PL205109B1 - Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu i jej zastosowanie - Google Patents

Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL205109B1
PL205109B1 PL348633A PL34863399A PL205109B1 PL 205109 B1 PL205109 B1 PL 205109B1 PL 348633 A PL348633 A PL 348633A PL 34863399 A PL34863399 A PL 34863399A PL 205109 B1 PL205109 B1 PL 205109B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
modified release
methylphenidate
composition according
active ingredient
phthalate
Prior art date
Application number
PL348633A
Other languages
English (en)
Other versions
PL348633A1 (en
Inventor
John G. Devane
Niall M. Fanning
Paul Stark
Gurvinder Singh Rekhi
Original Assignee
Elan Pharma Int Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22312931&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL205109(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Elan Pharma Int Ltd filed Critical Elan Pharma Int Ltd
Publication of PL348633A1 publication Critical patent/PL348633A1/xx
Publication of PL205109B1 publication Critical patent/PL205109B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy wielocząstkowej kompozycji o modyfikowanym uwalnianiu zawierającej metylofenidat jako substancję czynną i jej zastosowania. Konkretnie, niniejszy wynalazek dotyczy takiej kompozycji, która dostarcza substancji czynnej w pulsacyjny sposób.
Opis stanu techniki
Profil w osoczu związany z podawaniem związku leczniczego można określić jako profil pulsacyjny, gdy pomiędzy pulsami wysokiego stężenia substancji czynnej obserwuje się koryta niskiego stężenia. Profil pulsacyjny zawierający dwa piki można określić jako bimodalny. Podobnie o kompozycji lub postaci użytkowej, która wytwarza taki profil po podaniu, można powiedzieć, że wykazuje pulsacyjne uwalnianie substancji czynnej.
Tradycyjny schemat dawkowania z pewną częstością, w którym forma użytkowa o natychmiastowym uwalnianiu (IR) jest podawana z okresowymi przerwami, zwykle daje pulsacyjny profil w osoczu. W takim przypadku obserwuje się pik stężenia leku w osoczu po każ dorazowym podaniu dawki IR, z korytami (regionami niskiego stężenia leku) pomiędzy kolejnymi czasowymi punktami podawania. Z takim schematem dawkowania (i będącym jego wynikiem pulsacyjnym profilem w osoczu) związane są szczególne efekty farmakologiczne i terapeutyczne. Przykładowo, uważ a się, że okres wypłukania, który jest określony spadkiem stężenia substancji czynnej w osoczu pomiędzy pikami, jest czynnikiem przyczyniającym się do zmniejszenia lub zapobieżenia tolerancji pacjenta na różnego typu leki.
Wiele preparatów o kontrolowanym uwalnianiu jest ukierunkowanych na uzyskanie uwalniania związku leczniczego z kinetyką zerowego rzędu. W rzeczywistości, często celem takich preparatów jest zminimalizowanie różnic pomiędzy pikiem a korytem w poziomach stężenia leku w osoczu, występujących w konwencjonalnych schematach wielokrotnego dawkowania. Jednakże niektóre efekty terapeutyczne i farmakologiczne związane nieodłącznie z układem pulsacyjnym mogą być utracone lub osłabione z powodu stałych lub prawie stałych poziomów stężenia w osoczu, jakie daje układ dostarczania leku z kinetyką uwalniania zerowego rzędu. Zatem istnieje zapotrzebowanie na kompozycję lub formulację o modyfikowanym uwalnianiu, która zasadniczo jest podobna pod względem uwalniania do schematu z częstym dawkowaniem IR, ale z którą nie jest związana potrzeba częstego dawkowania.
Typowym przykładem leku, który może wywołać tolerancję u pacjentów jest metylofenidat. Metylofenidat, ester metylowy kwasu a-fenylo-2-piperydynooctowego, jest środkiem pobudzającym działającym na ośrodkowy układ nerwowy i układ oddechowy i jest stosowany głównie w leczeniu zaburzeń związanych z deficytem uwagi. Po absorpcji z przewodu pokarmowego (GIT) działanie leku trwa przez 3-6 godzin po podaniu doustnym konwencjonalnych tabletek IR, aż do około 8 godzin po podaniu doustnym formulacji o przedłużonym uwalnianiu. Całkowita dawka na ogół mieści się w zakresie 5-30 mg dziennie, a w niektórych przypadkach wzrasta do 60 mg/dzień. W konwencjonalnych schematach dawkowania metylofenidat podaje się dwa razy dziennie, na ogół jedną dawkę przed śniadaniem, a drugą przed lunchem. Korzystnie ostatnią dawkę dzienną podaje się na siedem godzin przed udaniem się na spoczynek. Skutki uboczne towarzyszące metylofenidatowi obejmują bezsenność i rozwój tolerancji u pacjenta.
W WO 98/14168 (Alza Corp.) ujawniono postać użytkową i sposób podawania metylofenidatu z podtrzymywaną i stale wzrastającą szybkością. Ujawniona postać obejmuje wiele kuleczek z hydrożelową matrycą zawierającą wzrastające ilości substancji czynnej, pokrytą różnymi ilościami substancji kontrolującej szybkość uwalniania. W celu uzyskania wstępującego profilu uwalniania, w którym stężenie substancji czynnej w osoczu stale wzrasta w danym przedziale czasu, można dobrać odpowiednie kombinacje dawki substancji czynnej oraz liczby i grubości warstw powlekających. W przeciwieństwie do niniejszego wynalazku, celem wynalazku według WO 98/14168 jest dostarczenie postaci użytkowej, która eliminuje zmienne poziomy we krwi (określone przez piki i koryta) związane z tradycyjnym sposobem leczenia, w którym stosuje się formulacje o natychmiastowym uwalnianiu.
Z WO 97/03672 (Chiroscience Ltd.) wiadomo, że metylofenidat wykazuje efekt terapeutyczny, gdy jest podawany w postaci mieszaniny racemicznej lub w postaci pojedynczego izomeru (takiego jak RR d-treoenancjomer). Ponadto w WO 97/03763 (Chiroscience Ltd.) ujawniono preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający dtmp. W publikacji tej znajduje się również informacja o zastosowaniu kompozycji obejmującej powłoczkę, przez którą przechodzi dtmp w celu uzyskania przedłużonego
PL 205 109 B1 uwalniania i osiągnięcia poziomu (składnika aktywnego) w surowicy na wysokości co najmniej 50% cmax przez co najmniej 8 godzin. Zatem taki preparat nie dostarcza substancji czynnej w sposób pulsacyjny.
Shah i in. w J.Cont.Rel. (1989) 9, 169-175 ujawniają, że pewne typy eterów hydroksypropylometylocelulozy sprasowane na stałą postać użytkową ze środkiem terapeutycznym mogą dać bimodalny profil uwalniania. Jednak zauważono, że podczas gdy polimery od jednego dostawcy dają bimodalny profil, te same polimery o prawie identycznej charakterystyce uzyskane z innego źródła dają profil uwalniania, który nie jest bimodalny.
Giunchedi i in., Int. J.Pharm (1991) 77, 177-181, ujawniają stosowanie preparatu wielodawkowego tworzącego matrycę hydrofilową do pulsacyjnego uwalniania ketoprofenu. Zgodnie z tą publikacją, ketoprofen jest szybko usuwany z krwi po podaniu (półokres trwania w osoczu wynosi 1-3 godzin) i dla leczenia nastę pne porcje leku mogą być bardziej cenne niż stał e uwalnianie. Ujawniony preparat wielodawkowy obejmuje cztery identyczne hydrofilowe tabletki matrycowe umieszczone w żelatynowej kapsułce. Chociaż badania in vivo wykazują dwa piki w profilu w osoczu, okres wypłukania nie jest dobrze określony, a zmiana między pikiem i korytkiem w poziomach w osoczu jest mała.
W publikacji Conte i in., Drug Dev. Ind. Pharm. (1989),15, 2583-2596 i w EP 0 274 734 (Pharmidea Srl) znajduje się informacja o stosowaniu trójwarstwowej tabletki do dostarczania ibuprofenu w kolejnych pulsach. Trójwarstwowa tabletka jest złożona z pierwszej warstwy zawierającej substancję czynną, warstwy barierowej (drugiej warstwy) z materiału półprzepuszczalnego, która znajduje się między pierwszą i trzecią warstwą zawierającą dodatkową ilość substancji czynnej. Warstwa barierowa i trzecia warstwa umieszczone są w nieprzepuszczalnej osłonce. Pierwsza warstwa rozpuszcza się po skontaktowaniu z płynem rozpuszczającym, natomiast trzecia warstwa dostępna jest tylko po rozpuszczeniu lub rozerwaniu warstwy barierowej. W takiej tabletce pierwsza porcja substancji czynnej musi być uwolniona natychmiast. To podejście wymaga także półprzepuszczalnej warstwy między pierwszą i trzecią warstwą, aby kontrolować względne szybkości dostarczania dwóch porcji substancji czynnej. Ponadto, przerwanie warstwy półprzepuszczalnej prowadzi do niekontrolowanego spadku drugiej porcji substancji czynnej, co może nie być pożądane.
W opisie patentowym USA nr 5,158,777 (E.R. Squibb & Sons Inc.) opisany jest preparat zawierający kaptopril w rdzeniu o stałym pH z powłoczką rozpuszczającą się w jelitach lub o opóźnionym uwalnianiu, połączonym z dodatkowym kaptoprilem, który jest dostępny dla natychmiastowego uwolnienia po podaniu. Do wytworzenia rdzenia o stabilnym pH stosuje się środki chelatujące takie jak sól sodowa EDTA lub środki powierzchniowo czynne takie jak Polysorbate 80 same lub w kombinacji ze środkiem buforującym. Kompozycje zawierają kaptopril w ilości odpowiedniej do natychmiastowego uwalniania po podaniu doustnym i dodatkową ilość kaptoprilu o stabilizowanym pH, która jest uwalniana w jelicie grubym.
Opisy patentowe USA nr nr 4,728,512, 4,794,001 i 4,904,476 (American Home Products Corp.) dotyczą preparatów charakteryzujących się trzema różnymi szybkościami uwolnienia. Preparat zawiera trzy grupy kuleczek zawierających leczniczą substancję czynną: pierwsza grupa kuleczek jest niepowleczona i szybko rozpada się po przyjęciu i uwalnia początkową dawkę substancji leczniczej; druga grupa kuleczek jest pokryta powłoczką wrażliwą na pH i dostarcza drugą dawkę, a trzecia grupa kuleczek jest pokryta powłoczką niezależną od pH i dostarcza trzecią dawkę. Preparat ten uwalnia w sposób powtarzalny substancje lecznicze, które podlegają efektowi pierwszego przejś cia lub które mają stosunkowo krótki półokres eliminacji.
Z opisu patentowego USA nr 5,837,284 (Mehta i in.) znana jest postać uż ytkowa metylofenidatu, która zawiera cząstki o natychmiastowym uwalnianiu i o opóźnionym uwalnianiu. To opóźnione uwalnianie uzyskuje się przez zastosowanie polimerów metakrylanu amonu niezależnych od pH wraz z pewnymi wypeł niaczami.
Celem niniejszego wynalazku było dostarczenie wielocząstkowej kompozycji o modyfikowanym uwalnianiu, zawierającej substancję czynną, która podana pacjentowi, daje profil w osoczu zasadniczo podobny do profilu uzyskanego przez kolejne podawanie dwóch lub więcej dawek użytkowanych IR.
Dalszym celem wynalazku było opracowanie wielocząstkowej kompozycji o modyfikowanym uwalnianiu, która dostarcza substancji czynnej w sposób pulsacyjny.
Innym celem wynalazku jest opracowanie wielocząstkowej kompozycji o modyfikowanym uwalnianiu, która zasadniczo naśladuje farmakologiczne i lecznicze efekty uzyskane przez podawanie kolejno dwóch lub więcej postaci użytkowych IR.
PL 205 109 B1
Innym celem wynalazku było opracowanie wielocząstkowej kompozycji o modyfikowanym uwalnianiu, która zasadniczo zmniejsza lub eliminuje powstawanie u pacjenta tolerancji na substancję czynną kompozycji.
Innym celem wynalazku było opracowanie wielocząstkowej kompozycji o modyfikowanym uwalnianiu, z której pierwsza porcja substancji czynnej jest uwalniana bezpośrednio po podaniu, a druga porcja substancji czynnej jest uwalniana szybko po początkowym okresie opóźnienia w sposób bimodalny.
Innym celem wynalazku było opracowanie wielocząstkowej kompozycji o modyfikowanym uwalnianiu zdolnej do uwalniania substancji czynnej w sposób bimodalny lub multimodalny, z której pierwsza porcja substancji czynnej jest uwalniana albo natychmiast albo z opóźnieniem, dając puls uwalniania leku, a jedna lub więcej dalszych porcji substancji czynnej uwalnia się po odpowiednim czasie opóźnienia, dając dodatkowe pulsy uwolnienia leku.
Innym celem wynalazku było dostarczenie stałej doustnej postaci użytkowej zawierającej wielocząstkową kompozycję według wynalazku o modyfikowanym uwalnianiu.
Celem wynalazku było zwłaszcza dostarczenie postaci użytkowej metylofenidatu do podawania raz dziennie, która daje profil stężenia w osoczu zasadniczo podobny do profilu, uzyskanego przez podawanie kolejno dwóch dawek o natychmiastowym uwalnianiu oraz zastosowanie opracowanej kompozycji do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń związanych z deficytem uwagi.
Powyższe cele zrealizowano przez opracowanie wielocząstkowej kompozycji metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu wedł ug wynalazku.
A zatem, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, wielocz ą stkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu zawierająca cząstki o natychmiastowym uwalnianiu oraz cząstki o modyfikowanym uwalnianiu, charakteryzuje się tym, że zawiera (a) cząstki o natychmiastowym uwalnianiu obejmujące substancję czynną, którą jest metylofenidat, farmaceutycznie dopuszczalna sól metylofenidatu, enancjomery metylofenidatu i/lub ich mieszaniny; oraz (b) cząstki o modyfikowanym uwalnianiu obejmujące cząstki o natychmiastowym uwalnianiu powleczone roztworem zawierającym kopolimer metakrylanu amonowego i/lub kopolimer kwasu metakrylowego oraz plastyfikator wybrany z grupy obejmującej acetylowane monoglicerydy, glikolan butyloftalilobutylu, winian dibutylu, ftalan dietylu, ftalan dimetylu, glikolan etyloftaliloetylu, glicerynę, glikol propylenowy, triacetynę, cytrynian, tripropioinę, diacetynę, ftalan dibutylu, acetylomonogliceryd, glikole polietylenowe, olej rycynowy, cytrynian trietylu, alkohole wielowodorotlenowe, glicerynę, octany - estry, trioctan gliceryny, cytrynian acetylotrietylu, ftalan dibenzylu, ftalan diheksylu, ftalan butylooktylu, ftalan diizononylu, ftalan butylooktylu, azelainian dioktylu, epoksydowane estry kwasów z oleju talowego, trimelitan triiozoktylu, ftalan dietyloheksylu, ftalan di-n-oktylu, ftalan di-i-oktylu, ftalan di-i-decylu, ftalan di-n-undecylu, ftalan di-n-tridecylu, trimelitan tri-2-etyloheksylu, adypinian di-2-etylohe-ksylu, sebacynian di-2-etyloheksylu, azelainian di-2-etyloheksylu, sebacynian dibutylu, pod warunkiem, że roztwór powlekający zawiera albo ftalany dietylu jako plastyfikator albo kopolimer kwasu metakrylowego, przy czym wielocząstkowa kompozycja o modyfikowanym uwalnianiu po doustnym podaniu pacjentowi uwalnia substancję czynną w sposób pulsacyjny, który charakteryzuje się pulsami wysokich stężeń oddzielonymi okresami niskich stężeń substancji czynnej.
