JP2020504763A - メチルフェニデートを用いてadhdを処置するための小児の有効な投薬 - Google Patents
メチルフェニデートを用いてadhdを処置するための小児の有効な投薬 Download PDFInfo
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Abstract
Description
WO2015/188092には、「推奨される投薬レジメンはタイトレーションレジメンで始まり、7日間低用量で患者に開始させ、続いて最適な応答に達するまで毎週上方調整を行う」と記載されている。加えて、刊行物には、「メチルフェニデートのクリアランスは、患者においてMPHの治療上有効なレベルに到達し維持する上で重要な要素であることが知られている。しかし、小児および成人における薬物クリアランスは、彼らの総体重と常に十分に相関しているわけではないことも知られている」と記載されている。この刊行物は、利用される特定の製剤の投薬レジメンについて記載しているが、メチルフェニデート製品のその他の製剤についての投薬レジメンが依然として必要である。
一部の実施形態では、組成物のin vivo血清プロファイルは組成物のin vitro溶解プロファイルと相関している。別の実施形態では、患者の重量を投薬のために考慮する場合、医師は組成物のin vitro溶解プロファイルによってin vivo血清プロファイルを予測することができる。
本明細書で使用する場合、「ADHD有効薬剤(ADHD effective agent)」とは、任意の患者集団(例えば、小児、青年、成人)においてADHDまたはADDを処置するのに有効な任意の薬剤であり、ここで、薬剤は、メチルフェニデート、およびその光学異性体、またはこれらの薬剤のうちの少なくとも1つを含む任意の組み合わせ、などの刺激剤を含む。本明細書で論じるように、ADHD有効薬剤はまた、疲労、肥満などの他の状態の有効な処置においておよび覚醒状態(alertness)を付与するために使用してもよい。
当業者に周知のバイオアベイラビリティの尺度は、血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC)と、最大濃度(Cmax)と、Cmaxまでの時間(Tmax)とを含む。
薬物動態は、患者の体内での薬物の出現および消失を説明する;薬力学は作用部位での薬物濃度と生理学的効果とを相関付ける。両方の概念にとって、投薬後の時間経過は重要である。しかし、成長および発達期間中の所定の段階で小児用の薬物製剤の有効量を決定することには、成長および発達の所定の段階で小児用の薬物製剤の薬力学を決定することが必要である。より詳細には、成長および発達の所定の段階で患者に対する所定の薬物製剤の薬物動態(PK)と薬力学(PD)との間の関係、または相関を決定しなければならない。
組成物の薬物動態を予測するための式を開発することは複雑である。なぜなら、薬物は体内の多数の異なる生理学的実体と相互作用しているので、薬物動態は多数の個別化された特徴によって決定されるからである。しかし、驚くべきことに、本発明によって企図されるメチルフェニデート組成物の薬物動態は、少数のパラメータのみを決定することによって計算することができる。具体的には、メチルフェニデート組成物の薬物動態は、即時放出成分および制御放出成分を含む組成物のメチルフェニデート血漿濃度についてのPKモデルを使用して適切に特徴付けることができる。メチルフェニデート投与に続く濃度は以下のように説明することができる:
製剤の薬力学は、試験製剤の投与後の様々な時間でのSKAMPおよび/またはPERMPスコアを決定することなどの、当業者に公知の方法を使用して決定することができる。SKAMPスコアは、その全体が本明細書に組み込まれる、Wigalら、Effect of Reinforcement on Facial Responsivity and Persistence in Children with Attention−Deficit Hyperactivity Disorder、Behavior Modification(1998年4月)、22巻、2号、143〜166頁に記載されている。PERMPスコアは、その全体が本明細書に組み込まれる、Wigalら、Randomized, Double−Blind, Placebo−Controlled, Crossover Study of the Efficacy and Safety of Lisdexamfetamine Dimesylate in Adults with Attention−Deficit/Hyperactivity Disorder: Novel Findings Using a Simulated Adult Workplace Environment Design、Behavioral and Brain Functions(2010年)、6巻、34頁に記載されている。
