EA036155B1 - Инъекционные составы нейростероида, содержащие наночастицы - Google Patents

Инъекционные составы нейростероида, содержащие наночастицы Download PDF

Info

Publication number
EA036155B1
EA036155B1 EA201890836A EA201890836A EA036155B1 EA 036155 B1 EA036155 B1 EA 036155B1 EA 201890836 A EA201890836 A EA 201890836A EA 201890836 A EA201890836 A EA 201890836A EA 036155 B1 EA036155 B1 EA 036155B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
neurosteroid
injectable
ganaxolone
composition
formulation
Prior art date
Application number
EA201890836A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201890836A1 (ru
Inventor
Минбао Чжан
Рэймонд С. Гловаки
Дэвид Сзекаи
Original Assignee
Маринус Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Маринус Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Маринус Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201890836A1 publication Critical patent/EA201890836A1/ru
Publication of EA036155B1 publication Critical patent/EA036155B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/10—Inactivation or decontamination of a medicinal preparation prior to administration to an animal or a person
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Согласно настоящему раскрытию предусмотрен инъекционный состав наночастиц нейростероида, содержащий наночастицы, характеризующиеся D50, составляющим меньше чем 2000 нм, причем наночастицы содержат нейростероид согласно формуле Iгде переменные R1-R9 и X определены в настоящем документе, и по меньшей мере один поверхностный стабилизатор. Поверхностный стабилизатор может представлять собой полимерный поверхностный стабилизатор, такой как гидроксиэтилкрахмал, декстран или повидон. Инъекционный состав наночастиц нейростероида может представлять собой внутривенный состав. Согласно настоящему раскрытию также предусмотрен лиофилизированный порошок инъекционного состава наночастиц нейростероида, который можно разводить в водном растворе перед введением. Согласно настоящему раскрытию предусмотрены инъекционные составы наночастиц нейростероида и сухие порошки таких составов, которые были стерилизованы с помощью облучения электронным пучком. Согласно настоящему раскрытию предусмотрен способ лечения пациента, характеризующегося наличием припадочного расстройства, инсульта или травматического повреждения головного мозга, предусматривающий введение эффективного количества инъекционного состава наночастиц нейростероида. Согласно настоящему раскрытию также предусмотрены комбинированные способы, при которых инъекционный состав наночастиц нейростероида представляет собой первое активное средство, которое вводят в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным средством.

Description

Ссылка на родственную заявку
Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США с серийным номером 62/242601, поданной 16 октября 2015 г., которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.
Уровень техники
Прегнановые нейростероиды представляют собой класс соединений, применимых в качестве анестезирующих средств, седативных средств, снотворных средств, противотревожных средств и противосудорожных средств. Указанные соединения характеризуются очень низкой растворимостью в воде, которая ограничивает варианты их составов. Инъекционные составы прегнановых нейростероидов являются особенно желательными, поскольку указанные соединения используют для клинических показаний, для которых исключено пероральное введение, таких как наркоз, и в частности для лечения активных эпилептических приступов.
Эпилептический статус (SE) представляет собой серьезное припадочное расстройство, при котором пациент с эпилепсией испытывает эпилептический приступ, продолжающийся более пяти минут, или больше одного эпилептического приступа за пятиминутный период без восстановления между эпилептическими приступами. В определенных случаях судорожные приступы могут продолжаться дни или даже недели. Эпилептический статус лечат в отделении интенсивной терапии с помощью общепринятых противосудорожных средств. Такие модуляторы рецептора GABAA (гамма-аминомасляная кислота) как бензодиазепины (BZ) представляют собой терапию первой линии. Пациентов, которые не отвечают на BZ отдельно, как правило, лечат с помощью анестезирующих средств или барбитуратов в комбинации с BZ. Приблизительно 23-43% пациентов с эпилептическим статусом, которых подвергают лечению с помощью бензодиазепина и по меньшей мере одного дополнительного противоэпилептического лекарственного средства, не отвечают на лечение и считаются рефрактерными (Rossetti, A.O. and Lowenstein, D.H., Lancet Neurol. (2011) 10(10): 922-930.) В настоящее время отсутствует подходящие варианты лечения для указанных пациентов. Показатель смертности для пациентов с рефрактерным эпилептическим статусом (RSE) является высоким, и большинство пациентов с RSE не возвращаются к своему клиническому состоянию до RSE. Приблизительно 15% пациентов, поступивших в больницу с SE, находятся в подгруппе пациентов с RSE, который называют сверхрефрактерным SE (SRSE), при котором пациенты характеризуются наличием продолжающихся или повторяющихся эпилептических приступов через 24 ч или больше после начала терапии с помощью анестезирующих средств. SRSE ассоциирован с высокими показателями смертности и заболеваемости (Shorvon, S., and Ferlisi, M., Brain, (2011) 134(10): 2802-2818).
Другое серьезное припадочное расстройство представляет собой вызванную мутацией в гене PCDH19 детскую эпилепсию, ограниченную женским полом, которая поражает приблизительно 1500030000 женщин в США. Указанное генетическое нарушение ассоциировано с эпилептическими приступами, начинающимися в ранние годы жизни, преимущественно очаговыми кластерными эпилептическими приступами, которые могут продолжаться в течение недель. Мутация гена PCDH19 была ассоциирована с высокими содержаниями аллопрегнанолона. В настоящее время отсутствует одобренные виды терапии для вызванной мутацией в гене PCDH19 детской эпилепсии, ограниченной женским полом.
Таким образом, существует потребность в дополнительных видах лечения припадочных расстройств, таких как эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, сверхрефрактерный эпилептический статус и вызванная мутацией в гене PCDH19 детская эпилепсия, ограниченная женским полом. Настоящее раскрытие удовлетворяет указанную потребность, предусматривая инъекционные составы прегнановых нейростероидов, и обеспечивает дополнительные преимущества, которые описаны в настоящем документе.
Сущность изобретения
Согласно настоящему раскрытию предусмотрен инъекционный состав наночастиц прегнанового нейростероида, содержащий наночастицы, характеризующиеся D50 (средневзвешенный по объему медианный диаметр), составляющим меньше чем 2000 нм, и при этом наночастицы содержат прегнановый нейростероид, по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, например полимерный поверхностный стабилизатор, такой как гидроксиэтилкрахмал, декстран или повидон, и согласно некоторым вариантам осуществления дополнительный поверхностный стабилизатор, такой как поверхностно-активное вещество. Согласно варианту осуществления состава предусмотрены наночастицы в водной суспензии. Согласно настоящему раскрытию также предусмотрен лиофилизированный порошок состава наночастиц прегнанового нейростероида, который можно развести в воде для инъекций.
Согласно настоящему раскрытию предусмотрен состав нейростероида, содержащий наночастицы, характеризующиеся D50, составляющим меньше чем 2000 нм, причем наночастицы содержат ~
а) нейростероид согласно формуле I
- 1 036155
или его фармацевтически приемлемую соль, где
X представляет собой О, S или NR10;
R1 представляет собой водород, гидроксил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил;
R4 представляет собой водород, гидроксил, оксо, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный гетероалкил;
R2, R3, R5, R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород, гидроксил, галоген, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный гетероалкил;
R8 представляет собой водород или алкил, и R9 представляет собой гидроксил; или
R8 и R9 объединены с образованием оксогруппы;
R10 представляет собой водород, гидроксил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил, где каждый алкил представляет собой ^-С^алкил, С3-С6циклоалкил, (С3-С6циклоалкил)С1-С4алкил и необязательно содержит одинарную связь, замещенную двойной или тройной связью;
каждая гетероалкильная группа представляет собой алкильную группу, в которой одна или более метальных групп замещены независимо выбранным -О-, -S-, -N(R10)-, -S(=O)- или -S(=O)2-, где R10 представляет собой водород, алкил или алкил, в котором одна или более метиленовых групп замещены -О-, -S-, -NH или -N-алкилом; и
b) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор.
Настоящее раскрытие также включает в себя варианты осуществления представленного выше инъекционного состава наночастиц нейростероида, в котором наночастицы характеризуются D50, составляющим меньше чем 500, которые содержат поверхностно-активное вещество в качестве дополнительного поверхностного стабилизатора. Настоящее раскрытие также включает в себя нейростероидные наночастицы, характеризующиеся D50, составляющим меньше чем 500 нм, причем наночастицы содержат следующее:
a) соединение или соль согласно формуле I;
b) полимерный поверхностный стабилизатор;
c) по меньшей мере один дополнительный поверхностный стабилизатор, где дополнительный поверхностный стабилизатор представляет собой поверхностно-активное вещество.
Согласно определенным вариантам осуществления нейростероид представляет собой ганаксолон (GNX) или аллопрегнанолон (ALLO). Согласно определенным вариантам осуществления нейростероид представляет собой ганаксолон.
Согласно настоящему раскрытию также предусмотрен способ лечения пациента, характеризующегося наличием припадочного расстройства, инсульта или травматического повреждения головного мозга, предусматривающий введение эффективного количества инъекционного состава наночастиц нейростероида, содержащего нейростероид согласно формуле I (например, ганаксолон или аллопрегнанолон), любой из гидроксиэтилкрахмала, декстрана или повидона и поверхностно-активное вещество в форме наночастиц; воду.
Настоящее раскрытие включает в себя способы лечения, при которых нейростероид представляет собой единственное активное средство, и способы, при которых нейростероид из состава наночастиц нейростероида представляет собой первое активное средство, и его вводят в комбинации с дополнительным активным средством.
Настоящее раскрытие включает в себя способы лечения, которые предусматривают введение схем для состава наночастиц нейростероида, в котором нейростероид представляет собой единственное активное средство или при которых способ предусматривает лечение с помощью по меньшей мере одного дополнительного активного средства.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Значения D50 наносуспензии ганаксолона, стабилизированной с помощью гидроксиэтилкрахмала и дезоксихолата натрия, подвергнутой мониторингу в течение 17-дневного периода. Наносуспензия содержала ганаксолон (20%), гидроксиэтилкрахмал (6%), дезоксихолат натрия (1,2%) и симетикон (0,06%). Размер частиц, по существу, не изменялся в течение периода мониторинга.
Фиг. 2. Значения D50 ганаксолона наносуспензии, стабилизированной с помощью полоксамер 188 и
- 2 036155 дезоксихолата натрия, подвергнутой мониторингу в течение 6-дневного периода. Наносуспензия содержала ганаксолон (10%), полоксамер 188 (12,5%), декстран (молекулярная масса 40000) (5%), дезоксихолат натрия (0,25%).
Фиг. 3. Средняя концентрация ганаксолона в плазме (нг/мл) в течение 2 ч для содержащего гидроксиэтилкрахмал состава ганаксолона и положительного контроля - содержащего каптизол состава ганаксолона у крыс после однократной внутривенной инъекции, для доз, составляющих (А) 9 мг/кг, (В) 12 мг/кг и (С) 15 мг/кг.
Фиг. 4. Средняя концентрация ганаксолона в головном мозге (нг/мл) в течение 2 ч для содержащего гидроксиэтилкрахмал состава ганаксолона и положительного контроля - содержащего каптизол состава ганаксолона у крыс после однократной внутривенной инъекции для доз, составляющих (А) 9 мг/кг, (В) 12 мг/кг и (С) 15 мг/кг.
Фиг. 5. (А) Содержание ганаксолона в головном мозге и плазме у крыс, получающих внутривенный ганаксолон в виде раствора каптизола или наносуспензии. (В) Содержание аллопрегнанолона в головном мозге у крыс. Эксперимент, проведенный как для ганаксолона.
Фиг. 6. Кривые распределения по размеру частиц для частиц, содержащих (А) ганаксолон и гидроксиэтилкрахмал (D50=106 нм), (В) ганаксолон и декстран 70 (D50=111 нм), (С) ганаксолон и повидон (D50=109 нм) и (D) аллопрегнанолон и гидроксиэтилкрахмал (D50=96 нм).
Фиг. 7. Показатели оценки поведения в течение 4 ч для содержащего гидроксиэтилкрахмал состава ганаксолона и положительного контроля - содержащего каптизол состава ганаксолона у крыс после однократной внутривенной инъекции для доз, составляющих (А) 9 мг/кг, (В) 12 мг/кг и (С) 15 мг/кг.
Подробное описание изобретения
Определения
Подразумевается, что перечисление диапазонов значений служит исключительно в качестве сокращенного способа обращения индивидуально к каждому отдельному значению, попадающему в диапазон, если иное не указано в настоящем документе, и каждое отдельное значение включено в настоящее описание изобретения, как если бы оно было отдельно представлено в настоящем документе. Конечные точки всех диапазонов включены в диапазон и являются независимо комбинируемыми. Все способы, описанные в настоящем документе, можно проводить в подходящем порядке, если иное не указано в настоящем документе или иным образом явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или иллюстративной формулировки (например, такие как) предусмотрено исключительно для иллюстрации и не представляет собой ограничение объема настоящего изобретения, если не заявлено иное. Никакие формулировки в настоящем описании изобретения не должны толковаться как указывающие на какой-либо незаявленный элемент как на существенный для осуществления настоящего изобретения.
Термины в единственном числе не обозначают ограничение количества, а скорее обозначают наличие по меньшей мере одного из указанных элементов.
Термин приблизительно используют синонимично с термином примерно. Как понятно среднему специалисту в настоящей области техники, точная граница приблизительно будет зависеть от компонента композиции. Иллюстративно использование термина приблизительно указывает на то, что значения, находящиеся немного за пределами перечисленных значений, т.е. плюс или минус 0,1-10%, также являются эффективными и безопасными. Таким образом, композиции, находящиеся немного за пределами указанных диапазонов, также предусмотрены объемом настоящей формулы изобретения.
Активное средство представляет собой любое соединение, элемент или смесь, которое при введении пациенту отдельно или в комбинации с другим средством оказывает, прямо или опосредованно, физиологический эффект на пациента. Если активное средство представляет собой соединение, соли, сольваты (включая в себя гидраты) свободного соединения или соли, предусмотрены кристаллические и некристаллические формы, а также различные полиморфы соединения. Соединения могут содержать один или более асимметричных элементов, таких как стереогенные центры, стереогенные оси и тому подобное, например асимметричные атомы углерода, так что соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Указанные соединения могут представлять собой, например, рацематы или оптически активные формы. Для соединений с двумя или больше асимметричными элементами указанные соединения могут дополнительно представлять собой смеси диастереомеров. Для соединений, характеризующихся асимметричными центрами, следует понимать, что предусмотрены все оптические изомеры в чистой форме и их смеси. Кроме того, соединения с углерод-углеродными двойными связями могут находиться в Z- и Е-формах, при этом все изомерные формы соединений включены в настоящее изобретение. В указанных ситуациях отдельные энантиомеры, т.е. оптически активные формы, можно получить с помощью асимметричного синтеза, синтеза из оптически чистых предшественников или с помощью разделения рацематов. Разделение рацематов также можно осуществить, например, с помощью общепринятых способов, таких как кристаллизация в присутствии оптически разделяющего средства или хроматография, с использованием, например, колонки хиральной ВЭЖХ.
Термины содержащий, включая в себя и включающий в себя являются неограничивающими. Другие не перечисленные элементы могут присутствовать согласно вариантам осуществления, заявленным с помощью указанных переходных фраз. Если содержащий, включающий в себя или включая в
- 3 036155 себя используют в качестве переходных фраз, могут быть включены другие элементы, и они все еще образуют вариант осуществления в пределах объема пункта формулы изобретения. Неограничивающая переходная фраза содержащий включает в себя промежуточную переходную фразу состоящий, по существу, из и ограничивающую фразу состоящий из.
Алкил представляет собой насыщенную алифатическую углеводородную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, характеризующуюся указанным количеством атомов углерода, как правило, от 1 до приблизительно 8 атомов углерода. Используемый в настоящем документе термин Щ-С^лкил относится к алкильной группе, характеризующейся 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода. Другие варианты осуществления включают в себя алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, от 1 до 4 атомов углерода или 1 или 2 атома углерода, например С1-С8алкил, С1-С4алкил и С1-С2алкил. Примеры алкила включают в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 3-метилбутил, тбутил, н-пентил и втор-пентил.
Арил относится к ароматическим группам, содержащим только углерод в ароматическом кольце или кольцах. Типичные арильные группы содержат 1-3 отдельных, слитых кольца или колецзаместителей и от 6 до приблизительно 18 атомов кольца, без гетероатомов в качестве членов кольца. Если указано, такие арильные группы могут являться дополнительно замещенными углеродными или неуглеродными атомами или группами. Арильные группы включают в себя, например, фенил, нафтил, включая в себя 1-нафтил, 2-нафтил и би-фенил. Арилалкильная заместительная группа представляет собой арильную группу согласно определению в настоящем документе, прикрепленную к группе, которую она замещает посредством алкиленового линкера. Алкилен представляет собой алкильную группу согласно описанию в настоящем документе за исключением того, что она является двухвалентной.
Болюсная доза представляет собой относительно большую дозу лекарственного средства, вводимую за короткий период времени, например в пределах 1-30 мин.
Cmax представляет собой измеренную концентрацию активной концентрации в плазме в момент максимальной концентрации.
Циклоалкил представляет собой насыщенную углеводородную кольцевую группу, характеризующуюся указанным количеством атомов углерода. Моноциклические циклоалкильные группы, как правило, содержат от 3 до приблизительно 8 атомов углерода в кольце или от 3 до 6 (3, 4, 5 или 6) атомов углерода в кольце. Циклоалкильные заместители могут находиться на замещенном атоме азота, кислорода или углерода, или замещенный атом углерода, который может содержать два заместителя, может содержать циклоалкильную группу, которая прикреплена в виде спирогруппы. Примеры циклоалкильных групп включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Гетероалкильная группа представляет собой алкильную группу согласно описанию по меньшей мере с одним углеродом, замещенным гетероатомом, например N, О или S.