Zawarty w roztworze powlekającym kopolimer metakrylanu amonowego korzystnie jest wybrany z grupy obejmują cej Eudragit® RS i Eudragit® RL, a kopolimer kwasu metakrylowego jest wybrany z grupy obejmują cej Eudragit® S i Eudragit® L, przy czym ilość kopolimeru metakrylanu amonowego korzystnie jest w zakresie od 25,0% wagowych do 49,7% wagowych, zaś ilość kopolimeru kwasu metakrylowego wynosi korzystnie 25,0% wagowych.
Korzystny stosunek kopolimeru metakrylanu amonowego do kopolimeru kwasu metakrylowego wynosi 1:1.
Korzystnie, ilość plastyfikatora w roztworze powlekającym wynosi 1,25% wagowych.
Gdy wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku zawiera ftalan dietylu jako plastyfikator, jego ilość w roztworze powlekającym korzystnie wynosi od 0,5% wagowych do 1,35% wagowych.
W innym wykonaniu wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku zawiera w roztworze powlekającym cytrynian trietylu jako plastyfikator.
Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku może zawierać w roztworze powlekającym rozpuszczalnik, korzystnie w ilości 46,5% wagowych.
PL 205 109 B1
Gdy roztwór powlekający zawiera alkohol izopropylowy jako rozpuszczalnik, jego ilość korzystnie wynosi od 30% wagowych do 50% wagowych.
Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku może zawierać talk jako wypełniacz, przy czym ilość talku w cząstkach o modyfikowanych uwalnianiu korzystnie wynosi od 2,25% wagowych do 16,0% wagowych, a zwłaszcza 2,25% wagowych.
W korzystnym wykonaniu wieloczą stkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku zawiera ponadto w roztworze powlekającym poliwynylopirolidon, przy czym ilość poliwinylopirolidonu jest w zakresie od 0,3% wagowych do 0,35% wagowych.
W kolejnym wykonaniu, roztwór powlekają cy zawiera ponadto aceton, korzystnie w iloś ci od 8,3% wagowych do 10,0% wagowych.
Korzystnie, roztwór powlekający nanosi się na cząstki o natychmiastowym uwalnianiu w takiej ilości, że po naniesieniu powłoki na cząstki o natychmiastowym uwalnianiu ciężar tych cząstek wzrasta o 5% do 30%, a zwłaszcza o 30%.
Korzystnie, stosunek cząstek o natychmiastowym uwalnianiu do cząstek o modyfikowanym uwalnianiu w kompozycji według wynalazku wynosi 1:1.
W jednym z korzystnych wykonań, wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku zawiera :
(a) cząstki o natychmiastowym uwalnianiu sporządzone z roztworu zawierającego składniki wybrane z grupy obejmującej:
i) 13,0% substancji czynnej 0,5% glikolu polietylenowego 6000 3,5% poliwinylopirolidonu; oraz ii) 13,0% substancji czynnej 0,5% glikolu polietylenowego 6000, oraz (b) cząstki o modyfikowanym uwalnianiu sporządzone przy użyciu roztworu zawierającego składniki wybrane z grupy obejmującej:
i) 49,7% Eudragit® RS 12,5 0,5% ftalanu dietylu
39,8% alkoholu izopropylowego 10,0% acetonu;
ii) 42,0% Eudragit® RS 12,5 0,5% ftalanu dietylu
33,1% alkoholu izopropylowego 8,3% acetonu
16,0% talku;
iii) 47,1% Eudragit® RS 12,5 0,6% ftalanu dietylu
37,2% alkoholu izopropylowego 9,3% acetonu 5,9% talku;
iv) 53,2% Eudragit® RS 12,5 0,35% poliwinylopirolidonu 1,35% ftalanu dietylu
45,1% alkoholu izopropylowego
v) 40,6% Eudragit® RS 12,5
0,3% poliwinylopirolidonu 0,6% ftalanu dietylu
33,8% alkoholu izopropylowego 8,4% acetonu
16,3% talku;
vi) 54,35% Eudragit® S 12,5 1,3% ftalanu dietylu
44,35% alkoholu izopropylowego vii) 46,5% Eudragit® S 12,5
1,1% ftalanu dietylu 49,6% alkoholu izopropylowego
PL 205 109 B1
2,8 talku; oraz viii) 25,0% Eudragit® RS 12,5 25,0% Eudragit® L 12,5
1,25% cytrynianu trietylu 46,5% alkoholu izopropylowego
2,25% talku.
Zakresem niniejszego wynalazku jest również objęte zastosowanie wielocząstkowej kompozycji metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu, określonej powyżej, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń związanych z deficytem uwagi.
Powłoczka o modyfikowanym uwalnianiu powoduje istnienie czasu opóźnienia pomiędzy uwolnieniem substancji czynnej z pierwszego zbioru cząstek (a) zawierających substancję czynną i uwolnieniem substancji czynnej z drugiego zbioru cząstek (b) zawierających substancję czynną. Podobnie, obecność materiału matrycowego o modyfikowanym uwalnianiu w drugim zbiorze cząstek zawierających substancję czynną, powoduje istnienie czasu opóźniania pomiędzy uwolnieniem substancji czynnej z pierwszego zbioru cząstek zawierających substancję czynną i uwolnieniem substancji czynnej z drugiego zbioru cząstek zawierających substancję czynną. Wielkość czasu opóźnienia można zmieniać przez zmianę składu i/lub ilości powłoczki o modyfikowanym uwalnianiu i/lub ilości materiału matrycy o modyfikowanym uwalnianiu. Zatem wielkość czasu opóźnienia można zaprojektować tak, aby uzyskać żądany profil stężenia w osoczu.
Ponieważ profil stężenia w osoczu uzyskany po podaniu wielocząstkowej kompozycji o modyfikowanym uwalnianiu jest zasadniczo podobny do profilu uzyskanego po podaniu kolejno dwóch lub więcej dawek IR, wielocząstkowa kompozycja o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku jest szczególnie użyteczna w przypadku podawania substancji czynnej, która może wywołać u pacjenta tolerancję, jaką jest metylofenidat. Zatem taka wielocząstkowa kompozycja o modyfikowanym uwalnianiu jest korzystna dla zmniejszenia rozwoju tolerancji pacjenta na substancję czynną w kompozycji.
W niniejszym wynalazku substancją czynną jest metylofenidat, a kompozycja dostarcza substancję czynną w bimodalny lub pulsacyjny sposób. Metylofenidat może mieć postać jednego zasadniczo czystego optycznie enancjomeru lub mieszaniny enancjomerów. Taka kompozycja daje profil stężenia w osoczu, który zasadniczo naśladuje profil uzyskany przez kolejne podawanie dwóch dawek IR, jak w typowym schemacie leczenia metylofenidatem.
Opis rysunków
Na fig. 1 przedstawiono profile metylofenidatu w osoczu po doustnym podaniu ochotnikom trzech formulacji: formulacii A z 20 mg metylofenidatu, zawierającej składnik o natychmiastowym uwalnianiu, który obejmuje cząstki zawierające łącznie 10 mg metylofenidatu (zgodnie z Tabelą 1 (ii)) i składnik o modyfikowanym uwalnianiu, obejmujący cząstki zawierające łącznie 10 mg metylofenidatu (Tabela 2 (viii); cząstki IR pokryte do 30% przyrostu wagi); formulacii B z 20 mg metylofenidatu, zawierającej składnik o natychmiastowym uwalnianiu, który obejmuje cząstki zawierające łącznie 10 mg metylofenidatu (zgodnie z Tabelą 1 (ii)) i składnik o modyfikowanym uwalnianiu, obejmujący cząstki zawierające łącznie 10 mg metylofenidatu (Tabela 2 (vii); cząstki IR pokryte do 30% przyrostu wagi); oraz formulacji kontrolnej (Kontrola) - dwie dawki 10 mg tabletek (IR) Ritalin® (chlorowodorek) podawane w czasie 0 i po 4 godzinach (łącznie podano 20 mg metylofenidatu).
Szczegółowy opis wynalazku
Stosowany tu termin cząstki obejmuje odrębne cząstki, peletki, kuleczki lub granulki, niezależnie od ich wielkości, kształtu lub morfologii. Stosowany tu termin wielocząstkowa oznacza wiele odrębnych lub zagregowanych cząstek, peletek, kuleczek, granulek lub ich mieszanin, niezależnie od ich wielkości, kształtu lub morfologii.
Stosowany tu termin modyfikowane uwalnianie w odniesieniu do kompozycji według wynalazku albo powłoczki lub materiału powlekającego lub stosowany w innym kontekście oznacza uwalnianie, które nie jest natychmiastowe i obejmuje kontrolowane uwalnianie, podtrzymujące uwalnianie i opóźnione uwalnianie.
Stosowany tu termin opóźnienie w czasie (ang. time delay) odnosi się do czasu pomiędzy podaniem kompozycji i uwolnieniem substancji czynnej ze składnika złożonego z cząstek.
Stosowany tu termin czas opóźnienia (ang. lag time) odnosi się do czasu pomiędzy dostarczeniem substancji czynnej z jednego składnika i następnym dostarczeniem substancji czynnej z innego składnika.
PL 205 109 B1
Wielocząstkowa kompozycja o modyfikowanym uwalnianiu może zawierać więcej niż dwa składniki zawierające substancję czynną. W tym przypadku uwalnianie substancji czynnej z drugiego i następnego składnika jest tak modyfikowane, że między uwolnieniem z pierwszego składnika i z każdego następnego składnika występuje czas opóźnienia. Liczba pulsów w profilu uzyskanym dla takiej kompozycji zależy od liczby składników w kompozycji zawierających substancję czynną. Kompozycja zawierająca trzy składniki z substancją czynną daje do trzech pulsów w profilu.
W celu połączenia korzyści związanych z pulsacyjnym profilem w osoczu przy zmniejszonej częstości dawkowania można stosować każdą użyteczną do takiego celu substancję czynną. Szczególnie użyteczne substancje czynne obejmują substancje o korzystnym działaniu farmakologicznym i/lub terapeutycznym wynikającym z okresu wypłukiwania pomiędzy pikami stężeń w osoczu, takie jak te, na które u pacjenta rozwija się tolerancja. Przykładami takich substancji są, ale nie wyłącznie, peptydy lub białka, hormony, analgetyki, środki przeciwmigrenowe, antykoagulanty, antagoniści substancji narkotycznych, środki chelatujące, środki przeciwdusznicowe, środki chemioterapeutyczne, środki uspokajające, środki przeciwnowotworowe, prostagiandyny i środki antydiuretyczne, leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak środki pobudzające funkcje mózgu, na przykład metylofenidat, środki znoszące ból; alkaloidy takie jak opiaty, na przykład morfina; leki sercowo-naczyniowe, takie jak azotany, oraz środki do leczenia stanów reumatycznych.
W kompozycjach analogicznych do kompozycji według wynalazku można dostarczać wiele leków obejmujących, ale nie wyłącznie, peptydy, białka i hormony, takie jak insulina, kalcytonina, białko regulujące gen kalcytoniny, natriuretyczny peptyd przedsionkowy, czynnik stymulujący kolonie, betaseron, erytropoetynę (EPO), interferony, takie jak α-, β- lub γ-interferon, somatotropinę, somatostatynę, insulinopodobny czynnik wzrostu (somatomedyny), hormon uwalniający hormon luteinizujący (LHRH), tkankowy aktywator plazminogenu (TPA), hormon uwalniający hormon wzrostu (GHRH), oksytocynę, estrodiol, hormony wzrostu, octan leuprolidu, czynnik VIII, interleukiny, takie jak interleukina-2 i jej analogi, analgetyki, takie jak fentanyl, sufentanil, butorfanol, buprenofina, levorfanol, morfina, hydromorfon, hydrokodon, oksymorfon, metadon, lidokaina, bupiwakaina, diklofenak, naproksen, paweryna i jej analogi; środki przeciwmigrenowe, takie jak sumatriptan, alkaloidy sporyszu i ich analogi; antykoagulanty, takie jak heparyna, hirudyna i ich analogi, środki przeciwwymiotne, takie jak skopolamina, ondansetron, domperidon, metoklopramid i ich analogi; środki sercowo-naczyniowe, środki przeciwnadciśnieniowe i środki rozszerzające naczynia, takie jak diltiazem, klonidyna, nifedypina, werapamil, 5-monoazotan izosorbidu, organiczne azotany, środki stosowane w leczeniu zaburzeń serca oraz ich analogi; środki uspokajające, takie jak benzodiazepiny, fenotiazyny i ich analogi; środki chelatujące, takie jak deferoksamina i jej analogi; środki przeciwdiuretyczne, takie jak desmopresyna, wazopresyna i ich analogi; środki przeciwdusznicowe, takie jak nitrogliceryna i jej analogi; środki przeciwnowotworowe, takie jak fluorouracyl, bleomycyna i ich analogi; prostaglandyny i ich analogi; oraz środki chemioterapeutyczne, takie jak winkrystyna i ich analogi.
Substancja czynna w każdym ze składników może być taka sama lub różna. Przykładowo, w terapiach skojarzonych pożądana może być kompozycja, w której pierwszy składnik zawiera pierwszą substancję czynną, zaś drugi składnik zawiera drugą substancję czynną. Do tego samego składnika można faktycznie wprowadzić dwie lub więcej substancji czynnych, o ile są one ze sobą kompatybilne. W celu modyfikowania biodostępności lub terapeutycznego działania leku, oprócz stanowiącego lek związku kompozycja może również zawierać, na przykład, związek wzmacniający lub uwrażliwiający zawarty w innym składniku kompozycji.
Stosowane tu określenie środek wzmacniający odnosi się do związku, który może zwiększyć absorpcję i/lub biodostępność substancji czynnej, wspomagając transport netto przez przewód pokarmowy (GIT) zwierzęcia, takiego jak człowiek. Środki wzmacniające obejmują, ale nie wyłącznie, kwasy tłuszczowe o średnim łańcuchu, sole, estry, etery i ich pochodne, w tym glicerydy i triglicerydy; niejonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak wytworzone przez reakcję tlenku etylenu z kwasem tłuszczowym, alkoholem tłuszczowym, alkilofenolem lub sorbitanem albo estrem kwasu tłuszczowego i gliceryny; inhibitory cytochromu P450, inhibitory P-glikoproteiny, itp., oraz mieszaniny dwóch lub więcej takich czynników.
Ilość substancji czynnej w każdym ze składników może być taka sama lub różna, w zależności od żądanego schematu dawkowania.
Metylofenidat, stosowany w kompozycjach według wynalazku jako substancja czynna, korzystnie jest obecny w pierwszym składniku w ilości od 0,5-60 mg, a bardziej korzystnie w ilości od
PL 205 109 B1
2,5-30 mg. W innych składnikach ilość substancji czynnej mieści się w podobnych zakresach jakie opisano w odniesieniu do pierwszego składnika.
Ogólnie, substancja czynna może być zawarta tylko w pierwszym składniku lub może być w kombinacji z substancją czynną (lub substancjami czynnymi) w drugim składniku, w ilości wystarczającej do wywołania odpowiedzi terapeutycznej. Substancja czynna (lub substancje czynne) może być obecna w postaci zasadniczo czystego optycznie enancjomeru lub w postaci mieszanin enancjomerów, racemicznych lub innych. Zazwyczaj kompozycja zawiera substancję czynną w ilości od 0,1-500 mg, a zwłaszcza w ilości od 1-100 mg.
