ES2886506T3 - Esteroides neuroactivos - Google Patents

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ES2886506T3 ES18190034T ES18190034T ES2886506T3 ES 2886506 T3 ES2886506 T3 ES 2886506T3 ES 18190034 T ES18190034 T ES 18190034T ES 18190034 T ES18190034 T ES 18190034T ES 2886506 T3 ES2886506 T3 ES 2886506T3
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Botella Gabriel Martinez
Boyd L Harrison
Albert J Robichaud
Francesco G Salituro
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es una cadena alifática sustituida o no sustituida, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, ciclopropilo sustituido o no sustituido, o -ORA2, en el que RA2 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, R3a es hidrógeno o -ORA3, en donde RA3 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, y R3b es hidrógeno, o R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O), R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o halógeno, X es -C(RX)2- o -O-, en donde RX es hidrógeno o flúor, o un grupo RX y R5b están unidos formando un doble enlace, R5a es hidrógeno, R5b es hidrógeno o flúor, R6a es un grupo no hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, y carbociclo sustituido y no sustituido, heterociclilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y grupo heteroarilo sustituido y no sustituido, en donde el grupo no hidrógeno se sustituye opcionalmente con flúor, y R6b es hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no sustituido, opcionalmente sustituido con flúor, ----- representa un enlace sencillo o doble, con la condición de que, en caso de estar presente un enlace sencillo, el hidrógeno en C5 se encuentra en la configuración alfa; y además con la condición de que: (1) por lo menos uno de entre RX y R5b es flúor, o (2) por lo menos uno de entre R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con un flúor, o (3) R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono.

Description

DESCRIPCIÓN
Esteroides neuroactivos
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica prioridad bajo 35 U.S.C. § 119(e) respecto de la solicitud de patente provisional US n° U.S.S.N 61/779.735, presentada el 13 de marzo de 2013.
Antecedentes de la invención
La excitabilidad cerebral se define como el nivel de estimulación de un animal, un continuo que abarca desde el coma hasta convulsiones, y se encuentra regulado por diversos neurotransmisores. En general, los neurotransmisores son responsables de regular la conductancia de iones a través de las membranas neuronales. En reposo, la membrana neuronal posee un potencial (o voltaje membranal) de aproximadamente -70 mV, siendo el interior de la célula negativo con respecto al exterior de la célula. El potencial (voltaje) es el resultado del equilibrio de iones (K+, Na+, Cl-, aniones orgánicos) entre fuera y dentro de la membrana semipermeable neuronal. Los neurotransmisores se almacenan en vesículas presinápticas y son liberados como resultado de los potenciales de acción neuronal. Al liberarse a la hendidura sináptica, un transmisor químico excitatorio, tal como la acetilcolina, causará una despolarización de la membrana (cambio de potencial de -70 mV a -50 mV). Este efecto está mediado por receptores nicotínicos postsinápticos que son estimulados por la acetilcolina, incrementando la permeabilidad celular a iones Na+. El potencial membranal reducido incrementa la probabilidad de generar un potencial de acción postsináptico, lo que equivale a un incremento de la excitabilidad neuronal.
Los receptores de NMDA se expresan a nivel elevado en el SNC y participan en la transmisión sináptica excitatoria. La activación de estos receptores contribuye a la plasticidad sináptica en algunas circunstancias y a la excitotoxicidad, en otras. Estos receptores son canales iónicos activados por ligando que admiten Ca2+ después de la unión de los neurotransmisores glutamato y glicina, y resultan fundamentales para la neurotransmisión excitatoria y la función normal del SNC. Los receptores de NMDA son complejos heteroméricos que comprenden subunidades NR1, NR2 y/o NR3 y posee sitios de reconocimiento claros para ligandos exógenos y endógenos. Entre estos sitios de reconocimiento se incluyen sitios para la glicina y agonistas y moduladores del glutamato. Los moduladores positivos pueden resultar útiles como agentes terapéuticos con potenciales usos clínicos como potenciadores cognitivos y en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los que la transmisión glutamatérgica se encuentra reducida o es defectuosa (ver, p. ej., Horak et al., J. of Neuroscience 24(46):10318-10325, 2004). En contraste, los moduladores negativos pueden resultar útiles como agentes terapéuticos con potenciales usos clínicos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los que la transmisión glutamatérgica se encuentra patológicamente incrementada (p. ej., la depresión resistente al tratamiento).
Los esteroides neuroactivos, tales como el sulfato de pregnenolona (PS, por sus siglas en inglés) se ha demostrado que ejercen efectos moduladores directos sobre varios tipos de receptores de neurotransmisor, tales como GABAA, glicina, AMPA, cainato y receptores de NMDA. Los receptores de NMDA están modulados positivamente por PS; sin embargo, el grado de modulación varía considerablemente, p. ej., dependiendo de la composición de subunidades del receptor.
Además de PS, se ha demostrado que varios otros esteroides 3p-hidroxi potencian los receptores de NMDA (ver, p. ej., Paul et al., J. Pharm. and Exp. Ther. 271, 677-682, 1994). Recientemente, un derivado esteroide de 3p-hidroxiergost-5-eno, denominado Org-1, se ha informado que es un modulador positivo de NMDA (NR1a/NR2A). Se ha encontrado que Org-1 modula selectivamente NMDA frente a GABAA (ver, p. ej., Madau et al., Program No. 613.2/B87.
2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009; Connick et al., Program No.
613.1/B86.2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, iL: Society for Neuroscience, 2009; Paul et al., J. Neurosci.
33, 17290-17300, 2013).
Figure imgf000002_0001
Se requieren esteroides neuroactivos nuevos y mejorados que modulen la excitabilidad cerebral para la prevención y el tratamiento de las condiciones relacionadas con el SNC. Los compuestos, composiciones y métodos indicados en la presente memoria están destinados a este fin.