本発明において、薬物製剤の薬物動態の決定および薬力学の決定は、同時に、または同じ患者集団上で行う必要はない。薬力学的データを研究しながら、組成物の薬物動態を決定するためにある期間にわたって患者の血液試料を採取する必要がないことにより、PK−PD相関は人為的に歪曲されることはない(例えば、人工的なアドレナリン応答を生み出す針に関連したサンプリングバイアスによって)。
本明細書に記載の薬物製剤のいずれかについてのPK−PD相関に基づいて、薬物製剤中の薬学的活性成分について第1の試験集団中の各個体に対して用量投与後の様々な時間で血清濃度を測定するステップ、薬物製剤に関する血清濃度プロファイルを説明する薬物動態方程式を作出するステップであって、薬物動態方程式は、薬物動態方程式を第1の試験集団に対して測定された血清濃度に適合させることによって決定されたいくつかの薬物動態パラメータによって特徴付けられる、ステップ、第2の試験集団において様々な時間で薬物製剤中の活性成分の薬力学的効果を測定するステップ、作出した薬物動態方程式に基づいて、第2の試験集団における薬物製剤中の活性成分の予測血清濃度を計算するステップ、各時点についての薬力学的効果と予測された血清濃度との作出データを適合させて、PK−PD相関を作製するステップ、ならびに薬物製剤の有効量を説明する投与量チャートを作出するステップによって投薬レジメンを作出することができる。
本実施例では、特定のメチルフェニデート製剤の治療効果に関する薬物動態−薬力学的モデルの開発およびADHDを有する小児患者の集団でのその試験について記載する。本実施例において試験された薬物製剤は、MPH XR−ODTと称され、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第2014/0030348号に記載されている。
CLi=tvCL*重量0.655 方程式1
Vi=tvV*重量0.670 方程式2
式中、CLiおよびViは個体「i」のクリアランスおよび分布容積パラメータであり、tvCLおよびtvVは典型的な集団クリアランスおよび分布容積パラメータであり、重量はkgで表した体重である。モデルパラメータは、Phoenix NLME(バージョン6.3)を使用する、一次条件付き最尤推定を含む非線形混合効果モデル化を使用して決定した。
E=BSL−DE+PE 方程式3
式中、Eは観察されたSKAMP総スコアであり、BSLは7日目(訪問8)のクラスルーム設定での用量投与直前のSKAMP総スコアであり、DEはメチルフェニデートの存在に起因するSKAMP総スコアの減少であり、PEはプラセボまたはクラスルーム手順に起因するSKAMP総スコアの上昇である。
PE=傾き*t 方程式5
式中、傾きは、時間と共になったSKAMP総スコアの変化速度であり、tは用量投与後の時間である。様々なモデルを評価したが、この線形モデルはプラセボ処置に割り当てられた患者からの観察データを適合するのに適当であった。
したがって、解析において利用した最終的な構造PDモデルを下に示す:
PK構造モデルおよびPD構造モデルを、直接効果モデルを使用して関連付けた。直接効果モデルでは、効果は薬物の測定血漿濃度と直接相関していた。メチルフェニデート濃度を決定するための血漿サンプリングは、有効性の転帰に対する複数回の静脈穿刺の潜在的な影響のために、実施しなかった。血漿サンプリング手順の追加は、小児患者に不安を引き起こすと予想され、これはSKAMP合計スコアに悪影響を与えるであろう。クラスルーム評価中の血液サンプリングは潜在的な影響のために、小児患者の血液サンプリングの代わりにモデル化およびシミュレーション解析を行った。したがって、血漿メチルフェニデート濃度−時間プロファイルを、先に記載の小児PKモデル、および最終PKモデルパラメータ推定値を使用して、研究において各患者についてシミュレーションを行った。次いで、シミュレーションしたメチルフェニデート濃度を使用して、上記のPD構造モデルを使用してSKAMP合計スコアを推定した。これは統合されたPKPDモデルであるので、血漿メチルフェニデート濃度のシミュレーションおよびPDパラメータの推定が単純最小化法(single minimization procedure)を通じて行われた。
PK/PD混合効果モデルは2つの成分を有する:
・ 効果−濃度−時間の関係を特徴付ける構造モデル、および
・ 薬力学的パラメータにおける個体間変動と、個体変動および測定誤差の範囲内を説明する残差成分とを含有するランダム効果モデル。
Pi=個体iの真のパラメータ値
P=パラメータの典型的な値(集団平均)
ηi P=個体Iの真の値と集団の典型的な値との間の差、平均は0、分散はω2である