Podczas uwalniania substancji czynnej z każdego ze składników charakterystyki czasów uwalniania można zmieniać przez modyfikowanie składu każdego ze składników, w tym modyfikowanie substancji pomocniczych lub powłoczek, które mogą być obecne. Uwalnianie substancji czynnej można kontrolować, zwłaszcza przez zmianę składu i/lub ilości naniesionej na cząstki powłoczki o modyfikowanym uwalnianiu, jeżeli taka powłoczka jest obecna. Gdy stosuje się więcej niż jeden składnik modyfikujący uwalnianie, w każdym ze składników powłoczka o modyfikowanym uwalnianiu może być taka sama lub różna. Podobnie, gdy uwalnianie modyfikuje się przez wprowadzenie substancji matrycowej o modyfikowanym uwalnianiu, wówczas uwalnianie substancji czynnej można kontrolować przez dobór ilości stosowanego materiału matrycowego o modyfikowanym uwalnianiu. Każdy ze składników może obejmować powłoczkę o modyfikowanym uwalnianiu w ilości wystarczającej do zapewnienia żądanego opóźnienia w czasie dla każdego konkretnego składnika. Każdy ze składników może obejmować powłoczkę o modyfikowanym uwalnianiu w ilości wystarczającej do zapewnienia żądanego czasu opóźnienia pomiędzy składnikami.
Czas opóźnienia lub opóźnienie w czasie dla uwalniania substancji czynnej z każdego składnika można również zmieniać przez modyfikację składu poszczególnych składników, które obejmuje modyfikację substancji pomocniczych i powłoczek, które mogą być obecne. Przykładowo, jako pierwszy składnik można stosować składnik o natychmiastowym uwalnianiu, w którym substancja czynna uwalnia się zasadniczo natychmiast po podaniu. Alternatywnie, pierwszym składnikiem może być, na przykład, składnik o natychmiastowym uwalnianiu z opóźnieniem czasowym, z którego substancja czynna uwalnia się zasadniczo natychmiast po opóźnieniu w czasie. Drugim składnikiem może być, na przykład, składnik o natychmiastowym uwalnianiu z opóźnieniem czasowym, jak opisany powyżej, lub alternatywnie, składnik o uwalnianiu podtrzymującym z opóźnieniem czasowym lub o uwalnianiu rozciągniętym w czasie, z którego substancja czynna uwalnia się w sposób kontrolowany w przedłużonym czasie.
Dla specjalistów w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że charakter krzywej stężenia w osoczu zależ ny będzie od kombinacji omówionych powyż ej czynników. Szczególnie, czas opóź nienia pomiędzy dostarczeniem (a zatem również rozpoczęciem działania) substancji czynnej w każdym ze składników, można kontrolować przez zmianę składu i powłoczki (gdy jest obecna) każdego ze składników. A zatem, przez zmianę składu każdego ze składników (obejmującą ilość i charakter substancji czynnej(ych)) i przez zmianę czasu opóźnienia, można uzyskać różne uwalniania i profile stężeń w osoczu. W zależności od długości czasu opóźnienia pomiędzy uwolnieniem substancji czynnej z każ dego składnika i rodzajem tego uwalniania (np. uwalnianie natychmiastowe, uwalnianie podtrzymujące, itd.), pulsy w profilu stężenia w osoczu mogą być dobrze rozdzielone i piki wyraźnie określone (np. gdy czas opóźnienia jest długi) lub pulsy mogą się nakładać w wysokim stopniu (np. gdy czas opóźnienia jest krótki).
Wielocząstkowa kompozycja o modyfikowanym uwalnianiu zawiera składnik o natychmiastowym uwalnianiu oraz co najmniej składnik o modyfikowanym uwalnianiu, przy czym składnik o natychmiastowym uwalnianiu obejmuje pierwszy zbiór cząstek zawierających substancję czynną, a składniki o modyfikowanym uwalnianiu obejmują drugi i ewentualnie następne zbiory cząstek zawierających substancję czynną. Drugi i następne składniki o modyfikowanym uwalnianiu mogą zawierać powłoczkę o kontrolowanym uwalnianiu. Dodatkowo, lub alternatywnie, drugi i następne składniki o modyfikowanym uwalnianiu mogą obejmować substancję matrycową o modyfikowanym uwalnianiu. Podczas stosowania, podanie takiej wielocząstkowej kompozycji o modyfikowanym uwalnianiu, która zawiera, na przykład, jeden składnik o modyfikowanym uwalnianiu, powoduje charakterystyczne pulsacyjne poziomy stężeń substancji czynnej w osoczu, przy czym składnik kompozycji o natychmiastowym uwalnianiu daje pierwszy pik profilu w osoczu, zaś składnik o modyfikowanym uwalnianiu daje drugi pik profilu w osoczu. Gdy kompozycja zawiera więcej niż jeden składnik o modyfikowanym uwalnianiu, w profilu stężenia w osoczu pojawiają się dalsze piki.
PL 205 109 B1
Taki profil w osoczu po podaniu jednej dawki jednostkowej jest korzystny, gdy pożądane jest dostarczenie dwóch (lub więcej) pulsów substancji czynnej bez potrzeby podawania dwóch (lub więcej) dawek jednostkowych. Ponadto, w przypadku niektórych zaburzeń szczególnie korzystny jest bimodalny profil w osoczu. Przykładowo, typowy schemat leczenia metylofenidatem obejmuje podawanie dwóch dawek formulacji o natychmiastowym uwalnianiu, które podaje się co cztery godziny. Stwierdzono, że taki typ schematu jest terapeutyczne skuteczny, a zatem jest powszechnie stosowany. Profil w osoczu uzyskany w wyniku takiego schematu podawania jest przedstawiony na fig. 1 jako krzywa Kontrola. Jak wspomniano uprzednio, leczeniu metylofenidatem jako skutek uboczny towarzyszy czasem wzrost tolerancji u pacjenta. Uważa się, że koryto w profilu w osoczu pomiędzy dwoma pikami stężeń w osoczu jest korzystne w zmniejszaniu tolerancji u pacjenta przez dostarczenie czasu wypłukania substancji czynnej. Układy dostarczania leków, dla których kinetyka dostarczania substancji czynnej jest rzędu zerowego lub pseudozerowego, nie zapewniają takiego okresu wypłukania.
Jako materiał powłokowy można stosować każdą substancję, która w żądany sposób modyfikuje uwalnianie substancji czynnej. Materiały powłokowe odpowiednie do stosowania w praktyce niniejszego wynalazku, obejmują, polimerowe materiały powłokowe, takie jak octanoftalan celulozy, octanotrimelitynian celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, poli(octanoftalan winylu), kopolimery metakrylanu amonu, takie jak sprzedawane pod nazwą handlową EudragitR RS i RL, poli(kwas akrylowy) i kopolimery akrylanów i metakrylanów, takie jak sprzedawane pod nazwą handlową EudragitR S i L, poliwinyloacetal modyfikowany aminooctanem dietylu, octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy, szelak; hydrożele i substancje tworzące żel, takie jak polimery karboksywinylowe, alginian sodu, karmeloza sodowa, karmeloza wapniowa, sól sodowa karboksymetyloskrobi, polialkohol winylowy, hydroksyetyloceluloza, metyloceluloza, żelatyna, skrobia i usieciowane polimery oparte na celulozie o stopniu usieciowania wystarczająco niskim, aby umożliwić absorpcję wody i spęcznienie matrycy polimerowej, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, usieciowana skrobia, mikrokrystaliczna celuloza, chityna, kopolimer amino-akrylo-metakrylanowy (EudragitR RS-PM, Rohm & Haas), pululan, kolagen, kazeina, agar, guma arabska, sól sodowa karboksymetylocelulozy (ulegające spęcznieniu polimery hydrofilowe), poli(metakrylan) hydroksyalkilu (ciężar cząsteczkowy 50x103-5000x103), poliwinylopirolidon (ciężar cząsteczkowy 10x103-360x103), anionowe i kationowe hydrożele, polialkohol winylowy o niskiej resztkowej zawartości octanu, ulegająca spęcznieniu mieszanina agaru i karboksymetylocelulozy, kopolimery bezwodnika maleinowego i styrenu, etylenu, propylenu lub izobutylenu, pektyna (ciężar cząsteczkowy 30x103-300x103), polisacharydy, takie jak agar, guma arabska, karaya, żywica tragakantowa, alginy i żywica guarowa, poliakryloamidy, politlenki etylenu PolioxR (ciężar cząsteczkowy 100x103-5000x103), polimery akrylanowe AquaKeepR, diestry poliglukanu, usieciowany polialkohol winylowy i poli-N-winylo-2-pirolidon, sól sodowa glikolanu skrobi (np, ExplotabR, Edward Mandell C, Ltd.), hydrofilowe polimery, takie jak polisacharydy, metyloceluloza, sól sodowa lub sól wapniowa karboksymetylocelulozy, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, nitroceluloza, karboksymetyloceluloza, etery celulozy, politlenki etylenu (np. PolyoxR, Union Carbide), metyloetyloceluloza, etylohydroksyetyloceluloza, octan celulozy, maślan celulozy, propionian celulozy, żelatyna, kolagen, skrobia, maltodekstryna, pululan, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, polioctan winylu, estry kwasów tłuszczowych i gliceryny, poliakryloamid, polikwas akrylowy, kopolimery kwasu metakrylowego lub kwasu akrylowego (np. EudragitR, Rohm and Haas), inne pochodne kwasu akrylowego, estry sorbitanu, naturalne żywice, lecytyny, pektyna, alginiany, alginian amonu, alginiany sodu, wapnia, potasu, alginian glikolu propylenowego, agar i żywice, takie jak guma arabska, karaya, żywica z drzewa świętojańskiego, tragakanta, karageny, guar, żywica ksantanowa, skleroglukan i ich mieszanki i mieszaniny. Dla specjalisty w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że do powłoczki można dodać substancji pomocniczych, takich jak plastyfikatory, substancje poślizgowe, rozpuszczalniki, itp. Odpowiednie plastyfikatory obejmują na przykład acetylowane monoglicerydy, glikolan butyloftalilobutylu, winian dibutylu, ftalan dietylu, ftalan dimetylu, glikolan etyloftaliloetylu, glicerynę, glikol propylenowy, triacetynę, cytrynian, tripropioinę, diacetynę, ftalan dibutylu, acetylomonogliceryd, glikole polietylenowe, olej rycynowy, cytrynian trietylu, alkohole wielowodorotlenowe, glicerynę, octany-estry, trioctan gliceryny, cytrynian acetylotrietylu, ftalan dibenzylu, ftalan diheksylu, ftalan butylooktylu, ftalan diizononylu, ftalan butylooktylu, azelainian dioktylu, epoksydowane estry kwasów z oleju talowego, trimelitan triiozoktylu, ftalan dietyloheksylu, ftalan di-n-oktylu, ftalan di-i-oktylu, ftalan di-i-decylu, ftalan di-n-undecylu, ftalan di-n-tridecylu, trimelitan tri-2-etyloheksylu, adypinian di-2-etyloheksylu, sebacynian di-2-etyloheksylu, azelainian di-2-etyloheksylu, sebacynian dibutylu.
PL 205 109 B1
Gdy składnik o modyfikowanym uwalnianiu obejmuje substancję matrycową o modyfikowanym uwalnianiu, jako substancję matrycową można stosować każdą odpowiednią substancję modyfikującą uwalnianie lub kombinacje takich substancji matrycowych modyfikujących uwalnianie. Substancje takie są znane w technice. Stosowane tu określenie substancja matrycowa o modyfikowanym uwalnianiu obejmuje hydrofilowe polimery, hydrofobowe polimery i ich mieszaniny, które są zdolne do modyfikowania uwalniania zdyspergowanej w niej substancji czynnej in vitro lub in vivo. Substancje matrycowe o modyfikowanym uwalnianiu odpowiednie do stosowania w praktyce niniejszego wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, hydroksyalkilocelulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza i hydroksypropyloceluloza, poli(tlenek etylenu), alkilocelulozy, takie jak metyloceluloza i etyloceluloza, poli(glikol etylenowy), poliwinylopirolidon, octan celulozy, octanomaślan celulozy, octanoftalan celulozy, octanotrimelitynian celulozy, poli(octanoftalan winylu), poli(metakrylany) alkilu, poli(octan winylu) i ich mieszaniny.
Wielocząstkowa kompozycja o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku może być wprowadzona do odpowiednich postaci użytkowych, które umożliwiają uwolnienie substancji aktywnych w sposób pulsacyjny. Na ogół postać użytkowa jest mieszaniną różnych zbiorów cząstek zawierających substancję czynną, które tworzą składniki o natychmiastowym uwalnianiu i składniki o modyfikowanym uwalnianiu; mieszaniną taką napełnia się odpowiednie kapsułki, takie jak twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe. Alternatywnie, poszczególne różne zbiory cząstek zawierających substancję czynną mogą być sprasowane (ewentualnie z substancjami pomocniczymi), tworząc minitabletki, którymi można napełnić kapsułki w odpowiednich proporcjach. Inną odpowiednią postacią użytkową jest tabletka wielowarstwowa. W tym przypadku pierwszy składnik wielocząstkowej kompozycji o modyfikowanym uwalnianiu można sprasować na jedną warstwę, zaś składnik drugi dodaje się następnie jako drugą warstwę wielowarstwowej tabletki. Zbiory cząstek zawierających substancję czynną, tworzące kompozycję według wynalazku, można wprowadzić do postaci użytkowych o szybkim rozpuszczaniu, takich jak musujące lub szybko topiące się postaci użytkowe.
Opisana tutaj kompozycja obejmuje co najmniej dwa zbiory cząstek zawierających substancję czynną, które mają różne profile uwalniania in vitro.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku i stała doustna postać użytkowa zawierająca kompozycję uwalniają substancję czynną w taki sposób, że zasadniczo cała substancja czynna zawarta w pierwszym skł adniku uwalnia się przed uwolnieniem substancji czynnej z drugiego skł adnika. Gdy pierwszy składnik na przykład obejmuje składnik IR, wówczas korzystnie uwalnianie substancji czynnej z drugiego składnika jest opóźnione, do momentu, w którym uwolni się zasadniczo cała substancja czynna ze składnika IR. Uwalnianie substancji czynnej z drugiego składnika może być opóźnione, jak opisano powyżej, przez stosowanie powłoczki o modyfikowanym uwalnianiu i/lub materiału matrycowego o modyfikowanym uwalnianiu.
Bardziej korzystnie, gdy pożądane jest zmniejszenie tolerancji pacjenta przez dostarczenie schematu dawkowania, który umożliwia wypłukanie pierwszej dawki substancji czynnej z organizmu pacjenta, wówczas uwalnianie substancji czynnej z drugiego składnika jest opóźnione do czasu, w którym zostanie uwolniona zasadniczo cał a substancja czynna zawarta w pierwszym sk ł adniku, i jest ono dalej opóźniane aż co najmniej część substancji czynnej uwolnionej z pierwszego sk ładnika zostanie usunięta z organizmu pacjenta. W korzystnym wykonaniu, uwalnianie substancji czynnej z drugiego składnika kompozycji podczas jej działania, jest zasadniczo, jeśli nie całkowicie opóźnione o co najmniej około dwie godziny po podaniu kompozycji.
W kompozycji według wynalazku, w której substancję czynną stanowi metylofenidat, uwalnianie substancji czynnej z drugiego składnika kompozycji podczas jej działania jest zasadniczo, jeśli nie całkowicie, opóźnione o co najmniej około cztery godziny, korzystnie około cztery godziny, od podania kompozycji.
Jeśli nie stwierdzono inaczej, wszystkie procenty podane w następujących przykładach są wagowe. Stosowane w przykładach określenie oczyszczona woda odnosi się do wody, która została oczyszczona przez przepuszczenie jej przez układ do filtrowania wody.