Descripción resumida de la invención
Los inventores de la presente invención, durante una exploración que todavía continúa de los análogos de Org-1 para la modulación de NMDA, una parte de los cuales se describe en el documento n° WO-A-2013/036835, han encontrado varias combinaciones específicas de elementos que proporcionan moduladores de NMDA con propiedades comparativamente superiores. Por ejemplo, tal como se muestra en la Tabla 1, los compuestos que portan un hidrógeno beta en C5 resultan desfavorecidos en comparación con compuestos que portan hidrógeno alfa en C5 o un doble enlace en C5-C6 debido a la pérdida de potenciación del receptor de Nm Da . La eliminación del metilo en C2i también resulta en una pérdida significativa de la potenciación de NMDA. La disustitución en C3 se espera que incremente la estabilidad metabólica de estos compuestos y es, de esta manera, una característica preferente de la invención. La fluoración en la cadena lateral de C17 se ha demostrado que mejora la potencia y limita la potenciación máxima del receptor de NMDA al someterla a una concentración de hasta 1 ^M de compuesto. Se ha demostrado que un alcohol terminal secundario o terciario en la cadena lateral de C17 mejora la potencia y limita la potenciación máxima del receptor de NMDA al someterlo a ensayo a una concentración de hasta 1 ^M de compuesto y, de esta manera, es una característica preferente de la invención, con una preferencia para grupos más voluminosos en el extremo terminal que contiene 2-3 carbonos, o un grupo que comprende una sustitución de flúor. Se espera que tales propiedades limiten el riesgo de inducir neurotoxicidad controlada por glutamato respecto a compuestos que consiguen una potenciación máxima mayor del receptor de NMDA. Los compuestos de la presente invención comprenden diversas combinaciones de estas características específicas, proporcionando moduladores de NMDA superiores. Compuestos
De esta manera, en un aspecto, se proporcionan compuestos de fórmula (I),
Figure imgf000003_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en los que:
R1 es una cadena alifática sustituida o no sustituida,
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, ciclopropilo sustituido o no sustituido, o -ORA2, en donde R*2 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido,
R3a es hidrógeno o -ORA3, en donde RA3 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, y R3b es hidrógeno, o R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O),
R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o halógeno,
X es -C(Rx)2- o -O-, en donde RX es hidrógeno o flúor, o un grupo RX y R5b están unidos formando un doble enlace, R5a es hidrógeno; R5b es hidrógeno o flúor;
R6a es un grupo no hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, y carbociclo sustituido y no sustituido, heterociclilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y grupo heteroarilo sustituido y no sustituido, en donde el grupo no hidrógeno se sustituye opcionalmente con flúor, y
R6b es hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no sustituido, opcionalmente sustituido con flúor,
— representa un enlace sencillo o doble, con la condición de que, en el caso de que se encuentre presente un enlace sencillo, el hidrógeno en C5 se encuentra en la configuración alfa, y con la condición adicional de que:
(1) por lo menos uno de entre RX y R5b es flúor, o
(2) por lo menos uno de entre R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con un flúor, o
(3) R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono.
En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En todavía otro aspecto, se proporciona un compuesto de la invención para la utilización en un método para el tratamiento o la prevención de una condición relacionada con el SNC asociada a la modulación de NMDA, que comprende administrar en un sujeto que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición farmacéutica del mismo. En determinadas realizaciones, la condición relacionada con el SNC es un trastorno de la adaptación, trastorno de ansiedad (incluyendo trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, fobia social y trastorno de ansiedad generalizada), trastorno cognitivo (incluyendo la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia), trastorno disociativo, trastorno de la alimentación, trastorno afectivo (incluyendo la depresión, el trastorno bipolar y el trastorno distímico), esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluyendo el trastorno esquizoafectivo), trastorno del sueño (incluyendo el insomnio), trastorno relacionado con el abuso de sustancias, el trastorno de personalidad (incluyendo el trastorno de personalidad obsesivocompulsiva), trastornos del espectro autista (incluyendo los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank), trastorno del neurodesarrollo (incluyendo el síndrome de Rett), dolor (incluyendo el dolor agudo y crónico), trastorno convulsivo (incluyendo el estado de mal epiléptico y formas monogénicas de epilepsia, tales como la enfermedad de Dravet y el complejo de esclerosis tuberosa (c Et )), ictus, lesión cerebral traumática, trastorno del movimiento (incluyendo la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson) y el tinitus. En determinadas realizaciones, estos compuestos pueden utilizarse para inducir sedación o anestesia.
Otros objetivos y ventajas resultarán evidentes para el experto en la materia a partir de la consideración de la Descripción detallada, Ejemplos y Reivindicaciones, posteriormente.
Definiciones
Definiciones químicas
Se proporcionan en mayor detalle a continuación definiciones de grupos funciones específicos y términos químicos. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed., tapa interior, y los grupos funcionales específicos se definen de manera general tal como se describen en dicha obra. Además, los principios generales de química orgánica, así como las fracciones funcionales específicas y la reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989, y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
En el caso de que se indique un intervalo de valores, se pretende que se encuentren comprendidos cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, "alquilo C-i-a" pretende comprender alquilo C1, C2, C3, C4, C5, Ce, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, y C5-6.
Los términos siguientes se pretende que presenten los significados presentados con ellos posteriormente y resultarán útiles para la comprensión de la descripción y el alcance pretendido de la presente invención. Durante la descripción de la invención, que puede incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos de utilización de tales compuestos y composiciones, los términos siguientes, en caso de hallarse presentes, presentan los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario. También debe entenderse que, en la descripción en la presente memoria, cualquiera de las fracciones definidas posteriormente puede sustituirse con una diversidad de sustituyentes y que las definiciones respectivas pretenden incluir tales fracciones sustituidas dentro de su alcance tal como se proporciona posteriormente. A menos que se indique lo contrario, el término "sustituido" debe definirse tal como se indica posteriormente. Debe entenderse además que los términos "grupos" y "radicales" pueden considerarse intercambiables en su utilización en la presente memoria. Los artículos "un" y "una" se utilizan en la presente memoria para referirse a uno o a más de uno (es decir, a por lo menos uno) del objeto gramatical del artículo. A título de ejemplo, "un análogo" se refiere a un análogo o a más de un análogo.
El término “alifático” se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o carbociclilo, tal como se define en la presente memoria.