Cij=個体iのj番目に測定された濃度
ε1ij=個体Iのj番目の濃度に対する付加残差(additive residual error)であり、これは平均0および分散ω2 2で正規分布している。
E2ij=個体Iのj番目の測定値に対する比例残差(proportional residual error)であり、これは平均0および分散ω1 2で正規分布している。
PKPDモデルに関する最終解析データセットには、81人の小児患者からの640のSKAMP総スコア測定値が含まれていた。解析データセットには53人(65.4%)の男性患者が存在し、そして7日目のクラスルーム評価中に42人(51.9%)の患者が製剤を受け、残りの39人(48.1%)の患者がプラセボを受けた。製剤用量範囲にわたる患者の分布を表1に示す。
PK構造モデルおよびPD構造モデルによる統合PKPDモデルは、SKAMP総スコア測定値に適合した。ベースPKPDモデルは、4つの構造パラメータ、3つの個体間変動パラメータ、および1つの残差パラメータからなる。これらのパラメータを、それぞれ以下に記載する:
・ 傾きは、13時間のクラスルームセッション中の1時間あたりのSKAMP総スコアの変化を表す
・ E0は、用量投与直前(これは前の用量を投与して24時間後でもある)、時間=0でのSKAMP総スコアを表す
・ EC50は、SKAMP総スコアの最大減少の50%を達成するのに要するメチルフェニデートの濃度である
・ Emaxは、メチルフェニデートの投与によるSKAMP総スコアの最大減少である
・ 個体間変動パラメータをE0、EC50、および傾き上に組み入れた
・ 残差を、付加誤差パラメータを使用してモデル化した
共変量BMI、性別、重量、年齢、人種および民族性についての個々の値を、各薬力学的パラメータに対して共変量をx軸およびETA(ηi P)上にプロットすることによってグラフで検討した。ETAは、個々のPD応答推定値と集団全体の典型的な値との間の差を表す。共変量とETAとの関係によれば、個々のパラメータ推定値の変動が被験体間の共変量の差によって説明可能であることが、示唆されている。2つの潜在的な共変量がグラフでの検討から浮かび上がった:E0の共変量としての年齢およびE0の共変量としての重量。小児患者では、重量は年齢とともに増える傾向があるので、年齢と重量は共線である。両方の共変量(年齢および重量)をベースPKPDモデルに加え、両方とも目標関数値において統計的に有意な減少をもたらしたが、重量がより有意な共変量であった。両方のモデルにおいて、より高い重量または年齢を有する被験体は、より低いベースラインSKAMP総スコアを有する傾向があった。その他のパラメータ(EC50、Emax、傾きおよび残差)は変化しなかった。
最終的なPKPDモデル上で事後予測チェックを実施した。事後予測チェックによって、最終PKPDモデルが13時間のクラスルーム試験期間にわたってSKAMP総スコアを正確に予測できることが示唆されている。
最終的なPKPDモデルを使用して、小児患者におけるSKAMP総スコアのシミュレーションを実施した。各用量強度で、重量範囲15〜80kgにわたって500の別々のシミュレーションプロファイルを作成した。表3に示すように、シミュレーションしたSKAMP総スコアデータを用量レベルおよび体重によって分類した:
Claims (32)
- 個々の患者を処置する方法であって、ADHD有効薬剤を含有する経口剤形の、前記患者に対する治療有効量を前記個々の患者に投与するステップを含み、前記経口剤形は、前記経口剤形をin vitro溶解アッセイに導入後、最初の30分以内に前記ADHD有効薬剤の30〜33%が放出され、2時間以内に前記薬剤の34〜42%が放出され、4時間以内に前記薬剤の40〜80%が放出され、24時間以内に前記薬剤の80〜100%が放出される、in vitroプロファイルを有し、前記溶解アッセイの条件が0.1N HClの初期溶解媒体であり、2時間後、前記媒体を約6.8のpHに調整し;前記溶解アッセイは、米国薬局方装置2を使用して実施される、方法。
- 参照組成物に対して生物学的に同等な血漿プロファイルを提供する、メチルフェニデートを含む組成物の経口剤形の治療有効量で、それを必要とする患者(例えば、小児)を処置する方法。
- 参照組成物に対して生物学的に同等な血清プロファイルを提供する、メチルフェニデートを含む組成物の経口剤形の治療有効量で、それを必要とする患者(例えば、小児)を処置する方法。
- 参照組成物に対して生物学的に同等な血流プロファイルを提供する、メチルフェニデートを含む組成物の経口剤形の治療有効量で、それを必要とする患者(例えば、小児)を処置する方法。