P r z y k ł a d 1. Wieloczą stkowa kompozycja o modyfikowanym uwalnianiu zawierają ca metylofenidat
Wielocząstkową kompozycję o modyfikowanym uwalnianiu zawierającą składnik o natychmiastowym uwalnianiu i składnik o modyfikowanym uwalnianiu oraz metylofenidat jako substancję czynną wytworzono w następujący sposób.
a) Składnik o natychmiastowym uwalnianiu
PL 205 109 B1
Roztwór chlorowodorku metylofenidatu (mieszanina racemiczna 50:50) wytworzono zgodnie ze składami podanymi w tabeli 1. Następnie roztworem metylofenidatu pokryto pojedyncze ziarenka do poziomu około 16,9% wagowych wzrostu ciężaru substancji stałych, stosując, na przykład, urządzenie do powlekania ze złożem fluidalnym Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd., Leicester, UK), i otrzymano cząstki IR składnika o natychmiastowym uwalnianiu.
T a b e l a 1: Roztwory składnika o natychmiastowym uwalnianiu
Składnik Ilość, % (wag./wag.)
(i) (ii)
Chlorowodorek metylofenidatu 13,0 13,0
Glikol polietylenowy 6000 0,5 0,5
Poliwinylopirolidon 3,5
Oczyszczona woda 83,5 86,5
(b) Składnik o modyfikowanym uwalnianiu
Zawierające metylofenidat cząstki o opóźnionym uwalnianiu wytworzono przez powleczenie cząstek o natychmiastowym uwalnianiu z powyższego przykładu 1(a) roztworem powłokowym o modyfikowanym uwalnianiu, jak wyszczególniono w Tabeli 2. Cząstki o natychmiastowym uwalnianiu pokrywano powłoczką przy zmieniających się poziomach aż do około 30% przyrostu ciężaru, stosując, na przykład urządzenie do powlekania ze złożem fluidalnym.
T a b e l a 2: Roztwory powłokowe składnika o modyfikowanym uwalnianiu
Składnik Ilość, % (wag./wag.)
(i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) (viii)
Eudragit® RS 12,5 49,7 42,0 47,1 53,2 40,6 - - 25,0
Eudragit® S 12,5 - - - - - 54,35 46,5 -
Eudragit® L 12,5 - - - - - - - 25,0
Poliwinylopirolidon - - - 0,35 0,3 - - -
Ftalan dietylu 0,5 0,5 0,6 1,35 0,6 1,3 1,1 -
Cytrynian trietylu - - - - - - - 1,25
Alkohol izopropylowy 39,8 33,1 37,2 45,1 33,8 44,35 49,6 46,5
Aceton 10,0 8,3 9,3 - 8,4 - - -
Talk1 - 16,0 5,9 - 16,3 - 2,8 2,25
1W kompozycjach z kolumn (i), (iv) i (vi) przy powlekaniu jednocześnie nanosi się talk.
(c) Badanie uwalniania
Niezależne od pH składniki z powłoczką ((i) do (v) w Tabeli 2) badano in vitro stosując urządzenie USP Type 1 (100 obr./min.), zgodnie z następującym protokołem: próbkę umieszczono w 0,01N roztworze HCl (900 ml), pH 2,0, w temperaturze 37°C przez cały czas badania.
Składniki z powłoczką zależną od pH ((vi) do (viii) w Tabeli 2) badano stosując urządzenie USP Type 1 (100 obr./min.), zgodnie ze modyfikowaną wersją metody według United States Pharmacopoeia do ochrony powłok rozpuszczalnych w jelitach (USP 23, 19995, str. 1795): próbkę umieszczono na 2 godziny w 0,01N roztworze HCl, a następnie na pozostałą część badania przeniesiono do buforu fosforanowego, pH 6,8. Składniki IR formułowano stosując trzy różne wielkości jednorodnych ziarenek o rozmiarach ś rednic odpowiednio 0,5-0,6, 0,6-0,71 i 0,71-0,85 mm. Stwierdzono, ż e czą stki IR utworzone przez powleczenie ziarenek o średnicach 0,5-0,6, 0,6-0,71 i 0,71-0,85 uwalniają 100% substancji czynnej w ciągu 20 minut w ośrodku wodnym.
W Tabelach 3(a) do 3(c) przedstawiono dane dotyczą ce uwalniania dla skł adników o modyfikowanym uwalnianiu wytworzonych zgodnie z przykładem 1(b). Dane te wykazują, że charakterystyki uwalniania dla składnika o modyfikowanym uwalnianiu można zmieniać przez zmianę składu i grubości stosowanej powłoczki.
PL 205 109 B1
T a b e l a 3a: Dane dotyczące uwalniania dla składników o modyfikowanym uwalnianiu wytworzonych z roztworami
Skład powłoki (i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) (viii)
Poziom powlekania (% przyrostu ciężaru) 4% 6% 10% 4% 6% 8% 4% 6%
Czas (godziny) % Uwolnionej substancji czynnej
1 0 0 0 8,5 1,3 1,4 6,1 3,0
2 17,0 3,3 0 36,9 7,1 3,7 21,3 8,2
4 51,5 22,10 0 80,0 40,3 15,1 62,3 26,3
6 75,8 46,5 0 92,8 72,4 31,2 82,1 52,6
8 86,0 65,5 10,2 97,5 83,0 47,5 91,3 73,0
10 91,3 76,5 17,3 - - - 97,7 86,5
(znak - oznacza, że pomiarów nie dokonywano)
T a b e l a 3b: Dane dotyczące uwalniania dla składników o modyfikowanym uwalnianiu wytworzonych z roztworami podanymi w Tabeli 2
Skład powłoki (iv) (iv) (iv) (v) (v)
Poziom powlekania (% przyrostu ciężaru) 10% 15% 20% 10% 12,5%
Czas (godziny) % Uwolnionej substancji czynnej
1 3,5 0,9 1,1 1,3 1,0
2 13,4 5,4 2,9 6,1 2,9
4 47,1 22,5 13,8 42,4 21,2
6 80,0 52,0 36,9 77,5 54,4
8 94,8 70,3 61,0 92,4 79,7
10 103 81,5 76,1 - -
(znak - oznacza, że pomiarów nie dokonywano)
T a b e l a 3c: Dane dotyczące uwalniania dla składników o modyfikowanym uwalnianiu wytworzonych z roztworami podanymi w Tabeli 2
Skład powłoki (vi) (vi) (vi) (vi)* (vii) (vii) (viii) (viii)
Poziom powlekania (% przyrostu ciężaru) 5% 10% 15% 15% 15% 20% 20% 30%
Czas (godziny) % Uwolnionej substancji czynnej
1 33,2 0,4 0 0 3,9 0,6 3,8 2,1
2 80,6 9,8 0 0,5 52,0 12,4 7,4 3,1
4 92,2 43,5 10,1 44,0 85,0 61,6 43,7 8,9
6 93,6 61,6 29,9 80,2 89,9 75,3 72,4 36,9
8 94,4 67,5 48,4 69,9 91,4 79,6 79,2 63,9
10 60,0 79,5 73,4
(znak - oznacza, że pomiarów nie dokonywano) znak * oznacza, że zamiast buforu fosforanowego o pH 6,8 stosowano bufor fosforanowy o pH 7,4).
PL 205 109 B1 (d) Kapsułkowanie cząstek o natychmiastowym i opóźnionym uwalnianiu
Cząstki o natychmiastowym i opóźnionym uwalnianiu wytworzone zgodnie z powyższym przykładem 1(a) i (b)kapsułkowano w twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze 2, z których każda zawierała łącznie dawkę 20 mg, stosując, na przykład, urządzenie do kapsułkowania Bosch GFK 4000S. Łączną dawkę 20 mg metylofenidatu tworzyło 10 mg zawarte w składniku o natychmiastowym uwalnianiu i 10 mg zawarte w składniku o modyfikowanym uwalnianiu.
W Tabeli 4 przedstawiono profile rozpuszczalnoś ci dla dwu wieloczą stkowych kompozycji o modyfikowanym uwalnianiu wytworzonych z użyciem roztworów powłokowych o natychmiastowym uwalnianiu podanych w Tabeli 1 (ii) oraz roztworów powłokowych o modyfikowanym uwalnianiu podanych w Tabeli 2 (vii) i (viii). Podane wyniki wskazują, że w ciągu pierwszej pół godziny uwalnia się około 50% substancji czynnej, chlorowodorku metylofenidatu, zaś uwalnianie ze składnika o modyfikowanym uwalnianiu jest opóźnione o około cztery godziny.
T a b e l a 4: Dane dotyczące uwalniania dla kompozycji zawierających składnik IR i skł adnik o modyfikowanym uwalnianiu MR
Skład powłoczki MR (vii) (viii)
Poziom powłoczki (% wzrostu ciężaru) 30% 30%
0 0 0
0,5 49,7 50,2
1 49,7 50,5
2 49,8 51,1
4 56,1 54,1
6 65,2 68,0
8 72,2 81,8
10 76,6 87,0
Przedstawione w Tabeli 4 profile uwalniania wskazują, że kompozycje zawierające składniki z powł oczkami zależ nymi od pH uwalniają substancję czynną , metylofenidat, w sposób pulsacyjny. Pierwszy puls występuje przed 1 godziną, po której występuje obszar plateau, w którym uwalnianie następnych ilości substancji czynnej jest zmniejszone. Po obszarze plateau następuje drugi z kolei puls uwalniania substancji czynnej, co wskazano przez wzrost stężenia leku po 4 następnych godzinach.
P r z y k ł a d 2. Wielocząstkowa kompozycja o modyfikowanym uwalnianiu zawierająca metylofenidat
Wielocząstkowe kompozycje o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku zawierające metylofenidat złożone ze składnika o natychmiastowym uwalnianiu i składnika o modyfikowanym uwalnianiu obejmującego modyfikującą uwalnianie substancję matrycową wytworzono według podanych w Tabeli 5(a) i 5(b) skł adów.
T a b e l a 5(a): 100 mg składnika IR kapsułkowano ze 100 mg składnika o modyfikowanym uwalnianiu (MR) i otrzymano produkt w postaci dawki 20 mg
Składnik IR % (wag./wag.) Składnik MR % (wag./wag.)
Metylofenidat. HCl 10 Metylofenidat.HCI 10
Mikrokrystaliczna celuloza 40 Mikrokrystaliczna celuloza 40
Laktoza 45 Eudragit® RS 45
Poliwinylopirolidon 5 Poliwinylopirolidon 5
PL 205 109 B1
T a b e l a 5(b): 50 mg składnika IR kapsułkowano z 50 mg składnika o modyfikowanym uwalnianiu (MR) i otrzymano produkt w postaci dawki 20 mg
Składnik IR % (wag./wag.) Składnik MR % (wag./wag.)
Metylofenidat. HCI 20 Metylofenidat.HCI 20
Mikrokrystaliczna celuloza 50 Mikrokrystaliczna celuloza 50
Laktoza 28 Eudragit® S 28
Poliwinylopirolidon 2 Poliwinylopirolidon 2
(e) Uwalnianie in vivo
W krzyż owych badaniach biologicznych zdrowym ochotnikom podawano na czczo 20 mg kompozycji chlorowodorku metylofenidatu według wynalazku, porównując biodostępność tych kompozycji z Ritalin® (Novartis; 10 mg, podane dwa razy z czterogodzinną przerwą ). Oceny parametrów farmakokinetycznych dokonano w oparciu o poziomy metylofenidatu w osoczu mierzone przez pobieranie próbek krwi w regularnych odstępach do 48 godzin po podaniu. Próbki krwi pobierano również przed i po badaniu.
Jak widać na fig. 1, profile w osoczu oznaczone jako A (modyfikowany składnik zawierający cząstki IR pokryty powłoczką z Tabeli 2 (viii) w 30%) oraz jako B (modyfikowany składnik zawierający cząstki IR pokryty powłoczką z Tabeli 2 (vii) w 30%) odpowiadają stężeniom metylofenidatu w osoczu obserwowanym u ochotników po doustnym podaniu wielocząstkowych kompozycji o modyfikowanym uwalnianiu wytworzonych zgodnie z przykładem 1. W obydwu przypadkach profil jest jakościowo podobny do profilu kontrolnego obserwowanego w typowym, znanym w tej dziedzinie techniki leczeniu (oznaczonego na fig. 1 jako Kontrola), który obejmuje dwie dawki Ritalin® IR podane kolejno z czterogodzinną przerwą.
Dla wielocząstkowej kompozycji o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku, wytworzonej zgodnie z powyższym przykładem 1, pierwszy pik w profilu w osoczu, odpowiadający składnikowi o natychmiastowym uwalnianiu, w odniesieniu do wartoś ci cmax i szerokoś ci piku jest podobny do piku odpowiadającego pierwszej dawce Ritalin® w profilu kontrolnym. Jak widać z profilu A, charakter koryta przy konwencjonalnym podawaniu dwa razy dziennie (jak przedstawiono w profilu kontrolnym) pokrywa się z korytem dla kompozycji wytworzonej sposobem według wynalazku. Profil A wskazuje na znaczny spadek po początkowym piku stężenia w osoczu. W obydwu wielocząstkowych kompozycjach o modyfikowanym uwalnianiu składnik o modyfikowanym uwalnianiu powoduje zwiększenie stężenia w osoczu po czterech godzinach od podania, w wyniku czego uzyskuje się drugi pik poziomu stężenia. Taki obserwowany efekt znowu pokrywa się z działaniem kontrolnym.
Na fig. 1 widać wyraźnie, że wielocząstkowe działanie kompozycje o modyfikowanym uwalnianiu, wytworzonych zgodnie z wynalazkiem, w odniesieniu do profilu w osoczu po ich podaniu, naśladuje typowy schemat leczenia z podawaniem dwóch dawek dziennie (przedstawiony jako kontrola). Takie uwalnianie metylofenidatu in vivo z kompozycji według wynalazku uzyskano bez straty biodostępności w porównaniu z dwoma dawkami leku Ritalin® raz dziennie.
W innym badaniu 34 dzieciom z ADHD podawano 20 mg kompozycji chlorowodorku metylofenidatu według wynalazku. W celu porównania kompozycji A i B (odpowiadających opisanym powyżej kompozycjom A i B) z placebo, stosowano wzorzec symulowanej klasy szkolnej. Ocenę parametrów farmakodynamicznych prowadzono przez 9 godzin z pomiarami koncentracji uwagi i zachowania dokonywanymi w skali SKAMP, a wyniki funkcjonalne oparto na ilości podejmowanych problemów matematycznych i liczbie poprawnych odpowiedzi. We wszystkich pomiarach skuteczności każda z kompozycji wykazała statystyczne różnice w porównaniu z placebo. Poszczególne oceny skuteczności wskazują, że kompozycje A i B są podobne w odniesieniu do zachowania. W odniesieniu do koncentracji uwagi i sprawności funkcjonalnej u dzieci, którym podawano kompozycję A stwierdzono większą koncentrację na zadaniach i szybsze podejmowanie większej liczby problemów matematycznych, pomiędzy 4 i 6 godziną, niż u dzieci, którym podawano kompozycję B.
Wynalazek niniejszy obejmuje konkretne przedstawione tu wykonania, a jego zakres określają załączone zastrzeżenia patentowe.