Инфузионное введение представляет собой непероральное введение, как правило, внутривенное через другие непероральные пути, такие как эпидуральное введение, и предусмотрено согласно некоторым вариантам осуществления. Инфузионное введение осуществляют в течение более длительного периода, чем болюсное введение, например в течение периода, составляющего по меньшей мере 15 мин, по меньшей мере 30 мин, по меньшей мере 1 ч, по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 3 ч или по меньшей мере 4 ч.
Пациент представляет собой человека или не являющееся человеком животное, нуждающееся в медицинском лечении. Медицинское лечение включает в себя лечение существующего состояния, такого как нарушение или повреждение. Согласно определенным вариантам осуществления лечение также включает в себя профилактическое, или превентивное лечение, или диагностическое лечение.
Фармацевтические композиции представляют собой композиции, содержащие по меньшей мере одно активное средство, такое как соединение или соль, сольват или гидрат согласно формуле (I), и по меньшей мере одно другое вещество, такое как носитель. Фармацевтические композиции необязательно содержат одно или более дополнительных активных средств. При наличии соответствующего указания фармацевтические композиции соответствуют стандартам GMP FDA США (надлежащая практика организации производства) для лекарственных средств для применения у людей или не являющихся людьми животных. Фармацевтические комбинации представляют собой комбинации по меньшей мере двух активных средств, которые можно комбинировать в одной лекарственной форме или предоставлять вместе в отдельных лекарственных формах с инструкциями о том, что активные средства следует использовать вместе для лечения нарушения, такого как припадочное расстройство.
Повидон, также известный как поливидон и поливинилпирролидон (PVP), представляет собой водорастворимый полимер, образованный из мономера, N-винилпирролидона. Пласдон С-12 и С-17 представляют собой гомополимеры фармацевтической квалификации N-винилпирролидона. Пласдон С-12 характеризуется значением K, составляющим 10,2-13,8, и номинальной молекулярной массой, составляющей 4000 Да. Пласдон С-17 характеризуется значением K, составляющим 15,5-17,5, и номинальной молекулярной массой, составляющей 10000 Да.
Используемый в настоящем документе термин замещенный означает, что любой один или более атомов водорода на обозначенном атоме или группе замещены путем выбора из указанной группы, при
- 4 036155 условии, что не превышена нормальная валентность обозначенного атома. Если заместитель представляет собой оксо (т.е. =O), то 2 атома водорода на атоме замещены. Если оксогруппа замещает гетероароматический фрагмент, полученная молекула иногда может принимать таутомерные формы. Например, пиридильная группа, замещенная с помощью оксо в 2- или 4-положении, может иногда быть записана как пиридин или гидроксипиридин. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации дают в результате стабильные соединения или применимые синтетические промежуточные соединения. Под стабильным соединением или стабильной структурой подразумевается соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси и последующее введение в состав эффективного терапевтического средства. Если не указано иное, заместители названы по месту прикрепления в основную структуру. Например, следует понимать, что аминоалкил означает, что место прикрепления указанного заместителя к основной структуре находится в алкильной части, а алкиламино означает, что место прикрепления представляет собой связь с азотом аминогруппы.
Подходящие группы, которые могут присутствовать в замещенном или необязательно замещенном положении, включают в себя без ограничения, например, галоген; циано; -ОН; оксо; -NH2; нитро; азидо; алканоил (такой как С2-С6алканоильная группа); C(O)NH2; алкильные группы (включая в себя циклоалкильные и (циклоалкил)алкильные группы), характеризующиеся 1 - приблизительно 8 атомами углерода или 1 - приблизительно 6 атомами углерода; алкенильные и алкинильные группы, включая в себя группы, характеризующиеся одной или более ненасыщенными связями и от 2 до приблизительно 8 или от 2 до приблизительно 6 атомами углерода; алкоксигруппы, характеризующиеся одной или более кислородными связями и от 1 до приблизительно 8 или от 1 до приблизительно 6 атомами углерода; арилокси, такие как фенокси; группы алкилтио, включая в себя группы алкилтио, характеризующиеся одной или более простыми тиоэфирными связями и от 1 до приблизительно 8 атомами углерода или от 1 до приблизительно 6 атомами углерода; алкилсульфинильные группы, включая в себя алкилсульфинильные группы, характеризующиеся одной или более сульфинильными связями и от 1 до приблизительно 8 атомами углерода или от 1 до приблизительно 6 атомами углерода; алкилсульфонильные группы, включая в себя алкилсульфонильные группы, характеризующиеся одной или более сульфонильными связями и от 1 до приблизительно 8 атомами углерода или от 1 до приблизительно 6 атомами углерода; аминоалкильные группы, включая в себя группы, характеризующиеся одним или более атомами N и от 1 до приблизительно 8 или от 1 до приблизительно 6 атомами углерода; моно- или диалкиламиногруппы, включая в себя группы, характеризующиеся алкильными группами от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; моно- или диалкиламинокарбонильные группы (т.е. алкил NHCO- или (алкил1)(алкил2)NCO-), характеризующиеся алкильными группами от приблизительно 1 до приблизительно 6 атомов углерода; арил, характеризующийся 6 или больше атомами углерода.
Стерилизовать означает инактивировать, по существу, все биологические примеси в образце, составе или продукте. Снижение бионагрузки в 1 млн раз также считают стерилизацией для большинства фармацевтических применений.
Терапевтически эффективное количество или эффективное количество представляет собой такое количество фармацевтического средства, которое необходимо для достижения фармакологического эффекта. Термин терапевтически эффективное количество включает в себя, например, профилактически эффективное количество. Эффективное количество нейростероида представляет собой количество, необходимое для достижения требуемого фармакологического эффекта или терапевтического улучшения без чрезмерных неблагоприятных побочных эффектов. Эффективное количество нейростероида будет выбрано специалистами в настоящей области техники в зависимости от конкретного пациента и заболевания. Следует понимать, что эффективное количество или терапевтически эффективное количество может варьировать от субъекта к субъекту вследствие различий в метаболизме нейростероида, возрасте, массе, общем состоянии субъекта, подлежащем лечению состоянии, тяжести подлежащего лечению состояния и решения лечащего врача.
Лечить или лечение относится к любому лечению нарушения или заболевания, такому как ингибирование нарушения или заболевания, например остановка развития нарушения или заболевания, ослабление нарушения или заболевания, стимулирование регрессии нарушения или заболевания, облегчение состояния, вызванного заболеванием или нарушением, или снижение симптомов заболевания или нарушения.
Химическое описание
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены инъекционные составы наночастиц нейростероида. Нейростероид может представлять собой соединение согласно формуле I. Формула I включает в себя аллопрегнанолон, ганаксолон, альфаксалон, альфадолон, гидроксидион, минаксолон, прегнанолон, ацеброхол или тетрагидрокортикостерон.
Ганаксолон (регистрационный номер CAS 38398-32-2, 3а-гидрокси, 3в-метил-5а-прегнан-20-он) представляет собой синтетический стероид с противосудорожной активностью, применимый в лечении эпилепсии и других нарушений центральной нервной системы.
- 5 036155
α-гидрокси, 3 β-метил-З а-прегнан-20-он
Г анаксолон
Ганаксолон характеризуется относительно продолжительным периодом полужизни - приблизительно 20 ч в плазме человека после перорального введения (Nohria, V. and Giller, E., Neurotherapeutics, (2007) 4(1): 102-105). Более того, ганаксолон характеризуется коротким Tmax, что означает, что терапевтические содержания в крови достигаются быстро. Таким образом, начальные болюсные дозы (насыщающие дозы) могут не потребоваться, что является преимуществом по сравнению с другими видами лечения. Г анаксолон применим для лечения эпилептических приступов у взрослых и пациентов детского возраста с эпилепсией.
Аллопрегнанолон (регистрационный номер CAS 516-54-1, 3а,5а-тетрагидропрогестерон) представляет собой эндогенное производное прогестерона с противосудорожной активностью.
а, 5а-тетрагидропрогестерон
Аллопрегнанолон
Аллопрегнанолон характеризуется относительно коротким периодом полужизни, составляющим приблизительно 45 мин в плазме человека. В дополнение к своей эффективности в лечении эпилептических приступов аллопрегнанолон оценивают для применения в лечении нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона и боковой амиотрофический склероз, и для лечения лизосомных нарушений накопления, характеризующихся аномалиями в синтезе холестерина, таких как болезнь Ниманна-Пика типа А, В и С, болезнь Гоше и болезнь Тея-Сакса (см. патент США № 8604011, который включен в настоящий документ посредством ссылки на его идеи в отношении применения аллопрегнанолона для лечения нейврологических нарушений).
Альфаксалон (регистрационный номер CAS 23930-19-0, 3а-гидрокси-5а-прегнан-11,20-дион) представляет собой нейростероид с анестезирующей активностью. Его используют в качестве анестезирующего средства общего действия в ветеринарной практике. Анестезирующие средства часто вводят в комбинации с противосудорожными средствами для лечения рефрактерных эпилептических приступов. Инъекционная лекарственная форма наночастиц нейростероида, содержащая альфаксалон отдельно или в комбинации либо с ганаксолоном, либо с аллопрегнанолоном, подпадает под объем настоящего раскрытия.
СХ
Н а-гидрокси-5 а-прегнан-11,20-дион
Альфаксалон
Альфадолон (регистрационный номер CAS 14107-37-0, 3а,21-дигидрокси-5а-прегнан-11,20-дион) представляет собой нейростероид с анестезирующими свойствами. Его соль, альфадолон ацетат, используют в качестве ветеринарного анестезирующего средства в комбинации с альфаксалоном.
- 6 036155
α,21 -дигидрокси-5 α-прегнан-11,20-дион Альфадолон
Дополнительные нейростероиды, которые можно использовать в инъекционном составе наночастиц нейростероида согласно настоящему раскрытию, включают в себя составы, включающие в себя гидроксидион (регистрационный номер CAS 303-01-5, (5в)-21-гидроксипрегнан-3,20-дион), минаксолон (регистрационный номер CAS 62571-87-3, (2в,3а,5а,11а)-11-(диметиламино)-2-этокси-3-гидроксипрегнан-20он), прегнанолон (регистрационный номер CAS 128-20-1, (3а,5в)Ч-гидроксипрегнан-20-он), ренанолон (регистрационный номер CAS 565-99-1, 3а-гидрокси-5в-прегнан-11,20-дион) или тетрагидрокортикостерон (регистрационный номер CAS 68-42-8, 3а,5а-прегнан-20-дион).
Наночастицы нейростероида
Настоящее раскрытие относится к инъекционным составам наночастиц, включая в себя составы, подходящие для внутривенного введения. Наночастицы нейростероида содержат нейростероид согласно формуле I, поверхностный стабилизатор и поверхностно-активное вещество. Согласно определенным вариантам осуществления нейростероид может представлять собой ганаксолон или аллопрегнанолон.
Настоящее раскрытие также относится к наночастицам нейростероида, содержащим нейростероид согласно формуле I, поверхностный стабилизатор и поверхностно-активное вещество.
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены инъекционные составы наночастиц нейростероида, включая в себя составы, содержащие наночастицы, содержащие нейростероид согласно формуле I, по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, такой как гидроксиэтилкрахмал, декстран или повидон, и поверхностно-активное вещество. Согласно определенным вариантам осуществления наночастицы содержат ганаксолон или аллопрегнанолон, гидроксиэтилкрахмал и поверхностно-активное вещество. Инъекционные составы наночастиц нейростероида, раскрытые в настоящем документе, включают в себя составы, подходящие для внутримышечной, внутривенной, внутриартериальной, интраспинальной, подкожной и интратекальной инъекции. Инъекционные составы включают в себя парентеральные составы, подходящие для внутривенной инфузии.
Многие нейростероиды очень плохо растворимы в воде и, таким образом, их сложно ввести в состав водных инъекционных лекарственных форм. Например, ганаксолон очень плохо растворим в воде (<0,001 мг/мл). Авторы настоящего изобретения обнаружили, что нейростероиды можно составить в виде водной инъекционной суспензии путем получения нейростероида в виде наночастицы, при этом наночастица содержит полимерный поверхностный стабилизатор, такой как либо гидроксиэтилкрахмал, либо декстран, либо повидон, и дополнительный поверхностный стабилизатор, и дополнительный поверхностный стабилизатор представляет собой поверхностно-активное вещество.
Инъекционный состав наночастиц нейростероида включает в себя поверхностный стабилизатор. Согласно определенному варианту осуществления поверхностный стабилизатор представляет собой кровезаменитель, такой как средство увеличения объема крови. Согласно определенным вариантам осуществления поверхностный стабилизатор представляет собой или гидроксиэтилкрахмал, или декстран, или повидон. Гидроксиэтилкрахмал используют в качестве средства увеличения объема крови у пациентов, страдающих от тяжелой потери крови. Квалификации гидроксиэтилкрахмала, подходящие для применения в наночастицах нейростероида, включают в себя 130/0,4 (регистрационный номер CAS 9005-27-0). Согласно определенным вариантам осуществления поверхностный стабилизатор представляет собой декстран. Декстран представляет собой одноцепочечный разветвленный глюкан, содержащий цепи изменяющейся длины. Подобно гидроксиэтилкрахмалу декстран также используют в качестве средства увеличения объема крови. Декстраны классифицируют в соответствии с ММ. Декстраны, характеризующиеся молекулярными массами от 40 до 75 кДа, использовали в качестве средств увеличения объема крови. Подходящие декстраны для внутривенного применения включают в себя декстран 40, декстран 60, декстран 70 и декстран 75. Согласно определенным вариантам осуществления поверхностный стабилизатор представляет собой декстран, характеризующийся молекулярной массой, составляющей от приблизительно 40 до приблизительно 75 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления поверхностный стабилизатор представляет собой декстран 70. Повидон, также известный как поливинилпирролидон, представляет собой другой одобренный плазмозаменитель. Повидон включает в себя пласдон (PLASDONE) С-12 и С17 от Ashland, Inc.
Другие вспомогательные вещества, применимые в качестве поверхностных стабилизаторов для инъекционного состава наночастиц нейростероида, включают в себя альбумин сыворотки человека, гид- 7 036155 ролизованный желатин, полиоксиэтилен касторовое масло и полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло. Инъекционный состав наночастиц нейростероида включает в себя поверхностноактивное вещество.
Поверхностно-активные вещества включают в себя такие соединения как лецитин (фосфатиды), сорбитантриолеат и другие сложные эфиры сорбитана, сложные эфиры жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана (например, коммерчески доступный TWEEN, такие как полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат (TWEEN 20) и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (TWEEN 80) (ICI Speciality Chemicals)); полоксамеры (например, полоксамер 188 (PLURONIC F68) и полоксамер 338 (PLURONIC F108), которые представляют собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида), лецитин, холестеринсульфат натрия или другие соли холестерина и такие желчные соли как дезоксихолат натрия. Дополнительные желчные соли, которые можно использовать в качестве поверхностно-активных веществ, включают в себя холат натрия, глихолат натрия, соли дезоксихолевой кислоты, соли глихолевой кислоты, соли хенодезоксихолевой кислоты и соли литохолевой кислоты.
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены наночастицы нейростероида, характеризующиеся средневзвешенным по объему медианным диаметром (D50), составляющим от приблизительно 50 до приблизительно 2000 нм, от приблизительно 50 до приблизительно 500 нм, от приблизительно 10 до приблизительно 350 нм, или характеризующиеся D50, составляющим от приблизительно 50 до приблизительно 300 нм, или характеризующиеся D50, составляющим от приблизительно 100 до приблизительно 250 нм, или характеризующиеся D50, составляющим от приблизительно 150 до приблизительно 220 нм, или характеризующиеся D50, составляющим меньше чем 2000 нм, меньше чем 500 нм, меньше чем 350 нм, меньше чем 300 нм, меньше чем 250 нм или меньше чем 200 нм. Согласно одному аспекту наночастицы нейростероида характеризуются по меньшей мере одним из следующих свойств: (а) больше чем 90% нейростероида по массе находится в форме субмикронной частицы, характеризующейся эффективным размером, составляющим приблизительно 50 нм - приблизительно 250 нм; (b) по меньшей мере приблизительно 20% нейростероида по массе находится в форме аморфного порошка; (с) по меньшей мере приблизительно 50% нейростероида по массе находится в форме кристаллического порошка единственного полиморфа; (d) по меньшей мере приблизительно 50% нейростероида находится в форме полукристаллического порошка; (е) нейростероид находится в форме частиц, причем по меньшей мере приблизительно 50%, или по меньшей мере 60 %, или по меньшей мере 70%, или по меньшей мере 80%, или по меньшей мере 90% частиц по массе характеризуются эффективным размером, составляющим меньше чем 300 нм; (f) нейростероид находится в форме частиц, причем по меньшей мере приблизительно 50% частиц по массе характеризуются эффективным размером, составляющим меньше чем 250 нм; (g) нейростероид находится в форме частиц, характеризующихся D50, составляющим приблизительно 50 нм приблизительно 200 нм, причем распределение частиц по размеру описано в трехслойной модели, в которой определенное процентное отношение характеризуется эффективным размером частиц по массе, составляющим приблизительно 10 нм - приблизительно 100 нм, определенное процентное отношение характеризуется эффективным размером частиц по массе, составляющим приблизительно 100 нм - приблизительно 200 нм, и определенное процентное отношение характеризуется эффективным размером частиц по массе, составляющим выше 200 нм, и дополнительно при этом трехслойная модель идентифицирована как x%/y%/z% соответственно (например, 40%/30%/30%); (р) нейростероид характеризуется трехслойным распределением, выбранным из группы 40%/30%/30%, 50%/30%/20%, 60%/30%/10%, 40%/40%/20%, 50%/40%/10%, 70%/20%/10%, 50%/45%/5%, 70%/25%/5%, 60%/35%/5%, 80%/15%/5%, 70%/30%/0%, 60%/40%/0%, 90%/10%/0% и 100%/0%/0%; (h) нейростероид находится в форме частиц, причем стандартное отклонение распределения частиц по размеру, деленное на средневзвешенный по объему средний диаметр, составляет меньше чем приблизительно 30%, меньше чем приблизительно 25%, меньше чем приблизительно 20%, меньше чем приблизительно 15% или меньше чем приблизительно 10%. Согласно альтернативным вариантам осуществления нейростероид в композиции характеризуется по меньшей мере двумя из вышеперечисленных свойств; по меньшей мере приблизительно тремя из вышеперечисленных свойств; по меньшей мере приблизительно четырьмя из вышеперечисленных свойств; или по меньшей мере пятью из вышеперечисленных свойств.