- ADHDを処置する方法であって、経口剤形の、個々の患者に対する治療有効量を前記個々の患者に投与するステップを含み、組成物のin vivo薬物動態パラメータに関して、Cmax、AUC0−5、AUC5−12、AUC5−24、AUC5−t、AUC0−12、AUC0−24、AUC0−t、およびAUC0−∞からなる群から選択される少なくとも1つのin vivo薬物動態パラメータが、生物学的に同等の参照組成物に対して同じパラメータ(複数可)の値の80%〜125%の範囲内の上限と下限を持つ90%信頼区間を有する、方法。
- 前記経口剤形は、遅延放出コーティング剤でコーティングされている第1の複数の薬物−樹脂粒子と、遅延放出コーティング剤でコーティングされていない第2の複数の薬物−樹脂粒子とを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記経口剤形は、IR(即時放出)ビーズおよびER(延長放出)ビーズの2つの集団の薬物層状ビーズからできている多数の多層コーティング粒子を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記経口剤形は、(1)即時放出メチルフェニデート成分および(2)持続放出メチルフェニデート成分を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記持続放出成分は、水不溶性、水透過性、pH非依存性のバリアコーティングされたメチルフェニデート−イオン交換樹脂複合体を含む、請求項8に記載の方法。
- 前記経口剤形は、(a)ポリマーマトリクス中に、水不溶性、水透過性、pH非依存性のバリアコーティングされたラセミ体メチルフェニデート−イオン交換樹脂複合体を含む持続放出ラセミ体メチルフェニデート成分であって、前記バリアコーティングはラセミ体メチルフェニデート−イオン交換樹脂複合体−マトリクス上にある、持続放出ラセミ体メチルフェニデート成分;(b)コーティングされていない即時放出ラセミ体メチルフェニデート−イオン交換樹脂複合体を含む第1の即時放出成分;ならびに(c)複合体化していないラセミ体メチルフェニデートを含む第2の即時放出ラセミ体メチルフェニデート成分を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記経口剤形は、ADHD有効薬剤粒子の第1の集団を含む第1の成分および少なくとも1つの後続の成分を含み、各後続の成分が活性成分含有粒子の後続の集団を含み、前記第1の成分および前記後続の成分に含有されているADHD有効薬剤が同一であるかまたは異なり;ADHD有効薬剤粒子の前記少なくとも1つの後続の集団は、改変放出コーティング剤または、代替的にまたは付加的に、改変放出マトリクス材料をさらに含み、その結果、被験体への経口送達に続いて前記組成物が前記ADHD有効薬剤を拍動様式で送達する、請求項5に記載の方法。
- ADHDを処置するのに使用するための、メチルフェニデート塩酸塩を含む組成物であって、前記組成物は、経口剤形をin vitro溶解アッセイに導入後、最初の30分以内にADHD有効薬剤の30〜33%が放出され、2時間以内に前記薬剤の34〜42%が放出され、4時間以内に前記薬剤の40〜80%が放出され、24時間以内に前記薬剤の80〜100%が放出される、in vitroプロファイルを有し、前記溶解アッセイの条件は0.1N HClの初期溶解媒体であり、2時間後、前記媒体を約6.8のpHに調整し;ならびに、前記溶解アッセイは、生物学的に同等の参照組成物に対して同じパラメータ(複数可)の値の80%〜125%の範囲内の上限と下限を持つ90%信頼区間を有する、Cmax、AUC0−5、AUC5−12、AUC5−24、AUC5−t、AUC0−12、AUC0−24、AUC0−t、およびAUC0−∞からなる群から選択される少なくとも1つのin vivo薬物動態パラメータのin vitroプロファイルを生じる、米国薬局方装置2を使用して実施される、組成物。
- 前記経口剤形の前記治療有効量は、以下:
- 個々の患者において注意欠陥過活動性障害(ADHD)の処置のためにメチルフェニデートの用量を処方する際に医師を補助する方法であって、
a.前記個々の患者の体重を決定するステップ;
b.複数の体重範囲と、それぞれが異なるレベルのメチルフェニデートを有する、相応する数の投与量とを相関付けるチャートまたは参照ツールを参照するステップ;
c.前記個々の患者の重量が前記チャートまたは参照ツールにおいて該当している特定の重量範囲に相応する単一の投与量を特定するステップ;ならびに
d.特定された投与量を前記個々の患者に投与するステップ