Claims (25)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu, zawierająca cząstki o natychmiastowym uwalnianiu oraz cząstki o modyfikowanym uwalnianiu, znamienna tym, że zawiera (a) cząstki o natychmiastowym uwalnianiu obejmujące substancję czynną, którą jest metylofenidat, farmaceutycznie dopuszczalna sól metylofenidatu, enancjomery metylofenidatu i/lub ich mieszaniny; oraz (b) cząstki o modyfikowanym uwalnianiu obejmujące cząstki o natychmiastowym uwalnianiu powleczone roztworem zawierającym kopolimer metakrylanu amonowego i/lub kopolimer kwasu metakrylowego oraz plastyfikator wybrany z grupy obejmującej acetylowane monoglicerydy, glikolan butyloftalilobutylu, winian dibutylu, ftalan dietylu, ftalan dimetylu, glikolan etyloftaliloetylu, glicerynę, glikol propylenowy, triacetynę, cytrynian, tripropioinę, diacetynę, ftalan dibutylu, acetylomonogliceryd, glikole polietylenowe, olej rycynowy, cytrynian trietylu, alkohole wielowodorotlenowe, glicerynę, octany - estry, trioctan gliceryny, cytrynian acetylotrietylu, ftalan dibenzylu, ftalany diheksylu, ftalan butylooktylu, ftalan diizononylu, ftalan butylooktylu, azelainian dioktylu, epoksydowane estry kwasów z oleju talowego, trimelitan triiozoktylu, ftalan dietyloheksylu, ftalan di-n-oktylu, ftalan di-i-oktylu, ftalan di-i-decylu, ftalan di-n-undecylu, ftalan di-n-tridecylu, trimelitan tri-2-etyloheksylu, adypinian di-2-etyloheksylu, sebacynian di-2-etyloheksylu, azelainian di-2-etyloheksylu, sebacynian dibutylu, pod warunkiem, że roztwór powlekający zawiera albo ftalan dietylu jako plastyfikator albo kopolimer kwasu metakrylowego, przy czym wielocząstkowa kompozycja o modyfikowanym uwalnianiu po doustnym podaniu pacjentowi uwalnia substancję czynną w sposób pulsacyjny, który charakteryzuje się pulsami wysokich stężeń oddzielonymi okresami niskich stężeń substancji czynnej.
  2. 2. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera metylofenidat w postaci jednego zasadniczo czystego optycznie enancjomeru lub mieszaniny enancjomerów.
  3. 3. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera kopolimer metakrylanu amonowego wybrany z grupy obejmującej Eudragit® RS i Eudragit® RL i/lub kopolimer kwasu metakrylowego wybrany z grupy obejmującej Eudragit® S i Eudragit® L.
  4. 4. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość kopolimeru metakrylanu amonowego w roztworze powlekającym jest w zakresie od 25,0% wagowych do 49,7% wagowych.
  5. 5. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość kopolimeru kwasu metakrylowego zawarta w roztworze powlekającym wynosi 25,0% wagowych.
  6. 6. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek kopolimeru metakrylanu amonowego do kopolimeru kwasu metakrylowego wynosi 1:1.
  7. 7. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że roztwór powlekający zawiera ftalan dietylu jako plastyfikator.
  8. 8. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 7, znamienna tym, że ilość ftalanu dietylu w roztworze powlekającym wynosi od 0,5% wagowych do 1,35% wagowych.
  9. 9. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że roztwór powlekający zawiera cytrynian trietylu jako plastyfikator.
  10. 10. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość plastyfikatora w roztworze powlekającym wynosi 1,25% wagowych.
  11. 11. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1 albo 9, znamienna tym, że zawiera ponadto alkohol izopropylowy jako rozpuszczalnik.
  12. 12. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 11, znamienna tym, że ilość alkoholu izopropylowego w roztworze powlekającym wynosi od 30% wagowych do 50% wagowych.
  13. 13. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 12, znamienna tym, że ilość rozpuszczalnika w roztworze powlekającym wynosi 46,5% wagowych.
    PL 205 109 B1
  14. 14. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1 albo 11, znamienna tym, że zawiera ponadto talk jako wypełniacz.
  15. 15. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 14, znamienna tym, że ilość talku w cząstkach o modyfikowanym uwalnianiu wynosi od 2,25% wagowych do 16,0% wagowych.
  16. 16. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 15, znamienna tym, że ilość talku w cząstkach o modyfikowanym uwalnianiu wynosi 2,25% wagowych.
  17. 17. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że roztwór powlekający zawiera ponadto poliwinylopirolidon.
  18. 18. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 17, znamienna tym, że ilość poliwinylopirolidonu w roztworze powlekającym jest w zakresie od 0,3% wagowych do 0,3 5% wagowych.
  19. 19. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że roztwór powlekający zawiera ponadto aceton.
  20. 20. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 19, znamienna tym, że ilość acetonu w roztworze powlekającym wynosi od 8,3% wagowych do 10,0% wagowych.
  21. 21. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że po naniesieniu powłoki na cząstki o natychmiastowym uwalnianiu ciężar tych cząstek wzrasta o 5% do 30%.
  22. 22. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 21, znamienna tym, że po naniesieniu powłoki na cząstki o natychmiastowym uwalnianiu ciężar tych cząstek wzrasta o 30%.
  23. 23. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek cząstek o natychmiastowym uwalnianiu do cząstek o modyfikowanym uwalnianiu wynosi 1:1.
  24. 24. Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:
    (a) cząstki o natychmiastowym uwalnianiu sporządzone z roztworu zawierającego składniki wybrane z grupy obejmującej:
    i) 13,0% substancji czynnej 0,5% glikolu polietylenowego 6000 3,5% poliwinylopirolidonu; oraz ii) 13,0% substancji czynnej 0,5% glikolu polietylenowego 6000, oraz (b) cząstki o modyfikowanym uwalnianiu sporządzone przy użyciu roztworu zawierającego składniki wybrane z grupy obejmującej:
    i) 49,7% Eudragit® RS 12,5 0,5% ftalanu dietylu
    39,8% alkoholu izopropylowego 10,0% acetonu;
    ii) 42,0% Eudragit® RS 12,5 0,5% ftalanu dietylu
    33,1% alkoholu izopropylowego 8,3% acetonu
    16,0% talku;
    iii) 47,1% Eudragit® RS 12,5 0,6% ftalanu dietylu
    37,2% alkoholu izopropylowego 9,3% acetonu 5,9% talku;
    iv) 53,2% Eudragit® RS 12,5 0,35% poliwinylopirolidonu 1,35% ftalanu dietylu
    45,1% alkoholu izopropylowego
    PL 205 109 B1
    v) 40,6% Eudragit® RS 12,5 0,3% poliwinylopirolidonu 0,6% ftalanu dietylu
    33,8% alkoholu izopropylowego 8,4% acetonu
    16,3% talku;
    vi) 54,35% Eudragit® S 12,5 1,3% ftalanu dietylu
    44,35% alkoholu izopropylowego vii) 46,5% Eudragit® S 12,5
    1,1% ftalanu dietylu 49,6% alkoholu izopropylowego
    2,8 talku; oraz viii) 25,0% Eudragit® RS 12,5 25,0% Eudragit® L 12,5
    1,25% cytrynianu trietylu 46,5% alkoholu izopropylowego
    2,25% talku;
  25. 25. Zastosowanie wielocząstkowej kompozycji metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń związanych z deficytem uwagi.
PL348633A 1998-11-02 1999-11-01 Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu i jej zastosowanie PL205109B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10672698P 1998-11-02 1998-11-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL348633A1 PL348633A1 (en) 2002-06-03
PL205109B1 true PL205109B1 (pl) 2010-03-31

Family

ID=22312931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL348633A PL205109B1 (pl) 1998-11-02 1999-11-01 Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu i jej zastosowanie

Country Status (31)

Country Link
US (7) US6228398B1 (pl)
EP (3) EP2020229A1 (pl)
JP (2) JP4613275B2 (pl)
KR (3) KR20080032661A (pl)
CN (2) CN100444830C (pl)
AR (1) AR021858A1 (pl)
AT (1) ATE411011T3 (pl)
AU (4) AU770645B2 (pl)
BR (1) BRPI9914977B8 (pl)
CA (2) CA2348871C (pl)
CO (1) CO5261536A1 (pl)
CY (1) CY1110421T1 (pl)
CZ (1) CZ303495B6 (pl)
DE (1) DE69939748D1 (pl)
DK (1) DK1126826T6 (pl)
ES (1) ES2313797T7 (pl)
HK (1) HK1050487A1 (pl)
HU (1) HU230454B1 (pl)
ID (1) ID29852A (pl)
IL (4) IL142896A0 (pl)
MX (1) MXPA01004381A (pl)
MY (1) MY122159A (pl)
NO (1) NO343240B1 (pl)
NZ (1) NZ511442A (pl)
PE (1) PE20001322A1 (pl)
PL (1) PL205109B1 (pl)
PT (1) PT1126826E (pl)
RU (1) RU2236847C2 (pl)
SK (1) SK287674B6 (pl)
TR (1) TR200101216T2 (pl)
WO (1) WO2000025752A1 (pl)

Families Citing this family (376)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6486177B2 (en) * 1995-12-04 2002-11-26 Celgene Corporation Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate
US5837284A (en) * 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5922736A (en) * 1995-12-04 1999-07-13 Celegene Corporation Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6962997B1 (en) * 1997-05-22 2005-11-08 Celgene Corporation Process and intermediates for resolving piperidyl acetamide steroisomers
AU2004200325B2 (en) * 1998-10-21 2006-09-28 Shire Llc Oral Pulsed Dose Drug Delivery System
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
US20080102121A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-01 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone
US20070122481A1 (en) * 1998-11-02 2007-05-31 Elan Corporation Plc Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer
US20060240105A1 (en) * 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
US20090149479A1 (en) * 1998-11-02 2009-06-11 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
CA2348871C (en) * 1998-11-02 2009-04-14 John G. Devane Multiparticulate modified release composition
US7083808B2 (en) 1998-12-17 2006-08-01 Euro-Celtique S.A. Controlled/modified release oral methylphenidate formulations
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6673367B1 (en) 1998-12-17 2004-01-06 Euro-Celtique, S.A. Controlled/modified release oral methylphenidate formulations
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
WO2000056362A2 (en) * 1999-03-24 2000-09-28 The Secretary Of State For Defence Polycationic carbohydrates as immunostimulants in vaccines
US20030170181A1 (en) * 1999-04-06 2003-09-11 Midha Kamal K. Method for preventing abuse of methylphenidate
KR100889069B1 (ko) 1999-10-29 2009-03-17 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
US6500462B1 (en) * 1999-10-29 2002-12-31 Fmc Corporation Edible MCC/PGA coating composition
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
ATE312595T1 (de) * 2000-01-19 2005-12-15 Mannkind Corp Formulierung mit mehrfach gepulster wirkstofffreisetzung
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
ATE334658T1 (de) * 2000-03-22 2006-08-15 Secr Defence Arzneimittel zur verabreichung an schleimhäute
AU2001261434A1 (en) * 2000-05-11 2001-11-26 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist composition for release during aldosterone acrophase
US6500457B1 (en) * 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
AU2001276608A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-13 Pfizer Products Inc. Sustained release formulations for growth hormone secretagogues
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US6344215B1 (en) * 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
BR0115382A (pt) 2000-10-30 2003-09-16 Euro Celtique Sa Formulações para liberação controlada de hidrocodona, método de produzir analgesia efetiva, processo de preparação de uma forma farmacêutica de um sólido oral de liberação controlada, liberação controlada da forma farmacêutica oral e uso da forma farmacêutica
IT1319655B1 (it) 2000-11-15 2003-10-23 Eurand Int Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione.
TR200300731T2 (tr) 2000-11-28 2004-08-23 Fmc Corporation Yenebilir PGA kaplama bileşimi
US6932861B2 (en) 2000-11-28 2005-08-23 Fmc Corporation Edible PGA coating composition
WO2002064654A1 (en) * 2001-02-09 2002-08-22 Reika Kogyo Kabushiki Kaisha Functional particle and method for preparation thereof and method of plasma treatment
US20030190360A1 (en) * 2001-03-13 2003-10-09 Baichwal Anand R. Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid and methods of treatment
WO2002083106A1 (en) * 2001-04-05 2002-10-24 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Controlled delivery of tetracycline compounds and tetracycline derivatives
WO2003004031A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
WO2003005996A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 Flow Focusing, Inc. Programmable controlled release injectable opioid formulation
US20060263401A1 (en) * 2001-07-13 2006-11-23 Flow Focusing, Inc. Formulation and Method for Preventing Infection
US20040142013A1 (en) * 2001-07-13 2004-07-22 Flow Focusing, Inc. Implantable orthopedic surgical devices with controlled release antimicrobial component
US20070254009A1 (en) * 2001-07-13 2007-11-01 Flow Focusing, Inc. Antibiotic/bone morphogenic protein formulation and method of treatment
US20070254008A1 (en) * 2001-07-13 2007-11-01 Flow Focusing, Inc. Antibiotic formulation and method of treatment
US20030055075A1 (en) * 2001-07-13 2003-03-20 Rubsamen Reid M. Programmable controlled release injectable opioid formulation
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20150031718A1 (en) * 2001-08-06 2015-01-29 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent
DK1414451T3 (da) 2001-08-06 2009-08-10 Euro Celtique Sa Opioidagonistformuleringer med frigivelig og sekvenstreret antagonist
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20030091635A1 (en) * 2001-09-26 2003-05-15 Baichwal Anand R. Opioid formulations having reduced potential for abuse
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
AUPR839001A0 (en) * 2001-10-19 2001-11-15 Eli Lilly And Company Dosage form, device and methods of treatment
US20060281797A1 (en) * 2001-12-11 2006-12-14 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with R(+) Pramipexole
PT1453505E (pt) * 2001-12-11 2010-12-16 Univ Virginia Utilização de pramipexol para tratamento da esclerose lateral amiotrófica
US6663888B2 (en) * 2001-12-14 2003-12-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
US20050025824A1 (en) * 2001-12-14 2005-02-03 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
JP2005527508A (ja) * 2002-03-07 2005-09-15 ヴェクトゥラ　リミテッド 経口デリバリー用急速溶融多粒子製剤
EP1492511B3 (fr) 2002-04-09 2012-05-02 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
ES2314227T7 (es) * 2002-04-09 2012-11-19 Flamel Technologies Formulacion farmaceutica oral en forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxilicina.
US7053034B2 (en) * 2002-04-10 2006-05-30 Salvona, Llc Targeted controlled delivery compositions activated by changes in pH or salt concentration
CA2395819A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-13 Bernard Charles Sherman Dual-spike release formulation for oral drug delivery
US7445796B2 (en) * 2002-08-19 2008-11-04 L. Perrigo Company Pharmaceutically active particles of a monomodal particle size distribution and method
AU2003296852A1 (en) * 2002-09-18 2004-05-04 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition comprising beraprost
US6913768B2 (en) * 2002-09-24 2005-07-05 Shire Laboratories, Inc. Sustained release delivery of amphetamine salts
US20080220074A1 (en) * 2002-10-04 2008-09-11 Elan Corporation Plc Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
US20050191244A1 (en) * 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
MXPA05004648A (es) * 2002-10-30 2005-06-08 Pharmacia Corp Comprimidos orales de liberacion extendida y procedimientos de preparacion y uso de los mismos.