Наночастицы нейростероида можно получить путем размола. Размол может происходить в любой подходящей размольной мельнице. Подходящие мельницы включают в себя следующее: воздухоструйная мельница, вальцовая мельница, шаровая мельница, мельница тонкого помола, вибрационная мельница, планетарная мельница, песчаная мельница и бисерная мельница. Высокоэнергетическая мельница со средой является предпочтительной, когда необходимы маленькие частицы. Мельница может содержать торсионный вал.
Предпочтительные пропорции мелющей среды, нейростероида, необязательной жидкой дисперсионной среды и диспергирующих, смачивающих или других стабилизирующих частицы средств, присутствующих в сосуде для помола, могут варьировать в широких пределах и зависят, например, от размера и плотности мелющей среды, типа выбранной мельницы, времени помола и т.д. Способ можно проводить в непрерывном, периодическом или полунепрерывном режиме. В высокоэнергетических мельницах со средой может являться необходимым заполнить 80-95% объема помольной камеры мелющей средой. С
- 8 036155 другой стороны, в вальцевых мельницах часто необходимо оставить сосуд для помола вплоть до половины наполненным воздухом, причем оставшийся объем содержит мелющую среду и жидкие дисперсионные среды, если они присутствуют. Это позволяет обеспечить каскадный эффект в пределах сосуда на вальцах, что позволяет обеспечить эффективный размол. Тем не менее, если во время мокрого размола вспенивание является проблемой, сосуд можно полностью заполнить жидкой дисперсионной средой или к жидкой дисперсии можно добавить противовспенивающее средство.
Время тонкого помола может варьировать в широком диапазоне и зависит от выбранного лекарственного средства, механических средств и условий обработки, начального и требуемого конечного размера частиц и тому подобного.
После завершения тонкого помола мелющую среду отделяют от полученного помолом продукта в виде частиц нейростероида (либо в сухой, либо в жидкой дисперсионной форме) с использованием общепринятых техник разделения, таких как фильтрование, просеивание через сито и тому подобное.
Согласно одному аспекту мелющая среда содержит шарики, характеризующиеся размером в диапазоне, составляющем 0,05-4 мм, предпочтительно 0,1-0,4 мм. Например, высокоэнергетический помол нейростероида осуществляют с помощью 0,4 мм шариков стабилизированного иттрием оксида циркония в течение времени помола в аппарате, составляющего 25 мин -1,5 ч в режиме рециркуляции при 2500 об/мин. В другом примере высокоэнергетический помол нейростероида осуществляют с помощью пластиковых шариков (например, Purolite® Puromill 300) в течение времени помола, составляющего 400 мин, в режиме рециркуляции при 4200 об/мин. В другом примере высокоэнергетический помол нейростероида осуществляют с помощью 0,1 мм шариков из оксида циркония в течение времени помола в аппарате, составляющего 2 ч, в периодическом режиме. Кроме того, температура помола не должна превышать 50°С, так как может резко измениться вязкость суспензии. Концентрация при помоле составляет от приблизительно 1 до приблизительно 40% нейростероида по массе. Согласно одному варианту осуществления концентрация составляет 25% нейростероида по массе. Согласно одному варианту осуществления мелющая среда содержит по меньшей мере одно средство для регуляции вязкости так, чтобы требуемые частицы были суспендированы равномерно, и смачивающее и/или диспергирующее средство, чтобы покрыть исходную суспензию нейростероида, чтобы можно было применять равномерную скорость подачи в режиме непрерывного помола. Согласно другому варианту осуществления режим периодического помола используют с мелющей средой, содержащей по меньшей мере одно средство для регуляции вязкости и/или обеспечения смачивающего эффекта, так, чтобы нейростероид хорошо диспергировался в мелющей среде.
Инъекционные составы наночастиц нейростероида
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены инъекционные составы наночастиц нейростероида, содержащие нейростероид в концентрации, составляющей приблизительно 0,25 мг/мл, приблизительно 0,5 мг/мл, приблизительно 1,0 мг/мл, приблизительно 1,5 мг/мл, приблизительно 2,0 мг/мл, приблизительно 2,5 мг/мл, приблизительно 3,0 мг/мл, приблизительно 3,5 мг/мл, приблизительно 4,0 мг/мл, приблизительно 4,5 мг/мл, приблизительно 5,0 мг/мл, приблизительно 5,5 мг/мл, приблизительно 6,0 мг/мл, приблизительно 6,5 мг/мл, приблизительно 7,0 мг/мл, приблизительно 7,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 11 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 13 мг/мл или приблизительно 15 мг/мл. Все диапазоны, включая в себя две любые вышеупомянутые концентрации нейростероида в качестве конечных точек, также включены в настоящее раскрытие. Например, согласно настоящему раскрытию предусмотрены составы наночастиц нейростероида, содержащие от приблизительно 0,5 до приблизительно 15 мг/мл, от приблизительно 1,0 до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 2,0 до приблизительно 8,0 мг/мл или от приблизительно 4,0 до приблизительно 8,0 мг/мл нейростероида.
Наночастицы будут включать в себя нейростероид и поверхностный стабилизатор, такой как или гидроксиэтилкрахмал, или повидон, или декстран, в соотношении массы нейростероида к массе поверхностного стабилизатора, составляющем приблизительно 10:1-0,5:1, или приблизительно 5:1 - приблизительно 0,5:1, или приблизительно 4:1 - приблизительно 1:1, или приблизительно 3,5:1 - приблизительно 3:1, или приблизительно 3,3:1.
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены варианты осуществления, согласно которым инъекционный состав наночастиц нейростероида дополнительно содержит буфер. Согласно определенным вариантам осуществления буфер представляет собой фосфатный буфер. Согласно определенным вариантам осуществления буфер представляет собой натрий-фосфатный буфер.
Инъекционные составы наночастиц нейростероида также могут включать в себя кислотный или основный буфер для доведения рН до требуемых уровней. Согласно некоторым вариантам осуществления требуемое значение рН составляет 2,5-11,0, 3,5-9,0, или 5,0-8,0, или 6,0-8,0, или 7,0-7,6, или приблизительно 7,4. Примеры кислотных буферов, применимых в инъекционном составе наночастиц нейростероида, включают в себя щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, уксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, гистидин, янтарную кислоту, толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфо
- 9 036155 новую кислоту, этансульфоновую кислоту и тому подобное. Также можно использовать кислые соли приведенных выше кислот. Примеры основных буферов, применимых в составе, включают в себя угольную кислоту и бикарбонатные системы, такие как карбонат натрия и бикарбонат натрия, и фосфатные буферные системы, такие как моногидрофосфат натрия и дигидрофосфат натрия. Концентрация каждого компонента фосфатной буферной системы будет составлять от приблизительно 10 до приблизительно 200 мМ, или от приблизительно 20 до приблизительно 150 мМ, или от приблизительно 50 до приблизительно 100 мМ.
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены варианты осуществления, согласно которым значение рН состава наночастиц нейростероида составляет приблизительно 7,4.
Состав может содержать электролиты, такие как натрий или калий. Согласно настоящему раскрытию предусмотрены варианты осуществления, согласно которым состав содержит приблизительно 0,5 приблизительно 1,5% хлорида натрия (водный раствор хлорида натрия).
Состав может содержать регулирующие тоничность средства для того, чтобы он являлся изотоничным плазме человека. Примеры регулирующих тоничность средств, применимых в составе, включают в себя без ограничения декстрозу, маннит, хлорид натрия или глицерин. Согласно определенным вариантам осуществления регулирующее тоничность средство представляет собой 0,9% хлорид натрия.
Инъекционные составы наночастиц нейростероида могут содержать любое фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, совместимое с нейростероидом и способное обеспечить требуемый фармакологический профиль высвобождения для лекарственной формы. Вспомогательные вещества включают в себя, например, суспендирующие средства, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазывающие средства, смачивающие средства, противовспенивающее средство, разбавители и тому подобное. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут содержать без ограничения аравийскую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, поливинилпирролидон (PVP), холестерин, сложные эфиры холестерина, казеинат натрия, соевый лецитин, таурохолевую кислоту, фосфотидилхолин, хлорид натрия, трикальцийфосфат, дикалийфосфат, целлюлозу и конъюгаты целлюлозы, сахара, стеароиллактилат натрия, каррагинан, моноглицерид, диглицерид, прежелатинизировнаный крахмал и тому подобное. Подходящие противовспенивающие средства включают в себя диметикон, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту и симетикон.
Инъекционный состав наночастиц нейростероида также может содержать неводный разбавитель, такой как этанол, один или более многоатомных спиртов (например, глицерин, пропиленгликоль), масляный носитель или любую комбинацию вышеперечисленного.
Инъекционный состав наночастиц нейростероида дополнительно может содержать консервант. Консервант можно использовать для ингибирования роста бактерий или предотвращения ухудшения характеристик активного средства. Консерванты, подходящие для парентеральных составов, включают в себя аскорбиновую кислоту, ацетилцистеин, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, хлорбутанол, хлоргексидин, м-крезол, 2-этоксиэтанол, альбумин сыворотки человека, монотиоглицерин, парабены (метил-, этил-, пропил-, бутилпарабен и комбинации), фенол, соли фенилмеркурата (ацетат, борат, нитрат), сорбиновую кислоту, сернистые кислые соли (бисульфит и метабисульфит) и тиомерсал. Согласно определенным вариантам осуществления консервант представляет собой антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, глутатион или аминокислота. Аминокислоты, применимые в качестве антиоксидантов, включают в себя метионин, цистеин и L-аргинин.
Лиофилизированные составы наночастиц нейростероида
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены лиофилизированные формы всех составов, раскрытых в настоящем документе.
Инъекционные составы наночастиц нейростероида, предусмотренные согласно настоящему раскрытию, представляют собой водные составы или порошкообразные составы, включая в себя лиофилизированные формы, которые можно легко ресуспендировать в воде для получения инъекционного состава. Согласно настоящему раскрытию предусмотрены варианты осуществления, согласно которым лиофилизированный порошок нейростероида содержит нейростероид, поверхностный стабилизатор, такой как или гидроксиэтилкрахмал, или декстран, и поверхностно-активное вещество, причем инъекционный состав содержит приблизительно 0,5 - приблизительно 40% нейростероида, приблизительно 0,5 - приблизительно 20% нейростероида, приблизительно 0,5 - приблизительно 10% нейростероида, приблизительно 0,5 приблизительно 2,0% или приблизительно 1,0 - приблизительно 1,5% по массе нейростероида.
Согласно настоящему раскрытию предусмотрено инъекционные составы наночастиц нейростероида, содержащие наночастицы нейростероида, содержащие нейростероид и вспомогательное вещество, такое как гидроксиэтилкрахмал или декстран, и необязательно поверхностно-активное вещество. Согласно определенным вариантам осуществления состав наночастиц нейростероида представляет собой лиофилизированную форму, которую растворяют в воде или водном растворе перед введением.
Лиофилизированная форма может дополнительно включать в себя противовспенивающее средство, буфер (или регулятор рН), криопротектор, объемообразующее средство, регулятор тоничности или комбинацию любого из вышеперечисленных средств.
- 10 036155
Объемообразующие средства являются применимыми для лиофилизированного состава, в котором присутствует низкая концентрация активного ингредиента, или, в настоящем случае, в котором присутствует низкая концентрация комплекса включения. Объемообразующие средства включают в себя следующее: маннит, лактоза, сахароза, трегалоза, сорбит, глюкоза, раффиноза, глицин, гистидин, полиэтиленгликоль (PEG) и поливинилпирролидон (PVP).
Удаление гидратной оболочки с активного средства во время лиофилизации может являться дестабилизирующим. Согласно определенным вариантам осуществления лиофилизированная форма содержит стабилизатор, который служит в качестве криопротектора. Стабилизаторы включают в себя средства, которые поддерживают требуемую характеристику состава в течение определенного промежутка времени, включая в себя без ограничения воздействие механического, химического и температурного стресса, которое можно исследовать в лабораторных условиях. Такие характеристики включают в себя стабильный размер частиц или гомогенность, которые дают в результате концентрации, соответствующие заявленной активности и поддерживающие чистоту.
Подходящие стабилизаторы-криопротекторы включают в себя сахара, такие как сахароза, трегалоза, глюкоза, раффиноза, лактоза, маннит, сорбит, гистидин, полиэтиленгликоль (PEG) и поливинилпирролидон и хлорид натрия.
Стерилизованные с помощью электронно-лучевого излучения составы наночастиц
Стерилизация электронно-лучевым излучением представляет собой способ с использованием бетаизлучения, как правило, с энергией высокого уровня, для достижения стерилизации образца. Неожиданно определили, что инъекционные составы наночастиц нейростероида согласно настоящему раскрытию можно стерилизовать с помощью электронно-лучевого излучения, не оказывая воздействия на размер частиц, содержания примесей или вязкость. Лиофилизированные порошки инъекционных составов наночастиц нейростероида также можно стерилизовать с помощью электронно-лучевого излучения без неблагоприятных эффектов.
Дополнительные варианты осуществления настоящего раскрытия включают в себя инъекционные составы наночастиц нейростероида, стерилизованные с помощью электронно-лучевого излучения. Лиофилизированные порошки или другие сухие формы таких составов также включены в настоящее раскрытие. Инъекционные составы наночастиц нейростероида согласно настоящему раскрытию можно подвергать облучению электронным пучком, предпочтительно при окружающей температуре. Эта температура остается относительно постоянной во время облучения.
Электронно-лучевое излучение применяют в количестве, достаточном для разрушения, по существу, всех микробиологических примесей в дисперсии. Общее количество электронно-лучевого излучения, которому подвергают дисперсию, было экспериментально подтверждено, чтобы: (1) продемонстрировать лишь незначительное уменьшение размера частиц при хранении после воздействия облучения электронным пучком, (2) поддержать целостность активного средства в виде наночастиц и (3) показать приемлемые концентрации примесей после облучения электронным пучком. Применение электронно-лучевого излучения не приводит к значительному разрушению нейростероида или снижению его эффективности. Настоящее раскрытие обеспечивает продукты, которые соответствуют требованиям cGMP для стерильных продуктов, не оказывая вредного воздействия на наночастицы нейростероида.
Согласно определенным вариантам осуществления электронно-лучевое излучение применяют в суммарном количестве, составляющем 25 кГр. Как правило, электронно-лучевое излучение в норме будут применять в диапазоне, составляющем 5-50 кГр, 5-40 кГр, 10-30 кГр, 5-15 или 5-10 кГр. Множественные дозы облучения можно использовать для достижения требуемой суммарной дозы ионизирующего излучения.
Контаминация микроорганизмами, которые подлежат разрушению, как правило, представляет собой бактериальную контаминацию и контаминацию микоплазмой.
Неожиданно после стерилизации инъекционные составы наночастиц нейростероида проявляют непредвиденную общую стабильность, поддерживая физические и химическое свойства до стерилизации, при этом соответствуя требованиям cGMP в отношении стерильности. Общую стабильность облученных электронным пучком дисперсий нейростероидов в виде наночастиц измеряли в показателях размера наночастиц нейростероида, содержания продуктов разложения и вязкости. Особенно неожиданным является то, что облучение электронным пучком инъекционных составов наночастиц нейростероида значительно не изменяет размер частиц наночастиц нейростероида. Это является существенным, поскольку, если стерилизованный продукт формировал агрегаты или большие кристаллы, дисперсия больше не будет являться применимой в качестве инъекционного состава. Другие средства стерилизации, включая в себя термическую стерилизацию, как обнаружено, изменяли размер наночастиц нейростероида.
Способы лечения
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены способы лечения эпилептического статуса, рефрактерного эпилептического статуса, сверхрефрактерного эпилептического статуса, вызванной мутацией в гене PCDH19 детской эпилепсии, ограниченной женским полом, и других припадочных расстройств, предусматривающие введение эффективного количества инъекционного состава наночастиц нейростероида пациенту, страдающему от любого из указанных припадочных расстройств.
- 11 036155
Припадочные расстройства, которые можно лечить с помощью инъекционного состава наночастиц нейростероида, включают в себя эпилептический статус, например судорожный эпилетический статус, например ранний эпилептический статус, установившийся эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, сверхрефрактерный эпилептический статус, например сверхрефрактерный генерализованный эпилептический статус; несудорожный эпилептический статус, например генерализованный эпилептический статус, сложный парциальный эпилептический статус; эпилептический приступ, например острые повторяющиеся эпилептические приступы, кластерные эпилептические приступы, младенческие судороги, синдром Леннокса-Гасто, синдром Веста, вызванную мутацией в гене PCDH19 детскую эпилепсию, ограниченную женским полом, и катамениальную эпилепсию.
Инъекционный состав наночастиц нейростероида также можно использовать для лечения спровоцированных эпилептических приступов, таких как эпилептические приступы в результате низкого содержания сахара в крови, дисбаланса электролитов, высокой температуры тела, инфекции головного мозга (такой как инфекции головного мозга вследствие энцефалита, малярии, менингита, токсоплазмоза или амебной инфекции), неблагоприятной реакции на назначенные лекарственные средства или передозировки алкоголем или наркотическим средством.
