, аминокислот и их смеси.

В одном воплощении носитель выбран из группы, состоящей из трегалозы, инозита, Ь-пролина в безводной форме, безводного двухосновного фосфата кальция, безводной лактозы, моногидрата лактозы, изомальта, маннита или их смеси.

В одном воплощении носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, имеющую содержание влаги менее 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 160 мкм, размер в меш 38: остаток на сите <1,0%, размер в меш 94: остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%.

В одном воплощении носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, имеющую содержание влаги равное или меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 180 мкм, размер в меш 60: остаток на сите >10,0%, размер в меш 100: остаток на сите >50,0%.

В настоящем изобретении также предложена лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию по изобретению.

В одном воплощении указанная лекарственная форма представляет собой капсулу.

В еще одном воплощении липазная активность лекарственной формы составляет от приблизительно 500 до приблизительно 5000 единиц И8Р.

В еще одном воплощении липазная активность лекарственной формы составляет от приблизительно 675 до приблизительно 825 единиц И8Р.

В еще одном воплощении липазная активность лекарственной формы составляет от приблизительно 675 до приблизительно 825 единиц И8Р, протеазная активность составляет от 1250 до 3850 единиц И8Р и амилазная активность составляет от 1600 до 6575 единиц И8Р.

В изобретении также предложена упаковка, включающая герметичный контейнер, где герметичный контейнер включает влагостойкий материал, влагопоглотитель и по меньшей мере одну лекарственную форму по изобретению, где влагопоглотитель и по меньшей мере одна лекарственная форма находятся внутри герметичного контейнера.

В одном воплощении влагостойкий материал упаковки выбран из группы, состоящей из металла, стекла, пластика и покрытого металлом пластика.

В изобретении также предложен способ получения фармацевтической композиции по изобретению, включающий следующие этапы:

a) смешивание панкрелипазы в количестве от приблизительно 4 до приблизительно 20% от веса гранул без покрытия, одного или более носителей, включающих микрокристаллическую целлюлозу, имеющую размер частиц более 100 мкм, в количестве от примерно 70 до примерно 96% от веса гранул без покрытия, и необязательных дополнительных наполнителей;

b) прессование смеси в гранулы;

c) нанесение на гранулы покрытия из кишечнорастворимого полимера,

где этапы осуществляют в окружающей среде с низкой влажностью, и влажность носителя или носителей равна или меньше 5%.

В изобретении также предложен способ получения лекарственной формы по изобретению, включающий получение фармацевтической композиции по изобретению, включающее следующие этапы:

а) смешивание панкрелипазы в количестве от приблизительно 4 до приблизительно 20% от веса гранул без покрытия одного или более носителей, включающих микрокристаллическую целлюлозу, имеющую размер частиц более 100 мкм, в количестве от примерно 70 до примерно 96 % от веса гранул без покрытия, и необязательных дополнительных наполнителей;

- 3 029101

b) прессование смеси в гранулы;

где этапы осуществляют в окружающей среде с низкой влажностью и влажность носителя или носителей равна или меньше 5%; и

й) получение лекарственной формы из фармацевтической композиции по пп.1-5 или 6.

В одном воплощении способа получения лекарственной формы по изобретению лекарственная форма представляет собой капсулу с содержанием остаточной влаги ниже 5%.

В еще одном воплощении способа получения лекарственной формы по изобретению лекарственная форма представляет собой капсулу с содержанием остаточной влаги ниже 2%.

В изобретении также предложен способ лечения или предупреждения расстройства или состояния, связанного с недостаточностью пищеварительного фермента, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению или лекарственной формы по изобретению.

В изобретении также предложен способ заместительной терапии ферментами поджелудочной железы (РЕНТ) у новорожденного или младенца с фиброзно-кистозной дегенерацией с симптоматической или подтвержденной недостаточностью поджелудочной железы, экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, включающий введение новорожденному или младенцу фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению или лекарственной формы по изобретению.

В изобретении также предложен способ улучшения роста и питания новорожденного или младенца с симптоматической или подтвержденной недостаточностью поджелудочной железы, включающий введение новорожденному или младенцу фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению или лекарственной формы по изобретению.

Краткое описание фигуры

На фигуре показана твердость таблеток, состоящих из панкрелипазы и носителя (смесь 1: панкрелипаза; смесь 2: панкрелипаза и микрокристаллическая целлюлоза В; смесь 3: панкрелипаза и трегалоза; смесь 4: панкрелипаза и изомальт; смесь 5: панкрелипаза и двухосновный кальций; смесь 6: панкрелипаза и инозит; смесь 7: панкрелипаза и микрокристаллическая целлюлоза А).

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение направлено на стабильную композицию, содержащую по меньшей мере один пищеварительный фермент панкрелипазу и по меньшей мере один носитель где:

a) общее количество панкрелипазы в композиции составляет от приблизительно 4 до приблизительно 20 вес.%;

b) по меньшей мере один носитель в композиции представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, имеющую размер частиц более 100 мкм.

В другом варианте осуществления общее количество панкрелипазы в композиции составляет от приблизительно 5 до приблизительно 19 вес.%.

В другом варианте осуществления общее количество панкрелипазы в композиции составляет от приблизительно 10 до приблизительно 15 вес.%. В другом варианте осуществления настоящего изобретения общее количество панкрелипазы в композиции составляет от приблизительно 4%, или приблизительно 5%, или приблизительно 10%, или приблизительно 15%, или приблизительно 19 вес.%, включая все диапазоны и поддиапазоны между ними.

В композиции согласно настоящему изобретению панкрелипаза находится в форме гранул, предпочтительно в форме гранул панкрелипазы с кишечнорастворимым покрытием.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения гранулы с разбавленными пищеварительными ферментами содержат от приблизительно 4 до приблизительно 20 вес.% панкрелипазы и от приблизительно 70 до приблизительно 96% по меньшей мере одного носителя, или от приблизительно 5 до приблизительно 19 вес.% панкрелипазы и от приблизительно 71 до приблизительно 95% по меньшей мере одного носителя, или от приблизительно 10 до приблизительно 15 вес.% панкрелипазы и от приблизительно 75 до приблизительно 90% по меньшей мере одного носителя, где каждый указанный вес.% взят от общего веса гранул без покрытия.

В одном дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения гранулы с кишечнорастворимым покрытием содержат от приблизительно 10 до приблизительно 15 вес.% панкрелипазы и от приблизительно 80 до приблизительно 85% по меньшей мере одного носителя, где каждый указанный вес.% взят от общего веса гранул без покрытия.

В настоящем изобретении раскрыты порошковые смеси с низким содержанием панкрелипазы, которые имеют высокую однородность содержания и очень низкое разделение, в то же время также демонстрируя отличную текучесть. Эти смеси являются особенно подходящими для получения гранул с разбавленной панкрелипазой или с низким содержанием панкрелипазы.

Для настоящего изобретения гранулы пищеварительного фермента включают любой вид частиц. Выражение "гранула" включает зерна, таблетки, сферы, мини-таблетки, микротаблетки, микрочастицы, микросферы, мини-микросферы, микрокапсулы, микропеллеты, а также частицы диаметром приблизительно до 5 мм. Гранула может иметь любой подходящий размер или форму частиц. Например, гранулы

- 4 029101

могут иметь диапазон размера частиц от приблизительно 50 до приблизительно 5000 мкм или от приблизительно 50 до приблизительно 2000 мкм, они могут иметь номинальный (например, средний) диаметр частиц в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 5 мм или менее приблизительно 2 мм, например от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мм. Гранулы могут иметь диаметр, например, от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,6 мм, или от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,25 мм, или от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,25 мм. Также для настоящего способа подходят "минимикросферы", имеющие наименьший медианный размер частиц приблизительно 1,15 мм, или "микротаблетки", имеющие наибольший медианный размер частиц приблизительно 2,63 мм. Гранулы могут иметь средний размер частиц менее приблизительно 800 мкм, предпочтительно менее приблизительно 500 мкм, предпочтительно от приблизительно 400 до приблизительно 600 мкм или от приблизительно 250 до приблизительно 500 мкм. Эти гранулы могут иметь объемный диаметр (б (ν, 0,1) (определяемый как диаметр, где 10% объемного распределения находятся ниже этой величины, а 90% находятся выше этой величины) не менее 400 мкм и объемный диаметр б (ν, 0,9) (определяемый как диаметр, где 90% объемного распределения находятся ниже этой величины, 10% находятся выше этой величины) не более 900 мкм.

Все эти гранулы с разбавленными пищеварительными ферментами, более конкретно гранулы с ферментами панкрелипазы, подходящие для получения фармацевтических продуктов, могут быть гранулами с кишечнорастворимым покрытием. В вариантах осуществления, где присутствует кишечнорастворимое покрытие, это покрытие действует как барьер, который защищает лекарственное вещество от кислотной среды желудка и значительно, по сути, предотвращает высвобождение лекарственного препарата до его попадания в тонкий кишечник (т.е. высвобождение фермента в желудке составляет менее приблизительно 10-20% от общего количества фермента в композиции). Подходящие комбинации композиций кишечнорастворимого покрытия с другими композициями покрытия можно применять для обеспечения желаемого типа контроля высвобождения лекарственного средства или терапевтических эффектов. Кишечнорастворимое покрытие включает по меньшей мере один кишечнорастворимый полимер и дополнительные наполнители. Фраза "кишечнорастворимый полимер" означает полимер, который защищает пищеварительные ферменты от содержимого желудка, например полимер, который стабилен при кислотном рН, но может быстро расщепляться при более высоком рН, или полимер, чья скорость гидратации или размывания достаточно низка, чтобы гарантировать, чтобы контакт содержимого желудка с пищеварительными ферментами был относительно незначительным во время их нахождения в желудке, по сравнению с остальными отделами желудочно-кишечного тракта.

Композиции и лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один пищеварительный фермент.

Выражение "пищеварительный фермент", применяемое в данном документе, обозначает фермент в пищеварительном тракте, который расщепляет компоненты пищи с тем, чтобы организм мог их поглотить или всасывать. Неограничивающие примеры пищеварительных ферментов включают панкрелипазу (также называемую панкреатином), липазу, колипазу, трипсин, химотрипсин, химотрипсин В, панкреатопептидазу, карбоксипептидазу А, карбоксипептидазу В, гидролазу сложных глицериновых эфиров, фосфолипазу, гидролазу сложных стериновых эфиров, эластазу, кининогеназу, рибонуклеазу, дезоксирибонуклеазу, α-амилазу, папаин, химопапаин, глютеназу, бромелаин, фицин, β-амилазу, целлюлазу, β-галактозидазу, изомальтазу и их смеси. Их получают посредством экстрагирования из поджелудочной железы или панкреатических соков, или получают искусственно, или получают из источников, отличных от поджелудочной железы, как, например, из микроорганизмов, бактерий, плесневых грибов, грибов, растений или других животных тканей, генетически модифицированных микроорганизмов, грибов или растений.