US20050038042A1 (en) * 2002-11-15 2005-02-17 Jenet Codd Modified release composition comprising a short-acting hypnotic for treatment of sleep disorders
GB0228571D0 (en) 2002-12-06 2003-01-15 Novartis Ag Organic compounds
US7988993B2 (en) * 2002-12-09 2011-08-02 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Oral controlled release dosage form
CN101797221B (zh) 2002-12-13 2013-06-12 杜雷科特公司 包含高粘度液体载体材料的口服递药系统
AU2003301121A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-14 Pain Therapeutics, Inc. Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats
EP1575566B1 (en) * 2002-12-26 2012-02-22 Pozen, Inc. Multilayer dosage forms containing naproxen and triptans
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US7153526B2 (en) * 2003-02-26 2006-12-26 Frank Steven R Treatment of gastrointestinal infections
US20050152967A1 (en) * 2003-03-28 2005-07-14 Pfab, Lp Dynamic variable release
US20040192781A1 (en) * 2003-03-31 2004-09-30 Haley Eugene T. Method of administration for metoclopramide and pharmaceutical formulation therefor
US20050137265A1 (en) * 2003-03-31 2005-06-23 Haley Eugene T. Rapidly dissolving metoclopramide solid oral dosage and method thereof
WO2004087175A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 Pharmacia Corporation Oral extended release compressed tablets of multiparticulates
CA2521885C (en) 2003-04-07 2013-06-25 Shire Laboratories, Inc. Once daily formulations of tetracyclines
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
WO2005009365A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2533292C (en) 2003-07-21 2013-12-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US8425936B2 (en) 2003-07-21 2013-04-23 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005016311A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
CA2535398C (en) 2003-08-12 2013-11-12 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005016317A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Themis Laboratories Private Limited Process for manufacture of extended release pellets containing diltiazem hci
AU2004270170B2 (en) 2003-08-29 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
CN1845722A (zh) * 2003-09-03 2006-10-11 马林克罗特公司 粒状缓释制剂及其生产
US8460710B2 (en) 2003-09-15 2013-06-11 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
US7906125B2 (en) * 2003-09-18 2011-03-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Solid or semi-solid therapeutic formulations
MXPA06003101A (es) * 2003-09-19 2006-06-20 Penwest Pharmaceuticals Co Formas de dosis cronoterapeuticas.
EP1670442A4 (en) * 2003-09-19 2011-09-14 Penwest Pharmaceuticals Co DOSAGE FORMS WITH DELAYED RELEASE
US20050226927A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-13 Impax Laboratories, Inc. Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US8007827B2 (en) * 2004-04-02 2011-08-30 Impax Laboratories, Inc. Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties
US20050220873A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-06 Chien-Hsuan Han Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US20050239830A1 (en) * 2004-04-26 2005-10-27 Vikram Khetani Methods of diminishing co-abuse potential
CA2570916C (en) 2004-06-16 2013-06-11 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pulsed release dosage form of a ppi
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US8715727B2 (en) 2004-07-02 2014-05-06 Shionogi Inc. Tablet for pulsed delivery
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
DK1791530T3 (da) * 2004-08-23 2008-10-27 Pejo Iserlohn Heilmittel Und D Farmaceutisk komposition indeholdende et psykostimulerende middel
US9149472B2 (en) 2004-08-31 2015-10-06 Jack William Schultz Controlled release compositions for treatment of cognitive, emotional and mental ailments and disorders
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
GB0421121D0 (en) * 2004-09-22 2004-10-27 Natrocell Technologies Ltd Composite rodenticide
US9801982B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
EP1812022B1 (en) 2004-09-28 2014-01-15 Atrium Medical Corporation Stand-alone film and methods for making the same
US8367099B2 (en) 2004-09-28 2013-02-05 Atrium Medical Corporation Perforated fatty acid films
WO2006036967A1 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Atrium Medical Corporation Solubilizing a drug for use in a coating
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US8312836B2 (en) 2004-09-28 2012-11-20 Atrium Medical Corporation Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US20060078621A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-13 Wedinger Robert S Method of providing customized drug delivery systems
US20060105039A1 (en) 2004-10-21 2006-05-18 Jin-Wang Lai Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
AR052225A1 (es) * 2004-11-04 2007-03-07 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas de liberacion modificada par inhibidores de la bomba de protones
AR051654A1 (es) * 2004-11-04 2007-01-31 Astrazeneca Ab Nuevas formulaciones de pellets de liberacion modificada para inhibidores de la bomba de protones
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
EA200701065A1 (ru) * 2004-11-16 2007-12-28 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Инъецируемые составы, содержащие нанодисперсный оланзапин
WO2006063078A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Elan Corporation, Plc Topiramate pharmaceuticals composition
AU2005313887B2 (en) * 2004-12-09 2011-10-27 Celgene Corporation Treatment using D-threo methylphenidate
MX2007007342A (es) * 2004-12-15 2007-12-11 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de tacrolimus nanoparticuladas.
US20060269596A1 (en) * 2005-01-12 2006-11-30 Gary Liversidge Controlled release compositions comprising an acylanilide
JP2008528607A (ja) * 2005-01-26 2008-07-31 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 抗精神薬を含む制御調節組成物
GB0501809D0 (en) * 2005-01-28 2005-03-09 Pharmakodex Ltd Anti-migraine formulations
FR2884145A1 (fr) * 2005-04-06 2006-10-13 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale de losartan
FR2882259A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee de losartan
US20090123536A1 (en) * 2005-02-21 2009-05-14 Flamel Technologies, S.A. Oral Pharmaceutical Form of Losartan
FR2882260A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d'antagonistes des recepteurs de l'angiotensine ii
EP1855651A4 (en) * 2005-03-03 2011-06-15 Elan Pharma Int Ltd NANOPARTICLE COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMID DERIVATIVES
EP1863453A2 (en) * 2005-03-29 2007-12-12 Evonik Röhm GmbH Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a substance having a modular effect in relation to active ingredient release
BRPI0608917A2 (pt) * 2005-04-12 2017-07-11 Elan Pharma Int Ltd Composição de liberação controlada de antibiótico, e, método para o tratamento de infecção bacteriana
MX2007012762A (es) * 2005-04-12 2008-01-14 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de material nanoparticulado y de liberacion controlada que comprende ciclosporina.
JP2008535920A (ja) * 2005-04-12 2008-09-04 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 癌の治療のための、フルオロシチジン誘導体を含む改変放出組成物
ES2326354B1 (es) * 2005-04-13 2010-07-08 Elan Pharma International Limited Composiciones de liberacion controlada y nanoparticuladas que comprenden derivados de prostaglandina.
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
JP2009514989A (ja) * 2005-05-10 2009-04-09 エラン コーポレーション ピーエルシー 改変放出ロキソプロフェン組成物
EA200702518A1 (ru) * 2005-05-16 2008-04-28 Элан Фарма Интернэшнл Лимитед Композиции на основе наночастиц и с контролируемым высвобождением, включающие цефалоспорин
KR20080047509A (ko) * 2005-05-23 2008-05-29 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 혈소판 응집 억제제를 함유하는 나노입자형 조절 방출조성물
EP1954253A4 (en) 2005-06-08 2011-07-27 Elan Pharma Int Ltd NANOTEILIC AND CONTROLLED RELEASED COMPOSITIONS WITH CEFDITORS
WO2007037790A2 (en) * 2005-06-08 2007-04-05 Elan Corporation, Plc Modified release famciclovir compositions
JP2009516636A (ja) * 2005-06-13 2009-04-23 エラン コーポレーション ピーエルシー 改変放出チクロピジン組成物
WO2006138571A2 (en) 2005-06-16 2006-12-28 Mohammed Saeed Composition and methods for treating complications associated with ingestion of a medicinal, chemical or biological substance
EP1901722A4 (en) * 2005-06-20 2011-06-15 Elan Pharma Int Ltd NANOTEHOUS COMPOSITIONS WITH CONTROLLED RELEASE FROM ARYL-HETEROCYCLIC COMPOUNDS
CA2578626C (en) 2005-06-27 2011-07-19 Biovail Laboratories International S.R.L. Modified-release formulations of a bupropion salt
JP5059760B2 (ja) * 2005-07-28 2012-10-31 ユニバーシティ オブ ハル スポロポレニンを含有する外皮を含む局所用配合物、生成物、およびその使用方法
US8778395B2 (en) * 2005-08-11 2014-07-15 Andrx Labs, Llc Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
CA2619217A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with r(+) pramipexole
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
FR2891459B1 (fr) * 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
CA2625835A1 (en) * 2005-10-14 2007-05-10 Forest Laboratories, Inc. Methods of treating central nervous system disorders with a low dose combination of escitalopram and bupropion
EA200801080A1 (ru) * 2005-10-14 2009-02-27 Х. Лундбекк А/С Стабильные фармацевтические лекарственные формы, содержащие эсциталопрам и бупропион
JP2009511215A (ja) 2005-10-15 2009-03-19 アトリウム メディカル コーポレーション 生体吸収性薬物担体コーティング用の疎水性架橋ゲル
US20070098796A1 (en) 2005-10-31 2007-05-03 Rekhi Gurvinder S Controlled release compositions comprising a combination of isosorbide dinitrate and hydralazine hydrochrloride
US20070098791A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-03 Rekhi Gurvinder S Controlled release compositions comprising a combination of isosorbide dinitrate and hydralazine hydrochloride
EP1959966B1 (en) 2005-11-28 2020-06-03 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US20070134322A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-14 Forest Laboratories, Inc. Modified and pulsatile release pharmaceutical formulations of escitalopram
US20070141147A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Auriga Laboratories, Inc. Sequential release pharmaceutical formulations
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
KR100753480B1 (ko) * 2006-01-27 2007-08-31 씨제이 주식회사 잘토프로펜 함유 서방성 정제 및 그 제조방법
KR100762847B1 (ko) * 2006-01-27 2007-10-04 씨제이 주식회사 멀티플 유닛 타입 서방성 경구 제제 및 그 제조방법
NZ569984A (en) 2006-01-27 2011-06-30 Eurand Inc Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
US20070190145A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-16 Eurand, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-ht3 blocking agent and organic acids
CN101420850A (zh) 2006-02-09 2009-04-29 阿尔巴医疗公司 紧密连接效应子的制剂
KR20070091960A (ko) * 2006-03-08 2007-09-12 주식회사종근당 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 안전한 제어방출형 제제조성물
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
CA2645855C (en) 2006-03-16 2015-02-03 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
US9561188B2 (en) * 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
US20070253927A1 (en) * 2006-04-13 2007-11-01 Gwenaelle Jegou Cosmetic compositions comprising at least one dielectrophile monomer and at least one radical initiator
US20070243252A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-18 Actavis Group Ptc Hf Oral Dosage Formulations and Methods of Preparing the Same
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US8846100B2 (en) 2006-05-12 2014-09-30 Shire Llc Controlled dose drug delivery system
CN101448498B (zh) 2006-05-16 2011-04-27 诺普神经科学股份有限公司 R(+)和s(-)普拉克索的组合物以及使用该组合物的方法
WO2007136663A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Flow Focusing, Inc. Antibiotic/bone morphogenic protein formulation and method of treatment
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
MX2008016223A (es) * 2006-06-23 2009-01-19 Elan Pharma Int Ltd Composiciones que comprenden naproxen nanoparticulado e hidrocodona de liberacion controlada.
KR20090023729A (ko) * 2006-06-23 2009-03-05 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 멜록시캄 및 조절 방출형 하이드로코돈을 포함하는 조성물
BRPI0714173A2 (pt) * 2006-07-12 2012-12-25 Elan Pharma Int Ltd composiÇço nanoparticulada estÁvel,mÉtodos para preparar a composiÇço, para prevenir e/ou tratar estados de doenÇas, sintomas, sÍndromes e condiÇÕes do sistema nervoso central, para melhorar ou manter a biodisponibilidade de modafinil, e para tratar distérbio com base neurolàgica, composiÇço farmacÊutica, e forma de dosagem
US20080075768A1 (en) * 2006-07-21 2008-03-27 Vaughn Jason M Hydrophobic opioid abuse deterrent delivery system using opioid antagonists
US8889184B2 (en) * 2006-09-07 2014-11-18 Losan Pharma Gmbh Particulate form of a pharmaceutical composition which is easy to swallow
US9744137B2 (en) * 2006-08-31 2017-08-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
MX370905B (es) * 2006-08-31 2020-01-09 Adare Pharmaceuticals Inc Sistema de distribucion de farmacos, que comprenden soluciones solidas de farmacos debilmente basicos.