Согласно настоящему раскрытию также предусмотрены способы применения инъекционного состава наночастиц нейростероида для лечения травматического повреждения головного мозга и инсульта, предусматривающие введение эффективного количества состава пациенту, страдающему от недавнего травматического повреждения головного мозга или недавнего инсульта.
Согласно настоящему раскрытию дополнительно предусмотрены способы лечения эпилептических приступов, возникающих в результате нейродегенеративных расстройств. Такие нейродегенеративные расстройства включают в себя болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз и болезнь Гентингтона. Согласно настоящему раскрытию предусмотрены способы лечения эпилептического приступа, возникающего в результате воспалительных нарушений, таких как рассеянный склероз. Согласно настоящему раскрытию предусмотрены способы лечения припадочных расстройств, возникающих в результате лизосомных нарушений накопления, включая болезнь Ниманна-Пика типа С, Тея-Сакса, Баттена, Сандхоффа и болезнь Гоше.
Способы лечения предусматривают лечение пациента, страдающего от эпилептических приступов, травматического повреждения головного мозга или инсульта, путем введения однократной инъекции (болюсной дозы) инъекционного состава наночастиц нейростероида. Однократную инъекцию можно вводить внутримышечно или внутривенно. Доза однократной инъекции может составлять от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 мг/кг, от приблизительно 2 до приблизительно 15 мг/кг, от приблизительно 2 до приблизительно 10 мг/кг или приблизительно 2 до приблизительно 8 мг/кг. Способы лечения также предусматривают введение многократных инъекций инъекционного состава наночастиц нейростероида в течение периода, составляющего 1-10 дней. Инъекции можно вводить с интервалами, составляющими 1-24 ч. Схемы введения доз, при которых инъекционный состав наночастиц нейростероида вводят с помощью инъекции каждый 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 12 или 24 ч, включены в настоящий документ. Схемы введения доз, при которых инъекционный состав наночастиц нейростероида вводят с помощью инъекции в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней, включены в настоящий документ.
Способы лечения предусматривают лечение пациента, страдающего от эпилептических приступов, травматического повреждения головного мозга или инсульта, путем введения одной или более болюсных доз в течение периода, составляющего 1-10 дней, согласно описанию в предыдущем абзаце, инъекционного состава наночастиц нейростероида с последующей внутривенной инфузией инъекционного состава наночастиц нейростероида. Согласно определенным вариантам осуществления болюсную дозу вводят в течение периода, составляющего от приблизительно 1 до приблизительно 30, от приблизительно 1 до приблизительно 15, от приблизительно 1 до приблизительно 10, или от приблизительно 1 до приблизительно 5, или от приблизительно 5 мин с последующим началом внутривенной инфузии не позднее 1, 2, 3, 4 или 5 ч.
Согласно некоторым вариантам осуществления инъекционный состав наночастиц нейростероида вводят в качестве дозы внутривенной инфузии с предварительной болюсной дозой в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней подряд или без нее. Дозу инфузии можно вводить со скоростью, составляющей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг/кг/ч, или в диапазоне, составляющем от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг/ч или от 2 до приблизительно 8 мг/кг/ч.
Согласно некоторым вариантам осуществления после дозы инфузии (независимо от того, вводят ли ее с болюсной дозой или без нее) следует дозировка первой стадии снижения и необязательно дозировка второй стадии снижения, необязательно дозировка инфузии третьей стадии снижения. Согласно некоторым вариантам осуществления доза первой стадии составляет 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10 или 5% дозы инфузии. Согласно некоторым вариантам осуществления доза первой стадии составляет 95-50, 75-50, 85-50, 90-50, 80-50 или 75-100% дозы инфузии. Согласно варианту осуществления доза первой стадии составляет 75% дозы инфузии. Согласно некоторым вариантам осуществления доза второй стадии составляет 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10 или 5% дозы первой стадии снижения. Согласно некоторым вариантам осуществления доза второй стадии
- 12 036155 составляет 95-30, 75-30, 85-30, 60-30, 70-30, 50-30 или 50-40% дозы первой стадии снижения. Согласно варианту осуществления доза второй стадии составляет 50% дозы инфузии. Согласно некоторым вариантам осуществления доза третьей стадии составляет 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10 или 5% второй дозы инфузии. Согласно некоторым вариантам осуществления доза третьей стадии составляет 50-5, 40-5, 30-5, 25-5, 25-10, 25-20 или 25-40% дозы второй стадии снижения. Согласно варианту осуществления доза третьей стадии снижения составляет 25% дозы инфузии.
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены способы лечения припадочного расстройства, причем припадочное расстройство представляет собой эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, сверхрефрактерный эпилептический статус или вызванную мутацией в гене PCDH19 детскую эпилепсию, ограниченную женским полом, предусматривающие введение эффективного количества инъекционного состава наночастиц нейростероида пациенту.
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены способы лечения припадочного расстройства, инсульта или травматического повреждения головного мозга, предусматривающие введение эффективного количества инъекционного состава наночастиц нейростероида пациенту, причем количество вводимого нейростероида составляет от приблизительно 1 до приблизительно 200 мг/кг.
Согласно определенным вариантам осуществления инъекционный состав наночастиц нейростероида вводят внутримышечно или внутривенно.
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены варианты осуществления, согласно которым инъекционный состав наночастиц нейростероида вводят в виде однократной болюсной дозы нейростероидного состава пациенту. Согласно определенным вариантам осуществления однократная болюсная доза обеспечивает достаточное количество нейростероида для обеспечения у пациента Cmax нейростероида в плазме, составляющей приблизительно 100 - приблизительно 1000 нг/мл.
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены варианты осуществления, согласно которым инъекционный состав наночастиц нейростероида вводят в качестве болюсной дозы, и болюсная доза обеспечивает достаточное количество нейростероида для обеспечения у пациента Cmax нейростероида в плазме, составляющей приблизительно 100 - приблизительно 800 нг/мл.
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены варианты осуществления, согласно которым состав наночастиц нейростероида вводят в виде болюсной дозы и болюсную дозу вводят в течение меньше чем 10 мин, и Cmax достигается в пределах 1 ч после завершения введения.
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены варианты осуществления, согласно которым состав наночастиц нейростероида вводят в виде однократной болюсной дозы, и однократная болюсная доза содержит от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 мг/кг нейростероида. Или необязательно однократная болюсная доза содержит от приблизительно 2 до приблизительно 15 мг/кг нейростероида, или от приблизительно 4 до приблизительно 10 мг/кг нейростероида, или от приблизительно 1 до приблизительно 30 мг/кг нейростероида.
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены варианты осуществления, согласно которым многократные болюсные дозы состава наночастиц нейростероида вводят пациенту. Согласно определенным вариантам осуществления многократные болюсные дозы вводят в течение 1-10 дней с интервалами, составляющими 1-24 ч. Согласно определенным вариантам осуществления каждая болюсная доза обеспечивает достаточное количество нейростероида, чтобы обеспечить у пациента Cmax нейростероида в плазме, составляющую приблизительно 100 - приблизительно 8000 нг/мл. Согласно определенным вариантам осуществления интервал между болюсными дозами составляет от приблизительно 10 до приблизительно 24 ч, и после достижения начальной Cmax концентрация нейростероида в плазме составляет не ниже 100 нг/мл в любой момент времени между болюсными дозами. Согласно определенным вариантам осуществления интервал между болюсными дозами составляет 20-24 ч, и после достижения начальной Cmax концентрация нейростероида в плазме пациента не падает ниже 25% начальной Cmax. Согласно определенному варианту осуществления каждая болюсная доза содержит приблизительно 1 - приблизительно 20 мг/кг нейростероида. Или необязательно однократная болюсная доза содержит от приблизительно 2 до приблизительно 15 мг/кг нейростероида, или от приблизительно 4 до приблизительно 10 мг/кг нейростероида, или от приблизительно 1 до приблизительно 30 мг/кг нейростероида.
Согласно определенным вариантам осуществления способ предусматривает введение инфузии состава наночастиц нейростероида пациенту с начальной болюсной дозой или без нее. Согласно определенным вариантам осуществления инфузию вводят в течение 1-10 дней подряд со скоростью, составляющей 1-10 мг/кг/ч без начальной болюсной дозы.
Согласно определенным вариантам осуществления способ предусматривает введение начальной болюсной дозы инъекционного состава наночастиц нейростероида, содержащей от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг/кг нейростероида, после чего в пределах 24 ч следует введение инфузии нейростероидного состава в течение 1-10 дней подряд со скоростью, составляющей 1-10 мг/кг/ч.
Согласно определенным вариантам осуществления способ предусматривает введение начальной болюсной дозы инъекционного состава наночастиц нейростероида с последующей дозой инфузии, причем начальная болюсная доза обеспечивает достаточное количество нейростероида для обеспечения у пациента начальной Cmax нейростероида в плазме, составляющей приблизительно 100 - приблизительно
- 13 036155
1000 нг/мл, и концентрация нейростероида в плазме пациента не падает ниже 25% начальной Cmax до тех пор, пока не будет завершена последующая доза инфузии.
Согласно определенным вариантам осуществления способ предусматривает введение начальной болюсной дозы инъекционного состава наночастиц нейростероида, причем начальная болюсная доза обеспечивает достаточное количество нейростероида для обеспечения у пациента начальной Cmax нейростероида в плазме, составляющей приблизительно 100 - приблизительно 8000 нг/мл, затем пациенту вводят инфузию нейростероидного состава с постоянной дозой, достаточной для обеспечения концентрации нейростероида в плазме пациента, составляющей по меньшей мере 40% Cmax, с последующей инфузией нейростероида с постепенно снижающейся дозой так, чтобы концентрация нейростероида в плазме пациента составляла меньше чем 20% Cmax при завершении инфузии.
Комбинированное лечение
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены варианты осуществления, согласно которым нейростероид представляет собой единственное активное средство, и варианты осуществления, согласно которым нейростероид вводят в комбинации с одним или более дополнительными активными средствами. При использовании в комбинации с дополнительным активным средством нейростероид и дополнительное активное средство можно комбинировать в одном и том же составе или можно вводить отдельно. Нейростероид можно вводить в то время, пока вводят дополнительное активное средство (одновременное введение), или его можно вводить до или после введения дополнительного активного средства (последовательное введение).
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены варианты осуществления, согласно которым дополнительное активное средство представляет собой противосудорожное средство. Противосудорожные средства включают в себя модуляторы рецептора GABAa, блокатор натриевого канала, модуляторы переносчика GABA GAT-1, модуляторы трансаминазы GABA, блокаторы потенциалзависимых кальциевых каналов и модуляторы альфа-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом.
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены варианты осуществления, согласно которым пациенту вводят анестезирующее средство или седативное средство в комбинации с нейростероидом. Анестезирующее средство или седативное средство можно вводить в концентрации, достаточной, чтобы вызывать у пациента потерю сознания, например в концентрации, достаточной, чтобы индуцировать медикаментозную кому, или в концентрации, эффективной, чтобы индуцировать общую анестезию, или анестезирующее или седативное средство можно вводить в пониженной дозе, эффективной для седации, но недостаточной, чтобы индуцировать потерю сознания.
Медикаментозная кома возникает, когда пациенту вводят дозу анестезирующего средства, такого как пропофол, пентобарбитал или тиопентал, чтобы вызвать временную кому или глубокое бессознательное состояние. Общая анестезия представляет собой лечение с помощью определенных лекарственных средств, чтобы вызвать бессознательное состояние, достаточное, чтобы не чувствовать боль во время операции. Лекарственные средства, используемые для медикаментозной комы или общей анестезии, включают в себя ингаляционные анестезирующие средства и внутривенные анестезирующие средства, которые включают в себя барбитуратные и небарбитуратные анестезирующие средства.
Ингаляционные анестезирующие средства включают в себя десфлуран, энфлуран, этилхлорид, галотан, изофлуран, метоксифлуран, севофлуран и трихлорэтилен.
Внутривенные, небарбитуратные анестезирующие средства включают в себя атракурий, цисатракурий, этодимидат, кетамин, пропофол и рокуроний.
Барбитураты включают в себя амобарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, тиамилал и тиопентал.
Бензодиазепины используют как в качестве противосудорожных средств, так и в качестве анестезирующих средств. Бензодиазепины, применимые в качестве анестезирующих средств, включают в себя диазепам, флунитразепам, лоразепам и мидазолам.
Согласно настоящему раскрытию предусмотрено введение пропофола для индукции анестезии в комбинации с нейростероидом. Пропофол вводят в диапазоне доз или диапазоне дозировок, составляющем 0,5-50 мг/кг. Анестезию индуцируют с помощью начального болюса, составляющего 10-50 мг/кг с последующими дополнительными прерывистыми болюсами или 10-50 мг/кг для поддержания анестезии. Анестезию также можно поддержать с помощью инфузии 3-18 мг/кг/мин пропофола.
Согласно настоящему раскрытию предусмотрено введение пентобарбитала натрия с помощью внутривенной или внутримышечной инъекции для индукции анестезии в комбинации с нейростероидом. Пентобарбитал можно вводить взрослым в виде однократной 100-500 мг или 100-200 мг внутримышечной или внутривенной инъекции, или пациентам детского возраста виде однократной 2-6 мг/кг IM или IV инъекции. Пентобарбитал можно вводить в высокой дозе для индукции комы у пациента с эпилептическим статусом и нейростероид затем можно вводить в комбинации с пентобарбиталом для лечения рефрактерных эпилептических приступов. Дозы пентобарбитала, используемые для индукции комы, включают в себя насыщающую дозу, составляющую 5-15 или 10-35 мг/кг, вводимую в течение 1-2 ч с последующей поддерживающей дозой, составляющей 1-5 мг/кг/ч в течение 12-48 ч и постепенно снижая дозу на 0,250,5 мг/кг/ч каждые 12 ч после прекращения эпилептических приступов.
- 14 036155
Согласно настоящему раскрытию предусмотрено введение тиопентала натрия в комбинации с нейростероидом. Тиопентал можно вводить в виде 3-5 мг/кг болюса с последующими дополнительными болюсами, составляющими 1-2 мг/кг каждые 3-5 мин до прекращения эпилептических приступов, до максимальной общей дозы, составляющей 10 мг/кг. После достижения максимальной болюсной дозы тиопентала, составляющей 10 мг/кг, тиопентал можно вводить в виде инфузии со скоростью 3-5 мг/кг/ч.
Согласно настоящему раскрытию предусмотрено введение мидазолама в комбинации с нейростероидом. Мидазолам можно вводить в виде насыщающей дозы, составляющей 0,5-5 мг/кг, с последующей инфузией 1-5 мкг/кг/ч.
Согласно каждому варианту осуществления, согласно которому дополнительное активное средство вводят для индукции комы, анестезии или седации, нейростероид вводят в виде инъекционного состава наночастиц нейростероида, и вводят одновременно или последовательно с дополнительным активным средством, и вводят в соответствии с любой из схем введения доз, представленных в настоящем документе для введения нейростероидов.
Инъекционный состав наночастиц нейростероида согласно настоящему раскрытию можно вводить с другим противосудорожным средством. Противосудорожные средства включают в себя ряд классов лекарственных средств и до определенной степени перекрываются с индуцирующими кому, анестезирующими и седативными лекарственными средствами, которые можно использовать в комбинации с нейростероидом. Противосудорожные средства, которые можно использовать в комбинации с инъекционным составом наночастиц нейростероида согласно настоящему раскрытию, включают в себя такие альдегиды как паральдегид; такие ароматические аллиловые спирты как стирипентол; барбитураты, включая в себя перечисленные выше, а также метилфенобарбитал и барбексаклон; бензодиазепины, включая в себя алпразолам, бретазенил, бромазепам, бротизолам, хлоридазепоксид, цинолазепам, клоназепам, клоразепат, клопазам, клотиазепам, клоксазолам, делоразепам, диазепам, эстазолам, этизолам, этил лофлазепат, флунитразепам, флуразепам, флутопразепам, халазепам, кетазолам, лопразолам, лоразепам, лорметазепам, медазепам, мидазолам, ниметазепам, нитразепам, нордазепам, оксазепам, феназепам, пиназепам, празепам, премазепам, пиразолам, квазепам, темазепам, татразепам и триазолам; такие бромиды как бромид калия; карбоксамиды, такие как карбамазепин, окскарбазепин и эсликарбазепин ацетат; такие жирные кислоты как вальпроевая кислота, вальпроат натрия и дивалпроекс натрия; такие производные фруктозы как топирамат; такие аналоги GABA как габапентин и прегабалин, такие гидантоины как этотоин, фенитоин, мефенитоин и фосфенитоин; другие нейростероиды, такие как аллопрегнанолон, такие оксазолидиндионы как параметадион, триметадион и этадион, такие пропионаты как бекламид; такие пиримидиндионы как пиримидон, такие пирролидины как бриварацетам, леветирацетам и селетрацетам, такие сукцинимиды как этосуксимид, пенсуксимид и месуксимид; такие сульфонамиды как ацетозоламид, сультиам, метазоламид и зонисамид; такие триазины как ламотригин, такие мочевины как фенетурид и фенацемид; такие антагонисты NMDA как фелбамат и такие вальпроиламиды как валпромид и валноктамид; и перампанел.
Конкретные варианты осуществления
Согласно настоящему раскрытию предусмотрены следующие конкретные варианты осуществления, которые дополнительно проиллюстрированы представленными ниже примерами.