El término “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que presenta entre 1 y 20 átomos de carbono ("alquilo C1-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 12 átomos de carbono ("alquilo C1-12"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 9 átomos de carbono ("alquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C1-6", también denominado en la presente memoria "alquilo inferior"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 átomo de carbono ("alquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C2-6"). Entre los ejemplos de grupos alquilo C1-6 se incluyen metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), terc-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5) y n-hexilo (C6). Entre los ejemplos adicionales de grupos alquilo se incluyen n-heptilo (C7), n-octilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, es decir, no sustituido (un “alquilo no sustituido”) o sustituido (un “alquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes, p. ej., entre 1 y 5 sustituyentes, entre 1 y 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 no sustituido (p. ej., -CH3). En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 sustituido. Entre las abreviaturas de alquilo comunes se incluyen Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), o i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
Tal como se utiliza en la presente memoria, “alquileno”, “alquenileno” y “alquinileno” se refieren a un radical divalente de un grupo alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente. En el caso de que se proporcione un intervalo o número de carbono para un grupo "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" particular, se entiende que el intervalo o número se refiere al intervalo o número de carbonos en la cadena divalente lineal de carbonos. Los grupos "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes tal como se indica en la presente memoria.
El término “alquileno” se refiere a un grupo alquilo en el que se eliminan dos hidrógenos, proporcionando un radical divalente, y que puede encontrarse sustituido o no sustituido. Entre los grupos de alquileno no sustituido se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) y similares. Entre los grupos de alquileno sustituido ejemplares, p. ej., sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metileno sustituido (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), etileno sustituido (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), propileno sustituido (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, - CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), y similares.
El término “alquenilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta entre 2 y 20 átomos de carbono, uno o más dobles enlaces carbono-carbono (p. ej., 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces carbonocarbono) y opcionalmente uno o más triples enlaces carbono-carbono (p. ej., 1, 2, 3 o 4 triples enlaces carbonocarbono) (“alquenilo C2-20"). En determinadas realizaciones, alquenilo no contiene ningún triple enlace. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 a 10 átomos de carbono ("alquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 a 9 átomos de carbono ("alquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 a 7 átomos de carbono ("alquenilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo contiene 2 átomos de carbono ("alquenilo C2"). El doble enlace o dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butenilo) o terminales (tal como en 1 -butenilo). Entre los ejemplos de grupos alquenilo C2-4 se incluyen etenilo (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1 -butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4) y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 se incluyen los grupos alquenilo C2-4 anteriormente mencionados, así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C6) y similares. Entre los ejemplos adicionales de alquenilo se incluyen heptenilo (C7), octenilo (C8), octatrienilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquenilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, es decir, no sustituido (un “alquenilo no sustituido”) o sustituido (un “alquenilo sustituido”) con uno o más sustituyentes p. ej., entre 1 y 5 sustituyentes, entre 1 y 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 sustituido.
El término “ alquenileno” se refiere a un grupo alquenilo en el que se eliminan dos hidrógenos, proporcionando un radical divalente, y que puede encontrarse sustituido o no sustituido. Entre los grupos de alquenileno divalente no sustituidos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, etenileno (-CH=CH-) y propenileno (p. ej., -CH=CHCH2- y -CH2-CH=CH-). Entre los grupos alquenileno sustituido, p. ej., sustituidos con uno o más grupos de alquilo (metilo), se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, etileno sustituido (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), propileno sustituido (p. ej., -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-,-C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-), y similares.
El término “alquinilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta entre 2 y 20 átoms de carbono, uno o más triples enlaces carbono-carbono (p. ej., 1, 2, 3 o 4 triples enlaces carbono-carbono) y opcionalmente uno o más dobles enlaces carbono-carbono (p. ej., 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces carbono-carbono) (“alquinilo C2-20”). En determinadas realizaciones, alquinilo no contiene ningún doble enlace. En algunas realizaciones, un grupo alquinilo contiene 2 a 10 átomos de carbono ("alquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo contiene 2 a 9 átomos de carbono ("alquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo contiene 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo contiene 2 a 7 átomos de carbono ("alquinilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo contiene 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo contiene 2 a 5 átomos de carbono ("alquinilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo contiene 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo contiene 2 a 3 átomos de carbono ("alquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo contiene 2 átomos de carbono ("alquinilo C2"). El triple enlace o triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butinilo) o terminales (tal como en 1 -butinilo). Entre los ejemplos de grupos alquinilo C2-4 se incluyen, aunque sin limitación, etinilo (C2), 1 -propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1 -butinilo (C4), 2-butinilo (C4) y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 se incluyen los grupos alquinilo C2-4 anteriormente mencionados, así como pentinilo (C5), hexinilo (C6) y similares. Entre los ejemplos adicionales de alquinilo se incluyen heptinilo (C7), octinilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquinilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, es decir, no sustituido (un “alquinilo no sustituido”) o sustituido (un “alquinilo alquinilo”) con uno o más sustituyentes p. ej., entre 1 y 5 sustituyentes, entre 1 y 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 sustituido.
El término “alquinileno” se refiere a un grupo alquinilo lineal en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede encontrarse sustituido o no sustituido. Entre los grupos de alquinileno divalente ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, etinileno sustituido o no sustituido, propinileno sustituido o no sustituido, y similares.
El término “heteroalquilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en la presente memoria, que comprende además 1 o más (p. ej., 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (p. ej., oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio y fósforo) dentro de la cadena parental, en el que se insertan uno o más heteroátomos entre átomos de carbono contiguos dentro de la cadena de carbonos parental y/o se inserta uno o más heteroátomos entre un átomo de carbono y la molécula parental, es decir, y el punto de unión. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que presenta 1 a 10 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 1 a 9 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 1 a 8 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 1 a 7 átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo que presenta 1 a 6 átomos de carbono y 1,2, 3 o 3 heteroátomos ("heteroalquilo C1-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 1 a 5 átomos de carbono y 1 o2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 1 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo (“heteroalquilo C1-3”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que presenta 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquilo se encuentra independientemente no sustituido (un "heteroalquilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 sustituido.
El término “heteroalquenilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquenilo, tal como se define en la presente memoria, que comprende además uno o más (p. ej., 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (p. ej., oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio y fósforo), en el que se inserta uno o más heteroátomos entre átomos de carbono contiguos dentro de la cadena parental de carbonos y/o se inserta uno o más heteroátomos entre un átomo de carbono y la molécula paretal, es decir, y el punto de unión. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que presenta 2 a 10 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, el grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que presenta 2 a 9 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo presenta 2 a 8 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1,2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo presenta 2 a 7 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo presenta 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1, 2 o 3 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo presenta 2 a 5 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo presenta 2 a 4 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo presenta 2 a 3 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1 heteroátomo ("heteroalquenilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo presenta 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquenilo se encuentra independientemente no sustituido (un "heteroalquenilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-10 sustituido.