Выражения "панкрелипаза", или "панкрелипазные ферменты", или "панкреатин" обозначают смесь нескольких типов ферментов, включая ферменты амилазу, липазу и протеазу или их смеси, происходящие из поджелудочной железы. Панкрелипаза является коммерчески доступной, например, от Ыогбтагк Лг/псипШс1 ОтЬН, §с1епбйс Рго1ет ЬаЬогаФйек ЬЬС или §1§та Л1бпс1г и можно применять сходные экстракты из источников, представляющих собой свиней, коров и других млекопитающих.

Выражение "липаза" обозначает фермент, который катализирует гидролиз липидов до глицерина и простых жирных кислот. Примеры липаз, подходящих для настоящего изобретения, включают, без ограничения, животные липазы (например, свиные липазы), бактериальные липазы (например, липаза Ркеиботопак и/или липаза Вигк1ю1бепа). грибные липазы, растительные липазы, рекомбинантные липазы (например, полученные посредством технологии рекомбинантной ДНК с помощью подходящей клеткихозяина, выбранной из любого из клеток-хозяев микроорганизмов, бактерий, дрожжей, грибов, растений, насекомых или клеток-хозяев млекопитающих в культуре, или рекомбинантные липазы, которые включают аминокислотную последовательность, которая является гомологичной или, по сути, идентичной встречающейся в природе последовательности, липазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, которая гомологична или, по сути, идентична встречающейся в природе кодирующей липазу нуклеиновой кислоте, и т.д.), синтетическую липазу, химически модифицированную липазу и их смеси. Выражение "липиды" в

- 5 029101

широком смысле включает встречающиеся в природе молекулы, включая жиры, воска, стерины, жирорастворимые витамины (как, например, витамины Α, Ό, Е и К), моноглицериды, диглицериды, триглицериды, фосфолипиды и т.д.

Выражение "амилаза" относится к ферментам-гликозидгидролазам, которые расщепляют крахмал, например, к α-амилазам, β-амилазам, γ-амилазам, кислым α-глюкозидазам, амилазам слюны, таким как птиалин, и т.д. Амилазы, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают, без ограничения, животные амилазы, бактериальные амилазы, грибные амилазы (например, амилазу АкретдШик, например амилазу АкретдШик огу/ае), растительные амилазы, рекомбинантные амилазы (например, полученные посредством технологии рекомбинантной ДНК с помощью подходящей клетки-хозяина, выбранной из любой клетки-хозяина из микроорганизмов, бактерий, дрожжей, грибов, растений, насекомых или клеток-хозяев млекопитающих в культуре, или рекомбинантные амилазы, которые включают аминокислотную последовательность, гомологичную или, по сути, идентичную встречающейся в природе последовательности, амилазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, которая гомологична или, по сути, идентична встречающейся в природе кодирующей амилазу нуклеиновой кислоте, и т.д.), химически модифицированные амилазы и их смеси.

Выражение "протеаза", в целом, относится к ферментам (например, протеиназам, пептидазам или протеолитическим ферментам), которые расщепляют пептидные связи между аминокислотами в белках. Протеазы обычно определяют по их каталитическому типу, например аспартатные пептидазы, цистеиновые (тиоловые) пептидазы, металлопептидазы, сериновые пептидазы, треониновые пептидазы, щелочные или полущелочные протеазы, нейтральные и пептидазы с неизвестным каталитическим механизмом. Неограничивающие примеры протеаз, подходящих для применения в настоящем изобретении, включают сериновые протеазы, треониновые протеазы, цистеиновые протеазы, аспартатные протеазы (например, плазмепсин), металлопротеазы и глутаматные протеазы. Кроме того, протеазы, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают, без ограничения, животные протеазы, микробные протеазы, бактериальные протеазы, грибные протеазы (например, протеаза АкретдШик те11еи8), растительные протеазы, рекомбинантные протеазы (например, полученные посредством технологии рекомбинантной ДНК с помощью подходящей клетки-хозяина, выбранной из любой клетки-хозяина из бактерий, дрожжей, грибов, растений, насекомых или клеток-хозяев млекопитающих в культуре, или рекомбинантные протеазы, которые включают аминокислотную последовательность, гомологичную или, по сути, идентичную встречающейся в природе последовательности, протеазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, которая гомологична или, по сути, идентична встречающейся в природе кодирующей протеазу нуклеиновой кислоте, и т.д.), химически модифицированные протеазы и их смеси.

Ферменты панкрелипазы из композиций или пероральных лекарственных форм композиций согласно настоящему изобретению могут включать одну или несколько липаз (т.е. одну липазу или две или более липаз), одну или несколько амилаз (т.е. одну амилазу или две или более амилаз), одну или несколько протеаз (т.е. одну протеазу или две или более протеаз), а также смеси этих ферментов в различных комбинациях и соотношениях. В определенных вариантах осуществления соотношение амилазной/липазной активностей в композициях может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 10, как, например, от приблизительно 2,38 до приблизительно 8,75 (например, определенные с помощью анализов ферментативной активности, выполненных в соответствии с протоколами И8Р). В другом варианте осуществления соотношение протеаза/липаза может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 8, как, например, от приблизительно 1,86 до приблизительно 5,13 (определенные с помощью с помощью анализов ферментативной активности, выполненными в соответствии с протоколами И8Р). В других вариантах осуществления соотношение амилазной/липазной активностей составляет приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9 или приблизительно 10.

Липазные активности в композициях или пероральных лекарственных формах согласно настоящему изобретению могут составлять от приблизительно 500 до приблизительно 5000 единиц И8Р, предпочтительно от приблизительно 750 до приблизительно 3000 единиц И8Р. В одном варианте осуществления настоящего изобретения липазная активность может составлять от приблизительно 675 до приблизительно 825 единиц И8Р, амилазная активность от приблизительно 1600 до приблизительно 6575 единиц И8Р, и протеазная активность может составлять от приблизительно 1250 до приблизительно 3850 единиц И8Р.

Носитель (носители) применяют при таблетировании для увеличения объема таблетки до практического размера для прессования. Эти ингредиенты, применяемые в гранулах согласно настоящему изобретению, имеют характеристики отличных носителей для сухих смесей, обеспечивая текучесть смеси и пригодность смеси для обработки и предотвращая разделение, и обеспечивают однородность содержания панкрелипазы. Четко определенное распределение размера частиц важно для обеспечения исключительных свойств текучести и смешивания. Кроме того, носитель должен иметь низкое содержание остаточной влаги (низкое содержание "свободной воды").

Носитель можно выбрать из группы, состоящей из полиолов, сахаров, сахарных спиртов, целлюлозы, фосфатных солей кальция и аминокислот. Более конкретно, в определенных вариантах осуществле- 6 029101

ния настоящего изобретения носитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, трегалозы, инозита, Ь-пролина в безводной форме, безводного двухосновного фосфата кальция, безводной лактозы, моногидрата лактозы, изомальта, маннита и их смесей, а также других носителей, известных в данной области техники.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения носитель имеет большой размер частиц. Выражение "большой размер" определено как являющийся большим чем 100 мкм; конкретно, от приблизительно 100 до приблизительно 300 мкм и, более конкретно, от приблизительно 160 мкм, приблизительно 180 мкм, приблизительно 280 мкм, включая все диапазоны и поддиапазоны между ними, например, от приблизительно 160 до приблизительно 280 мкм, от приблизительно 160 до приблизительно 180 мкм, от приблизительно 180 до приблизительно 280 мкм.

Микрокристаллическая целлюлоза представляет собой форму целлюлозы, получаемую с помощью распылительной сушки промытой, обработанной кислотой целлюлозы. Доступно несколько ее марок, средний размер частиц которых составляет от 20 до 100 мкм. Кроме того, также доступна микрокристаллическая целлюлоза со средним размером частиц более 100 мкм (микрокристаллическая целлюлоза с большим размером частиц); например, микрокристаллическая целлюлоза с большим размером частиц приблизительно 160 или приблизительно 180 мкм.

В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу с большим размером частиц.

Микрокристаллическая целлюлоза с большим размером частиц может иметь содержание влаги равное или меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 160 мкм, размер в меш 38: остаток на сите <1,0%, размер в меш 94: остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%. Предпочтительно она имеет БоЭ (потеря при сушке) не более 3,8%.

В другом варианте осуществления микрокристаллическая целлюлоза с большим размером частиц может иметь содержание влаги равное или меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 180 мкм, размер в меш 60: остаток на сите >10,0%, размер в меш 100: остаток на сите >50,0%. Предпочтительно она имеет БоЭ не более 1,5%.

В дополнительном варианте осуществления микрокристаллическую целлюлозу, имеющую содержание влаги равное или меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 50 мкм, размер в меш 60: остаток на сите <1,0%, размер в меш 200: остаток на сите <30,0%, применяют в очень небольшом количестве (как, например, приблизительно 5,8 вес.% от общего веса носителя) в смеси с микрокристаллической целлюлозой с большим размером частиц.

Другим подходящим носителем может быть гидратированная или безводная трегалоза (α-Ό-глюкопиранозил-а-Э-глюкопиранозид), которая представляет собой встречающийся в природе невосстанавливающий дисахарид. Ее обнаруживают, например, в крови насекомых, в грибах, в определенных дрожжах и в определенных засухоустойчивых растениях. Ее можно производить с помощью ферментации у определенного штамма дрожжей. Трегалоза имеет сладкий вкус и была предложена для применения в качестве подсластителя с пониженной кариесогенностью для жевательной резинки и т.п. Трегалозу обычно производят и применяют в виде кристаллического дегидрата. Аморфная трегалоза в виде частиц может иметь размер частиц в диапазоне от приблизительно 180 до приблизительно 280 мкм. Конкретной трегалозой, применяемой согласно настоящему изобретению, является трегалоза в форме ее 9,5% дигидрата с низким гигроскопичным профилем. Применяемая в одном варианте осуществления настоящего изобретения представленная на рынке трегалоза представляет собой трегалозу О.

Другими примерами носителей, подходящих для применения в настоящем изобретении, являются инозит, Ь-пролин в безводной форме, безводный двухосновный фосфат кальция (БоЭ 0,1-0,2%), лактоза, безводная лактоза (моногидрат с БоЭ 4,5-5,5%) и изомальт (ЪоЭ 0,12%).

В композициях согласно настоящему изобретению можно применять всего один носитель, но также можно применять и комбинацию из двух или более различных носителей.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения применяют только микрокристаллическую целлюлозу с большим размером частиц.

В другом варианте осуществления применяют двухкомпонентную смесь микрокристаллической целлюлозы и трегалозы.

В дополнительном варианте осуществления применяют смесь из двух целлюлоз.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения носитель представляет собой смесь 1:1 вес./вес. микрокристаллической целлюлозы, имеющей содержание влаги равное или меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 160 мкм, размер в меш 38: остаток на сите <1,0%, размер в меш 94: остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%, и трегалозы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения носитель представляет собой смесь 1: 1 вес./вес. микрокристаллической целлюлозы, имеющей содержание влаги равное или меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 180 мкм, размер в меш 60: остаток на сите >10,0%, размер в меш 100: остаток на сите >50,0%, и трегалозы.