(1) Инъекционный нейростероидный состав, содержащий наночастицы, характеризующиеся D50, составляющим меньше чем 2000 нм, причем наночастицы содержат следующее:
а) нейростероид согласно формуле I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
X представляет собой О, S или NR10;
R1 представляет собой водород, гидроксил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил;
R4 представляет собой водород, гидроксил, оксо, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный гетероалкил;
R2, R3, R5, R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород, гидроксил, галоген, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный гетероалкил;
R8 представляет собой водород или алкил, и R9 представляет собой гидроксил; или
R8 и R9 объединены с образованием оксогруппы;
R10 представляет собой водород, гидроксил, необязательно замещенный алкил, необязательно за- 15 036155 мещенный гетероалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил, где каждый алкил представляет собой С1-С10алкил, С3-С6циклоалкил, (С3-С6циклоалкил)С1-С4алкил и необязательно содержит одинарную связь, замещенную двойной или тройной связью;
каждая гетероалкильная группа представляет собой алкильную группу, в которой одна или более метальных групп замещены независимо выбранным -О-, -S-, -N(R10)-, -S(=O)- или -S(=O)2-, где R10 представляет собой водород, алкил или алкил, в котором одна или более метиленовых групп замещены -О-, -S-, -NH или -N-алкилом; и (b) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор.
(2) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 1, где
X представляет собой О;
R1 представляет собой С1-С2алкил, необязательно замещенный гидроксилом;
R2 и R5 представляют собой метил;
R3 и R6 представляют собой водород;
R4 представляет собой водород, С1-С2алкил, моно- или ди-С1-С2алкиламино или оксо;
R7 представляет собой водород, С1-С2алкил или С1-С2алкокси; и
R8 представляет собой водород или метил, и R9 представляет собой гидроксил;
или R8 и R9 объединены с образованием оксогруппы.
(3) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 2, где
R4 представляет собой водород или оксо; и R8 представляет собой водород или метил, и R9 представляет собой гидроксил.
(4) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-3, причем состав представляет собой внутривенный состав. Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-3, причем состав представляет собой внутримышечный состав. Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-3, причем состав представляет собой подкожный состав.
(5) Инъекционный нейростероидный согласно конкретным вариантам осуществления 1-4, в котором нейростероид представляет собой аллопрегнанолон, ганаксолон, альфаксалон, альфадолон, гидроксидион, минаксолон, прегнанолон или тетрагидрокортикостерон.
(6) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 5, в котором нейростероид представляет собой ганаксолон или аллопрегнанолон.
(7) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 6, в котором нейростероид представляет собой ганаксолон.
(8) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 6, в котором нейростероид представляет собой аллопрегнанолон.
(9) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-8, в котором наночастицы характеризуются D50, составляющим меньше чем 500 нм.
(10) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 9, в котором наночастицы характеризуются D90, составляющим меньше чем 500 нм.
(11) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 9, в котором наночастицы характеризуются D50, составляющим 10-300 нм.
(12) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-11, в котором по меньшей мере один поверхностный стабилизатор представляет собой полимерный поверхностный стабилизатор.
(13) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 12, в котором полимерный поверхностный стабилизатор представляет собой гидроксиэтилкрахмал, декстран, повидон или смесь любого из вышеперечисленных.
(14) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 13, в котором поверхностный стабилизатор представляет собой гидроксиэтилкрахмал (такой как гидроксиэтилкрахмал 130/0,4).
(15) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 13, в котором поверхностный стабилизатор представляет собой декстран, характеризующийся средней молекулярной массой, составляющей 40-75 кДа.
(16) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 15, в котором декстран представляет собой декстран 70.
(17) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 13, в котором поверхностный стабилизатор представляет собой повидон (такой как пласдон С-12 или пласдон С-17).
(18) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-17, причем состав содержит дополнительный поверхностный стабилизатор, и дополнительный поверхностный стабилизатор представляет собой ионное или неионное поверхностно-активное вещество.
(19) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 18, в котором поверхностно-активное вещество представляет собой холат натрия, дезоксихолат натрия, холе-
- 16 036155 стеринсульфат натрия или смесь любого из вышеперечисленных.
(20) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 19, в котором поверхностно-активное вещество представляет собой дезоксихолат натрия.
(21) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-20, причем состав дополнительно содержит противовспенивающее средство.
(22) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 21, в котором противовспенивающее средство представляет собой симетикон.
(23) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-22 дополнительно содержащий криопротектор.
(24) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 23, в котором криопротектор представляет собой сахарозу, декстрозу, лактозу, D-сорбит или смесь любого из вышеперечисленных.
(25) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 24, в котором криопротектор представляет собой сахарозу.
(26) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-25, причем состав дополнительно содержит 0,5-1,5% хлорида натрия (мас.%).
(27) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 27, причем состав содержит приблизительно 0,9% хлорида натрия.
(28) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-27, дополнительно содержащий буфер.
(29) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 28, в котором буфер представляет собой фосфатный буфер.
(30) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 29, в котором буфер представляет собой натрий-фосфатный буфер.
(31) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-30, дополнительно содержащий консервант.
(32) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 31, в котором консервант представляет собой бензиловый спирт, хлорбутанол, 2-этоксиэтанол, парабены (включая в себя метил-, этил-, пропил-, бутилпарабен и комбинации), бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, хлоргексидин, фенол, 3-крезол, тиомерсал, соль фенилмеркурата или смесь любого из вышеперечисленных.
(33) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из вышеперечисленных вариантов осуществления, в котором нейростероид представляет собой ганаксолон или аллопрегнанолон, по меньшей мере один поверхностный стабилизатор представляет собой полимерный поверхностный стабилизатор, выбранный из гидроксиэтилкрахмала, декстрана, повидона или смеси вышеперечисленного, и состав содержит дополнительный поверхностный стабилизатор, и дополнительный поверхностный стабилизатор представляет собой поверхностно-активное вещество, выбранное из дезоксихолата натрия или холестеринсульфата натрия, и соотношение (мас./мас.) нейростероида к поверхностному стабилизатору составляет приблизительно 10:1 - приблизительно 1:1.
(34) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 33, в котором соотношение (мас./мас.) нейростероида к полимерному поверхностному стабилизатору составляет приблизительно 4:1 - приблизительно 3:1.
(35) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 34, в котором соотношение (мас./мас.) нейростероида к полимерному поверхностному стабилизатору составляет приблизительно 3,3:1.
(36) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-35, в котором соотношение нейростероида к поверхностно-активному веществу (мас./мас.) составляет приблизительно 10:1,5 - приблизительно 10:0,1.
(37) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 23-36, в котором соотношение (мас./мас.) нейростероида к криопротектору составляет 4:1-1:4.
(38) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-37, причем состав находится в форме лиофилизированного порошка.
(39) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-37, причем состав представляет собой водную суспензию, и концентрация нейростероида составляет приблизительно 0,1 мг/мл - приблизительно 300 мг/мл.
(40) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-37 или 39, в котором мас.% нейростероида составляет приблизительно 0,1 - приблизительно 30, и нейростероид представляет собой ганаксолон или аллопрегнанолон.
(41) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 40, в
- 17 036155 котором мас.% ганаксолона или аллопрегнанолона составляет приблизительно 0,5 - приблизительно 2,0.
(42) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 23-42, в котором мас.% криопротектора в составе составляет приблизительно 5 - приблизительно 60.
(43) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 42, в котором мас.% криопротектора в составе составляет приблизительно 10 - приблизительно 40.
(44) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-43, характеризующийся рН в диапазоне, составляющем приблизительно 2,5-11,0.
(45) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 44, характеризующийся значением рН, составляющим приблизительно 7,0 - приблизительно 7,6.
(46) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 1, причем состав представляет собой водный состав, содержащий следующее:
(a) наночастицы, характеризующиеся D50, составляющим меньше чем 500 нм, причем наночастицы содержат ганаксолон, где мас.% ганаксолона составляет 1-10;
(b) полимерный поверхностный стабилизатор представляет собой гидроксиэтилкрахмал, декстран, повидон или смесь любого из вышеперечисленных, где мас.% полимерного поверхностного стабилизатора составляет 2-20;
(c) дополнительный поверхностный стабилизатор, причем дополнительный поверхностный стабилизатор представляет собой ионное или неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из холата натрия, дезоксихолата натрия, холестеринсульфата натрия, где мас.% поверхностно-активного вещества составляет 0,1-2,0;
(d) противовспенивающее средство.
(47) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 1, причем состав представляет собой водный состав, содержащий следующее:
(a) наночастицы, характеризующиеся D50, составляющим меньше чем 500 нм, причем наночастицы содержат ганаксолон, где мас.% ганаксолона составляет приблизительно 5%;
(b) полимерный поверхностный стабилизатор, выбранный из гидроксиэтилкрахмала 130/0,4 или пласдона С-12, где мас.% полимерного поверхностного стабилизатора составляет приблизительно 10;
(c) дополнительный поверхностный стабилизатор, причем дополнительный поверхностный стабилизатор представляет собой дезоксихолат натрия, где мас.% дезоксихолата натрия составляет приблизительно 0,75;
(d) симетикон, где мас.% симетикона составляет 0,009.
(48) Способ стерилизации инъекционного состава наночастиц нейростероида согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-47, предусматривающий воздействие на состав электроннолучевого излучения, причем способ дает в результате стерилизованный состав наночастиц нейростероида, содержащий концентрацию продуктов разложения, составляющую не больше чем 0,2% мас./мас. нейростероида.
(49) Инъекционный нейростероидный состав согласно любому из конкретных вариантов осуществления 1-47, причем состав стерилизован с помощью облучения электронным пучком, и при этом состав содержит концентрацию продуктов разложения, составляющую не больше чем 0,2% мас./мас. нейростероида.
(50) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 49, где облучение электронным пучком представляет собой суммарную дозу, составляющую приблизительно 25кГр.
(51) Инъекционный нейростероидный состав согласно конкретному варианту осуществления 50, где облучение электронным пучком представляет собой дозу, выбранную из 5-50 кГр, 5-30 кГр, 5-25 кГр, 5-20 кГр, 5-15 кГр и 5-10 кГр.
(52) Инъекционный состав наночастиц ганаксолона, содержащий:
(а) наночастицы ганаксолона, характеризующиеся D50, составляющим 2000 нм или меньше, и (b) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор;
где в сравнительном фармакокинетическом испытании с инъекционным не содержащим частицы составом ганаксолона той же дозировки состоящий из наночастиц состав проявляет большее значение Cmax, чем не содержащий частицы состав ганаксолона.
(53) Инъекционный состав наночастиц ганаксолона, содержащий:
(а) наночастицы ганаксолона, характеризующиеся D50, составляющим 2000 нм или меньше, и (b) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор;
где в сравнительном фармакокинетическом испытании с инъекционным не содержащим частицы составом ганаксолона той же дозировки состоящий из наночастиц состав проявляет большее значение AUC6 ч в головном мозге, чем не содержащий частицы состав ганаксолона.
(54) Инъекционный состав наночастиц ганаксолона, содержащий:
(а) наночастицы ганаксолона, характеризующиеся D50, составляющим 2000 нм или меньше, и (b) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор;
где в сравнительном фармакокинетическом испытании с инъекционным не содержащим частицы
- 18 036155 составом ганаксолона той же дозировки состоящий из наночастиц состав проявляет большую концентрацию в головном мозге в любой момент времени от 15 до 100 мин после введения, чем проявляет не содержащий частицы состав ганаксолона в то же самое время после введения.
(55) Способ лечения пациента, характеризующегося наличием припадочного расстройства, инсульта или травматического повреждения головного мозга, причем способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества инъекционного нейростероидного состава согласно любому из предыдущих конкретных вариантов осуществления.
(56) Способ согласно конкретному варианту осуществления 55, при котором припадочное расстройство представляет собой эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, сверхрефрактерный эпилептический статус или вызванную мутацией в гене PCDH19 детскую эпилепсию, ограниченную женским полом.
(57) Способ согласно конкретному варианту осуществления 55 или 56, при котором нейростероид представляет собой ганаксолон или аллопрегнанолон и дозировка вводимого нейростероида составляет приблизительно 1 - приблизительно 200 мг/кг.
(58) Способ согласно конкретному варианту осуществления согласно любому из конкретного варианта осуществления 55-57, где нейростероид представляет собой ганаксолон.
(59) Способ согласно любому из конкретных вариантов осуществления 55-58, при котором состав вводят внутривенно. Способ согласно любому из конкретных вариантов осуществления 55-58, при котором состав вводят внутримышечно.
(60) Способ согласно конкретному варианту осуществления 59, предусматривающий введение пациенту однократной болюсной дозы состава.
(61) Способ согласно конкретному варианту осуществления 60, при котором однократная болюсная доза обеспечивает достаточное количество ганаксолона для обеспечения у пациента Cmax ганаксолона в плазме, составляющей по меньшей мере 1000 нг/мл.
(62) Способ согласно конкретному варианту осуществления 61, при котором болюсная доза обеспечивает достаточное количество ганаксолона для обеспечения у пациента Cmax ганаксолона в плазме, составляющей приблизительно 1000 -приблизительно 6000 нг/мл.
(63) Способ согласно конкретному варианту осуществления 60 или 61, при котором болюсную дозу вводят в течение меньше чем 10 мин и Cmax достигается в пределах 1 ч после завершения введения.
(64) Способ согласно любому из конкретного варианта осуществления 60-63, при котором однократная болюсная доза содержит приблизительно 1 - приблизительно 20 мг/кг ганаксолона.
(65) . Способ согласно любому из конкретных вариантов осуществления 55-59, предусматривающий введение многократных болюсных доз состава ганаксолона пациенту.
(66) Способ согласно конкретному варианту осуществления 65, при котором многократные болюсные дозы вводят в течение 1-10 дней с интервалами, составляющими 1-24 ч.
(67) Способ согласно конкретному варианту осуществления 65, при котором каждая болюсная доза обеспечивает достаточное количество ганаксолона для достижения у пациента Cmax ганаксолона в плазме, составляющей по меньшей мере 1000 нг/мл.
(68) Способ согласно конкретному варианту осуществления 65, при котором интервал между болюсными дозами составляет приблизительно 10 - приблизительно 24 ч и после достижения начальной Cmax концентрация ганаксолона в плазме составляет не ниже 100 нг/мл в любой момент времени между болюсными дозами.
(69) Способ согласно конкретному варианту осуществления 65, при котором интервал между болюсными дозами составляет приблизительно 20 - приблизительно 24 ч и после достижения начальной Cmax концентрация ганаксолона в плазме пациента не падает ниже 25% начальной Cmax в любой момент времени между болюсными дозами.
(70) Способ согласно любому из конкретных вариантов осуществления 65-69, при котором каждая болюсная доза содержит приблизительно 1 - приблизительно 20 мг/кг ганаксолона.
(71) Способ согласно любому из конкретных вариантов осуществления 55-59, предусматривающий введение внутривенной инфузии состава ганаксолона пациенту, с начальной болюсной дозой или без нее.
(72) Способ согласно конкретному варианту осуществления 71, предусматривающий введение внутривенной инфузии в течение 1-10 дней подряд со скоростью, составляющей 1-10 мг/кг/ч, без начальной болюсной дозы.
(73) Способ согласно конкретному варианту осуществления 72, предусматривающий введение начальной болюсной дозы, составляющей приблизительно 1 - приблизительно 20 мг/кг ганаксолона, с последующим в пределах 24 ч введением внутривенной инфузии состава ганаксолона в течение 1-10 дней подряд со скоростью, составляющей 1-10 мг/кг/ч.
(74) Способ согласно конкретному варианту осуществления 73, при котором начальная болюсная доза обеспечивает достаточное количество ганаксолона для обеспечения у пациента начальной Cmax ганаксолона в плазме, составляющей по меньшей мере 1000 нг/мл, и концентрация ганаксолона в плазме пациента не падает ниже 25% начальной Cmax до тех пор, пока инфузия не будет завершена.
(75) Способ согласно конкретному варианту осуществления 73, при котором начальная болюсная
- 19 036155 доза обеспечивает достаточное количество ганаксолона для обеспечения у пациента начальной Cmax ганаксолона в плазме, составляющей приблизительно 100 - приблизительно 8000 нг/мл, пациенту затем вводят внутривенную инфузию состава ганаксолона в постоянной дозе, достаточной для обеспечения концентрации ганаксолона в плазме пациента, составляющей по меньшей мере 40% Cmax, с последующей внутривенной инфузией состава ганаксолона с постепенно снижающейся дозой так, чтобы концентрация ганаксолона в плазме пациента составляла меньше чем 20% Cmax при завершении внутривенной инфузии.
(76) Способ согласно любому из конкретных вариантов осуществления 55-75, при котором состав ганаксолона представляет собой первое активное средство, и его вводят одновременно или последовательно по меньшей мере с одним дополнительным активным средством.
(77) Способ согласно конкретному варианту осуществления 76, при котором по меньшей мере одно дополнительное активное средство представляет собой противосудорожное средство или анестезирующее/седативное средство.
(78) Способ согласно конкретному варианту осуществления 77, при котором по меньшей мере одно дополнительное активное средство представляет собой противосудорожное средство, выбранное из следующего: модулятор рецептора GABAA, блокатор натриевых каналов, модулятор переносчика GABA GAT-1, модулятор трансаминазы GABA, блокатор потенциалзависимых кальциевых каналов и модулятор альфа-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом.
(79) Способ согласно конкретному варианту осуществления 77, при котором по меньшей мере одно дополнительное активное средство представляет собой анестезирующее/седативное средство, выбранное из следующего: ингаляционные анестезирующие средства (включая в себя десфлуран, энфлуран, этилхлорид, галотан, изофлуран, метоксифлуран, севофлуран и трихлорэтилен), внутривенные, небарбитуратные анестезирующие средства (включая в себя атракурий, цисатракурий, этодимидат, кетамин, пропофол и рокуроний), барбитуратное анестезирующее средство (включая амобарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, тиамилал и тиопентал) и бензодиазепиновое анестезирующее средство (включая диазепам, флунитразепам, лоразепам и мидазолам).