El término “heteroalquinilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquinilo, tal como se define en la presente memoria, que comprende además uno o más (p. ej., 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (p. ej., oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio y fósforo), en el que se inserta uno o más heteroátomos entre átomos de carbono contiguos dentro de la cadena parental de carbonos y/o se inserta uno o más heteroátomos entre un átomo de carbono y la molécula parental, es decir, y el punto de unión. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que presenta 2 a 10 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo presenta 2 a 9 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo presenta 2 a 8 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo presenta 2 a 7 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo presenta 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1, 2 o 3 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo presenta 2 a 5 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-5"). En algunsa realizaciones, un grupo heteroalquinilo presenta 2 a 4 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos (“heteroalquinilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo presenta 2 a 3 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1 heteroátomo ("heteroalquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo presenta 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquinilo se encuentra independientemente no sustituido (un "heteroalquinilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-10 sustituido.
Tal como se utiliza en la presente memoria, “alquileno”, “alquenileno”, “alquinileno”, “heteroalquileno”, “heteroalquenileno” y “heteroalquinileno”, se refieren a un radical divalente de un grupo alquilo, alquenilo y alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo, respectivamente. En el caso de que se proporcione un intervalo o número de carbono para un grupo "alquileno", "alquenileno", "alquinileno", "heteroalquileno", "heteroalquenileno" o "heteroalquinileno" particular, se entiende que el intervalo o número se refiere al intervalo o número de carbonos en la cadena divalente lineal de carbonos. Los grupos "alquileno", "alquenileno", "alquinileno", "heteroalquileno", "heteroalquenileno" y "heteroalquinileno" pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes tal como se indica en la presente memoria.
El término “arilo” se refiere a un sistema de anillos aromático 4n+2 monocíclico o policíclico (p. ej., bicíclico o tricíclico) (p. ej., que presenta 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica) que presenta 6 a 14 átomos de carbono anulares y cero heteroátomos proporcionados en el sistema anular aromático (“arilo C6-14”). En algunas realizaciones, un grupo arilo presenta seis átomos de carbono anular ("arilo Ce', p. ej., fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo presenta diez átomos de carbono anular ("arilo C10", p. ej., naftilo, tal como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo presenta catorce átomos de carbono anular (“arilo C14”, p. ej., antracilo). "Arilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo arilo, tal como se ha definido anteriormente, se fusiona con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo, en donde el radical o punto de unión se encuentra en el anillo arilo, y en tales casos, el número de átomos de carbono continúa designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillos arilo. Entre los grupos arilo típicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y trinaftaleno. Particularmente, entre los grupos arilo se incluyen fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo arilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, es decir, no sustituido (un "arilo no sustituido") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 sustituido.
En determinadas realizaciones, se sustituye un grupo arilo con uno o más grupos seleccionados de entre halo, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C8 y amino.
Entre los ejemplos de arilos sustituidos representativos se incluyen los siguientes:
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en los que uno de entre R56 y R57 puede ser hidrógeno y por lo menos uno de entre R56 y R57 se selecciona, cada uno independientemente, de entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, heterociclilo de 4 a 10 elementos, alcanoilo, alcoxi C1-C8, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR51SOR59NR51SO2R59, COO-alquilo, COO-arilo, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59. SO2NR58R59, S-alquilo, SO-alquilo, SO2-alquilo, S-arilo, SO-arilo, SO2-arilo, o R56 y R57 pueden unirse para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O o S. R60 y R61 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 elementos, aril C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 elementos o heteroarilo de 5 a 10 elementos sustituido.
en los que cada W se selecciona de C(R66)2, NR66, O y S, y cada Y se selecciona de carbonilo, NR66, O y S; y R66 es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 elementos, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5-10 elementos.
La expresión "arilo fusionado" se refiere a un arilo que presenta dos de sus carbonos anulares en común con un segundo anillo arilo o heteroarilo o con un anillo carbociclilo o heterociclilo.
El término "aralquilo" se refiere a un subgrupo de alquilo y arilo, tal como se define en la presente memoria, y se refiere a un grupo alquilo sustituido opcionalmente, sustituido con un grupo arilo sustituido opcionalmente.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromático 4n+2 monocíclico o bicíclico de 5 a 10 elementos (p. ej., que presenta 6 o 10 electrones n compartidos en una disposición cíclica) que presentan átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 10 elementos"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según permita la valencia. Entre los sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo pueden incluirse uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, se encuentra fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo, en donde el punto de unión se encuentra en el anillo heteroarilo y en tales casos, el número de elementos anulares continúa designando el número de elementos anulares en el sistema de anillos heteroarilo. "Heteroarilo" incluye además sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, se encuentra fusionado con uno o más grupos arilo, en donde el punto de unión se encuentra en el anillo arilo o heteroarilo y en tales casos, el número de elementos anulares designa el número de elementos anulares en el sistema de anillos (arilo/heteroarilo) fusionado. Grupos heteroarilo bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (p. ej., indolilo, quinolinilo, carbozolilo y similares), el punto de unión puede encontrarse en cualquier anillo, es decir, el anillo que porta un heteroátomo (p. ej., 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroátomo (p. ej., 5-indolilo).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5 a 10 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 10 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-8 elementos que presenta átomos de carbono anulares y 1-4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-8 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-6 elementos que presenta átomos de carbono anulares y 1-4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-6 elementos"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 elementos presenta 1-3 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 elementos presenta 1-2 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 elementos presenta 1 heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique lo contrario, cada caso de un grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, p. ej., no se sustituye (un "heteroarilo no sustituido") o se sustituye (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-14 elementos sustituido. Entre los grupos heteroarilo de 5 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Entre los grupos heteroarilo de 5 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo.
Entre los grupos heteroarilo de 5 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Entre los grupos heteroarilo de 5 elementos ejemplares que contienen cuatro heteroátomos se incluyen, aunque sin limitación, tetrazolilo. Entre los grupos heteroarilo de 6 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitación, piridinilo. Entre los grupos heteroarilo de 6 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Entre los grupos heteroarilo de 6 elementos ejemplares que contienen tres o cuatro heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Entre los grupos heteroarilo de 6 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Entre los grupos heteroarilo de 6 elementos ejemplares que contienen tres o cuatro heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Entre los grupos heteroarilo de 7 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Entre los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Entre los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
Entre los ejemplos de heteroarilos representativos se incluyen los siguientes:
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En los que cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR65, O y S; y R65 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 elementos, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5-10 elementos
El término "heteroaralquilo" se refiere a un subgrupo de alquilo y heteroarilo, tal como se define en la presente memoria, y se refiere a un grupo alquilo sustituido opcionalmente, sustituido con un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente.