を含み、前記特定された投与量は、約10〜約60mgのメチルフェニデート塩酸塩と同等な量を含む、方法。 - 前記個々の患者の体重は約26lbs未満であり、前記特定された投与量は、約10mgの塩化メチルフェニデートと同等な量を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記個々の患者の体重は約26lbsから約73lbsの間であり、前記特定された投与量は、約20mgの塩化メチルフェニデートと同等な量を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記個々の患者の体重は約73lbsから約121lbsの間であり、前記特定された投与量は、約30mgの塩化メチルフェニデートと同等な量を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記個々の患者の体重は約121lbsから約169lbsの間であり、前記特定された投与量は、約40mgの塩化メチルフェニデートと同等な量を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記個々の患者の体重は約169lbsから約218lbsの間であり、前記特定された投与量は、約50mgの塩化メチルフェニデートと同等な量を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記個々の患者の体重は約218lbsより大きく、前記特定された投与量は、約60mgの塩化メチルフェニデートと同等な量を含む、請求項14に記載の方法。
- 個々の患者において注意欠陥過活動性障害(ADHD)の処置のためにメチルフェニデートの用量を処方する際に医師を補助する方法であって、
a.前記個々の患者の体重を決定するステップ;
b.複数の体重範囲と、それぞれが異なるレベルのメチルフェニデートを有する、相応する数の投与量とを相関付けるチャートまたは参照ツールを参照するステップ;
c.前記個々の患者の重量が前記チャートまたは参照ツールにおいて該当している特定の重量範囲に相応する単一の投与量を特定するステップ;ならびに
d.特定された投与量を前記個々の患者に投与するステップ
を含み、
前記チャートまたは参照ツールは、体重範囲とメチルフェニデート塩酸塩等価物の前記投与量との間に以下:
- 特定の薬物製剤について薬物動態−薬力学的相関に基づいて投与量チャートを作出するための方法であって、
(a)薬物製剤の血清濃度プロファイルに従って、前記薬物製剤中の薬学的活性成分について第1の試験集団において、用量投与後の様々な時間で血清濃度を測定するステップ、
(b)前記薬物製剤に特異的な有限数の薬物動態パラメータを含む、ステップ(a)の前記血清濃度プロファイルに相応する薬物動態方程式を作出するステップ、
(c)第2の試験集団について前記薬物製剤の薬物動態と薬力学との間の相関を作出するステップであって、
(i)前記第2の試験集団において様々な時間で前記薬物製剤中の前記活性成分の薬力学的効果を測定すること、
(ii)作出した前記薬物動態方程式に基づいて、前記第2の試験集団における前記薬物製剤中の前記活性成分の予測血清濃度を計算すること、
(iii)各時点についての前記薬力学的効果の測定データと前記薬物動態方程式の予測データを適合させて、薬物動態−薬力学的相関を作製すること
を含む、ステップ、ならびに
(d)前記薬物製剤の薬物動態と薬力学との間の前記相関に基づいて、前記薬物製剤の有効量を特定する投与量チャートを作出するステップ
を含む、方法。 - 前記第2の試験集団についての前記製剤の薬物動態と薬力学との間の前記相関についての1つまたは複数の予測因子を特定するステップをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 前記予測因子は個々の患者の重量である、請求項22または23に記載の方法。
- 前記第1の試験集団および前記第2の試験集団が異なる個々の被験体を含む、請求項22から24のいずれかに記載の方法。
- 前記血清濃度の測定は前記薬力学的効果の測定とは異なる時間に行われる、請求項22から25のいずれかに記載の方法。
- 前記特定の薬物製剤は刺激剤である、請求項22から26のいずれかに記載の方法。
- 前記特定の薬物製剤はメチルフェニデートを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記投与量チャートは、患者の体重に関したメチルフェニデート塩酸塩等価物の量について記載している、請求項22から28のいずれかに記載の方法。
- 前記薬力学的測定は心理学的測定である、請求項22から29のいずれかに記載の方法。
- 前記薬力学的測定は、疼痛、睡眠、注意、インポテンス、または中枢神経系の障害に関連した測定値を測定することに関連する、請求項22から30のいずれかに記載の方法。
- 作出される前記投与量チャートは、以下:
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