(80) Способ согласно конкретному варианту осуществления 79, при котором дополнительное активное средство представляет собой анестезирующее/седативное средство и пациенту вводят достаточную дозировку анестезирующего/седативного средства для индукции комы.
(81) Способ согласно конкретному варианту осуществления 80, при котором дополнительное активное средство представляет собой барбитурат.
(82) Способ согласно конкретному варианту осуществления 81, при котором дополнительное активное средство представляет собой пентобарбитал или тиопентал.
(83) Способ согласно конкретному варианту осуществления 79, при котором дополнительное активное средство представляет собой пропофол.
(84) Способ согласно конкретному варианту осуществления 76, при котором первое дополнительное активное средство представляет собой противосудорожное средство и второе дополнительное активное средство представляет собой анестезирующее/седативное средство.
(85) Способ согласно конкретному варианту осуществления 84, при котором противосудорожное средство представляет собой карбамазепин, тиагабин, леветирацетам, ламотригин, прегабалин, габапентин или фенитоин и анестезирующее/седативное средство представляет собой пентобарбитал, тиопентал или пропофол.
Примеры
Сокращения:
ALLO - аллопрегнанолон;
GNX - ганаксолон;
HES - гидроксиэтилкрахмал.
Пример 1. Получение наносуспензии ганаксолона (10% по массе) посредством мокрого помола в шаровой мельнице.
Водную суспензию (250 г), содержащую ганаксолон (25 г), гидроксиэтилкрахмал (7,5 г), дезоксихолат натрия (0,5 г) и 30% симетикон (1 каплю) подвергали помолу с использованием мельницы Netzsch (Minicer) с 0,3 мм YTZ шариками (стабилизированная иттрием мелющая среда, Tosoh Corporation, Japan, ZrO2+HfO2 (95 мас.%), Y2O2 (5 мас.%)). Две дополнительные части твердого дезоксихолата натрия (0,5 г каждая) добавляли через 100 и 130 мин после начала помола. Размер частиц полученной помолом суспензии измеряли с использованием лазерного дифракционного анализатора размера частиц Horiba LA910. Через 170 мин помола D50 составлял 192 нм(188 нм после 1 мин обработки ультразвуком). В этот момент помол останавливали и полученную помолом суспензию хранили при комнатной температуре в течение ночи. На следующее утро помол возобновляли, пока общее время помола не достигало 320 мин, в этот момент D50 составлял 167 нм (169 нм после 1 мин обработки ультразвуком). Размер частиц D50 измеряли на лазерном дифракционном приборе Horiba 910.
Пример 2. Получение наносуспензии ганаксолона (20% по массе) посредством мокрого помола в шаровой мельнице.
Водную суспензию (250 г), содержащую ганаксолон (50 г), гидроксиэтилкрахмал (15 г), дезоксихо- 20 036155 лат натрия (3 г) и 30% симетикон (0,15 г) подвергали помолу с использованием мельницы Netzsch (Minicer) с помощью 0,3 мм YTZ шариков в течение 240 мин. D50 полученной помолом суспензии составлял 189 нм (185 нм после 1 мин обработки ультразвуком).
Пример 3. Получение наносуспензии ганаксолона (20% по массе) посредством мокрого помола в шаровой мельнице с использованием 0,2 мм YTZ шариков.
Водную суспензию ганаксолона, характеризующуюся таким же составом, как описано в примере 2, подвергали помолу с использованием мельницы Netzsch (Minicer) с помощью 0,2 мм YTZ шариков в течение 245 мин. D50 составлял 172 нм (167 нм после 1 мин обработки ультразвуком).
Пример 4. Получение наносуспензии ганаксолона, содержащей декстран 70, посредством мокрого помола в шаровой мельнице.
Водную суспензию ганаксолона (250 г), содержащую ганаксолон (25 г), декстран 70 (7,5 г), дезоксихолат натрия (1,5 г) и 30% симетикон (0,075 г), подвергали помолу с использованием мельницы Netzsch (Minicer) с помощью 0,2 мм YTZ шариков в течение 195 мин с получением наносуспензии ганаксолона с D50, составляющим 159 нм (158 нм после 1 мин обработки ультразвуком). Более длительный помол вызывал увеличение размера частиц до 215 нм (212 нм после 1 мин обработки ультразвуком).
Пример 5. Получение наносуспензии ганаксолона, содержащей 10% гидроксиэтилкрахмал.
Водную суспензию ганаксолона (250 г), содержащую ганаксолон (25 г), гидроксиэтилкрахмал (25 г), дезоксихолат натрия (3 г) и 30% симетикон (0,15 г), подвергали помолу с использованием мельницы Netzsch (Minicer) с помощью 0,2 мм YTZ шариков в течение 150 мин с получением наносуспензии ганаксолона со значением D50, составляющим 139 нм (140 нм после 1 мин обработки ультразвуком).
Пример 6. Разведение концентрата наносуспензии ганаксолона и стерилизующая фильтрация через 0,2 мкм фильтр.
Наносуспензию ганаксолона согласно примеру 5 разводили в 5 раз с помощью воды квалификации ВЭЖХ с получением наносуспензии, содержащей приблизительно 20 мг/мл ганаксолона. Указанную суспензию фильтровали через 0,2 мкм шприцевой фильтр (ацетат целлюлозы, 25 мм, 0,2 мкм, продукт №: 13-250020-25 PK, Scientific Strategies). Измеряли размер частиц профильтрованной суспензии ганаксолона и обнаружили, что он составлял: D50, 143 нм (143 нм после 1 мин обработки ультразвуком); D90, 219 нм; D95, 289 нм.
Пример 7. Процедура лиофилизации наносуспензии ганаксолона.
Наносуспензию ганаксолона, полученную согласно процедуре в примерах 1-5 (2 мл), помещали в 20 мл сцинтилляционный флакон HDPE (полиэтилен высокой плотности) с последующим добавлением соответствующего количества твердых неактивных фармацевтических вспомогательных веществ. После растворения по внешнему виду твердых вспомогательных веществ флакон погружали в ацетоновую баню с сухим льдом до полного замораживания содержимого флакона. Твердые вспомогательные вещества включают в себя, например, сахарозу, маннит, декстрозу, лактозу, D-сорбит и NaCl.
Флакон затем помещали в колбу лиофилизатора для лиофилизации и лиофилизировали до получения сухого твердого вещества. Лиофилизированный порошок ресуспендировали или в воде, или в 0,9% водном растворе хлорида натрия перед измерением размера частиц. В табл. 1 показаны лиофилизированные составы ганаксолона, содержащие гидроксиэтилкрахмал (ганаксолон/гидроксиэтилкрахмал =3,3:1). Значения D50 составов в табл. 1 перед лиофилизацией находились в диапазоне 214-230 нм. В табл.2 показаны лиофилизированные составы ганаксолона, содержащие декстран 70 (ганаксолон/декстран 70=3,3:1). Значение D50 перед лиофилизацией наносуспензии ганаксолона с сахарозой составляло 0,212 мкм перед лиофилизацией. В табл. 3 показаны лиофилизированные составы ганаксолона, содержащие гидроксиэтилкрахмал (ганаксолон/гидроксиэтилкрахмал =1:1). Значение D50 перед лиофилизацией составляло 0,139 мкм.
- 21 036155
Таблица 1
Значения размера частиц (D50) лиофилизированных составов наносуспензии ганаксолона (соотношение ганаксолона к гидроксиэтилкрахмалу 130/0,4 составляет 3,3:1) после повторного диспергирования в воде
Композиция (масс.%)
Состав А В С D Е F G Н I J К L М
Ганаксолон 73,48 53,74 42,36 53,74 42,36 53,74 42,36 53,74 42,36 53,74 42,36 40,64 29,75
Г идроксиэтилкр ахмал 22,04 16,12 12,71 16,12 12,71 16,12 12,71 16,12 12,71 16,12 12,71 12,19 8,93
Дезоксихолат натрия 4,41 3,22 2,54 3,22 2,54 3,22 2,54 3,22 2,54 3,22 2,54 2,44 1,79
Симетикон (30%) 0,07 0,05 0,04 0,05 0,04 0,05 0,04 0,05 0,04 0,05 0,04 0,04 0,03
Сахароза 0,00 26,87 42,36 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 40,64 59,51
Маннит 0,00 0,00 0,00 26,87 42,36 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
Декстроза 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 26,87 42,36 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
Лактоза 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 26,87 42,36 0,00 0,00 0,00 0,00
D-Сорбит 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 26,87 42,36 0,00 0,00
NaCl 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 4,06 0,00
Всего 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00
D50 (мкм)а 24,168 (3,518) 0,320 (0,225) 0,279 (0,209) 51,85 (6,510 ) 20,48 (3,36) 0,330 (0,252) 11,223 (4,688) 0,352 (0,245 ) 0,971 (0,418 ) 0,328 (0,216) 0,335 (0,227 ) 0,226 (0Д99) 0,207 (0,208 )
аЗначения D50 в круглых скобках -это значения после 1 мин обработки ультразвуком Таблица 2
Значения размера частиц (D50) лиофилизированных составов наносуспензии ганаксолона, содержащих декстран 70, после повторного диспергирования в воде
Композиция (масс.%)
Состав А (без сахарозы) В (с сахарозой)
Ганаксолон 73,48 18,65
Декстран 70 22,04 5,60
Дезоксихолат натрия 4,41 1,12
30% эмульсия симетикона 0,07 0,02
Сахароза 0,00 74,61
Всего 100,00 100,00
D50 (мкм)а 26,165 (3,793) 0,224 (0,224)
аЗначения D50 в круглых скобках представляют собой значения после 1 мин обработки ультразвуком
- 22 036155
Таблица 3
Значения размера частиц (D50) лиофилизированных составов наносуспензии ганаксолона (соотношение ганаксолона к гидроксиэтилкрахмалу 130/0,4 составляет 1:1) после повторного диспергирования в 0,9% водном растворе хлорида натрия для инъекций
Композиция (масс.%)
Состав А (без сахарозы) В (с сахарозой)
Ганаксолон 47,13 24,26
Г и дроксиэтилкрахмал 47,13 24,26
Дезоксихолат натрия 5,66 2,91
30% эмульсия симетикона 0,08 0,04
Сахароза 0,00 48,52
Всего 100,00 100,00
D50 (мкм)а 0,275 (0,174) 0,161 (0,150)
аЗначения D50 в круглых скобках представляют собой значения после 1 мин обработки ультразвуком
Пример 8. Стабильность размера частиц при хранении наносуспензии ганаксолона, содержащей 20% ганаксолона, 6% гидроксиэтилкрахмала, 1,2% дезоксихолата натрия и 0,06% симетикона (30% эмульсия).
Наносуспензию ганаксолона, содержащую (мас.%) 20% ганаксолона, 6% гидроксиэтилкрахмала, 1,2% дезоксихолата натрия и 0,6% симетикона (30% эмульсия) получали с помощью процедуры, описанной в примере 2. Размер частиц D50 измеряли на лазерном дифракционном анализаторе размера частиц приборе Horiba 910 в течение 17-дневного периода. Начальной размер частиц составлял приблизительно 189 нм. Размер частиц вначале увеличивался приблизительно на 10%, но оставался стабильным после начального увеличения в течение оставшегося периода 17-дневного периода (см. фиг. 1).
Пример 9. Наносуспензия ганаксолона, содержащая полоксамер 188.
В мельнице KDL Bachofen предусматривали прикрепление камеры для партий (приблизительно 350 мл) и 96 мм полиуретановый ротор прикрепляли к валу. Далее 265 мл 0,3 мм иттрий-циркониевых шариков добавляли в камеру с последующим добавлением 176,7 г суспензии ганаксолона (GNX). Медленно, в течение 15 мин суспензию ганаксолона добавляли к мелющей среде, содержащей Pluronic F-68 (полоксамер 188) с непрерывным перемешиванием. Смесь медленно перемешивали в течение ночи. Суспензию подвергали помолу со скоростью 1 (1500 об/мин) с периодическим измерением размера частиц. Через 90 мин определили, что размер частиц D50 составлял 378 нм. Измерение D50 проводили на лазерном дифракционном анализаторе размера частиц Horiba 910.
Мелющая среда
Pluronic F-68 27,0 г
Дезоксихолат натрия 2,7 г
30%эмульсия симетикона 0,2 г
Вода (DI) до 200 г
Суспензия ганаксолона
Ганаксолон 50 г
Мелющая среда 150 г
Конечная композиция помола (масс.%)
Ганаксолон 25%
Pluronic F-68 10%
Дезоксихолат 1%
- 23 036155
Пример 10. Наносуспензия ганаксолона, содержащая полоксамер 188, 0,1 мм шарики.
В мельнице KDL Bachofen предусматривали прикрепление камеры для партий (приблизительно 350 мл) и 96 мм полиуретановый ротор прикрепляли к валу. Далее 300 мл 0,1 мм иттрий-циркониевых шариков добавляли в камеру с последующим добавлением 134,6 г суспензии ганаксолона (GNX), характеризующуюся композицией, представленной в предыдущем примере 9. Суспензию подвергали помолу в течение 60 мин и размер частиц D50 измеряли через 20, 40, 60 мин помола.
Время(мин) Размер частиц, МК'М После обработки ультразвуком, мкм
20 0,182 0,183
40 0,164 0,165
60 0,162
Пример 11. Наносуспензия ганаксолона, содержащая 12,5% полоксамера 188 и декстран.
В мельнице KDL Bachofen предусматривали прикрепление камеры для партий (приблизительно 350 мл) и 96 мм полиуретановый ротор прикрепляли к валу. Далее 300 мл 0,1 мм иттрий-циркониевых шариков добавляли в камеру с последующим добавлением 176,5 г суспензии ганаксолона (GNX) для помола. Суспензию ганаксолона для помола получали путем комбинирования ингредиентов: декстрана, Pluronic F-68, дезоксихолата натрия и эмульсии симетикона с перемешиванием, и затем последним добавляя ганаксолон с перемешиванием. Суспензию перемешивали в течение 1,5 ч. Суспензию (176,5 г) добавляли в камеру для партий и включали мельницу на скорости 1. Суспензию подвергали помолу в течение 60 мин и размер частиц D50 измеряли через 20, 40, 50 и 60 мин помола.
Суспензия ганаксолона для помола
Декстран (мол. масса 40000) 10,0 г
Pluronic F-68 25,0 г
Дезоксихолат натрия 0,5 г
Симетикон эмульсия 30% 0,2 г
Ганаксолон 20,0 г
Вода (DI) до 200 г
Конечная композиция помола (масс.%)
Ганаксолон 20%
Декстран 5%
Pluronic F-68 25%
Дезоксихолат натрия 0,25%
Время (мин) Размер частиц, мкм После обработки ультразвуком, мкм
20 0,221 0,219
40 0,173 -
50 0,166 0,168
60 0,164 -
Описанную выше подвергнутую помолу суспензию (64,4 г) обрабатывали с помощью метилпарабена Na (0,074 г) и лимонной кислоты (0,027 г) и размер частиц подвергали мониторингу с течением времени. Результаты представлены графически на фиг. 2.
- 24 036155
День Размер частиц, мкм
0 0,191
2 0,194
5 0,313
6 0,317
Пример 12. Получение наносуспензии аллопрегнанолона посредством мокрого помола в шаровой мельнице.
Водную суспензию (125 г), содержащую аллопрегнанолон (12,5 г), гидроксиэтилкрахмал (12,5 г), дезоксихолат натрия (1,5 г) и 30% эмульсию симетикона (0,075 г), подвергали помолу с использованием мельницы Netzsch (Minicer) с 0,2 мм YTZ шариками в течение 210 мин. D50 подвергнутой помолу суспензии составлял 96 нм (96 нм после 1 мин обработки ультразвуком). Графики распределения частиц по размеру для составов ганаксолона и аллопрегнанолона, полученных согласно описанию в примерах 1215, представлены на фиг. 6.
Пример 13. Получение наносуспензии аллопрегнанолона посредством мокрого помола в шаровой мельнице.
Водную суспензию (169,7 г), содержащую аллопрегнанолон (21,5 г), гидроксиэтилкрахмал 130/0,4 (26,5 г), дезоксихолат натрия (2,1 г) и 30% эмульсию симетикона (0,10 г), подвергали помолу с использованием мельницы Netzsch (Minicer) с 0,2 мм YTZ шариками в течение 240 мин. D50 подвергнутой помолу суспензии составлял 98 нм (97 нм после 1 мин обработки ультразвуком).
Пример 14. Получение наносуспензии ганаксолона, содержащей повидон, посредством мокрого помола в шаровой мельнице.
Водную суспензию ганаксолона (175 г), содержащую ганаксолон (17,5 г), повидон (17,5 г), дезоксихолат натрия (2,1 г) и 30% симетикон (0,105 г), подвергали помолу с использованием мельницы Netzsch (Minicer) с 0,2 мм YTZ шариками в течение 180 мин с получением наносуспензии ганаксолона с D50, составляющим 109 нм (111 нм после 1 мин обработки ультразвуком). Значение D50 составляло 114 нм (113 нм после 1 мин обработки ультразвуком) после 3 дней хранения при окружающих условиях.
Пример 15. Получение наносуспензии ганаксолона, содержащей гидроксиэтилкрахмал, посредством мокрого помола в шаровой мельнице.
Водную суспензию ганаксолона (175 г), содержащую ганаксолон (17,5 г), гидроксиэтилкрахмал 130/0,4 (17,5 г), дезоксихолат натрия (2,1 г) и 30% симетикон (0,105 г), подвергали помолу с использованием мельницы Netzsch (Minicer) с 0,2 мм YTZ шариками в течение 240 мин с получением наносуспензии ганаксолона с D50, составляющим 106 нм (107 нм после 1 мин обработки ультразвуком).