El término "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo de hidrocarburo cíclico no aromático que presenta 3 a 10 átomos de carbono anular ("carbociclilo C3-10") y cero heteroátomos en el sistema anular no aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo presenta 3 a 8 átomos de carbono anulares ("carbociclilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo presenta 3 a 6 átomos de carbono anulares ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo presenta 3 a 6 átomos de carbono anulares ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo presenta 5 a 10 átomos de carbono anulares ("carbociclilo C5-10"). Entre los grupos carbociclilo C3-6 ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6) y similares. Entre los grupos carbociclilo C3-8 ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los grupos carbociclilo C3-6 anteriormente mencionados, así como cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8), biciclo[2.2.1]heptanilo (C7), biciclo[2.2.2]octanilo (C8) y similares. Entre los grupos carbociclilo C3-10 ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los grupos carbociclilo C3-8 anteriormente mencionados, así como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (Ci0), ciclodecenilo (Ci0), octahidro-1H-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (Ci0), spiro[4.5]decanilo (Ci0) y similares. Tal como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o contiene un sistema de anillos fusionados, puenteados o espiro, tal como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico") y pueden ser saturados o pueden ser parcialmente insaturados. "Carbociclilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo carbociclilo, tal como se ha definido anteriormente, se fusiona con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en donde el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo, y en tales casos, el número de átomos de carbono continúa designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillos carbocíclico. A menos que se indique lo contrario, cada caso de un grupo carbocicliclo se sustituye opcionalmente de manera independiente, es decir, no sustituido (un "carbociclilo no sustituido") o sustituido (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es carbociclilo C3-10no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es carbociclilo C3-10sustituido.
En algunas realizaciones, "carbociclilo" es un grupo carbociclilo saturado monocíclico que presenta 3 a 10 átomos anulares de carbono ("cicloalquilo C3-10"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo presenta 3 a 8 átomos de carbono anulares ("cicloalquilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo presenta 3 a 6 átomos de carbono anulares ("cicloalquilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo presenta 5 a 6 átomos de carbono anulares ("cicloalquilo C5-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo presenta 5 a 10 átomos de carbono anulares ("cicloalquilo C5-10"). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 se incluyen ciclopentilo (C5) y ciclohexilo (C5). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 se incluyen los grupos cicloalquilo C5-6 anteriormente mencionados, así como ciclopropilo (C3) y ciclobutilo (C4). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 se incluyen los grupos cicloalquilo C3-6 anteriormente mencionados, así como ciclopropilo (C7) y ciclobutilo (C8). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo cicloalquilo se encuentra independientemente no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-10 sustituido.
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema anular no aromático de 3 a 10 elementos que presentan átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 3 a 10 elementos"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o un sistema de anillos fusionados, puenteados o espiro, tal como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico") y puede ser saturado o puede ser parcialmente insaturado. Entre los sistemas de anillos bicíclicos heterociclilo pueden incluirse uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, se encuentra fusionado con uno o más grupos carbociclilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o un sistema de anillos en el que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, se encuentra fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de elementos anulares continúa designando el número de elementos anulares en el sistema de anillos heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heterociclilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, es decir, no sustituido (un "heterociclilo no sustituido") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-10 elementos no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-10 elementos sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema anular no aromático de 5 a 10 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 5 a 10 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-8 elementos que presenta átomos de carbono anulares y 1-4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-8 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-6 elementos que presenta átomos de carbono anulares y 1-4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-6 elementos"). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 elementos presenta 1-3 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5­ 6 elementos presenta 1-2 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 elementos presenta 1 heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Entre los grupos heterociclilo de 3 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aziridinilo, oxiranilo y tiorenilo. Entre los grupos heterociclilo de 4 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Entre los grupos heterociclilo de 5 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2 ,5-diona. Entre los grupos heterociclilo de 5 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidín-2-ona. Entre los grupos heterociclilo de 5 elementos ejemplares que contienen tres heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Entre los grupos heterociclilo de 6 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Entre los grupos heterociclilo de 6 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo y dioxanilo. Entre los grupos heterociclilo de 6 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, triazinanilo. Entre los grupos heterociclilo de 7 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Entre los grupos heterociclilo de 8 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azocanilo, oxecanilo y tiecanilo. Entre los grupos heterociclilo de 5 elementos fusionados con un anillo arilo C6 (también denominado en la presente memoria anillo heterocíclilco 5,6-bicíclico) se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Entre los grupos heterociclilo de 6 elementos ejemplares fusionados con un anillo arilo (también denominado en la presente memoria anillo heterocíclico 6 ,6-bicíclico) se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
Se muestran ejemplos particulares de grupos heterociclilo en los ejemplos ilustrativos siguientes:
en los que cada W se selecciona de CR67, C(R67)2, NR67, O y S, y cada Y se selecciona de carbonilo, NR67, O y S; y R67 es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 elementos, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5-10 elementos. Estos anillos heterociclilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo (carbamoilo o amido), aminocarbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, ceto, nitro, tiol, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O)2-alquilo y -S(O)2-arilo. Entre los grupos de sustitución se incluyen carbonilo o tiocarbonilo que proporcionan, por ejemplo, derivados lactamo y urea.
El término "hetero", en caso de utilizarse para indicar un compuesto o un grupo presente en un compuesto, se refiere a que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido sustituidos por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Hetero puede aplicarse a cualquiera de los grupos hidrocarbilo indicados anteriormente, tales como alquilo, p. ej., heteroalquilo, cicloalquilo, p. ej., heterociclilo, arilo, p. ej., heteroarilo, cicloalquenilo, p. ej., cicloheteroalquenilo, y similares, que presentan de 1 a 5, y particularmente de 1 a 3 heteroátomos.