- 7 029101

В другом варианте осуществления носитель представляет собой смесь 1:1 вес./вес. двух микрокристаллических целлюлоз (МС); при этом одна МС имеет содержание влаги меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 160 мкм, размер в меш 38, остаток на сите <1,0%, размер в меш 94, остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%, и другая МС имеет содержание влаги равное или меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 180 мкм, размер в меш 60, остаток на сите >10,0%, размер в меш 100, остаток на сите >50,0%.

В другом варианте осуществления носитель представляет собой смесь 16:1 вес./вес. двух микрокристаллических целлюлоз; при этом соответственно первая МС имеет содержание влаги меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 160 мкм, размер в меш 38: остаток на сите <1,0%, размер в меш 94: остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%, и другая МС имеет содержание влаги равное или меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 50 мкм, размер в меш 60: остаток на сите <1,0%, размер в меш 200: остаток на сите <30,0%.

Смеси, содержащие панкрелипазу, и носитель/носители, и необязательно дополнительные наполнители, должны иметь отличные свойства текучести и однородный размер частиц. Характеристики текучести должны обеспечивать возможность легкой загрузки в матрицу для таблетирования. Можно включить процедуру просеивания, чтобы обеспечить более контролируемый одинаковый размер частиц. Это важно для гарантии полного смешивания компонентов и конечной однородности смеси.

В дополнение к пищеварительным ферментам и носителю гранулы композиций или пероральных лекарственных форм согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. В одном варианте осуществления настоящего изобретения количество наполнителя составляет приблизительно 5% вес./вес. смеси. Выражение "наполнители" включает другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, добавленные к активному компоненту (компонентам) композиции (например, разбавленным пищеварительным ферментам) с тем, чтобы улучшить обработку, стабильность, вкусовые качества и т.д. Неограничивающие примеры подходящих наполнителей включают фармацевтически приемлемые связующие, стабилизаторы, средства, улучшающие распадаемость, смазывающие средства, средства, способствующие скольжению, разбавители, красители (окрашивающие вещества), стабилизаторы, и их смеси и т.д. Специалисты в области фармацевтических составов оценят, что конкретный наполнитель может выполнять многочисленные функции в композиции. Наполнители могут иметь низкое содержание влаги, в частности, наполнители должны иметь очень низкое содержание "свободной воды" (менее 15%, менее 10%, приблизительно 3% или менее). "Свободной водой" является несвязанная вода.

Неограничивающие примеры подходящих связующих и разбавителей включают крахмалы, модифицированные целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия), альгиновую кислоту, поливинилпирролидон (повидон), аминокислоты (пролин) и их смеси.

Неограничивающие примеры подходящих средств, улучающих распадаемость, включают двухосновный фосфат кальция, дигидрат двухосновного фосфата кальция, трехосновный фосфат кальция, альгиновую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу (такую как Ь-НРС), карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, способные к разбуханию ионообменные смолы, альгинаты, формальдегид-казеин, целлюлозу, кроскармеллозу натрия (например, Ас-Οί-δοΙ®), кросповидон (например, сшитый поливинилпирролидон) (например, КоШбоп®, СЬ, Ро1ур1а§6опе® ХЬ, Ро1ур1а§6опе® ХЬ-10), карбоксиметилкрахмал натрия, крахмалгликолят натрия (например, Ехр1оГаЬ®, Ехр1оГаЬ® СУ), крахмалы (кукурузный крахмал, рисовый крахмал, маисовый крахмал) и их смеси. Эти средства, улучающие распадаемость, имеют низкую величину содержания влаги (ЬоЭ), предпочтительно менее 15%, еще более предпочтительно менее 10%, например кроскармеллоза натрия может иметь ЬоЭ меньше 15%, крахмалгликолят натрия может иметь ЬоЭ приблизительно 7-10%, маисовый крахмал может иметь ЬоЭ меньше 15%.

Неограничивающие примеры подходящих смазывающих средств включают стеарат кальция, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, стеарат цинка, тальк, воска, 81его1ех®. 81еаго\\е1® и их смеси.

Неограничивающие примеры подходящих средств, способствующих скольжению, включают коллоидный диоксид кремния, тальк и их смеси.

Неограничивающие примеры подходящих стабилизаторов включают трегалозу, пролин, декстран, мальтозу, сахарозу, маннит, полиолы, силикагель, аминогуанидин, пиридоксамин и их смеси.

Красители и окрашивающие соединения, такие как неорганические или органические пигменты, также можно добавлять в смесь. Неограничивающими примерами являются оксиды металлов, такие как ΤίΟ₂, Ре₂О₃/Ре₂О-3Н₂О, карамель, солодовый экстракт (Согосоп®), сахарный тростник (коричневый сахар). ЬоЭ оксидов металла составляет меньше 1%.

Один или несколько наполнителей, применяемых в настоящем изобретении, могут действовать как влагопоглотитель для дополнительной стабилизации композиции. Подходящие наполнители, пригодные в качестве влагопоглотителей, включают любой фармацевтически приемлемый наполнитель, который прочно связывает воду или снижает активность воды в композиции. Например, композиция согласно

- 8 029101

настоящему изобретению может включать приблизительно 1-4% силикагеля или приблизительно 2,5% силикагеля, безводный пролин или трегалозу.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения гранулы с кишечнорастворимым покрытием содержат приблизительно 15 вес.% панкрелипазы, приблизительно 80% носителя и приблизительно 5% дополнительных наполнителей, где каждый указанный вес.% взят от общего веса гранул без покрытия.

В другом варианте осуществления гранулы с кишечнорастворимым покрытием содержат приблизительно 10 вес.% панкрелипазы, приблизительно 85% носителя и приблизительно 5% дополнительных наполнителей, где каждый указанный вес.% взят от общего веса гранул без покрытия.

Гранулы с разбавленной панкрелипазой согласно настоящему изобретению могут иметь кишечнорастворимое покрытие, содержащее от приблизительно 10 до приблизительно 20 вес.% по меньшей мере одного кишечнорастворимого полимера, вес.% взят от общего веса гранул с покрытием. Неограничивающими примерами устойчивых к желудочному соку кишечнорастворимых полимеров являются ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, сополимеры метакриловой кислоты, сложные эфиры метилметакрилата и шеллак. Эти полимеры являются коммерчески доступными под различными торговыми названиями, такими как Сс11ассГа1с® (ацетатфталат целлюлозы), Еибтадй® Ь100, 8100, Б30Э. Ρ830Ό, Ы00-55 (сополимеры метакриловой кислоты), Лсри-Испс® (ацетатфталат целлюлозы), Лс]оа1® (ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы), НР55® (фталат гидроксипропилметилцеллюлозы).

Покрытие может дополнительно содержать стабилизаторы. Другими необязательными ингредиентами покрытия являются пластификаторы, средства, препятствующие прилипанию, неорганическое соединение (как, например, тальк, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния и их комбинации); кроме того, необязательно этилцеллюлоза с низкой вязкостью. Неограничивающие примеры подходящих пластификаторов включают триацетин, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетил-три-н-бутилцитрат, диэтилфталат, дибутилсебацинат, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, касторовое масло, ацетилированные моно- и диглицериды, цетиловый/миристиловый спирт и их смеси. Предпочтительным пластификатором является нефталатный пластификатор или его смеси, состоящий из двух или более (предпочтительно двух) перечисленных пластификаторов в любых комбинациях.

Неорганический материал может включать, например, диоксид кремния, соли натрия, соли кальция, соли магния, соли алюминия, гидроксиды алюминия, гидроксиды кальция, гидроксиды магния, тальк и их комбинации. В одном варианте осуществления этот материал представляет собой тальк.

В зависимости от предполагаемого применения композиции соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического материала может составлять от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:60 по весу. В другом варианте осуществления соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического материала составляет от приблизительно 8:1 до приблизительно 1:50 по весу. В другом варианте осуществления соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического материала составляет от приблизительно 6:1 до приблизительно 1:40 по весу. Соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического материала может находиться в диапазоне от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:30 по весу, предпочтительно соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического материала составляет от приблизительно 4:1 до приблизительно 1:25 по весу или от приблизительно 4:1 до приблизительно 1:9 по весу. Соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического материала может находиться в диапазоне от приблизительно 10:4 до приблизительно 10:7 по весу. Неорганический материал кишечнорастворимого покрытия составляет от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес.% от общего веса частиц. В другом варианте осуществления неорганический материал составляет приблизительно 3%, приблизительно 5%, приблизительно 7% или приблизительно 10 вес.% частиц. Если неорганический материал представляет собой тальк, он составляет от приблизительно 20 до приблизительно 60% веса сухого покрытия, например приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55% или приблизительно 60% веса сухого покрытия (включая все диапазоны, поддиапазоны и величины между ними). В предпочтительном варианте осуществления неорганическое соединение представляет собой тальк. В еще одном конкретном варианте осуществления сухое покрытие частиц включает приблизительно 31% талька.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения покрытие включает от приблизительно 10 до приблизительно 20% по меньшей мере одного кишечнорастворимого полимера, от приблизительно 4 до приблизительно 10% по меньшей мере одного неорганического соединения и от приблизительно 1 до приблизительно 2% по меньшей мере одного пластификатора (на основе общего веса частиц). Например, покрытие может содержать от приблизительно 10 до приблизительно 20% фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, от приблизительно 4 до приблизительно 10% талька и от приблизительно 1 до приблизительно 2% триэтилцитрата (на основе общего веса частиц).

- 9 029101

Покрытие можно наносить на гранулы, содержащие разбавленный пищеварительный фермент, в виде раствора кишечнорастворимого полимера (и, необязательно, суспендированного неорганического материала) в органическом растворителе, таком как спирт (например, этанол, изопропиловый спирт), кетон (например, ацетон), метиленхлорид или их смеси (например, смеси ацетона и этанола). В предпочтительном варианте осуществления фталат гидроксипропилметилцеллюлозы является кишечнорастворимым полимером и ацетон является растворителем.

Гранулы с покрытием, содержащие разбавленный пищеварительный фермент, можно затем составить в любую подходящую пероральную лекарственную форму. Предпочтительными лекарственными формами согласно настоящему изобретению являются капсулы. Капсулы сами по себе могут состоять из любого общепринятого биоразлагаемого материала, известного в данной области техники, например желатина, полисахаридов, таких как пуллулан, или модифицированных целлюлозных материалов, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза. С целью улучшения стабильности стабилизированных пищеварительных ферментов капсулу можно высушить до заполнения или можно выбрать капсулу, состоящую из материала с низким содержанием влаги. В предпочтительном варианте осуществления оболочка капсулы состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы и имеет содержание воды приблизительно 5% или меньше, например, любое из приблизительно 4% или меньше, 2% или меньше, или 2-5%, или 3-5%, предпочтительно она имеет содержание воды менее приблизительно 3%, даже предпочтительно менее 2%.