Пример 16. Биодоступность составов наносуспензии и содержащих каптизол составов.
Определяли концентрацию ганаксолона в плазме крыс и головном мозге крыс после введения 9, 12 или 15 мг/кг ганаксолона в виде раствора каптизола или наносуспензии с гидроксиэтилкрахмалом 130/0,4. Использовали самцов крыс линии Sprague-Dawley возрастом 8-9 недели от Harlan Labs. Животные получали пищу и воду ad libitum в течение всего исследования, и их содержали в 12 ч/12 ч светотемновом режиме с включением света в 7:00 утра. Животных взвешивали перед введением соединений. Растворы ганаксолона составляли в концентрации 2,5 мг/мл и объем корректировали с учетом больших дозировок. Инъекции вводили через хвостовую вену в виде болюсной дозы.
Плазму собирали через 5, 15, 30, 60 или 120 мин после введения доз. Головной мозг собирали через 5, 30 и 120 мин после введения доз. По три крысы использовали для каждой временной точки, и представленные содержания ганаксолона представляют собой среднее содержаний ганаксолона в плазме или головном мозге всех трех крыс. Кровь собирали путем ретро-орбитального кровотечения или пункции сердца. Образцы крови собирали в покрытые K2+EDTA пробирки. Образцы плазмы получали путем центрифугирования крови в центрифуги с охлаждением (3000 об/мин в течение 10 мин при 4°С). PK характеристики плазмы являлись сходными для составов ганаксолона с каптизолом и наносуспензии ганаксолона (см. фиг. 3), тем не менее наносуспензия производила значимо более высокие и более устойчивые во времени содержания ганаксолона в головном мозге (см. фиг. 4). Составы ганаксолона с каптизолом и наносуспензии ганаксолона, используемые в этом эксперименте и эксперименте, представленном в следующем примере, представлены в табл.4А.
- 25 036155
Таблица 4А
Состав Композиция (масс.%) Конц ентрация ганаксолона (мг/мл)
Ганаксолон/ раствор каптизола Ганаксолон: 0,22% Каптизол: 26,84% Вода: 72,94% 2,5 мг/мл
Наносуспензия ганаксолона Ганаксолон: 0,25% Гидроксиэтилкрахмал 130/0,4: 0,25% Дезоксихолат натрия: 0,03% Симетикон, 30% эмульсия: 0,0006% 2,5 мг/мл
Состав Композиция (масс.%) Конц ентрация ганаксолона (мг/мл)
Вода: 99,47%
Пример 17. Содержание в головном мозге и плазме наносуспензии ганаксолона и аллопрегнанолона и растворов ганаксолона и аллопрегнанолона в каптизоле.
Крысам вводили дозы, составляющие приблизительно 1 мг/мл ганаксолона в виде наносуспензии или в виде раствора каптизола. Использовали дозировку, составляющую 1 мг/кг. Содержание ганаксолона в плазме и содержание ганаксолона в головном мозге определяли через 5, 15, 30 и 120 мин. По три крысы использовали для каждой временной точки, и представленные содержания ганаксолона представляют собой среднее содержаний ганаксолона в плазме или головном мозге всех трех крыс. Такое же исследование проводили с использованием аллопрегнанолона в виде наносуспензии или раствора каптизола. Составы ганаксолона и аллопрегнанолона, используемые в этом эксперименте, представлены в табл. 4В. Результаты этого эксперимента показаны на фиг. 5.
Таблица 4В
Состав Композиция (масс.%) Концентрация лекарственного средства (мг/мл)
Ганаксолон/ раствор каптизола Ганаксолон: 0,097% Каптизол: 5,85% Вода: 94,05% 0,99 мг/мл
Наносуспензия ганаксолона (D50: 143 нм) Ганаксолон: 0,10% Гидроксиэтилкрахмал 130/0,4: 0,10% Дезоксихолат натрия: 0,012% Симетикон, 30% эмульсия: 0,0006% Вода: 99,79% 0,98 мг/мл
Аллопрегнанолон/ раствор каптизола Ганаксолон: 0,079% Каптизол: 5,85% Вода: 94,07% 0,81 мг/мл
Наносуспензия аллопрегнанолона (D50: 95 нм) Аллопрегнанолон: 0,10% Гидроксиэтилкрахмал 130/0,4: 0,10% Дезоксихолат натрия: 0,012% Симетикон, 30% эмульсия: 0,0006% Вода: 99,79% 0,95 мг/мл
Пример 18. Результаты наблюдений за поведением и уровни седативного эффекта для наносуспензии ганаксолона и растворов ганаксолона в каптизоле.
Настоящее исследование состояло из введения ганаксолона в дозе, составляющей 9, 12, или 15 мг/мл, или носителя (отрицательного контроля) в составах, содержащих каптизол, и составах наносуспензии. Инъекции вводили через хвостовую вену в виде болюсной дозы. Поведение животных регистрировали через 5, 15, 30, 60, 120, 180 и 240 мин после введения доз. Конечные образцы крови/плазмы и головного мозга собирали через 4 ч.
Животные являлись такими, как описано в примере 16. 4 животных использовали для каждой группы лечения. В табл.5 ниже проиллюстрирован дизайн эксперимента для экспериментов по седативному эффекту. Составы описаны в примере 16, в табл.4А. Для каждого из экспериментальных условий, перечисленных в табл.5, оценка и конечная тока представляет собой (1) уровень и продолжительность седативного эффекта и (2) содержание ганаксолона в плазме и головном мозге по окон
- 26 036155 чанию эксперимента (4 ч после введения дозы).
Таблица 5
Лечение Состав Размер группы Доза (мг/кг)
Носитель 30% каптизол 4 0
Ганаксолон 30% каптизол 4 9
Ганаксолон 30% каптизол 4 12
Ганаксолон 30% каптизол 4 15
Носитель Наносуспензия 4 0
Ганаксолон Наносуспензия 4 9
Ганаксолон Наносуспензия 4 12
Ганаксолон Наносуспензия 4 15
Производили наблюдения за крысами в отношении изменений в поведении через 5, 15, 30, 60, 120, 180 и 240 мин после введения. Наблюдатель работал в слепом режиме по отношению к лечению. Качественные изменения в поведении оценивали в баллах следующим образом вместе с любыми соответствующими наблюдениями.
= бодрствование, отсутствие седации; никаких изменений в наблюдаемой локомоции или поведении.
= легкая седация; нарушенное, замедленное движение, невосприимчивость к некоторым раздражителям, неповрежденный выпрямительный рефлекс.
= глубокая седация; животное подвергнуто седации; лежащее на боку, потеря выпрямительного рефлекса (LRR).
= анестезия; потеря рефлекса одергивания пальца задней лапы.
Состояние здоровья животных подвергали мониторингу, особенно температуру тела. Если животные являлись холодными на ощупь, центральную температуру тела подвергали мониторингу с помощью ректального зонда и записывали ее. Тем не менее, отсутствовала необходимость в грелке-подушке для поддержания температуры тела. Животных, которые получали балл седативного поведения, составляющий 2, помещали на синюю подушку, лежащую поверх подстилки для предотвращения задыхания, и указанных животных подвергали тщательному мониторингу. Все атипичные или аномальные формы поведения или проблемы со здоровьем документально фиксировали.
Поведение оценивали в баллах с использованием четырехбалльной шкалы (0, 1, 2 или 3) и категориальные данные анализировали с помощью непараметрического дисперсионного анализа КраскелаУоллиса в каждый отдельный момент времени с использованием Prism GraphPad (версия 6). Ретроспективный анализ состоял из критериев множественного сравнения Дуннета (все попарно), со значимостью, установленной на Р<0,05. РК данные анализировали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа.
Как содержащие каптизол составы ганаксолона, так и составы наносуспензии ганаксолона оказывали сильный седативный эффект, и все крысы на каждом уровне дозы получали балл седации, составляющий 2, через 5 мин после инъекции (фиг. 7). Составы проявляли связанные с дозой эффекты на седацию с течением времени, при этом седация продолжалась в течение 30-120 мин, в зависимости от дозы и состава носителя (фиг. 7). Оказывающая наибольший седативный эффект комбинация дозы/состава представляла собой 15 мг/кг состава наносуспензии ганаксолона; 2 из 4 крыс в этой группе все еще находились под действием седативного эффекта через 120 мин после инъекции. Все животные независимо от дозы или состава бодрствовали через 3 часа после инъекции.
В общем состав наносуспензии производил более продолжительную седацию, чем содержащий каптизол состав. Индивидуальные непараметрические дисперсионные анализы Краскела-Уоллиса в каждый отдельный момент времени не выявили каких-либо статистических различий между содержащими каптизол составами и наносуспензионными составами. Тем не менее, при анализе с помощью непараметрического t-критерия Манна-Уитни доза ганаксолона, составляющая 12 мг/кг, в каптизоле оказывала значимо меньший седативный эффект, чем сопоставимая доза ганаксолона в наносуспензии через 60 мин после введения.
Было обнаружено, что наносуспензионные составы характеризуются повышенными эффектами на поведение, на что указывают: более продолжительный латентный период до пробуждения, гемолиз/кровянистая моча (2 крысы в дозе 12 мг/кг и 1 крыса в дозе 15 мг/кг) и замедленное/нерегулярное дыхание сразу после инъекции (1 крыса в дозе 12 мг/кг и 1 крыса в дозе 15 мг/кг).
PK характеристики плазмы являлись сходными между двумя составами. Тем не менее, при иссле- 27 036155 довании содержаний в головном мозге наносуспензионный состав производил значимо более высокие и продолжительные по времени содержания, чем содержащий каптизол состав. Такая фармакокинетика в головном мозге являлась параллельной поведенческому седативному ответу. Указанные данные показаны на фиг. 3 и 4.
В заключение, как содержащие каптизол, так и наносуспензионные составы оказывали сильный седативный эффект и проявляли зависимые от дозы эффекты на седацию в зависимости от времени. Наносуспензии, как оказалось, характеризовались увеличенным седативным эффектом. Этот увеличенный поведенческий ответ наиболее вероятно обусловлен повышенной абсорбцией нейростероида в головном мозге из наносуспензионного состава.
Пример 19. Облучение электронным пучком инъекционных составов наночастиц.
Инъекционные составы наночастиц нейростероида, полученные согласно описанию в предыдущих примерах, заполняли в 8 мл стеклянные флаконы и закрывали крышками. Флаконы подвергали облучению электронным пучком в дозе, составляющей 25 кГр, стандартной дозе для получения стерильного продукта. Составы наночастиц оценивали в отношении внешнего вида до и после облучения электронным пучком, анализа ВЭЖХ и составов примесей до и после облучения, относительной вязкости до и после облучения и размера частиц (D50 и D90) до и после облучения электронным пучком. Не наблюдали каких-либо изменений во внешнем виде после облучения электронным пучком для любой из исследуемых нейростероидных наносуспензии. Анализ нейростероида и составов примесей определяли посредством стандартных процедур ВЭЖХ. Измерения вязкости получали с использованием вискозиметра Оствальда. Относительную вязкость рассчитывали в виде соотношения времени истечения между наносуспензией и деионизированной водой. Измерения размера частиц D50 и D90 получали с использованием лазерного дифракционного анализатора размера частиц Horiba 910.
В табл.6 показаны композиции состава I-VI, которые используют в экспериментах с облучением электронным пучком, показанных ниже. Полимеры, используемые в составе I-VI, представляют собой следующие: I - пласдон С-17; II, V и VI -гидроксиэтилкрахмал 130/0,4; III - декстран 70; IV - пласдон С12; API представляет собой ганаксолон для всех составов за исключением состава VI. API представляет собой аллопрегнанолон для состава VI.
Таблица 6
Композиция составов I-VI
Состав I II III IV V VI*
Ганаксолон 5,43% 5,42% 5,57% 5,50% 5,50% 5,50%
Полимер 5,43% 5,42% 5,57% 5,50% 11,00% 5,50%
Дезоксихолат натрия 0,65% 0,65% 0,67% 0,66% 0,66% 0,66%
30% эмульсия симетикона 0,03% 0,03% 0,03% 0,03% 0,03% 0,03%
Деионизированная вода 88,46% 88,46% 88,16% 88,31% 82,81% 88,31%
Всего 100,00% 100% 100,00% 100,00% 100,00% 100,00%
*API представлял собой аллопрегнанолон
В табл.7 показан анализ ВЭЖХ нейростероида и состав примесей для различных инъекционных составов наночастиц нейростероида (I-VT) после облучения электронным пучком в дозе, составляющей 25 кГр. Никаких значимых изменений в составе примесей не наблюдали для любого исследуемого состава.
Таблица 7
Состав Соотношение полимера к нейростероиду Анализ ВЭЖХ (% от контроля) после облучения электронным пучком, 25 кГр Состав примесей после облучения электронным пучком, 25 кГр
I 1 100,40 Без изменения
II 1 101,49 Без изменения
III 1 99,22 Без изменения
IV 1 98,01 Без изменения
V 2 99,56 Без изменения
VI 1 99,93 Без изменения
В табл.8 показаны значения D50 и D90 для перечисленных выше инъекционных составов наночастиц нейростероида (I-VI) до и после облучения электронным пучком. Образцы содержали сахарозу в
- 28 036155 количестве, превышающем в 2 раза мас.% нейростероида.
Таблица 8
Необлученный контроль После облучения электронным пучком, 25 кГр
без сахарозы с сахарозой (2 хнейростероида)
Состав D50 (нм) D90 (нм) D50 (нм) D90 (нм) D50 (нм) D90 (нм)
I 168 355 178 415 178 402
II 163 273 171 299 180 383
III 150 231 156 236 163 267
IV 153 218 155 215 151 215
V 155 238 162 271 170 323
VI 107 164 107 166 106 164
В табл.9 представлена относительная вязкость для составов ганаксолона I-V, перечисленных в табл.6, до и после облучения электронным пучком.
Таблица 9
Состав Относительная вязкость до облучения электронным пучком, контроль Относительная вязкость(после облучения электронным пучком, 25 кГр) % изменения
I 2,226 2,279 2,42%
II 3,178 2,850 -10,32%
III 4,508 3,428 -23,96%
IV 1,853 1,856 0,16%
V 6,300 5,827 -7,51%
Пример 20. Облучение электронным пучком лиофилизированного порошка составов наночастиц ганаксолона.
Сахарозу (250 мг) добавляли к жидкому составу наночастиц ганаксолона (2 мл) в 8 мл стеклянной флаконе и растворяли. Смесь замораживали на сухом льду в течение приблизительно 2 ч и лиофилизировали с получением белого уплотненного осадка. Композиции лиофилизированных порошков показаны в табл.10. Лиофилизированные порошки подвергали облучению электронным пучком в дозе, составляющей 25 кГр. Данные о размере частиц получали после разведения лиофилизированных составов в деионизированной воде.
- 29 036155
Таблица 10
Композиция, физические и химическое стабильность лиофилизированного
порошка наночастиц ганаксолона после облучения электронным пучком в дозе.
составляющей 25 кГр
Лиофилизированный порошок I (пласдон С-17) Лиофилизированный порошок II (гидроксиэтилкрахмал 130/0,4) Лиофилизированный порошок III (декстран 70)
Ингредиенты масс.% масс.% масс.%
Ганаксолон 22,58% 22,56% 22,88%
Полимер 22,58% 22,56% 22,88%
Дезоксихолат Na 2,70% 2,71% 2,75%
Симетикон 0,14% 0,12% 0,12%
Сахароза 51,99% 52,04% 51,36%
Всего 100,00% 100,00% 100,00%
D50 (нм) 150 188 147
D90 (нм) 266 455 259
Анализ ВЭЖХ 97,6% 97,6% 95,4%
Состав примесей Без изменения Без изменения Без изменения
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Инъекционный нейростероидный состав, содержащий наночастицы со стабильным размером частиц, характеризующиеся D50, составляющим меньше чем 2000 нм, причем наночастицы содержат:
    a) нейростероид, выбранный из ганаксолона и аллопрегнанолона;
    b) гидроксиэтилкрахмал, причем соотношение (мас./мас.) нейростероида к гидроксиэтилкрахмалу составляет от 4:1 до 0,5:1;
    c) ионное поверхностно-активное вещество, выбранное из холата натрия, дезоксихолата натрия, холестеринсульфата натрия и смеси любого из вышеперечисленных.
  2. 2. Инъекционный нейростероидный состав по п.1, содержащий наночастицы, характеризующиеся D50, составляющим меньше чем 500 нм;
    причем состав представляет собой внутривенный состав;
    и нейростероид представляет собой ганаксолон.
  3. 3. Инъекционный нейростероидный состав по п.1 или 2, причем состав дополнительно содержит противовспенивающее средство.
  4. 4. Инъекционный нейростероидный состав по любому из пп.1-3, в котором поверхностно-активное вещество представляет собой дезоксихолат натрия.
  5. 5. Инъекционный нейростероидный состав по любому из пп.1-4, дополнительно содержащий криопротектор, причем криопротектор представляет собой сахарозу, декстрозу, лактозу, D-сорбит или смесь любого из вышеперечисленных.
  6. 6. Инъекционный нейростероидный состав по любому из пп.1-5, дополнительно содержащий одно или более из следующего:
    (a) 0,5-1,5% хлорида натрия (мас.%);
    (b) буфер;
    (c) консервант, причем консервант представляет собой бензиловый спирт, хлорбутанол, 2этоксиэтанол, парабены, предпочтительно метил-, этил-, пропил-, бутилпарабен и комбинации, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, хлоргексидин, фенол, 3-крезол, тиомерсал, соль фенилмеркурата или смесь любого из вышеперечисленных.