El término "acilo" se refiere a un radical -C(O)R20, en el que R20 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como se define en la presente memoria. "Alcanoilo" es un grupo acilo en el que R20 es un grupo diferente de hidrógeno. Entre los grupos acilo representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, formilo (-CHO), acetilo (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo (-C(=O)Ph), bencilcarbonilo (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)-(CH2)t(arilo C6-C10), -C(O)-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 elementos), -C(O)-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -C(O)-(CH2)t(heterociclilo de 4-10 elementos), en donde t es un número entero entre 0 y 4. En determinadas realizaciones, R21 es alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi, o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 elementos, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5-10 elementos, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi.
El término "acilamino" se refiere a un radical -NR22C(O)R23, en el que cada caso de R22 y R23 es, independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como se define en la presente memoria, o R22 es un grupo protector de amino. Entre los grupos "acilamino" ejemplares se incluye, aunque sin limitarse a ellos, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino y bencilcarbonilamino. Son grupos "acilamino" ejemplares particulares, -NR24C(O)-alquilo C1-C8, -NR24C(O)-(CH2)t(arilo C6-C10), - NR24C(O)-(CH2)t (heteroarilo de 5 a 10 elementos), -NR24C(O)-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -NR24C(O)-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 elementos), en el que t es un número entero entre 0 y 4, y cada R24 representa, independientemente, H o alquilo C1-C8. En determinadas realizaciones, R25 es H, alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 elementos, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 elementos o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no susstituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi, y R26 es H, alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 elementos, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5 a 10 elementos, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxilo, con la condición de que por lo menos uno de entre R25 y R26 sea diferente de H.
El término "aciloxi" se refiere a un radical -C(O)R27, en el que R27 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo y bencilcarbonilo. En determinadas realizaciones, R28 es alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi, o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 elementos, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5-10 elementos, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo -OR29, en el que R29 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Son grupos alcoxi particulares, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Son grupos alcoxi particulares, alcoxi inferior, es decir, con 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alcoxi particulares adicionales presentan entre 1 y 4 átomos de carbono.
En determinadas realizaciones, R29 es un grupo que presenta 1 o más sustituyentes, por ejemplo entre 1 y 5 sustituyentes, y particularmente entre 1 y 3 sustituyentes, en particular 1 sustituyente, seleccionado del grupo que consiste en amino, amino sustituido, arilo Ca-Cio, ariloxi, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 elementos, halógeno, heteroarilo de 5 a 10 elementos, hidroxi, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. Entre los grupos de "alcoxi sustituido" ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, -O-(CH2)t(arilo C6-C^), -O-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 elementos), -O-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -O-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 elementos), en los que 't' es un número entero entre 0 y 4 y cualesquiera grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes, puede estar ellos mismos sustituidos con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi. Son grupos de 'alcoxi sustituido' ejemplares particulares, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CH2OH y -OCH2CH2NMe2.
El término "amino" se refiere al radical -NH2.
La expresión "amino sustituido" se refiere a un grupo amino de fórmula -N(R38)2 en la que R38 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector de amino, en el que por lo menos un R38 no es un hidrógeno. En determinadas realizaciones, cada R38 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 elementos, heterociclilo de 4 a 10 elementos, o cicloalquilo C3-C10; o alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquenilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquinilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi, o -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 elementos), -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), o -(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 elementos), en el que 't' es un número entero entre 0 y 8, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi, o ambos grupos R38 se unen formando un grupo alquileno.
Entre los grupos de "amino sustituido" ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, -NR39-alquilo C1-C8, -NR39-(CH2)t (arilo C6-C10), -NR39-(CH2)t (heteroarilo de 5 a 10 elementos), -NR39-(CH2)t (cicloalquilo C3-C10), y -NR39-(CH2)t (heterociclilo de 4 a 10 elementos), en los que 't' es un número entero entre 0 y 4, por ejemplo 1 o 2; cada R39 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8; y cualesquiera grupos alquilo presentes pueden ellos mismos sustituirse con halo, amino sustituido o no sustituido, o hidroxi, y cualesquiera grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes pueden ellos mismos sustituirse con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi. Para evitar dudas, la expresión "amino sustituido" incluye los grupos alquilamino, alquilamino sustituido, alquilarilamino, alquilarilamino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, dialquilamino y dialquilamino sustituido tal como se definen posteriormente. Amino sustituido comprende tanto los grupos de amino monosustituido como de amino disustituido.
El término "azido" se refiere al radical -N3.
El término "carbamoilo" o "amido" se refiere al radical -C(O)NH2.
La expresión "carbamoilo sustituido" o "amido sustituido" se refiere al radical -C(O)N(R62)2, en la que cada R62 es, independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector de amino, en el que por lo menos un R62 no es un hidrógeno. En determinadas realizaciones, R62se selecciona de H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 elementos, arilo C6-C™, aralquilo, heteroarilo de 5-10 elementos, y heteroaralquilo; o alquilo C1-C8 sustituido con halo o hidroxi, o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 elemenetos, arilo C6-C™, aralquilo, heteroarilo de 5-10 elementos, o heteroaralquilo, cada uno de los cuales es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustistuido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi, con la condición de que por lo menos un R62 es diferente de H.
Entre los grupos de "carbamoilo sustituido" ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, -C(O) NR64-alquilo C1-C8, -C(O)NR64-(CH2)t(arilo C6-C10), -C(O)N64-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 elementos), -C(O)NR64-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -C(O)NR64-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 elementos), en el que 't' es un número entero entre 0 y 4, cada R64 representa independientemente H o alquilo C1-C8y cualesquiera grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes pueden ellos mismos estar sustituidos con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituidos, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituidos o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi.
El término "carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.
El término "ciano" se refiere al radical -CN.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). En determinadas realizaciones, el grupo halo es de flúor o cloro.
El término "hidroxi" refiere al radical -OH.
El término "nitro" se refiere al radical -NO2.
El término "cidoalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo cicloalquilo. Entre los grupos cicloalquilalquilo típicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclooctilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo y ciclooctiletilo y similares.
El término "heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo heterociclilo. Entre los grupos heterociclilalquilo típicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidiniletilo, piperaziniletilo, morfoliniletilo y similares.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un grupo carbociclilo sustituido o no sustituido que presenta 3 a 10 átomos de carbono y que presenta un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados, incluyendo sistemas anulares fusionados y puenteados y que presentan por lo menos uno, y particularmente de 1 a 2, sitios de insaturación olefínica. Entre tales grupos de cicloalquenilo se incluyen, a título de ejemplo, estructuras de anillo único, tales como ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclopropenilo y similares.