Выражение "содержание влаги", также называемое "содержанием воды", означает количество воды, которую содержит композиция. Для композиций, объем которых не изменяется при изменении содержания влаги, содержание влаги может быть выражено волюметрически (т.е. по объему) как отношение массы влаги к сухому объему материала. Для композиций, объем которых изменяется при изменении содержания влаги, содержание влаги может быть выражено гравиметрически (т.е. по весу) как масса воды, удаленной при высыхании, на единицу сухой массы образца. Определение содержания влаги может быть выполнено любыми общепринятыми способами, известными в данной области техники. Например, содержание влаги можно определить с помощью химического титрования, такого как титрование по Карлу Фишеру, при котором образец растворяют в ячейке для электрохимического титрования. Вода из образца расходуется в электрохимической реакции, точку эквивалентности которой измеряют потенциометрически, таким образом обеспечивая непосредственное измерение количества воды в образце. В качестве альтернативы можно применять относительно простые термогравиметрические способы, такие как "потеря при сушке" (ЪоЭ). при котором массу образца измеряют до и после контролируемой сушки. Потерю массы после сушки относят на счет потери влаги. Коммерчески доступные анализаторы влажности (например, доступные от МеЙет То1ейо, 8ат1огш8 АО и т.д.) также можно применять для определения содержания влаги.

Содержание влаги ингредиентов и композиций или пероальных лекарственных форм согласно настоящему изобретению можно измерять любым подходящим способом, известным в данной области техники, например, с помощью БоЭ или термогравиметрического анализа. БоЭ является предпочтительным способом.

Композиции или пероральные лекарственные формы согласно настоящему изобретению, содержащие по меньшей мере один пищеварительный фермент, могут иметь активность воды приблизительно 0,6 или меньше, приблизительно 0,5 или меньше, приблизительно 0,4 или меньше, приблизительно 0,3 или меньше, приблизительно 0,2 или меньше или приблизительно 0,1 или меньше, включая все диапазоны и поддиапазоны между ними (т.е. любой из от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,6,

от	приблизительно	0,4	до	приблизительно	0,6,	от	приблизительно	0,3	до	приблизительно	0,6
от	приблизительно	0,2	до	приблизительно	0,6,	от	приблизительно	0,1	до	приблизительно	0,6
от	приблизительно	0,4	до	приблизительно	0,5,	от	приблизительно	0,3	до	приблизительно	0,5
от	приблизительно	0,2	до	приблизительно	0,5,	от	приблизительно	0,1	до	приблизительно	0,5
от	приблизительно	0,3	до	приблизительно	0,4,	от	приблизительно	0,2	до	приблизительно	0,4
от	приблизительно	0,1	до	приблизительно	0,4,	от	приблизительно	0,2	до	приблизительно	0,3

от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,2 и т.д.). Композиции или пероральные лекарственные формы согласно настоящему изобретению, поддерживаемые при низкой активности воды, как было обнаружено, являются, по сути, более стабильными по сравнению с традиционными композициями пищеварительных ферментов, поддерживаемыми при более высоких уровнях активности воды.

Активность воды, также называемая "ате", представляет собой относительную доступность воды в веществе. Как применяется в данном документе, выражение "активность воды" определяют как давление паров воды в образце, деленное на давление паров чистой воды при одинаковой температуре. Чистая дистиллированная вода имеет активность воды, равную единице. Активность воды зависит от температуры. Иными словами, активность воды изменяется по мере того, как изменяется температура. В настоящем изобретении активность воды измеряют при температуре, составляющей от приблизительно 0 до приблизительно 50°С, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 40°С.

Активность воды продукта можно определять путем измерения относительной влажности воздуха, окружающего образец в состоянии равновесия. Соответственно, измерение активности воды в образце,

- 10 029101

как правило, осуществляют в закрытом (обычно изолированном) пространстве, где может иметь место данное состояние равновесия. В состоянии равновесия активность воды в образце и относительная влажность воздуха равны, и, вследствие этого, измерение равновесной относительной влажности (ЕКН) воздуха в камере дает величину активности воды образца. По меньшей мере два различных типа приборов для измерения активности воды являются коммерчески доступными. В одном типе приборов для измерения активности воды применяют технологию определения точки росы на охлаждаемом зеркале (например, приборы для измерения активности воды Ас|иаЬаЬ®. доступные от Иесадои Исуюсв. 1пс.), тогда время как другие измеряют относительную влажность при помощи датчиков, которые меняют электрическое сопротивление или емкость (например, приборы для измерения активности воды, доступные от Ройошс®). Активность воды композиций или пероральных лекарственных форм согласно настоящему изобретению можно измерить любым подходящим способом, известным в данной области техники.

Композиции или лекарственные формы согласно настоящему изобретению, содержащие по меньшей мере один стабилизированный пищеварительный фермент, не демонстрируют потери ферментативной активности после трех месяцев ускоренного испытания на стабильность. Композиция или лекарственная форма могут проявлять потерю ферментативной активности не более приблизительно 25%, не более приблизительно 20%, не более приблизительно 15%, не более приблизительно 12%, не более приблизительно 10%, не более приблизительно 8% или не более приблизительно 5% после шести месяцев ускоренного испытания на стабильность.

Выражение "ускоренное испытание на стабильность" или "испытание на ускоренное хранение" относится к способу испытания, применяемому для моделирования влияний условий относительно долгосрочного хранения на ферментативную активность, который можно осуществить за относительно короткий промежуток времени. Способы ускоренного испытания на стабильность хорошо известны в данной области техники как надежная альтернатива испытанию на стабильность в реальном масштабе времени, и с их помощью можно точно прогнозировать срок хранения биологических продуктов. Такие условия "ускоренного испытания на стабильность" хорошо известны в данной области техники и находятся в соответствии с 1п1етпайопа1 СопГегепсе Гог Нагтош/айоп оГ ТесЬшса1 РесрнгетеШв Гог Кед151тайоп оГ РЬаттасеийсак Гог Нитап Иее: 81аЬййу Теейпд оГ Ые^ Итид 5>иЬв1апсев апб Ртобиск С1А, включенном в данный документ с помощью ссылки в своей полноте.

После хранения (или периодически во время хранения) ферментативную активность образцов можно исследовать с помощью общепринятых способов анализа активности пищеварительных ферментов (например, Фармакопея США, Панкрелипаза: анализ липазной активности (И.8. РЬагтасорое1а, Раистейраее: Аееау Гог Праве ас11М11у), включенный в данный документ с помощью ссылки в своей полноте).

Композиции согласно настоящему изобретению и лекарственные формы, содержащие композиции согласно настоящему изобретению, имеют высокую стабильность по сравнению с традиционными композициями и лекарственными формами пищеварительных ферментов (например, панкрелипазы) и доставляют клинически эффективное количество пищеварительного фермента пациенту, включая младенцев или новорожденных.

Композицию или лекарственную форму (например, таблетку или капсулу) согласно настоящему изобретению можно хранить в любой подходящей упаковке. Например, упаковка может быть стеклянным или пластиковым сосудом с крышкой с резьбой или с плотно закрывающейся крышкой. Альтернативно, композиции или лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут быть упакованы в виде единичной лекарственной формы в "блистерных упаковках". Улучшенная стабильность композиций или лекарственных форм пищеварительного фермента может быть обеспечена влагонепроницаемым уплотняющим слоем и/или влагонепроницаемой упаковкой. Неограничивающие примеры подходящих влагонепроницаемых упаковок включают стеклянные сосуды, пластиковые сосуды, включающие влагоизоляционные смолы или покрытия, упаковку из алюминизированного пластика (например, Му1аг) и т.д. Выражение "влагонепроницаемый" относится к упаковке, которая имеет проницаемость для воды меньше чем приблизительно 0,5 мг воды на 1 см³ объема контейнера в сутки.

Контейнеры (например, флаконы) могут быть закрыты любой подходящей крышкой, в частности крышками, которые сводят к минимуму доступ влаги во время хранения. Например, композиции или лекарственные формы согласно настоящему изобретению можно запечатать путем закрепления нагреванием алюминиевых прокладок и пенополиэтиленовых прокладок в колпачке. Для обеспечения целостности упаковки и сведения к минимуму доступа влаги при хранении запечатанные упаковки, содержащие композиции или лекарственные формы согласно настоящему изобретению, можно проверить на герметичность после распределения композиции или лекарственной формы согласно настоящему изобретению и запечатывания упаковки. Например, запечатанные упаковки можно проверить путем воздействия контролируемого вакуума и определения уменьшения вакуума с течением времени. Подходящее оборудование для проверки на герметичность включает произведенные Вопйдйой (например, модель ЬР-01-РКУ или модель РКУ 516).

Упаковки, содержащие композиции или лекарственные формы согласно настоящему изобретению,

- 11 029101

также могут содержать влагопоглотитель (т.е. вещество, которое абсорбирует воду, реагирует с водой или адсорбирует воду), способный уменьшать влажность внутри упаковки, например влагопоглотитель, способный "поглощать" влагу из атмосферы внутри запечатанной упаковки. Неограничивающие примеры подходящих влагопоглотителей, которые могут быть расположены внутри таких упаковок, включают цеолиты (например, молекулярные сита, такие как молекулярные сита 4 А), глину (например, монтмориллонитовая глина), силикагель или их комбинации. В одном варианте осуществления влагопоглотитель содержит молекулярные сита.

Кроме того, обычной практикой является упаковка пероральных фармацевтических стандартных доз с добавлением "пробки" из целлюлозного материала, такого как хлопок, в верхней части контейнера для заполнения пустого пространства в верхней части контейнера, таким образом сводя к минимуму движение содержимого. Целлюлозные материалы являются в некоторой степени гигроскопическими и могут действовать как "резервуар" влаги внутри упаковки. Соответственно, в настоящем изобретении отсутствует добавление целлюлозной или хлопковой "пробки". Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ получения композиции и лекарственной формы с низким и однородным содержанием панкрелипазы, который включает следующие этапы:

a) смешивание по меньшей мере одного пищеварительного фермента и по меньшей мере одного носителя или смеси его и необязательных дополнительных наполнителей с образованием смеси; смешивание осуществляют при мягких условиях (как, например, ручное перетирание в ступке); следует избегать высокоэнергичного размалывания для уменьшения риска снижения липазной активности;

b) прямое прессование смеси в гранулы;

c) покрытие гранул раствором, содержащим по меньшей мере один кишечнорастворимый полимер.

Способ дополнительно включает следующие этапы:

ά) получение лекарственных форм с гранулами с покрытием, как, например, заполнение капсул гранулами с покрытием;

е) упаковка лекарственных форм.

Очень важно, чтоб все этапы способа проводят под строгим контролем влажности окружающей среды, которую следует поддерживать на очень низком уровне; например, абсолютная влажность входящего воздуха во время нанесения покрытия должна поддерживаться около значений от приблизительно 2 до приблизительно 3 г/кг, относительная влажность во время этапа ά) должна составлять меньше 40%. Кроме того, все ингредиенты смеси и покрытия также должны иметь очень низкое содержание влаги (или предпочтительно меньше приблизительно 15%, или меньше приблизительно 10%, или меньше приблизительно 5%, или меньше приблизительно 3%). Оболочка капсулы также должна иметь низкое содержание влаги (меньше приблизительно 5%, предпочтительно меньше приблизительно 3%) для сведения к минимуму переноса воды в продукт. Конфигурацию упаковки также следует тщательно подбирать с целью сведения к минимуму проницаемости для воды. Только при этих обстоятельствах конечные композиции или лекарственные формы разбавленного пищеварительного фермента имеют длительную стабильность при хранении.