  7. 7. Инъекционный нейростероидный состав по любому из пп.1-6, в котором соотношение (мас./мас.) нейростероида к гидроксиэтилкрахмалу составляет от 4:1 до 1:1; и поверхностно-активное вещество представляет собой дезоксихолат натрия; причем соотношение нейростероида к поверхностно-активному веществу (мас./мас.) составляет от 10:1,5 до 10:0,1.
  8. 8. Состав по любому из пп.1-7, причем состав находится в форме лиофилизированного порошка.
  9. 9. Состав по любому из пп.1-8, причем состав представляет собой водную суспензию и концентрация нейростероида составляет приблизительно 0,1 мг/мл - приблизительно 300 мг/мл.
    - 30 036155
  10. 10. Инъекционный нейростероидный состав по п.1, причем состав представляет собой водный состав, содержащий:
    (a) наночастицы, характеризующиеся D50, составляющим меньше чем 500 нм, причем наночастицы содержат ганаксолон, где мас.% ганаксолона составляет 1-10;
    (b) гидроксиэтилкрахмал, где мас.% гидроксиэтилкрахмала составляет 2-20;
    (c) дезоксихолат натрия, где мас.% дезоксихолата натрия составляет 0,1-2,0;
    (d) противовспенивающее средство.
  11. 11. Инъекционный нейростероидный состав по п.1, причем состав представляет собой водный состав, содержащий (a) наночастицы, характеризующиеся D50, составляющим меньше чем 500 нм, причем наночастицы содержат ганаксолон, где мас.% ганаксолона составляет 5;
    (b) гидроксиэтилкрахмал 130/0,4, где мас.% гидроксиэтилкрахмала составляет от 5 до 10;
    (c) дезоксихолат натрия, где мас.% дезоксихолата натрия составляет 0,75;
    (d) симетикон, где мас.% симетикона составляет 0,009.
  12. 12. Способ стерилизации инъекционного состава наночастиц нейростероида по любому из пп.1-11, предусматривающий воздействие на состав электронно-лучевого излучения, где способ дает в результате стерилизованный состав наночастиц нейростероида, содержащий концентрацию продуктов разложения, составляющую не больше чем 0,2% мас./мас. нейростероида.
  13. 13. Инъекционный нейростероидный состав по любому из пп.1-11, причем состав стерилизован с помощью облучения электронным пучком, и при этом состав содержит концентрацию продуктов разложения, составляющую не больше чем 0,2% мас./мас. нейростероида.
  14. 14. Инъекционный нейростероидный состав по п.13, причем облучение электронным пучком представляет собой суммарную дозу, составляющую приблизительно 25 кГр.
  15. 15. Применение инъекционного нейростероидного состава по п.2 для лечения припадочного расстройства, инсульта или травматического повреждения головного мозга у пациента.
  16. 16. Применение по п.15, при котором припадочное расстройство представляет собой эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, сверхрефрактерный эпилептический статус или вызванную мутацией в гене PCDH19 детскую эпилепсию, ограниченную женским полом.
  17. 17. Применение по любому из пп.15 или 16, при котором инъекционный состав ганаксолона представляет собой первое активное средство, и его вводят одновременно или последовательно по меньшей мере с одним дополнительным активным средством;
    по меньшей мере одно дополнительное активное средство представляет собой противосудорожное средство или анестезирующее/седативное средство.
EA201890836A 2015-10-16 2016-10-14 Инъекционные составы нейростероида, содержащие наночастицы EA036155B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562242601P 2015-10-16 2015-10-16
PCT/US2016/057120 WO2017066626A1 (en) 2015-10-16 2016-10-14 Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201890836A1 EA201890836A1 (ru) 2018-10-31
EA036155B1 true EA036155B1 (ru) 2020-10-06

Family

ID=57219008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890836A EA036155B1 (ru) 2015-10-16 2016-10-14 Инъекционные составы нейростероида, содержащие наночастицы

Country Status (11)

Country Link
US (3) US10780099B2 (ru)
EP (1) EP3362042A1 (ru)
JP (1) JP2018530585A (ru)
KR (1) KR20180082457A (ru)
CN (1) CN108135838A (ru)
AU (1) AU2016338672A1 (ru)
CA (1) CA3001722A1 (ru)
EA (1) EA036155B1 (ru)
IL (1) IL258244A (ru)
MX (1) MX2018004376A (ru)
WO (1) WO2017066626A1 (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3572417A3 (en) 2011-10-14 2020-03-25 Sage Therapeutics, Inc. 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
KR102239541B1 (ko) 2013-04-17 2021-04-14 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법
RU2700264C2 (ru) 2013-04-17 2019-09-16 Сейдж Терапьютикс, Инк. 19-нор нейроактивные стероиды и способы их применения
WO2014169831A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
WO2014169836A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
EP3868382A1 (en) 2013-07-19 2021-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
LT3488852T (lt) 2013-08-23 2021-02-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroaktyvūs steroidai, kompozicijos, ir jų naudojimas
US10246482B2 (en) 2014-06-18 2019-04-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
LT3206493T (lt) 2014-10-16 2020-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Kompozicijos ir būdai, skirti cns sutrikimams gydyti
BR112017007902B1 (pt) 2014-10-16 2023-12-05 Sage Therapeutics, Inc Composto e seu sal, composição farmacêutica e uso do referido composto e seu sal na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
SI3224269T1 (sl) 2014-11-27 2020-10-30 Sage Therapeutics, Inc. Sestavki in metode za zdravljenje CNS motenj
ES2857082T3 (es) 2015-01-26 2021-09-28 Sage Therapeutics Inc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos del SNC
JP6875996B2 (ja) 2015-02-20 2021-05-26 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用
MA45599A (fr) 2016-07-11 2019-05-15 Sage Therapeutics Inc Stéroïdes neuroactifs substitués en c17, c20 et c21 et leurs procédés d'utilisation
DK3481844T3 (da) 2016-07-11 2024-07-22 Sage Therapeutics Inc C7, C12 og C16 substituerede neuroaktive steroider og disses fremgangsmåder til anvendelse
KR102518846B1 (ko) 2016-08-11 2023-04-05 오비드 테라퓨틱스 인크. 간질 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
PE20190915A1 (es) 2016-08-23 2019-06-26 Sage Therapeutics Inc Un esteroide 19-nor-c21-n-pirazolilo c3,3-disustituido cristalino
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
AU2017342521A1 (en) * 2016-10-14 2019-04-18 Marinus Pharmaceuticals, Inc Method of administering a neurosteroid to effect electroencephalographic (EEG) burst suppression
KR20190137839A (ko) * 2017-04-18 2019-12-11 마리누스 파마슈티컬스 인코포레이티드 지속 방출 주사용 뉴로스테로이드 제제
AU2018300071B2 (en) * 2017-07-11 2024-09-19 Sustained Nano Systems Llc Radiation sterilization of hypercompressed polymer dosage forms
AU2018364659A1 (en) * 2017-11-10 2020-05-28 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disoders
US20210299059A1 (en) * 2018-08-14 2021-09-30 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Injectable pharmaceutical composition and preparation method therefor
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
CN109528635A (zh) * 2018-12-20 2019-03-29 江西润泽药业有限公司 氯化钠注射液的制备方法
CN109528761A (zh) * 2018-12-20 2019-03-29 江西润泽药业有限公司 制备钠钾钙镁葡萄糖注射液的方法
KR20220006565A (ko) * 2019-05-10 2022-01-17 브리 바이오사이언시스, 인크. 브렉사놀론, 가낙솔론, 또는 주라놀론을 함유하는 약제 조성물, 및 이것의 용도
WO2020243488A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and compositions thereof
MX2022001553A (es) 2019-08-05 2022-04-18 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolona para su uso en el tratamiento del estado epileptico.
US11679163B2 (en) 2019-09-20 2023-06-20 Hdt Bio Corp. Compositions and methods for delivery of RNA
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
KR20220134529A (ko) 2019-12-06 2022-10-05 마리누스 파마슈티컬스 인코포레이티드 복합 결절성 경화증의 치료에 사용하기 위한 가낙솔론
JP2023518976A (ja) 2020-03-23 2023-05-09 エイチディーティー バイオ コーポレーション Ｒｎａを送達するための組成物および方法
TW202227092A (zh) * 2020-08-17 2022-07-16 美商布里生物科學股份有限公司 含有神經活性類固醇之醫藥組合物及其用途
EP4395765A1 (en) * 2021-08-31 2024-07-10 Natsar Pharmaceuticals, Inc. Intravenous formulations of rk-33
CA3232566A1 (en) * 2021-09-22 2023-03-30 Hdt Bio Corp. Dried nanoparticle compositions
WO2023060020A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treatment of established status epilepticus

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007062266A2 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Marinus Pharmaceuticals Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
WO2008066899A2 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
WO2013063279A1 (en) * 2011-10-25 2013-05-02 The Trustees Of Princeton University A high-loading nanoparticle-based formulation for water-insoluble steroids
WO2013112605A2 (en) * 2012-01-23 2013-08-01 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid formulations and methods of treating cns disorders

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
CA1282405C (en) 1984-05-21 1991-04-02 Michael R. Violante Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4783484A (en) 1984-10-05 1988-11-08 University Of Rochester Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent
DK546289D0 (da) 1989-11-02 1989-11-02 Danochemo As Carotenoidpulvere
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
MX9201782A (es) 1991-04-19 1992-10-01 Sandoz Ag Particulas de sustancias biologicamente activas, sustancialmente insolubles en agua, proceso para su produccion y composicion farmaceutica que las contiene.
WO1993000933A1 (en) 1991-07-05 1993-01-21 University Of Rochester Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
AU660852B2 (en) 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5576016A (en) * 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
DE69510190T2 (de) 1994-03-30 2000-01-27 Gs Dev Ab Verwendung von fettsäureester als bioklebstoffe
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
WO1998057648A1 (en) 1997-06-16 1998-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
JP4613275B2 (ja) 1998-11-02 2011-01-12 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 多粒子改質放出組成物
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6039979A (en) 1999-01-13 2000-03-21 Laboratoires Prographarm Multiparticulate pharmaceutical form with programmed and pulsed release and process for its preparation
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
EP1239844B1 (en) 1999-12-20 2005-06-08 Nicholas J. Kerkhof Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US8551526B2 (en) 2000-11-03 2013-10-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Preparation of drug particles using evaporation precipitation into aqueous solutions
US20030054042A1 (en) 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
MXPA04002446A (es) * 2001-09-26 2004-07-23 Baxter Int Preparacion de nanoparticulas de tamano de submicras mediante dispersion y remocion de la fase liquida o solvente.
DK1443912T3 (da) 2001-10-12 2008-01-21 Elan Pharma Int Ltd Sammensætninger med en kombination af umiddelbare og kontrollerede frisætningsegenskaber
UA76810C2 (ru) 2001-12-10 2006-09-15 Мерк Енд Ко., Інк. Фармацевтическая композиция антагониста рецептора тахикинина в форме наночастиц
US20030129242A1 (en) 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
US20040105889A1 (en) 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
WO2004006959A1 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Elan Pharma International, Ltd Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
BR0313602A (pt) 2002-08-20 2005-06-21 Bristol Myers Squibb Co Método e formulação de complexo de aripiprazol
JP4878839B2 (ja) 2002-09-11 2012-02-15 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ゲル安定化ナノパーティクル活性物質組成物
AU2003268380A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
US20050244503A1 (en) * 2003-05-19 2005-11-03 Rabinow Barrett E Small-particle pharmaceutical formulations of antiseizure and antidementia agents and immunosuppressive agents
WO2004105809A1 (en) 2003-05-22 2004-12-09 Elan Pharma International Ltd. Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation
US7713440B2 (en) 2003-10-08 2010-05-11 Lyotropic Therapeutics, Inc. Stabilized uncoated particles of reversed liquid crystalline phase materials
US20050196416A1 (en) * 2004-02-05 2005-09-08 Kipp James E. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
WO2006037016A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 The Regents Of The University Of California Novel therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
US8003127B2 (en) 2005-03-23 2011-08-23 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations methods of making, and methods of administering thereof
KR100929920B1 (ko) 2007-09-05 2009-12-04 주식회사 마크로케어 사이클로덱스트린 및 이의 유도체에 소수성 생리활성성분이 포접된 포접체의 제조방법 및 이로써 제조된포접체의 용도
US8252228B1 (en) * 2008-10-13 2012-08-28 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods for sterilizing carriers for treatment of a kidney
JP2010100533A (ja) * 2008-10-21 2010-05-06 Agurisu:Kk 電子線滅菌用消毒液及び消毒液収容キット
US20110306579A1 (en) * 2009-01-30 2011-12-15 Emory University Methods of neuroprotection using neuroprotective steroids and a vitamin d
JP5745517B2 (ja) * 2009-08-13 2015-07-08 マリナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン（ガナキソロン）の製造法
KR101747476B1 (ko) 2010-01-21 2017-06-14 드로브리지 파마슈티컬스 피티와이 엘티디 마취 제제
DK2753632T3 (da) 2011-09-08 2023-07-10 Sage Therapeutics Inc Neuroaktive steroider, sammensætninger og anvendelse heraf
EP3572417A3 (en) 2011-10-14 2020-03-25 Sage Therapeutics, Inc. 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
WO2013188792A2 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
IL304912A (en) 2012-08-21 2023-10-01 Sage Therapeutics Inc Treatment methods for epilepsy and status epilepticus
EP2925327B1 (en) 2012-11-30 2024-01-10 The Regents of The University of California Allopregnanolone for treating, reducing or mitigating symptoms of post-partum depression
MX365644B (es) 2012-12-18 2019-06-10 Univ Washington Esteroides neuroactivos sustituidos con 19-alcoxi-17, profarmacos de los mismos, y metodos de tratamiento usando los mismos.
EP2956466A4 (en) 2013-02-15 2016-11-02 Univ Washington NEUROACTIVE ENANTIOMER STEROLS SUSPENTED AT POSITION 15, 16 AND 17 AS MODULATORS OF TYPE A GABA RECEPTORS
US9512170B2 (en) 2013-03-01 2016-12-06 Washington University Neuroactive 13, 17-substituted steroids as modulators for GABA type-A receptors
ES2886506T3 (es) 2013-03-13 2021-12-20 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos
AU2014243819A1 (en) 2013-03-13 2015-10-01 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
WO2014169831A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
RU2700264C2 (ru) 2013-04-17 2019-09-16 Сейдж Терапьютикс, Инк. 19-нор нейроактивные стероиды и способы их применения
KR102239541B1 (ko) 2013-04-17 2021-04-14 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법
WO2014169836A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
EP3868382A1 (en) 2013-07-19 2021-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
LT3488852T (lt) 2013-08-23 2021-02-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroaktyvūs steroidai, kompozicijos, ir jų naudojimas
US20170022245A1 (en) 2013-11-26 2017-01-26 Biopharma Works Ganaxolone derivatives for treatment of central nervous systems disorders
US9629853B2 (en) 2014-05-21 2017-04-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Uses of ganaxolone
ES2927007T3 (es) 2014-05-29 2022-10-31 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
CN107427458A (zh) 2015-02-06 2017-12-01 马瑞纳斯制药公司 静脉内加奈索酮制剂及其在治疗癫痫持续状态和其他癫痫发作病症中的用途
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007062266A2 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Marinus Pharmaceuticals Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
WO2008066899A2 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
WO2013063279A1 (en) * 2011-10-25 2013-05-02 The Trustees Of Princeton University A high-loading nanoparticle-based formulation for water-insoluble steroids
WO2013112605A2 (en) * 2012-01-23 2013-08-01 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid formulations and methods of treating cns disorders

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MOYNE, P. ; BOTELLA, A. ; PEYROUSET, A. ; REY, L.: "Sterilization of injectable drugs solutions by irradiation", RADIATION PHYSICS AND CHEMISTRY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 63, no. 3-6, 1 March 2002 (2002-03-01), AMSTERDAM, NL, pages 703 - 704, XP027403323, ISSN: 0969-806X *
WONG, J. ; BRUGGER, A. ; KHARE, A. ; CHAUBAL, M. ; PAPADOPOULOS, P. ; RABINOW, B. ; KIPP, J. ; NING, J.: "Suspensions for intravenous (IV) injection: A review of development, preclinical and clinical aspects", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 60, no. 8, 22 May 2008 (2008-05-22), AMSTERDAM, NL, pages 939 - 954, XP022624681, ISSN: 0169-409X, DOI: 10.1016/j.addr.2007.11.008 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20170258812A1 (en) 2017-09-14
WO2017066626A1 (en) 2017-04-20
EP3362042A1 (en) 2018-08-22
MX2018004376A (es) 2018-08-01
US10780099B2 (en) 2020-09-22
CN108135838A (zh) 2018-06-08
IL258244A (en) 2018-05-31
AU2016338672A1 (en) 2018-04-12
US20210128583A1 (en) 2021-05-06
EA201890836A1 (ru) 2018-10-31
CA3001722A1 (en) 2017-04-20
KR20180082457A (ko) 2018-07-18
US20230181600A1 (en) 2023-06-15
JP2018530585A (ja) 2018-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230181600A1 (en) Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
JP7273897B2 (ja) 静注用ガナキソロン製剤ならびにてんかん重積状態および他の発作性障害の治療におけるその使用
EP3612186A1 (en) Sustained release injectable neurosteroid formulations
TWI623313B (zh) 瞼板腺功能障礙之治療劑
SK280278B6 (sk) Sterilná vodná farmaceutická kompozícia na parente
JP2019142907A (ja) トレハロースの非経口投与によるタンパク質凝集ミオパシーおよび神経変性疾患の治療
US9522160B2 (en) Ophthalmic formulations
US20220323352A1 (en) Process for the preparation of sterile ophthalmic aqueous fluticasone propionate form a nanocrystals suspensions
WO2015085968A1 (zh) 用于心脑血管疾病的喹唑啉衍生物