La expresión "cicloalquenilo fusionado" se refiere a un cicloalquenilo que presenta dos de sus átomos de carbono anular en común con un segundo anillo alifático o aromático y que presenta su insaturación olefínica situada para proporcionar aromaticidad al anillo cicloalquenilo.
El término "etenilo" se refiere a -(C=C)- sustituido o no sustituido.
El término "etileno" se refiere a -(C-C)- sustituido o no sustituido.
El término "etinilo" se refiere a -(CeC)-.
El grupo "heterociclilo que contiene nitrógeno" se refiere a un grupo cíclico no aromático de 4 a 7 elementos que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, aunque sin limitación, morfolina, piperidina (p. ej., 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (p. ej., 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquil-piperazinas, tales como N-metilpiperazina. Entre los ejemplos particulares se incluyen azetidina, piperidona y piperazona.
El término “tioceto” se refiere al grupo =S.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, tal como se definen en la presente memoria, se sustituyen opcionalmente (p. ej., un grupo alquilo "sustituido" o "no sustituido", alquenilo "sustituido" o "no sustituido", alquinilo "sustituido" o "no sustituido", carbociclilo "sustituido" o "no sustituido", heterociclilo "sustituido" o "no sustituido", o arilo "sustituido" o "no sustituido" o heteroarilo "sustituido" o "no sustituido"). En general, el término "sustituido", sea precedido del término "opcionalmente" o no, se refiere a que por lo menos un hidrógeno presente en un grupo (p. ej., un átomo de carbono o nitrógeno) se sustituye por un sustituyente permisible, p. ej., un sustituyente que con la sustitución resulta en un compuesto estable, p. ej., un compuesto que no experimenta transformación espontáneamente, tal como mediante reorganización, ciclización, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" presenta un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo y, en el caso de que más de una posición en cualquier estructura dada se encuentre sustituido, el sustituyente es el mismo o es diferente en cada posición. El término "sustituido" se contempla que incluya la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes indicados en la presente memoria que resulte en la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de dichas combinaciones con el fin de alcanzar un compuesto estable. Para los fines de la presente invención, heteroátomos tales como el nitrógeno pueden presentar sustituyentes hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado tal como se indica en la presente memoria que satisfaga las valencias de los heteroátomos y que resulte en la formación de una fracción estable.
Entre los sustituyentes de átomo de carbono ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, halógeno, -CN, -NO2 , -N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2 , -N(RblV X -, -N(ORcc)Rbb, - SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa,-C(=O)N(Rbb)2,-OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, - SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa-Si(Raa)3, -OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, - SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbb(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), alquilo C-.-o, perhaloalquilo C-mo, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-i4 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono se sustituyen con el grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb o =NORcc;
cada caso de Raa se selecciona, independientemente, de alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Raa se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd,
cada caso de Rbb se selecciona independientemente de hidrogeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1.10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rbb se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd,
cada caso de Rcc se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3.10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rcc se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos, o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd,
cada caso de Rdd se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, - C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, - NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NR)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, - SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, - C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, - OP(=O)(ORee)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg o dos sustituyentes Rdd geminales pueden unirse formando =O o =S,
cada caso de Ree se selecciona, independientemente, de alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos y heteroarilo de 3 a 10 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg,
cada caso de Rff se selecciona, independientemente, de hidrogeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 a 10 elementos, o dos grupos Rff se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, y
cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, - OH, -O-alquilo C1-6, -ON(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)3+X-, -NH(alquilo C1-a)2+X-, -NH2(alquilo C1-6)+X-, -NH3+X-, -N(O-alquilo C1.
6)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C1-6), -NH(OH), -SH, -S-alquilo C1-6, -SS(alquilo C1-6), -C(=O)(alquilo C1-6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -OC(=O)(alquilo C1-6), -OCO2(alquilo C1-6), -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquilo C1-6)2, - OC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)C(=O)(alquilo C1-6), - NHCO2(alquilo C1-6), -NHC(=O)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=O)NH(alquilo C1.6), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquilo C1-6),-OC(=NH)(alquilo C1.6), -OC(=NH)O-alquilo C1.6, -C(=NH)N(alquilo C1-6)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo C1-6)2, - OC(NH)NH(alquilo C1-6), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=NH)NH2, - NHSO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH2-SO2-alquilo C1.6, - SO2O-alquilo C1.6, -OSO2-alquilo C1.6, -SO-alquilo C1-6, -Si(alquilo C1-6)3, -OSi(alquilo C1-6)3 - C(=S)N(alquilo C ^ , C(=S)NH(alquilo C1.6), C(=S)NH2, -C(=O)S(alquilo C1.6), -C(=S)S-alquilo C1.6, -SC(=S)S-alquilo C1.6, -P(=O)2(alquilo C1.6), -P(=O)(alquilo C1-6)2, -OP(=O)(alquilo C1-6)2, - OP(=O)(O-alquilo C1-6)2, alquilo C1.6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, heteroarilo de 5 a 10 elementos, o dos sustituyentes Rgg geminales pueden unirse para formar =O o =S, en el que X-es un contraión.
Un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo de carga negativa asociado a un grupo de amino cuaternario catiónico a fin de mantener la neutralidad electrónica. Entre los contraiones ejemplares se incluyen iones haluro (p. ej., F-, Cf, Br y I-), NO3', ClO4-, OH', H2PO4', HSO4', iones sulfonato SO4-2(p. ej., metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, sulfonato de 10-canfor, naftaleno-2-sulfonato, ácido naftaleno-1-sulfónico-5-sulfonato, ácido etán-1-sulfónico-2-sulfonato y similares), e iones carboxilato (p. ej., acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).
Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o no sustituidos, según permita la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primario, secundario, terciario y cuaternario. Entre los sustituyentes de átomo de nitrógeno ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, - SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, - P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se unen formando un anillo heterociclilo de 3 a 14 elementos o heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rdd, y en el que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son tal como se ha definido anteriormente.
Estos y otros sustituyentes ejemplares se indican en mayor detalle en la Descripción detallada, Ejemplos y reivindicaciones. La invención no pretende encontrarse limitada de cualquier manera por la lista ejemplar anterior de sustituyentes.