Можно изготовить составы с несколькими дозировками, в которых получают различные размеры таблеток. Панкрелипазную смесь, содержащую панкрелипазу, носитель (носители) и дополнительные наполнители, можно таблетировать, например, с применением круглых пуансонов со скошенной фаской диаметром 2 мм или круглых пуансонов диаметром 1,5 мм, радиусом кривизны 1,2 мм с получением микротаблеток с различными размерами. Смесь можно таблетировать с применением параметров прессования, подходящих для получения мини-таблеток или микротаблеток панкрелипазы. Например, согласно настоящему изобретению можно получить микротаблетки с разбавленной панкрелипазой с весом от приблизительно 2 до приблизительно 4 мг, предпочтительно от приблизительно 2,6 до приблизительно 3,64 мг с истираемостью ниже приблизительно 2,5% р/р (способ по И8Р) и с толщиной от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,0 мм.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения состояния или расстройства, связанного с недостаточностью пищеварительного фермента, у пациента, включающему введение фармацевтической композиции или лекарственной формы согласно настоящему изобретению пациенту (например, млекопитающему, такому как человеку), нуждающемуся в этом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения расстройства или состояния, связанного с недостаточностью пищеварительного фермента, включающему введение композиции или лекарственной формы согласно настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом, где композиция или лекарственная форма содержит помимо пищеварительных ферментов по меньшей мере один ингибитор протонного насоса, или одно антацидное средство, или другой лекарственный препарат, который повышает ΟΙ рН. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения расстройства или состояния, связанного с недостаточностью пищеварительного фермента, включающему введение композиции или лекарственной формы согласно настоящему изобретению в комбинации с лекарственной формой, содержащей по меньшей мере один ингибитор протонного насоса, одно антацидное средство или другой ле- 12 029101

карственный препарат, который повышает 01 рН.

Расстройства или состояния, которые можно лечить композицией или лекарственными формами согласно настоящему изобретению, включают состояния, при которых пациент не имеет или имеет низкие уровни пищеварительных ферментов или при которых пациенты нуждаются в добавке пищеварительного фермента. Например, такие состояния могут включать экзокринную недостаточность поджелудочной железы, фиброзно-кистозная дегенерация, хронический панкреатит, другие заболевания поджелудочной железы (например, наследственный, посттравматический и аллогенный панкреатит, гемохроматоз, синдром Швахмана, липоматоз или гиперпаратиреоз), побочные эффекты рака или лечения рака, побочные эффекты хирургического вмешательства (например, шунтирование в отделах желудочнокишечного тракта, процедура Уиппла, полная резекция поджелудочной железы и т.д.) или другие состояния, при которых ферменты поджелудочной железы не могут достигнуть кишечника, плохое перемешивания (например, резекция желудка по Бильроту II, другие типы хирургических операций по шунтированию желудка, гастринома и т.д.), побочные эффекты от методов медикаментозного лечения, такого как лечение метформином или теми лекарственными средствами, которые применяют для лечения симптомов ВИЧ и аутоиммунных заболеваний, таких как диабет, при которых может быть нарушено нормальное функционирование поджелудочной железы, обтурация (например, калькулезный панкреатит и камнеобразование в желчных протоках, новообразования в поджелудочной железе и двенадцатиперстной кишке, стеноз протока), нарушения всасывания, связанное с глютеновой болезнью, пищевыми аллергиями и старением.

Особенно важным для цели настоящего изобретения является лечение новорожденных и младенцев, нуждающихся в лечении разбавленной композицией или лекарственной формой согласно настоящему изобретению.

Выражение "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству композиции согласно настоящему изобретению или ее лекарственной формы, которые раскрыты в данном документе, эффективному для ослабления или облегчения состояний или симптомов, связанных с недостаточностью ферментов поджелудочной железы у пациента.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения эффективное количество композиций или лекарственных форм, раскрытых в данном документе, вводят при лечении с помощью заместительной терапии ферментами поджелудочной железы (РЕНТ) у новорожденных или младенцев с СР (фиброзно-кистозная дегенерация) с симптоматической или подтвержденной недостаточностью поджелудочной железы или экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Композиции или лекарственные формы вводят для улучшения коэффициента всасывания жиров (СРА).

Из упомянутого выше описания и экспериментов, раскрытых в данном документе, видно, что настоящее изобретение предоставляет несколько важных преимуществ. Описанное настоящее изобретение предоставляет композиции и лекарственные формы с разбавленной панкрелипазой, характеризующиеся высокой однородностью и стабильностью содержания, и композиция и лекарственные формы в данном документе, следовательно, подходят для применения для младенцев и новорожденных, которые нуждаются в низких дозах ферментов поджелудочной железы.

Следует понимать, что как общее описание, так и подробное описание в данном документе являются иллюстративными, а не ограничивающими настоящее изобретение и что все варианты осуществления можно естественным образом комбинировать друг с другом.

Примеры

Способы.

Исследование растворения.

a) Среда для кислотной стадии (рН 1,2): поместить 2,00 г хлорида натрия в 800 мл очищенной воды и перемешивать до полного растворения. Добавить 7 мл 37% НС1 и перемешать. Довести рН раствора до рН 1,20±0,05 1н. НС1 или 1н. ИаОН. Разбавить до 1000 мл очищенной водой, проверить рН и довести до рН 1,20±0,05 1н. НС1 или 1н. ИаОН, если необходимо.

b) Среда для кишечной стадии (рН 6,0): поместить 9,20 г одноосновного фосфата калия и 2,00 г хлорида натрия в 800 мл очищенной воды и перемешивать до полного растворения. Довести рН раствора до рН 6,00±0,05 1н. ИаОН. Разбавить до 1000 мл очищенной водой; проверить рН и довести до рН 6,00±0,05 1н. НС1 или 1н. ИаОН, если необходимо.

Измерение липолитической активности осуществляют с помощью способа, основанного на фармакопейной процедуре анализа липазы, описанного в статье И8Р для панкрелипазы, который основан на титровании с помощью рН-статного способа свободных жирных кислот, образованных в результате гидролиза эстерифицированных жирных кислот в применяемом субстрате (оливковое масло). Он основан на следующем принципе: липаза катализирует гидролиз триглицеридов, который приводит к образованию свободных жирных кислот (РРА). Титрование образованных РРА в зависимости от времени обеспечивает определение ферментативной активности липазы, которую можно выразить в единицах: 1 единица = 1 мкмоль образовавшихся РРА за 1 мин. Реакция протекает при сохранении устойчивого значения рН во всей экспериментальной системе, что предусматривает добавление ИаОН (титрующий

- 13 029101

раствор) при изменении величины рН по сравнению с фиксированной величиной (рН-статный способ). Количество добавленного титрующего раствора в зависимости от времени соответствует количеству РРА, образованных в результате действия липазы на триглицериды. При условии, что процедуру проводят с подходящим количеством субстрата, и при экспериментальных условиях, при которых фермент является стабильным, можно получить линейную кинетику образования РРЛ в зависимости от времени. Уклон кривой {добавленный титрующий раствор = £ (объем (мл)/время (мин))} дает ферментативную активность липазы.

Измерение протеолитической активности проводят в соответствии с фармакопейной процедурой, описанной в статье ϋδΡ для панкрелипазы.

Пример 1. Совместимость смесей панкрелипаза-носитель.

Двухкомпонентные смеси панкрелипазы и носителя готовят путем смешивания, чтобы выяснить стабильность панкрелипазы в присутствии указанных ингредиентов. Данная двухкомпонентный смесь содержит панкрелипазу в количестве 60 мг и носитель в количестве 324 мг; исследуемыми носителями являются следующие: микрокристаллическая целлюлоза (микрокристаллическая целлюлоза С: содержание влаги равно или меньше 5%, номинальный средний размер частиц 50 мкм, номер сита 60: остаток на сите <1,0%, номер сита 200: остаток на сите <30,0%; представлена на рынке под названием Лу1ее1® РН101), трегалоза, моногидрат лактозы, изомальт, пролин, инозит. Образцы упаковали в 10 мл пузырьки из РЕТ и стекла при отсутствии влагопоглотителя. Их хранили при двух разных наборах условий: мягкие условия хранения (25°С, относительная влажность (КН) 65%) и усложненные условия хранения (40°С, относительная влажность 75%). Липазную активность исследовали после различных периодов хранения в соответствии с фармакопейным способом, описанным в данном документе.

Таблица 1

Липазная активность смесей, хранившихся при 25°С/65 КН в пузырьках из РЕТ (липазную активность смесей рассчитывают как % липазной активности образца панкрелипазы)

		Время хранения
	Носитель	0	1 неделя	2 недели	4 недели
Панкрелипаза (липаза в единицах υδΡ)	отсутствует	95	94	90	80
Панкрелипаза	Микрокристаллическая целлюлоза С	98	100	99	103
Панкрелипаза	Трегалоза	100	99	99	98
Панкрелипаза	Моногидрат лактозы	99	100	98	98
Панкрелипаза	Безводный двухосновный фосфат кальция	93	98	96	100
Панкрелипаза, %	Изомальт	100	98	94	99
Панкрелипаза, %	Пролин	100	101	99	87
Панкрелипаза, %	Инозит	100	97	96	103

- 14 029101

Таблица 2

Липазная активность смесей, хранившихся при 25°С/65 КН в стеклянных пузырьках (липазную активность смесей рассчитывают как % липазной активности образца панкрелипазы)

		Время хранения
	Носитель	0	1 неделя
Панкрелипаза (липаза в единицах изр)	Отсутствует	95	94
Панкрелипаза	Микрокристаллическая целлюлоза С	98	98
Панкрелипаза	Трегалоза	100	99
Панкрелипаза	Моногидрат лактозы	99	97
Панкрелипаза	Безводный двухосновный фосфат кальция	93	102
Панкрелипаза	Изомальт	100	97

Таблица 3

Липазная активность смесей, хранившихся при 40°С/75 КН в пузырьках из РЕТ (липазную активность смесей рассчитывают как % липазной активности образца панкрелипазы)

		Время хранения
	Носитель	0	1 неделя	2 неделя	4 неделя
Панкрелипаза (Липаза в единицах Ί28Ρ)	Отсутствует	95	96	48	31
Панкрелипаза, %	Микрокристаллическая целлюлоза С	98	103	113	113
Панкрелипаза, %	Трегалоза	100	97	100	106
Панкрелипаза, %	Моногидрат лактозы	99	99	106	113
Панкрелипаза, %	Безводный двухосновный фосфат кальция	93	99	106	113
Панкрелипаза, %	Изомальт	100	96	102	100
Панкрелипаза, %	Инозит	100	101	110	106

Пример 2. Физическая характеристика смесей панкрелипаза-носитель.

Панкрелипазу смешивают с одним или несколькими носителями и осуществляют характеристику физических свойств этих смесей путем измерения плотности (как насыпной, так и плотности утряски), коэффициент прессуемости (коэффициент уплотняемости), текучести (расход через отверстие измеряют как массу за единицу времени, проходящую через воронку, способ по ϋδΡ), ΕοΏ. Краткое изложение данных результатов приведено в табл. 4.