US20080064694A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-13 Auriga Laboratories, Inc. Multi-Phase Release Methscopolamine Compositions
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US20080069874A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Auriga Laboratories, Inc. Kits for Prevention and Treatment of Rhinitis
US20080081067A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Gupta Manishkumar Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof
US20080085312A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Auriga Laboratories, Inc. Multi-Phase Release Potassium Guaiacolsulfonate Compositions
WO2008043107A2 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Alba Therapeutics Corporation Use of tight junction antagonists to treat inflammatory bowel disease
EP2124556B1 (en) 2006-10-09 2014-09-03 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
WO2008052185A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-02 Alba Therapeutics Corp Materials and methods for the treatment of celiac disease
US20110212175A1 (en) * 2006-10-30 2011-09-01 Hanall Biopharma Co., Ltd. Combination preparation comprising angiotensin-ii-receptor blocker and hmg-coa reductase inhibitor
CA2664893C (en) * 2006-10-30 2015-01-27 Hanall Pharmaceutical Company, Ltd. Controlled release complex composition comprising angiotensin-ii-receptor blockers and hmg-coa reductase inhibitors
US8394845B2 (en) * 2006-10-30 2013-03-12 Hanall Biopharma Co., Ltd. Method of using combination preparation comprising angiotensin-II-receptor blocker and HMG-CoA reductase inhibitor
EP2083875B1 (en) 2006-11-06 2013-03-27 Atrium Medical Corporation Coated surgical mesh
US9492596B2 (en) 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
WO2008061226A2 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Supernus Pharmaceuticals Inc. Sustained-release formulations of topiramate
WO2008064192A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release analgesic suspensions
EP2101735A2 (en) 2006-11-28 2009-09-23 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
US20080131501A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-05 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced immediate release formulations of topiramate
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
CN101686943B (zh) 2007-02-20 2014-03-26 阿普塔利斯制药有限公司 稳定的消化酶组合物
WO2008106571A2 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Abbott Laboratories Sustained release parenteral formulations of buprenorphine
CA2681110A1 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
US9833510B2 (en) * 2007-06-12 2017-12-05 Johnson & Johnson Consumer Inc. Modified release solid or semi-solid dosage forms
US20080318993A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
US20080318994A1 (en) 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment
US20090060983A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Bunick Frank J Method And Composition For Making An Orally Disintegrating Dosage Form
ES2633449T3 (es) * 2007-10-31 2017-09-21 Johnson & Johnson Consumer Inc. Forma de dosis oralmente desintegrable
WO2009075782A1 (en) 2007-12-06 2009-06-18 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
US8377474B2 (en) 2007-12-28 2013-02-19 Impax Laboratories, Inc. Controlled release formulations of levodopa and uses thereof
CA2905541C (en) 2008-01-09 2020-02-11 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
US20100137442A2 (en) * 2008-02-01 2010-06-03 Xenoport, Inc. Sustained Release Particulate Oral Dosage Forms of (R)-Baclofen and Methods of Treatment
US10087493B2 (en) 2008-03-07 2018-10-02 Aptalis Pharma Canada Ulc Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
AU2009223061B2 (en) * 2008-03-11 2014-10-09 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8133506B2 (en) * 2008-03-12 2012-03-13 Aptalis Pharmatech, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
CA2627198A1 (en) * 2008-03-27 2009-09-27 Pharmascience Inc. Methylphenidate extended release therapeutic drug delivery system
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
GB0812513D0 (en) * 2008-07-09 2008-08-13 Univ Hull Delivery vehicle
KR20110071064A (ko) * 2008-08-19 2011-06-28 크놉 뉴로사이언시스 인코포레이티드 (ｒ)-프라미펙솔을 사용하는 조성물 및 방법
DE102008048729A1 (de) * 2008-09-24 2010-03-25 Add Technologies Ltd Advanced Drug Delivery Multipartikuläre Tabletten und Verfahren zur deren Herstellung
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
CA2742680C (en) * 2008-11-07 2013-12-31 Samyang Corporation Pharmaceutical compositions for release control of methylphenidate
WO2010053337A2 (ko) * 2008-11-10 2010-05-14 (주)아모레퍼시픽 서방성 미립자 및 이의 제조방법
US8551517B2 (en) * 2008-12-16 2013-10-08 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Substrates providing multiple releases of active agents
EP2381937A2 (en) 2008-12-31 2011-11-02 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
LT2395840T (lt) 2009-02-13 2020-07-10 Romark Laboratories, L.C. Nitazoksanido kontroliuojamo atpalaidavimo farmacinės kompozicijos
EP2448406B1 (en) 2009-02-26 2016-04-20 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
WO2010118232A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Elan Pharma International Limited Controlled-release clozapine compositions
CA2759332A1 (en) * 2009-04-21 2010-10-28 Selecta Biosciences, Inc. Immunonanotherapeutics providing a th1-biased response
NZ595903A (en) * 2009-04-24 2014-03-28 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of metaxalone
EA022699B1 (ru) * 2009-05-27 2016-02-29 Селекта Байосайенсиз, Инк. НАЦЕЛЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ НАНОНОСИТЕЛИ С pH-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИХ СРЕДСТВ
US20110003005A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Gopi Venkatesh Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions
EP3311667A1 (en) 2009-07-08 2018-04-25 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
JP2013501068A (ja) 2009-08-05 2013-01-10 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
KR20120059582A (ko) * 2009-08-31 2012-06-08 데포메드 인코퍼레이티드 아세트아미노펜의 속방성 및 서방성을 위한 위 체류 약제학적 조성물
WO2011034554A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti -inflammatory drug
US20110070286A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-24 Andreas Hugerth Process for the manufacture of nicotine-comprising chewing gum and nicotine-comprising chewing gum manufactured according to said process
US8784781B2 (en) 2009-09-24 2014-07-22 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of chewing gum product with radiofrequency
US8313768B2 (en) 2009-09-24 2012-11-20 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet having immediate release region and sustained release region
US8858210B2 (en) 2009-09-24 2014-10-14 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of variable density dosage forms utilizing radiofrequency energy
WO2011056764A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Ambit Biosciences Corp. Isotopically enriched or fluorinated imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazoles
NZ600256A (en) 2009-12-02 2014-05-30 Aptalis Pharma Ltd Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
US8362068B2 (en) 2009-12-18 2013-01-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis C virus inhibitors
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
WO2011112689A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Ambit Biosciences Corp. Saltz of an indazolylpyrrolotriazine
US9186642B2 (en) 2010-04-28 2015-11-17 The Procter & Gamble Company Delivery particle
US9993793B2 (en) 2010-04-28 2018-06-12 The Procter & Gamble Company Delivery particles
CA2798702A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Cima Labs Inc. Alcoholresistant metoprolol-containing extended-release oral dosage forms
WO2011146583A2 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate cinacalcet formulations
CN106177940A (zh) 2010-05-26 2016-12-07 西莱克塔生物科技公司 含有佐剂的合成纳米载体的剂量选择
AU2011268445B9 (en) 2010-06-16 2015-05-07 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Novel modified release dosage forms of xanthine oxidoreductase inhibitor or xanthine oxidase inhibitors
WO2012009707A2 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Atrium Medical Corporation Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
JP5932794B2 (ja) 2010-09-01 2016-06-08 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン 光学活性のあるピラゾリルアミノキナゾリン及びその医薬組成物及び使用方法
CN103270030B (zh) 2010-09-01 2016-01-20 埃姆比特生物科学公司 吡唑基氨基喹唑啉的氢溴酸盐
CN101933913A (zh) * 2010-09-16 2011-01-05 孙卫东 一种盐酸右哌甲酯双释放制剂及其制备方法
WO2012040710A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Case Western Reserve University Stabilized nanobubbles for diagnostic and therapeutic applications
CN103221036A (zh) 2010-10-01 2013-07-24 阿普塔利斯制药有限公司 肠溶包衣的低强度胰脂肪酶制剂
JP2014500275A (ja) 2010-12-06 2014-01-09 フォリカ，インコーポレイテッド 禿頭症を治療するため、および毛髪の成長を促進するための方法
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
CN103338753A (zh) 2011-01-31 2013-10-02 细胞基因公司 胞苷类似物的药物组合物及其使用方法
TW201309690A (zh) 2011-02-10 2013-03-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑，其醫藥組合物及其於治療ｈｃｖ感染之用途
US8287903B2 (en) 2011-02-15 2012-10-16 Tris Pharma Inc Orally effective methylphenidate extended release powder and aqueous suspension product
US10292937B2 (en) 2011-03-23 2019-05-21 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8927010B2 (en) 2011-03-23 2015-01-06 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9498447B2 (en) 2011-03-23 2016-11-22 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
DK4011364T3 (da) 2011-03-23 2024-03-18 Ironshore Pharmaceuticals & Dev Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af ADD (Attention Deficit Disorder)
US11241391B2 (en) 2011-03-23 2022-02-08 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9119809B2 (en) 2011-03-23 2015-09-01 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10905652B2 (en) 2011-03-23 2021-02-02 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9283214B2 (en) 2011-03-23 2016-03-15 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8916588B2 (en) 2011-03-23 2014-12-23 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9603809B2 (en) 2011-03-23 2017-03-28 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
CA2830948A1 (en) * 2011-03-25 2012-10-04 Selecta Biosciences, Inc. Osmotic mediated release synthetic nanocarriers
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EP2694031B1 (en) 2011-04-07 2015-07-08 The Procter and Gamble Company Conditioner compositions with increased deposition of polyacrylate microcapsules
WO2012138696A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 The Procter & Gamble Company Shampoo compositions with increased deposition of polyacrylate microcapsules
JP6283607B2 (ja) 2011-04-07 2018-02-21 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ポリアクリレートマイクロカプセルの堆積が増大されたパーソナルクレンジング組成物
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
KR20140050698A (ko) 2011-07-29 2014-04-29 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 체액성 및 세포독성 t 림프구(ctl) 면역 반응을 발생시키는 합성 나노운반체
KR101953413B1 (ko) 2011-08-08 2019-02-28 앨러간 파마슈티컬스 인터내셔널 리미티드 소화효소들을 함유하는 고형 조성물들의 용해 시험 방법
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
CN102429884A (zh) * 2011-12-29 2012-05-02 天津市嵩锐医药科技有限公司 盐酸哌甲酯口腔崩解药物组合物
MX2014011115A (es) 2012-03-16 2015-03-13 Axikin Pharmaceuticals Inc Inhibidores de 3,5-diaminopirazol cinasa.
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
SG11201408323RA (en) 2012-06-15 2015-01-29 Found Biomedical Res & Innov Prophylactic and/or therapeutic agent for mild cognitive impairment
MX362838B (es) 2012-07-12 2019-02-19 SpecGx LLC Composiciones farmacéuticas de liberación prolongada para disuadir el abuso de opioides que comprenden un plastómero, un elastómero y un plastificante delicuescente.
US10322120B2 (en) 2012-07-31 2019-06-18 Persion Pharmaceuticals Llc Treating pain in patients with hepatic impairment
US20140161879A1 (en) * 2012-07-31 2014-06-12 Zogenix, Inc. Treating pain in patients with hepatic impairment
DK2884961T3 (en) 2012-08-15 2019-04-23 Tris Pharma Inc METHYLPHENIDATE TABLE WITH EXTENDED RELEASE
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
TW201521769A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Durect Corp 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物
CN105025883A (zh) * 2013-03-29 2015-11-04 沃克哈特有限公司 右哌甲酯或其盐的调节释放的药物组合物
US10434194B2 (en) 2013-06-20 2019-10-08 Case Western Reserve University PSMA targeted nanobubbles for diagnostic and therapeutic applications
PL3019167T3 (pl) 2013-07-12 2021-06-14 Knopp Biosciences Llc Leczenie podwyższonych poziomów eozynofili i/lub bazofili
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
ES2784227T3 (es) 2013-08-09 2020-09-23 Allergan Pharmaceuticals Int Ltd Composición de enzimas digestivos adecuada para la administración entérica
US9763918B2 (en) 2013-08-13 2017-09-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
CA2921378A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US10987313B2 (en) 2013-10-07 2021-04-27 Impax Laboratories, Llc Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
CA2926082C (en) 2013-10-07 2022-06-14 Impax Laboratories, Inc. Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
WO2015065497A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 Schultz Jack William Treatment of cognitive, emotional and mental ailments and disorders
AU2015204763A1 (en) 2014-01-10 2016-07-21 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
EP3114122A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
TWI705967B (zh) 2014-03-20 2020-10-01 美商卡佩拉醫療公司 苯并咪唑衍生物及其醫藥組合物及使用方法
TWI683813B (zh) 2014-03-20 2020-02-01 美商卡佩拉醫療公司 苯并咪唑衍生物及其醫藥組合物及使用方法
EP3157568A1 (en) 2014-06-19 2017-04-26 Aptalis Pharma Limited Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts
KR101686986B1 (ko) * 2014-07-28 2016-12-16 에스케이케미칼주식회사 류프로라이드를 포함하는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
RU2017106028A (ru) 2014-09-19 2018-10-22 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Лекарственная форма фенилэфрина с пульсирующим высвобождением
CA3018328A1 (en) 2014-10-31 2016-04-30 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
GB201420306D0 (en) 2014-11-14 2014-12-31 Bio Images Drug Delivery Ltd Compositions
EP3226849A4 (en) 2014-12-03 2018-05-09 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
MY191736A (en) 2014-12-23 2022-07-13 Axikin Pharmaceuticals Inc 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
EA036155B1 (ru) 2015-10-16 2020-10-06 Маринус Фармасьютикалс, Инк. Инъекционные составы нейростероида, содержащие наночастицы
FI3365321T3 (fi) 2015-10-23 2024-01-02 B3Ar Therapeutics Inc Solabegron-Zwitterioni ja sen käyttöjä
US20170296476A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US20170348288A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 Velicept Therapeutics, Inc. Dosing regimens for beta-3 adrenoceptor agonists and anti-muscarinic agents for the treatment and prevention of lower urinary tract symptoms and overactive bladder
MY205229A (en) 2016-07-06 2024-10-08 Durect Corp Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer
MX2019001669A (es) 2016-08-11 2019-09-27 Ovid Therapeutics Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos epilepticos.
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
JP2020504763A (ja) 2016-11-01 2020-02-13 ネオス・セラピューティクス・エルピー メチルフェニデートを用いてａｄｈｄを処置するための小児の有効な投薬
US10278930B2 (en) 2017-03-16 2019-05-07 The Procter & Gamble Company Method for relieving sinus congestion
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
WO2018172998A1 (en) * 2017-03-23 2018-09-27 Instituto De Capacitación E Investigación Del Plástico Y Del Caucho Dietary supplement derived from natural products by hot melt extrusion (hme) processing
US12458592B1 (en) 2017-09-24 2025-11-04 Tris Pharma, Inc. Extended release amphetamine tablets
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
US20190381056A1 (en) 2018-06-17 2019-12-19 Axsome Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of reboxetine
US11020402B2 (en) 2018-10-15 2021-06-01 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat narcolepsy
US20200147093A1 (en) 2018-10-15 2020-05-14 Axsome Therapeutics, Inc. Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
WO2020104955A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of acotiamide and proton pump inhibitor
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
CN113645979A (zh) * 2018-12-28 2021-11-12 熊猫咨询有限责任公司 短效选择性糖皮质激素受体调节剂
WO2020225773A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
EP4009982A4 (en) 2019-08-05 2023-08-09 Marinus Pharmaceuticals, Inc. GANAXOLONE FOR USE IN TREATMENT OF STATUS EPILEPTICUS
MX2022006014A (es) 2019-12-06 2022-06-22 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolona para uso en el tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa.
US12486478B2 (en) 2020-10-16 2025-12-02 The Procter & Gamble Company Consumer products comprising delivery particles with high core:wall ratios
CN116323893A (zh) 2020-10-16 2023-06-23 宝洁公司 包含包封物群体的消费产品组合物
WO2022082190A1 (en) 2020-10-16 2022-04-21 The Procter & Gamble Company Consumer product compositions with at least two encapsulate populations
WO2022140448A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Amneal Pharmaceuticals Llc Levodopa dosing regimen
US11986449B2 (en) 2020-12-22 2024-05-21 Amneal Pharmaceuticals Llc Levodopa dosing regimen
CN114022146A (zh) * 2021-11-03 2022-02-08 杭州每刻科技有限公司 基于Jasper的网银付款文件的生成方法及系统
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (214)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1082206A (en) 1963-07-02 1967-09-06 Applic Chimiques D Etudes & De Improved antibiotic medicine
US4330626A (en) * 1980-03-19 1982-05-18 The Enzyme Center, Inc. Method of preparing high-activity, low-bacteria, urease enzyme
US4539199A (en) 1981-01-14 1985-09-03 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sustained release pharmaceutical compositions
JPS5826816A (ja) 1981-08-11 1983-02-17 Teisan Seiyaku Kk 球形顆粒からなる持続性複合顆粒剤
DE3279999D1 (en) * 1981-09-30 1989-11-30 Nat Res Dev Compositions comprising encapsulated particles
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
DE3405378A1 (de) 1984-02-15 1985-08-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Arzneimittelueberzug
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4851228A (en) * 1984-06-20 1989-07-25 Merck & Co., Inc. Multiparticulate controlled porosity osmotic
US4783484A (en) 1984-10-05 1988-11-08 University Of Rochester Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
NL8500724A (nl) 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
US4728512A (en) * 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
DE3678644D1 (de) 1985-08-16 1991-05-16 Procter & Gamble Wirkstoffpartikel mit sowohl kontinuierlicher als auch schneller freisetzung.
US4892742A (en) 1985-11-18 1990-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Controlled release compositions with zero order release
US4971790A (en) * 1986-02-07 1990-11-20 Alza Corporation Dosage form for lessening irritation of mocusa
US4904476A (en) 1986-03-04 1990-02-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4986987A (en) * 1986-05-09 1991-01-22 Alza Corporation Pulsed drug delivery
IT1200178B (it) * 1986-07-23 1989-01-05 Alfa Farmaceutici Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica
US6024983A (en) 1986-10-24 2000-02-15 Southern Research Institute Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation
IT1201136B (it) 1987-01-13 1989-01-27 Resa Farma Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive
US4948586A (en) 1987-11-02 1990-08-14 Lim Technology Laboratories, Inc. Microencapsulated insecticidal pathogens
US4844896A (en) 1987-11-02 1989-07-04 Lim Technology Laboratories, Inc. Microencapsulated insecticidal pathogens
US4971805A (en) 1987-12-23 1990-11-20 Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. Slow-releasing granules and long acting mixed granules comprising the same
US5460817A (en) 1988-01-19 1995-10-24 Allied Colloids Ltd. Particulate composition comprising a core of matrix polymer with active ingredient distributed therein
AU3432689A (en) 1988-03-24 1989-10-16 Bukh Meditec A/S Controlled release composition
MC2025A1 (fr) 1988-04-20 1990-04-25 Asta Pharma Ag Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee
FR2634376B1 (fr) * 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
US5196203A (en) 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US4956182A (en) * 1989-03-16 1990-09-11 Bristol-Myers Company Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
JPH0674206B2 (ja) 1989-12-28 1994-09-21 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤およびその製法
IE66933B1 (en) * 1990-01-15 1996-02-07 Elan Corp Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
US5229131A (en) * 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
US5158777A (en) 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
JPH04234812A (ja) * 1990-03-16 1992-08-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 持続性製剤用顆粒
GB9010431D0 (en) 1990-05-09 1990-06-27 Mead Corp Wraparound multipack with carrying handle
IE61651B1 (en) 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form
US5156850A (en) 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
US5232705A (en) * 1990-08-31 1993-08-03 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
US5102668A (en) 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
AU642066B2 (en) 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5387421A (en) 1991-01-31 1995-02-07 Tsrl, Inc. Multi stage drug delivery system
GEP19971086B (en) 1991-02-22 1997-12-02 Tillotts Pharma Ag Peroral Pharmaceutically Dispensed Form for Selective Introducing of the Medicine into the Intestine
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
ZA923474B (en) * 1991-05-20 1993-01-27 Marion Merrell Dow Inc Diltiazem formulation
US5286497A (en) * 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
EP0593627A1 (en) * 1991-07-05 1994-04-27 The University Of Rochester Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
US5226902A (en) 1991-07-30 1993-07-13 University Of Utah Pulsatile drug delivery device using stimuli sensitive hydrogel
US5593694A (en) 1991-10-04 1997-01-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Sustained release tablet
ES2106818T3 (es) * 1991-10-30 1997-11-16 Glaxo Group Ltd Composicion multicapa que contiene antagonistas de histamina o secotina.