- 15 029101

Таблица 4

Партия	Плотность	Коэф фици ент пресс уемос ти, %	Массовый расход, г/с (100 г)	ЬоО, %
без утряски	с утряс кой	0 10 м м, г/с	0 15 м м, г/с	0 20 м м, г/с	0 30 мм , г/с	Т=0	24 ч/ коми. темп.; закрыт ый пузыре к	24 ч/ коми. темп.; открыт ый пузыре к	72 ч/ коми. темп.; закрыт ый пузыре к	72 ч/ коми. темп.; открыт ый пузыре к
Эталонный образец^А	0,657	0,781	15,88	7,1	/	/	/	0,96	1,51	2,69	/	/
Микрокристалличе екая целлюлоза С³	0,438	0,561	21,93	Пото к	Пото к	Пото к	20,8	3,68	4,05	4,04	/	/
				отсут ствуе т	отсут ствуе т	отсут ствуе т
Микрокристалличе ская целлюлоза В²	0,423	0,500	15,40	10,4	/	/	/	1,09	1,59	2,12	/	/
Трегалоза О	0,757	0,892	15,13	5,9	/	/	/	6,45	6,7 2	6,52	/	/
Моногидрат лактозы	0,549	0,632	13,13	7,1	/	/	/	0,43	0,71	0,87	/	/
Ь-пролин	0,512	0,581	11,88	4,5	/	/	/	0,43	/	/	0,52	0,97
Двухосновный кальций	0,694	0,806	13,90	9,1	/	/	/	0,70	/	/	0,89	1,25
Изомальт	0,434	0,500	13,20	5,5	/	/	/	2,55	/	/	2,57	2,84
Безводная лактоза	0,769	0,833	7,68	4,34	/	/	/	0,43	/	/	0,51	0,86
Микрокристалличе ская целлюлоза А¹	0,434	0,515	15,73	4,34	/	/	/	3,89	3,92	3,96	/	/
Инозит	0,609	0,781	22,02	6,66	/	/	/	0,61	/	/	0,45	0,93
Микрокристалличе ская целлюлоза В²+ С³ (1:1)	0,442	0,549	19,49	Пото к отсут ствуе т	5,88	/	/	2,72	2,8	2,91	/	/
Смеси микрокристалличес ких целлюлоз А¹ + С³(1:1)	0,454	0,568	20,07	Пото к отсут ствуе т	14,28	/	/	3,36	4,17	4,17	/	/
Микрокристалличе ская целлюлоза С³+трегалозаСг(1:1)	0,561	0,724	22,51	Пото к отсут ствуе т	8,33	/	/	2,78	5,64	5,86	/	/
Микрокристалличе ская целлюлоза С³+ Ь-пролин (1:1)	0,515	0,649	20,65	Пото к отсут ствуе т	12,5	/	/	2,39	2,19	2,18	/	/
Микрокристалличе ская целлюлоза С³+ безводная лактоза(1:1)	0,555	0,684	18,86	Пото к отсут ствуе т	3,33	/	/	2,07	2,27	2,15	/	/

- 16 029101

Микрокристалличе ская целлюлоза С³+ моногидрат лактозы (1:1)	0,521	0,657	20,70	Пото к отсут ствуе т	10,0	/	/	1,94	2,18	2,36	/	/
Микрокристалличе ская целлюлоза С³+ двухосновный кальций (1:1)	0,561	0,704	20,31	Пото к отсут ствуе т	10,5	/	/	2,1	2,5	2,65	/
Микрокристалличе ская целлюлоза С³+ изомальт (1:1)	0,510	0,609	16,26	Пото к отсут ствуе т	12,5	/	/	3,38	3,37	3,4	/	/
Микрокристалличе ская целлюлоза С³+ инозит (1:1)	0,531	0,675	21,33	Пото к отсут ствуе т	6,66	/	/	2,29	/	/	2,06	2,27

^А эталонный образец: панкрелипаза (90%), кроскармеллоза натрия (3,0%), гидрогенизированное касторовое масло (1,0%), коллоидная двуокись кремния (0,5%), микрокристаллическая целлюлоза (5%) (Луюе1® РН101); стеарат магния (0,5%).

Таблица 5

Типы микрокристаллических целлюлоз

	Номинальный	Анализ размера частиц:	ЬоО
	средний размер частиц (мкм)	Размер в меш	Остаток на сите %
Микрокристаллическая целлюлоза А		38	< 1	<5%
160	94	<50
	300	<70
Микрокристаллическая	180	60	> 10,0	<5%
целлюлоза В	100	> 50
Микрокристаллическая	50	60	< 1	<5%
целлюлоза С	200	<30

Кристаллическая целлюлоза А представлена на рынке под названием Угеариге® 12; кристаллическая целлюлоза В представлена на рынке под названием Ау1ее1® ЬМ200; кристаллическая целлюлоза С представлена на рынке под названием Ау1ее1® РН101.

Из табл. 4 можно увидеть, что микрокристаллическая целлюлоза С (содержание влаги равно или меньше 5%, номинальный средний размер частиц 50 мкм, размер в меш 60: остаток на сите <1,0%, размер в меш 200: остаток на сите <30,0%) имеет низкий массовый расход, что указывает на значительные проблемы во время процесса прямого прессования. Во избежание таких проблем с носителями, имеющими низкую текучесть, как правило, можно было бы осуществлять дополнительный этап обработки (такой как влажная грануляция) для повышения массового расхода. Однако любые такие дополнительные этапы вредны для ферментативной активности состава с панкрелипазой, и вследствие этого их следует избегать для снижения риска разложения.

Пример 3. Измерения твердости таблеток из смесей панкрелипаза-носитель.

Сырье панкрелипазы (например, полученное от Хогйтагк) смешивают с различными носителями с образованием семи различных смесей:

смесь 1: панкрелипаза;

смесь 2: панкрелипаза и микрокристаллическая целлюлоза В;

смесь 3: панкрелипаза и трегалоза;

смесь 4: панкрелипаза и изомальт;

смесь 5: панкрелипаза и двухосновный кальций;

смесь 6: панкрелипаза и инозит;

смесь 7: панкрелипаза и микрокристаллическая целлюлоза А.

Эти смеси таблетируют путем прямого прессования и измеряют твердость для каждого образца. Эти результаты приведены на фигуре.

Подходящие величины твердости являются крайне важными, поскольку низкая твердость является критичной во время последующего этапа процесса нанесения покрытия.

Пример 4. Получение микротаблеток с 15% разбавленной панкрелипазой.

Сырье панкрелипазы (например, полученное от Хогйтагк) смешивают с носителем (носителями) и дополнительными наполнителями с образованием различных смесей. Готовят три различные смеси.

- 17 029101

Первая смесь (смесь 1) содержит 15% панкрелипазы, 80% микрокристаллической целлюлозы А (содержание влаги менее 5%, номинальный средний размер частиц 160 мкм, размер в меш 38: остаток на сите <1,0%, размер в меш 94: остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%) и 5% наполнителей (кроскармеллоза натрия, 3,0%; гидрогенизированное касторовое масло, 1,0%; коллоидная двуокись кремния, 0,5%; стеарат магния 0,5%), где каждый указанный вес.% берут от общего веса смеси.

Вторая смесь (смесь 2) содержит 15% панкрелипазы, 40% микрокристаллической целлюлозы А (содержание влаги менее 5%, номинальный средний размер частиц 160 мкм, размер в меш 38: остаток на сите <1,0%, размер в меш 94: остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%), 40% трегалозы (трегалоза О), 5% наполнителей (кроскармеллоза натрия, 3,0%; гидрогенизированное касторовое масло, 1,0%; коллоидная двуокись кремния, 0,5%, стеарат магния 0,5%), где каждый указанный вес.% берут от общего веса смеси.

Третья смесь (смесь 3) содержит 15% панкрелипазы, 40% микрокристаллической целлюлозы В (содержание влаги равно или меньше 5%, номинальный средний размер частиц 180 мкм, размер в меш 60: остаток на сите >10,0%, размер в меш 100: остаток на сите >50,0%), 40% трегалозы (трегалоза О), 5% наполнителей (кроскармеллоза натрия, 3,0%; гидрогенизированное касторовое масло, 1,0%; коллоидная двуокись кремния, 0,5%; стеарат магния 0,5%), где каждый указанный вес.% берут от общего веса смеси.

Микрокристаллические целлюлозы А и В охарактеризованы в табл. 5 примера 3.

Три смеси затем таблетируют с получением микротаблеток (1,5х 1,5 мм). Микротаблетки исследуют в отношении липазной активности, времени распадания, 1.о1); также измеряют их вес, толщину и истираемость на каждой полученной партии (табл. 6).

Таблица 6

Тест	микротабле тка 1 (смесь 1)	микротабле тка 2 (смесь 2)	микротабле тка 3 (смесь 3)
Липаза (единиц υδΡ/мг)	14,6	14,9	15,3
Распадаемость (мин)	3	4	3
ЬоО(%)	2,3	1,8	2,7
Вес (среднее значение) (г)	0,0034	0,0035	0,0035
Толщина* (среднее значение) (мм)	1,51	1,48	1,50
Истираемость* (среднее значение) (%)	1,1	1,2	1,3

*Способ по υδΡ (20 г МТ, 30 мин при 25 об/мин).

Вышеприведенные микротаблетки имели высокую однородность в отношении содержания панкрелипазы (коэффициент вавриации ниже 5%).

Пример 5. Получение мини-таблеток с 10% разбавленной панкрелипазой.

Сырье панкрелипазы (например, полученное от ИоМтагк), и носитель (микрокристаллическая целлюлоза), и наполнители (например, кроскармеллоза натрия, гидрогенизированное касторовое масло, коллоидный диоксид кремния, микрокристаллическая целлюлоза и стеарат магния) смешивают с образованием смеси. Композиция смеси приведена в табл. 7 и имеет плотность 0,75-0,76 г/мл.

Таблица 7

Компонент	кг(теоретическое) для 1 партии	%
Микрокристаллическая целлюлоза А	297,6	80
Панкрелипаза	37,2	10
Кроскармеллоза натрия	11,16	3
Гидрогенизированное касторовое масло	3,72	1
Коллоидный диоксид кремния	1,86	0,5
Микрокристаллическая целлюлоза С	18,6	5
Стеарат магния 0,3-0,4 г/мл	1,86	0,5
Всего	372	100

Микрокристаллические целлюлозы А и С обозначены в табл. 5 примера 3.

Вышеупомянутую смесь таблетируют с помощью круглых пуансонов со скошенной фаской диаметром 2 мм; параметры прессования (табл. 8) устанавливают для получения мини-таблеток (МТ) с панкрелипазой со следующими физическими характеристиками: вес 0,074-0,086 г, истираемость ниже 2,5% р/р (способ по υδΡ), толщина 2,0-2,4 мм.

- 18 029101

Таблица 8

Параметр прессования	МТ с 10% панкрелипазы
Скорость таблетирующей машины (об./мин)	20
Принудительная подача (об./мин.)	20
Средняя сила прессования (кН)	приблизительно 10
Средняя сила предварительного прессования (кН)	приблизительно 10
Параметры дозирующей камеры (мм)	5-5,5

С этими смесями получают 4 партии (Л-Ι)) МТ с 10% разбавленной панкрелипазы; они имеют следующие физические свойства (табл. 9).

Таблица 9

	Партия А	Партия В	Партия С	Партия ϋ
Вес (среднее значение) (г)	0,079	0,079	0,08	0,081
Толщина*(среднее значение) (мм)	2,2	2,2	2,2	2,2
Истираемость* (среднее значение) (%)	0,7	0,8	0,6	0,7

*Способ по и§Р (20 г МТ, 30 мин при 25 об/мин).

Пример 6. Однородность содержания МТ с 10% панкрелипазы.

Однородность единиц дозирования демонстрируют путем измерения однородности содержания. Каждую партию получают, как в примере 4, и анализируют путем измерения содержания липазы в соответствии с фармакопейными способами анализа активности пищеварительных ферментов (например, Фармакопея США, Панкрелипаза: анализ липазной активности (ТлШес! 8Ше§ РЬагтасорое1а, РапсгеНразе: а§§ау £ог Призе асПуПу)). Анализ повторяют 10 раз на каждую партию, и результаты коэффициента вариации (%) приведены в табл. 10.

Таблица 10

Партия	Коэффициент вариации (%)
А	3,2
В	2,4
С	2,0
ϋ	з,з

Полученные МТ демонстрируют высокую однородность в отношении содержания панкрелипазы. Действительно, требованиям однородности дозировки отвечают все проанализированные партии, поскольку коэффициент вариации составляет меньше 5%.

Пример 7. Нанесение покрытия на таблетки с разбавленной панкрелипазой (цТ (микротаблетки) и

МТ)

На нТ с 15% разбавленной панкрелипазы и МТ с 10% разбавленной панкрелипазы (примеры 5 и 6, соответственно) затем наносят покрытие с помощью псевдоожиженного слоя с кроющим составом (который имеет композицию из табл. 11) в установке для нанесения покрытия. Нанесение покрытия можно начать по достижении таблетками температуры 15-32°С. Композиция наносимых в виде покрытия частиц, полученная в соответствии со стандартными способами нанесения покрытия, применяемыми для мини-таблеток Ζеηρеρ®, дает однородные, гладкие и гомогенные частицы (при анализе посредством микроскопического исследования).

Таблица 11

Компонент	% (вес/вес)
Фталат гипромеллозы (НР55)	7,64
Триэтилцитрат (ТЕС)	0,76
Тальк	3,82
Ацетон	87,78
всего	100,00

Затем гидроксипропилметилцеллюлозные капсулы с очень низким содержанием влаги заполняют покрытыми микротаблетками с разбавленной панкрелипазой.

- 19 029101

Пример 8. Ферментативная активность и растворение состава разбавленной панкрелипазы с кишечнорастворимым покрытием.

Капсулы из НРМС (размер 4, белая ОР/белая ОР) заполняют μΤ с разбавленной панкреалипазой с кишечнорастворимым покрытием. Капсулы хранят в стеклянной бутыли с укупорочной прокладкой из РР, влагопоглотителями Мттрах. Измеряют ферментативные активности в составах, которые хранят при различных условиях (при 25°С и относительной влажности 60% и при 40°С и относительной влажности 75%) (табл. 13-18). Также исследуют стабильность при хранении нерасфасованных микротаблеток с разбавленной панкрелипазой с кишечнорастворимым покрытием, которые хранили при 40°С и относительной влажности 75% в стеклянной бутыли с укупорочной прокладкой из РР, влагопоглотителями М1шрах (табл. 12). Также измеряют растворимость микротаблеток.

Микротаблетки 1 с кишечнорастворимым покрытием (μΠ) содержат 15% панкрелипазы, 80% микрокристаллической целлюлозы А (содержание влаги менее 5%, номинальный средний размер частиц 160 мкм, размер в меш 38: остаток на сите <1,0%, размер в меш 94: остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%) и 5% наполнителей (кроскармеллоза натрия, 3,0%; гидрогенизированное касторовое масло, 1,0%; коллоидная двуокись кремния, 0,5%; стеарат магния, 0,5%), где каждый указанный вес.% взят от общего веса μΤ без покрытия.

Микротаблетки 2 с кишечнорастворимым покрытием (μΤ2) содержат 15% панкрелипазы, 40% микрокристаллической целлюлозы А (содержание влаги менее 5%, номинальный средний размер частиц 160 мкм, размер в меш 38: остаток на сите <1,0%, размер в меш 94: остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%), 40% трегалозы, 5% наполнителей (кроскармеллоза натрия, 3,0%; гидрогенизированное касторовое масло, 1,0%; коллоидная двуокись кремния, 0,5%, стеарат магния, 0,5%), где каждый указанный вес.% взят от общего веса μΤ без покрытия.

Микротаблетки 3 с кишечнорастворимым покрытием (р1Т3) содержат 15% панкрелипазы, 40% микрокристаллической целлюлозы В (содержание влаги равно или меньше 5%, номинальный средний размер частиц 180 мкм, размер в меш 60: остаток на сите >10,0%, размер в меш 100: остаток на сите >50,0%), 40% трегалозы, 5% наполнителей (кроскармеллоза натрия, 3,0%; гидрогенизированное касторовое масло, 1,0%; коллоидная двуокись кремния, 0,5%; стеарат магния, 0,5%), где каждый указанный вес.% взят от общего веса μ'Ι'.

Микрокристаллические целлюлозы А и В охарактеризованы в табл. 5 примера 3; композиция кишечнорастворимого покрытия является такой же, как и покрытия в примере 7 (табл. 11).

Таблица 12

Стабильность нерасфасованных микротаблеток (μ'Ι') с разбавленной панкрелипазой с кишечнорастворимым покрытием; условия хранения: 40°С + относительная влажность 75%

Партия	Липазная активность, единицы и8Р/мг
Время 0	Время 3 мес.	Различие во времени
μΤΙ (носитель: микрокристаллическая целлюлоза А)	П,5	П,2	97
μΤ2 (носитель: микрокристаллическая целлюлоза А и трегалоза)	11,7	11,7	100
μΤ3 (носитель: микрокристаллическая целлюлоза В и трегалоза)	П,5	П,4	99

- 20 029101

Таблица 13

Анализ микротаблеток μΤ1 с разбавленной панкрелипазой с кишечнорастворимым покрытием (носитель: микрокристаллическая целлюлоза А); условия хранения: 25°С, относительная влажность 60%

Тест	Описание	Время 0	Время 1 мес.	Время 2 мес.	Время 3 мес.
внешний вид	легкие небольшие	соотв.	соотв.	соотв.	соотв.
	коричневые гранулы
липазная активность (единицы и§Р/импульс ов в секунду)	90-110% заявленного значения 675-825 единиц иЗР/число импульсов в секунду	735	761	754	774
заявленное значение, %	98	101	101	103
ΌίΓΤΟ (%)		104	103	105
протеазная активность (единицы иЗР/число импульсов в секунду)	1250-3850 единиц иЗР/число импульсов в секунду	2015	2145	2145	2210
амилазная активность (единиц иЗР/число импульсов в секунду)	1600-6575 единиц иЗР/число импульсов в секунду	2600	2665	2665	2795
фталевая кислота(%)	не более 1,4%	0,1	0,1	0,1	0,1
Σοϋ (%)	не более 5,0%	2,4	0,5	0,1	о,з

- 21 029101

растворение	не менее 75%,	84%	87%	85%	83%
(%)	30 мин	(Κ8Ό 3,6)	(Κ8Ό 2,6)	(Κ8Ό 2,1)	(Κ8Ό 3,0)
растворение(		95%	98%	96%	94%
%)х1,125		(Κ8Ό 2,9)	(Κ8Ό 2,2)	(Κ8Ό 1,5)	(Κ8Ό 3,0)
вес η = 10		65	65	65	65
(мг)

Таблица 14

Анализ микротаблеток μΤ1 с разбавленной панкрелипазой с кишечнорастворимым покрытием (носитель: микрокристаллическая целлюлоза А);

условия хранения: 40°С, относительная влажность 75%

Тест	Описание	Время 0	Время 1 мес.	Время 2 мес.	Время 3 мес.
внешний вид	легкие небольшие коричневые гранулы	соотв.	соотв.	соотв.	соотв.
липазная активность (единицы υδΡ/число импульсов в секунду)	90-110% заявленного значения 675-825 единиц иЗР/число импульсов в секунду	735	754	754	754

- 22 029101

	заявленное значение, %	98	101	101	101
	ϋίΓΤΟ (%)		103	103	103
протеазная	1250-3850 единиц	2015	2080	2015	2015
активность	иЗР/число
(единицы	импульсов в
и8Р/число	секунду
импульсов в
секунду)
амилазная	1600-6575 единиц	2600	2665	2600	2795
активность	иЗР/число
(единицы	импульсов в
и8Р/число	секунду
импульсов в
секунду)
фталевая кислота(%)	не более 1,4%	0,1	0,1	0,1	0,1
ЬоО (%)	не более 5,0%	2,4	0,4	0,1	0,2
растворение	не менее 75%,	84%	84%	83%	82%
(%)	30 мин	(Κ8ϋ	(Κ8Ό	(Κ8Ό	КО 1,8)
		3,6)	2,9)	2,2)
растворение		95%	94%	96%	93%
(%)х1,125		(Κ8Ό	(Κ8Ό	(Κ8Ό	(Κ8ϋ 1,8)
		2,9)	2,2)	2,3)
вес η = 10 (мг)		65	65	65	65

- 23 029101

Таблица 15

Анализ микротаблеток μΤ2 с разбавленной панкрелипазой с кишечнорастворимым покрытием (носитель: микрокристаллическая целлюлоза А и трегалоза); условия хранения: 25°С, относительная влажность 76%

Тест	Описание	Время 0	Время 1 мес.	Время 2 мес.	Время 3 мес.
внешний вид	легкие небольшие коричневые гранулы	соотв.	соотв.	соотв.	соотв.
липазная активность (единицы υδΡ/число импульсов в секунду)	90-110% заявленного значения 675-825 единиц υδΡ/число импульсов в секунду	736	755	762	755
заявленное значение, %	98	101	102	101
ϋίΓΤΟ (%)		103	104	103
протеазная активность (единицы υδΡ/число	1250-3850 единиц υδΡ/число импульсов в	1984	2048	1984	2112

- 24 029101

импульсов в секунду)	секунду
амилазная	1600-6575 единиц	2496	2688	2880	2816
активность	и8Р/число
(единицы	импульсов в
и8Р/число	секунду
импульсов в
секунду)
фталевая кислота(%)	не более 1,4%	0,1	0,1	0,1	0,1
ЬоО (%)	не более 5,0%	1,6	0,2	0,2	о,з
растворение	не менее 75%,	84%	91%	87%	86%
(%)	30 мин	(Κ8Ό	(Κ8Ό	(Κ8Ό	КО 12,2)
		2,0)	3,6)	2,4)
растворение		94%	103%	98%	96%
(%) х 1,125		(Κ8Ό	(Κ8Ό	(Κ8Ό	(Κ8ϋ 1,7)
		2,3)	3,6)	2,5)
вес η = 10 (мг)		64	64	64	64