US5162117A (en) 1991-11-22 1992-11-10 Schering Corporation Controlled release flutamide composition
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5262173A (en) * 1992-03-02 1993-11-16 American Cyanamid Company Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5260069A (en) * 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
US5349957A (en) 1992-12-02 1994-09-27 Sterling Winthrop Inc. Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5401492A (en) * 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5753261A (en) 1993-02-12 1998-05-19 Access Pharmaceuticals, Inc. Lipid-coated condensed-phase microparticle composition
US5820879A (en) 1993-02-12 1998-10-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Method of delivering a lipid-coated condensed-phase microparticle composition
US5654006A (en) 1993-02-12 1997-08-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Condensed-phase microparticle composition and method
US5264610A (en) * 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
US5436011A (en) 1993-04-16 1995-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Solid pharmaceutical dosage form and a method for reducing abrasion
PT621032E (pt) 1993-04-23 2001-01-31 Novartis Ag Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco
US5886026A (en) * 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
ES2068762B1 (es) * 1993-07-21 1995-12-01 Lipotec Sa Un nuevo preparado farmaceutico para mejorar la biodisponibilidad de drogas de dificil absorcion y procedimiento para su obtencion.
US5362442A (en) * 1993-07-22 1994-11-08 2920913 Canada Inc. Method for sterilizing products with gamma radiation
CA2128821A1 (en) 1993-07-27 1995-01-28 Dilip J. Gole Freeze-dried pharmaceutical dosage form and process for separation thereof
JP2916978B2 (ja) * 1993-08-25 1999-07-05 エスエス製薬株式会社 放出開始制御型製剤
US5380790A (en) 1993-09-09 1995-01-10 Eastman Chemical Company Process for the preparation of acrylic polymers for pharmaceutical coatings
GB9319568D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
US6123900A (en) 1993-10-28 2000-09-26 Vellutato; Arthur L. Method of sterilization
US5484608A (en) 1994-03-28 1996-01-16 Pharmavene, Inc. Sustained-release drug delivery system
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5718388A (en) * 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
US5958458A (en) 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5525328A (en) * 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
JPH08175977A (ja) * 1994-09-16 1996-07-09 Euro Celtique Sa アクリル系ポリマーの水性分散液で被覆した放出制御型製剤及びその製法
US6117455A (en) * 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
JPH08137062A (ja) * 1994-11-07 1996-05-31 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料用定着液及び該定着液を用いた処理方法
JPH08157392A (ja) * 1994-12-01 1996-06-18 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 放出制御型製剤
US5872104A (en) * 1994-12-27 1999-02-16 Oridigm Corporation Combinations and methods for reducing antimicrobial resistance
US5466440A (en) 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5628981A (en) * 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5834024A (en) * 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5616707A (en) * 1995-01-06 1997-04-01 Crooks; Peter A. Compounds which are useful for prevention and treatment of central nervous system disorders
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5593657A (en) * 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5622938A (en) * 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5500204A (en) * 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573783A (en) * 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5718919A (en) * 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5534263A (en) 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
US5747001A (en) * 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
CA2213638C (en) 1995-02-24 2004-05-04 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
US5472683A (en) 1995-03-09 1995-12-05 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5643552A (en) 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573749A (en) 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
US5521218A (en) * 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5573750A (en) 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
JPH11509227A (ja) 1995-07-14 1999-08-17 カイロサイエンス・リミテッド ｄ−トレオ−メチルフェニデートの治療的使用
GB9514451D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Chiroscience Ltd Sustained-release formulation
DE19526759A1 (de) 1995-07-21 1997-01-23 Wacker Chemie Gmbh Redispergierbare, vernetzbare Dispersionspulver
DE19529445A1 (de) 1995-08-10 1997-02-13 Basf Ag Verwendung von Polymerisaten auf Basis von Ethylen, (Meth)acrylsäureestern und (Meth)acrylsäure zum Beschichten oder Versiegeln von Verbundsicherheitsglasscheiben
AR004014A1 (es) * 1995-10-13 1998-09-30 Meiji Seika Kaisha Una composicion antibacteriana de cefditoren pivoxilo para administracion oral y metodo para obtener dicha composicion
US5807579A (en) 1995-11-16 1998-09-15 F.H. Faulding & Co. Limited Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions
US5908850A (en) * 1995-12-04 1999-06-01 Celgene Corporation Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
US6355656B1 (en) * 1995-12-04 2002-03-12 Celgene Corporation Phenidate drug formulations having diminished abuse potential
US5837284A (en) * 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
SE9600046D0 (sv) 1996-01-05 1996-01-05 Astra Ab New pharmaceutical formulation
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
ATE240721T1 (de) * 1996-03-08 2003-06-15 Nycomed Danmark As Dosiszusammensetzung mit modifizierter freigabe aus vielen einzelkomponenten
US5766623A (en) * 1996-03-25 1998-06-16 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Compactable self-sealing drug delivery agents
WO1998006380A2 (en) 1996-08-16 1998-02-19 Alza Corporation Dosage form for providing ascending dose of drug
HRP970493A2 (en) * 1996-09-23 1998-08-31 Wienman E. Phlips Oral delayed immediate release medical formulation and method for preparing the same
ES2262174T3 (es) 1996-09-30 2006-11-16 Alza Corporation Forma de dosificacion y procedimiento de administracion de medicamentos.
FR2754710B1 (fr) * 1996-10-22 1998-12-31 Prographarm Lab Procede de preparation d'une forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation controlee plurisequentielle
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
DE19653631A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Basf Coatings Ag Verfahren zum Herstellen von durch Strahlung vernetzbaren polymeren Acryl- oder Methacrylsäureestern
WO1998029095A2 (en) * 1997-01-03 1998-07-09 Elan Corporation, Plc Sustained release cisapride mini-tablet formulation
US5776856A (en) 1997-02-04 1998-07-07 Isp Investments Inc. Soluble polymer based matrix for chemically active water insoluble components
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
HUP0301787A3 (en) 1997-07-01 2005-04-28 Pfizer Prod Inc Delayed-release dosage forms of sertraline
GB9714675D0 (en) 1997-07-11 1997-09-17 Smithkline Beecham Plc Novel composition
US5885616A (en) 1997-08-18 1999-03-23 Impax Pharmaceuticals, Inc. Sustained release drug delivery system suitable for oral administration
US6440455B1 (en) * 1997-09-02 2002-08-27 Children's Medical Center Corporation Methods for modulating the axonal outgrowth of central nervous system neurons
CN1277550A (zh) * 1997-09-11 2000-12-20 尼科梅德丹麦有限公司 非甾体抗炎药物(NSAIDs)的改进释放的复合型组合物
BR9812386A (pt) 1997-09-26 2000-09-12 Wacker Chemie Gmbh Processo para preparação de polìmeros estabilizados por colóides de proteção
US6327254B1 (en) 1997-10-14 2001-12-04 Lucent Technologies Inc. Method for bandwidth sharing in a multiple access system for communications networks
WO1999030690A1 (en) * 1997-12-15 1999-06-24 Axia Therapeutics, Inc. Oral delivery formulation
US6123923A (en) 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US6066292A (en) * 1997-12-19 2000-05-23 Bayer Corporation Sterilization process for pharmaceutical suspensions
US6004584A (en) 1998-03-02 1999-12-21 The Procter & Gamble Company Highly absorbent body powders
US6372254B1 (en) 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
US6156342A (en) 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form
JP2002516848A (ja) * 1998-06-03 2002-06-11 アルザ・コーポレーション 長時間の薬物療法を与える方法および装置
US6153225A (en) 1998-08-13 2000-11-28 Elan Pharma International Limited Injectable formulations of nanoparticulate naproxen
US6165506A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
UA67802C2 (uk) 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
CA2348871C (en) * 1998-11-02 2009-04-14 John G. Devane Multiparticulate modified release composition
IT1303692B1 (it) 1998-11-03 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di sospensioni di particelle difarmaci da somministrare per inalazione.
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6428814B1 (en) 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
CN1161101C (zh) * 1998-12-17 2004-08-11 阿尔扎有限公司 用多层包衣将填充液体的明胶胶囊转变成控制释放的系统
US6524528B1 (en) * 1999-03-02 2003-02-25 Suzanne C. Gottuso Method of sterilizing a tattooing solution through irradiation
US6270806B1 (en) 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
US6025502A (en) 1999-03-19 2000-02-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Enantopselective synthesis of methyl phenidate
WO2000059479A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Pharmaquest Ltd. Pharmaceutical dosage form for pulsatile delivery of methylphenidate
AU5300000A (en) 1999-06-01 2000-12-18 Elan Pharma International Limited Small-scale mill and method thereof
US6596230B1 (en) 2000-01-28 2003-07-22 Baxter International Inc. Device and method for pathogen inactivation of therapeutic fluids with sterilizing radiation
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6458384B2 (en) * 2000-02-23 2002-10-01 Impetus Ag Pharmaceutical with predetermined activity profile
JP2001316294A (ja) 2000-03-14 2001-11-13 Pfizer Prod Inc ｏ−バニリンおよびｏ−バニリン／テトラメチルクロマニルカルボン酸化合物の組み合わせの使用法
IL151881A0 (en) 2000-03-23 2003-04-10 Clearant Inc Methods for sterilizing biological materials
GB0009773D0 (en) 2000-04-19 2000-06-07 Univ Cardiff Particulate composition
ES2334435T3 (es) * 2000-04-26 2010-03-10 Elan Pharma International Limited Aparato de molienda humeda higienica.
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
GB0018528D0 (en) * 2000-07-27 2000-09-13 Photocure Asa Compounds
US20030219461A1 (en) 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
US6482440B2 (en) * 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
US20030095928A1 (en) * 2001-09-19 2003-05-22 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate insulin
CA2475092C (en) 2002-02-04 2012-05-01 Christian F. Wertz Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer
AU2003260803A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-19 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Sustained release pharmaceutical composition
ATE487470T1 (de) * 2002-09-11 2010-11-15 Elan Pharma Int Ltd Gel-stabilisierte wirkstoff-zusammensetzungen in nanoteilchengrösse
US7220431B2 (en) * 2002-11-27 2007-05-22 Regents Of The University Of Minnesota Methods and compositions for applying pharmacologic agents to the ear
US8512727B2 (en) 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
AU2004238321B2 (en) * 2003-05-07 2009-08-27 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Highly plastic granules for making fast melting tablets
EP1651189B1 (en) * 2003-08-08 2008-12-03 Elan Pharma International Limited Novel metaxalone compositions
EP1663333B1 (en) * 2003-09-05 2018-11-07 Synthes GmbH Bone cement compositions having fiber-reinforcement and/or increased flowability
US8153159B2 (en) * 2003-09-18 2012-04-10 Cephalon, Inc. Modafinil modified release pharmaceutical compositions
EP2335722B1 (en) * 2004-05-12 2019-03-13 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Use of gelsolin to treat infections
US7754230B2 (en) * 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
US20060127468A1 (en) * 2004-05-19 2006-06-15 Kolodney Michael S Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening
BRPI0608771A2 (pt) * 2005-05-10 2010-01-26 Elan Pharma Int Ltd formulações de clopidogrel em nanopartìcula
BRPI0611626A2 (pt) * 2005-06-13 2010-09-21 Elan Pharma Int Ltd formulações da combinação de nanopartìculas de clopidogrel e aspirina

Also Published As

Publication number Publication date
EP1126826B1 (en) 2008-10-15
US20030170304A1 (en) 2003-09-11
US8119163B2 (en) 2012-02-21
AU2004202078B2 (en) 2005-09-22
EP1126826A4 (en) 2004-05-06
JP2002528485A (ja) 2002-09-03
DE69939748D1 (de) 2008-11-27
KR20010111563A (ko) 2001-12-19
AU1335000A (en) 2000-05-22
PE20001322A1 (es) 2000-11-30
CA2348871C (en) 2009-04-14
ATE411011T3 (de) 2008-10-15
CO5261536A1 (es) 2003-03-31
PL348633A1 (en) 2002-06-03
CN1335768A (zh) 2002-02-13
JP5463223B2 (ja) 2014-04-09
AU2005247019B2 (en) 2007-05-24
BR9914977B1 (pt) 2014-03-11
NO20012139D0 (no) 2001-04-30
CZ20011539A3 (cs) 2001-12-12
ES2313797T7 (es) 2019-11-19
MY122159A (en) 2006-03-31
AU2004202078A1 (en) 2004-07-01
TR200101216T2 (tr) 2001-08-21
US20110008435A1 (en) 2011-01-13
CA2653839A1 (en) 2000-05-11
AU770645B2 (en) 2004-02-26
SK5992001A3 (en) 2001-12-03
US6793936B2 (en) 2004-09-21
IL211075A0 (en) 2011-04-28
DK1126826T5 (en) 2018-10-22
JP4613275B2 (ja) 2011-01-12
US6730325B2 (en) 2004-05-04
EP2020229A1 (en) 2009-02-04
KR20080032661A (ko) 2008-04-15
AU2009201786A1 (en) 2009-05-28
AU2009201786B2 (en) 2012-02-23
DK1126826T3 (da) 2009-01-19
EP1126826B9 (en) 2009-07-08
US20080279929A1 (en) 2008-11-13
US20030129237A1 (en) 2003-07-10
DK1126826T6 (en) 2019-06-24
NO20012139L (no) 2001-06-27
NO343240B1 (no) 2018-12-17
BR9914977A (pt) 2001-12-11
ES2313797T3 (es) 2009-03-01
US20040197405A1 (en) 2004-10-07
US6228398B1 (en) 2001-05-08
CA2348871A1 (en) 2000-05-11
EP1126826B3 (en) 2019-05-15
HUP0104039A2 (hu) 2002-03-28
HK1050487A1 (en) 2003-06-27
CZ303495B6 (cs) 2012-10-24
KR100812832B1 (ko) 2008-03-11
PT1126826E (pt) 2008-11-25
JP2010270128A (ja) 2010-12-02
CN100444830C (zh) 2008-12-24
ID29852A (id) 2001-10-18
IL179379A (en) 2011-03-31
IL179379A0 (en) 2007-03-08
AU2005247019A1 (en) 2006-02-02
HU230454B1 (hu) 2016-07-28
IL211075A (en) 2012-03-29
EP1126826A1 (en) 2001-08-29
RU2236847C2 (ru) 2004-09-27
HUP0104039A3 (en) 2002-04-29
US6902742B2 (en) 2005-06-07
NZ511442A (en) 2003-02-28
CY1110421T1 (el) 2015-04-29
BRPI9914977B8 (pt) 2021-05-25
IL142896A0 (en) 2002-04-21
IL142896A (en) 2007-03-08
SK287674B6 (sk) 2011-05-06
KR20070051953A (ko) 2007-05-18
CN1403076A (zh) 2003-03-19
EP2311442A1 (en) 2011-04-20
US20020054907A1 (en) 2002-05-09
MXPA01004381A (es) 2005-09-08
AR021858A1 (es) 2002-08-07
WO2000025752A1 (en) 2000-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205109B1 (pl) Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu i jej zastosowanie
EP0377518B1 (en) Sustained release pharmaceutical composition
CA2884901C (en) Timed, pulsatile release systems
AU2007203497B2 (en) Multiparticulate modified release composition
AU2012202743B2 (en) Multiparticulate modified release composition