- 25 029101

Таблица 16

Анализ микротаблеток μΤ2 с разбавленной панкрелипазой с кишечнорастворимым покрытием (носитель: микрокристаллическая целлюлоза А и трегалоза); условия хранения: 40°С, относительная влажность 75%

Тест	Описание	Время 0	Время	Время	Время
			1 мес.	2 мес.	3 мес.
внешний вид	легкие небольшие	соотв.	соотв.	соотв.	соотв.
	коричневые
	гранулы
липазная	90-110%	736	755	781	742
активность	заявленного
(единицы	значения
υδΡ/число импульсов в секунду)	675-825 единиц иЗР/число импульсов в секунду
	заявленное	98	101	104	199
	значение, %
	ϋίΓΤΟ (%)		103	106	101
протеазная	1250-3850 единиц	1984	2240	2048	1984
активность	иЗР/число
(единицы	импульсов в
иЗР/число	секунду
импульсов в
секунду)
амилазная	1600-6575 единиц	2496	2688	2880	2688
активность	иЗР/число
(единицы	импульсов в
иЗР/число	секунду
импульсов в
секунду)
фталевая кислота(%)	не более 1,4%	ОД	ОД	од	од

- 26 029101

ЬоО (%)	не более 5,0%	1,6	0,5	0,2	о,з
растворение	не менее 75%,	84%	91%	87%	84%
(%)	30 мин	(Κδϋ	(Κδϋ	(Κδϋ	КО 1,4)
		2,0)	2,6)	3,7)
растворение		94%	103%	98%	94%
(%)х1,125		(Κδϋ	(Κδϋ	(Κδϋ	(Κδϋ 1,7)
		2,3)	2,7)	4,0)
вес η = 10 (мг)		64	64	64	64

Таблица 17

Анализ микротаблеток μΤ3 с разбавленной панкрелипазой с кишечнорастворимым покрытием (носитель: микрокристаллическая целлюлоза В и трегалоза); условия хранения: 25°С, относительная влажность 60%

Тест	Описание	Время 0	Время 1 мес.	Время 2 мес.	Время 3 мес.
внешний вид	легкие небольшие коричневые гранулы	соотв.	соотв.	соотв.	соотв.
липазная активность (единицы иЗР/число импульсов в секунду)	90-110% заявленного значения 675-825 единиц иЗР/число импульсов в секунду	746	770	779	792

- 27 029101

	заявленное значение, %	99	104	104	106
	ΌίΓΊΌ (%)		104	104	106
протеазная	1250-3850 единиц	1980	2112	2112	2112
активность	υδΡ/число
(единицы	импульсов в
υδΡ/число	секунду
импульсов в
секунду)
амилазная	1600-6575 единиц	2640	2838	2772	2838
активность	υδΡ/число
(единицы	импульсов в
υδΡ/число	секунду
импульсов в
секунду)
фталевая кислота(%)	не более 1,4%	0,1	ο,ι	ο,ι	ο,ι
ЬоО (%)	не более 5,0%	1,6	0,5	0,2	0,3
растворение	не менее 75%,	87%	91%	89%	91%
(%)	30 мин	(ΚδΌ	(ΚδΌ	(ΚδΌ	κυ 3,4)
		2,4)	2,6)	1,4)
растворение		98%	102%	100%	103%
(%)х1,125		(ΚδΌ	(ΚδΌ	(ΚδΌ	(ΚδΌ 3,4)
		2,1)	2,7)	1,2)
вес и = 10 (мг)		66	66	66	66

- 28 029101

Таблица 18

Анализ микротаблеток μΤ3 с разбавленной панкрелипазой с кишечнорастворимым покрытием (носитель: микрокристаллическая целлюлоза В и трегалоза); условия хранения: 40°С, относительная влажность 75%

Тест	Описание	Время 0	Время 1 мес.	Время 2 мес.	Время 3 мес.
внешний вид	легкие небольшие коричневые гранулы	соотв.	соотв.	соотв.	соотв.
липазная активность (единицы иЗР/число импульсов в секунду)	90-110% заявленного значения % 675-825 единиц иЗР/число импульсов в секунду	746	766	766	766
заявленное значение, %	99	102	102	102
ϋίΓΤΟ (%)		103	103	103
протеазная активность (единицы иЗР/число	1250-3850 единиц иЗР/число	1980	1980	2046	2046

- 29 029101

импульсов в секунду)	импульсов в секунду
амилазная активность (единицы и8Р/число импульсов в секунду)	1600-6575 единиц и8Р/число импульсов в секунду	2640	2838	2706	2904
фталевая кислота (%)	не более 1,4%	ОД	0,1	0,1	0,1
ЬоИ (%)	не более 5,0%	1,6	0,4	0,1	о,з
растворение (%)	не менее 75%, 30 мин	87% (Κ8ϋ 2,4)	89% (Κ8ϋ 1,0)	86% (Κ8ϋ 1,4)	88% КО 2,4)
растворение (%) х 1,125		98% (Κ8ϋ 2,1)	100% (Κ8ϋ 0,9)	97% (Κ8ϋ 1,2)	99% (Κδϋ 2,1)
вес η = 10 (мг)		66	66	66	66

Результаты показывают, что разбавленная панкрелипаза согласно настоящему изобретению является высокостабильной в течение длительного периода времени даже при усложненных условиях хранения.

Несмотря на то что настоящее изобретение проиллюстрировано и описано выше в отношении отдельных частных вариантов осуществления и примеров, тем не менее, не подразумевается, что оно ограничено указанными деталями. Напротив, различные модификации могут быть выполнены в деталях в пределах объема и диапазона эквивалентов формулы изобретения и без отступления от идеи настоящего изобретения. Например, явно подразумевается, что все диапазоны, в широком смысле упомянутые в данном документе, включают в своем объеме все более узкие диапазоны, которые попадают в пределы более широких диапазонов.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция в форме гранул панкрелипазы с кишечнорастворимым покрытием, содержащих панкрелипазу и один или более носителей, где общее количество панкрелипазы в композиции составляет от приблизительно 4 до приблизительно 20% от веса гранул без покрытия и один или более носителей включают микрокристаллическую целлюлозу, имеющую размер частиц более 100 мкм, в количестве от примерно 70 до примерно 96% от веса гранул без покрытия.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где гранулы, которые имеют кишечнорастворимое покрытие, содержат приблизительно 15 вес.% панкрелипазы, приблизительно 80% одного или более носителей и приблизительно 5% дополнительных наполнителей, где каждый указанный вес.% взят от общего веса гранул без покрытия.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где композиция дополнительно содержит носитель, выбранный из группы, состоящей из полиолов, сахаров, сахарных спиртов, целлюлозы, фосфатных солей кальция, аминокислот и их смеси.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где носитель выбран из группы, состоящей из трегалозы, инозита, Ь-пролина в безводной форме, безводного двухосновного фосфата кальция, безводной лактозы, моногидрата лактозы, изомальта, маннита или их смеси.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, имеющую содержание влаги менее 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 160 мкм, размер в меш 38: остаток на сите <1,0%, размер в меш 94: остаток на сите <50,0%, размер в меш 300: остаток на сите <70,0%.

- 30 029101
6. Фармацевтическая композиция по п.1, где носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, имеющую содержание влаги равное или меньше 5%, номинальный средний размер частиц приблизительно 180 мкм, размер в меш 60: остаток на сите >10,0%, размер в меш 100: остаток на сите >50,0%.
7. Лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию по пп.1-5 или 6.
8. Лекарственная форма по п.7, где указанная лекарственная форма представляет собой капсулу.
9. Лекарственная форма по п.8, где липазная активность лекарственной формы составляет от приблизительно 500 до приблизительно 5000 единиц И8Р.
10. Лекарственная форма по п.9, где липазная активность лекарственной формы составляет от приблизительно 675 до приблизительно 825 единиц И8Р.
11. Лекарственная форма по п.10, где липазная активность лекарственной формы составляет от приблизительно 675 до приблизительно 825 единиц И8Р, протеазная активность составляет от 1250 до 3850 единиц И8Р и амилазная активность составляет от 1600 до 6575 единиц И8Р.
12. Упаковка, включающая герметичный контейнер, где герметичный контейнер включает влагостойкий материал, влагопоглотитель и по меньшей мере одну лекарственную форму по пп.7-10 или 11, где влагопоглотитель и по меньшей мере одна лекарственная форма находятся внутри герметичного контейнера.
13. Упаковка по п.12, где влагостойкий материал выбран из группы, состоящей из металла, стекла, пластика и покрытого металлом пластика.
14. Способ получения фармацевтической композиции по пп.1-5 или 6, включающий следующие этапы:

a) смешивание панкрелипазы в количестве от приблизительно 4 до приблизительно 20% от веса гранул без покрытия, одного или более носителей, включающих микрокристаллическую целлюлозу, имеющую размер частиц более 100 мкм, в количестве от примерно 70 до примерно 96% от веса гранул без покрытия и необязательных дополнительных наполнителей;

b) прессование смеси в гранулы;

c) нанесение на гранулы покрытия из кишечнорастворимого полимера,

где этапы осуществляют в окружающей среде с низкой влажностью и влажность носителя или носителей равна или меньше 5%.
15. Способ получения лекарственной формы по пп.7-10 или 11, включающий получение фармацевтической композиции по пп.1-5 или 6 и включающий следующие этапы:

a) смешивание панкрелипазы в количестве от приблизительно 4 до приблизительно 20% от веса гранул без покрытия, одного или более носителей, включающих микрокристаллическую целлюлозу, имеющую размер частиц более 100 мкм, в количестве от примерно 70 до примерно 96% от веса гранул без покрытия и необязательных дополнительных наполнителей;

b) прессование смеси в гранулы;

c) нанесение на гранулы покрытия из кишечнорастворимого полимера,

где этапы осуществляют в окружающей среде с низкой влажностью и влажность носителя или носителей равна или меньше 5%; и

й) получение лекарственной формы из фармацевтической композиции по пп.1-5 или 6.
16. Способ по п.15, где лекарственная форма представляет собой капсулу с содержанием остаточной влаги ниже 5%.
17. Способ по п.15, где лекарственная форма представляет собой капсулу с содержанием остаточной влаги ниже 2%.
18. Способ лечения или предупреждения расстройства или состояния, связанного с недостаточностью пищеварительного фермента, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-5 или 6 или лекарственной формы по любому из пп.7-10 или 11.
19. Способ заместительной терапии ферментами поджелудочной железы у новорожденного или младенца с фиброзно-кистозной дегенерацией с симптоматической или подтвержденной недостаточностью поджелудочной железы, экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, включающий введение новорожденному или младенцу фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-5 или 6 или лекарственной формы по любому из пп.7-10 или 11.
20. Способ улучшения роста и питания новорожденного или младенца с симптоматической или подтвержденной недостаточностью поджелудочной железы, включающий введение новорожденному или младенцу фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-5 или 6 или лекарственной формы по любому из пп.7-10 или 11.

- 31 029101

1 2 3 4 5 6 7

4500Ν

3000Ν

□ 2000Ν