Otras definiciones
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del criterio médico razonable, resultan adecuadas para la utilización en contacto con los tejidos de seres humanos y otros animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y proporcionales a una proporción beneficio/riesgo razonable. Por ejemplo, S. M. Por ejemplo, Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977. Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas adecuadas. Entre los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables se encuentran las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o mediante la utilización de otros métodos utilizados en la técnica, tales como el intercambio iónico. Entre otras sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Entre las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas se incluyen las sales de metal alcalino, las sales de metal alcalino-térreo, amonio y N+(alquilo C-m )4. Entre las sales de metal alcalino o alcalino-térreo representativas se incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Entre las sales farmacéuticamente aceptables adicionales se incluyen, en caso apropiado, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos, formados utilizando contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y arilsulfonato.
Un "sujeto" en el que se contempla la administración incluye, aunque sin limitación, seres humanos (es decir, un hombre o mujer de cualquier grupo de edad, p. ej., un sujeto pediátrico (p. ej., bebé, niño o adolescente) o sujeto adulto (p. ej., adulto joven, adulto de mediana edad o adulto de edad avanzada) y/o un animal no humano, p. ej., un mamífero, tal como primates (p. ej., monos Cynomolgus y monos Rhesus), vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En determinadas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se utilizan intercambiablemente en la presente memoria.
Los términos "enfermedad", "trastorno" y "condición" se utilizan intercambiablemente en la presente memoria.
Tal como se utilizan en la presente memoria, y a menos que se indique lo contrario, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" contemplan una acción que se produce mientras un sujeto sufre de la enfermedad, trastorno o condición especificada, que reduce la severidad de la enfermedad, trastorno o condición, o retrasa o enlentece la progresión de la enfermedad, trastorno o condición ("tratamiento terapéutico") y contempla además una acción que se produce antes de que el sujeto empiece a sufrir de la enfermedad, trastorno o condición especificada ("tratamiento profiláctico").
En general, la "cantidad eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para inducir la respuesta biológica deseada. Tal como apreciará el experto ordinario en la materia, la cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede variar dependiendo de factores tales como el criterio de evaluación biológica deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad bajo tratamiento, el modo de administración, y la edad, salud y condición del sujeto. Una cantidad eficaz comprende el tratamiento terapéutico y profiláctico.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados a la enfermedad, trastorno o condición. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o control de la enfermedad, trastorno o condición. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” puede comprender una cantidad que mejora globalmente la terapia, reduce o evita los síntomas o causas de una enfermedad, trastorno o condición, o potencia la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, una “cantidad profilácticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, trastorno o condición, o uno o más síntomas asociados a la enfermedad, trastorno o condición, o para prevenir su recurrencia. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, trastorno o condición. La expresión “cantidad profilácticamente eficaz” puede comprender una cantidad que mejora la profilaxis global o que potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
Descripción detallada de determinadas realizaciones de la invención
Los inventores de la presente invención, durante una exploración que todavía continúa de análogos de Org-1 para la modulación de NMdA, una parte de los cuales se describe en el documento n° WO-A-2013/036835, encontraron varias combinaciones específicas de elementos que proporcionan moduladores de NMDA con propiedades comparativamente superiores. Por ejemplo, tal como se muestra en la Tabla 1, los compuestos que portan un hidrógeno beta en C5 resultan desfavorecidos en comparación con compuestos que portan C5 hidrógeno alfa o doble enlace en C5-C6 debido a la pérdida de la potenciación del receptor de n MdA. La eliminación del metilo en C2i también resulta en una pérdida significativa de potenciación de NMdA. La disustitución en C3 se espera que incremente la estabilidad metabólica de dichos compuestos y es, de esta manera, una característica preferente de la invención. La fluoración de la cadena lateral en C17 se ha demostrado que mejora la potencia y limita la potenciación máxima del receptor de NMDA al someterlo a ensayo a una concentración de hasta 1 ^M de compuesto. Se ha demostrado que un alcohol terminal secundario o terciario en la cadena lateral en C17 mejora la potencia y limita la potenciación máxima del receptor de NMDA al someterlo a ensayo a una concentración de hasta 1 ^M de compuesto y es, de esta manera, una característica preferente de la invención, con preferencia para grupos más voluminosos en el extremo terminal que contiene 2-3 carbonos, o un grupo que comprende sustitución de flúor. Los compuestos de la presente invención comprenden diversas combinaciones de estas características específicas, proporcionando moduladores de NMDA superiores. Compuestos
Compuestos
En un aspecto, en la presente memoria se proporcionan compuestos de fórmula (I):
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
R1 es alifático sustituido o no sustituido,
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, ciclopropilo sustituido o no sustituido, o -ORA2, en el que RA2 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido,
R3a es hidrógeno o -ORA3, en el que RA3 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, y R3b es hidrógeno, o R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O);
R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o halógeno,
X es -C(Rx)2- o -O-, en el que RX es hidrógeno o flúor, o un grupo RX y R5b se unen para formar un doble enlace, R5a es hidrógeno; R5b es hidrógeno o flúor;
R6a es un grupo no hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, carbociclilo sustituido y no sustituido, heterociclilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y grupo heteroarilo sustituido y no sustituido, en el que el grupo no hidrógeno se sustituye opcionalmente con flúor, y
R6b es hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no sustituido, opcionalmente sustituido con flúor,
— representa un enlace sencillo o doble, con la condición de que, en caso de estar presente un enlace sencillo, el hidrógeno en C5 se encuentra en la configuración alfa;
y además con la condición de que:
(1) por lo menos uno de RX, R5a y R5b sea flúor, o
(2) por lo menos uno de R6a y R6b sea un grupo no hidrógeno sustituido con un flúor, o
(3) R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono.
Tal como se indica de manera general en la presente memoria, los compuestos en los que el hidrógeno en C5 se proporcionan en la configuración beta muestran pérdida de la potenciación de NMDA en comparación con compuestos en los que el hidrógeno en C5 es alfa, o en los que se encuentra presente un doble enlace en C5-C6. De esta manera, el compuesto de fórmula (I) comprende únicamente compuestos de fórmula (I-A) y (I-B):
Figure imgf000017_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Grupo R1
Tal como se define de manera general en la presente memoria, R1 es alifático sustituido o no sustituido, es decir, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, o carbociclilo sustituido o no sustituido.
En determinadas realizaciones, R1 es alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquilo C1-2 sustituido o no sustituido, alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquilo C5-6 sustituido o no sustituido. Entre los grupos R1 alquilo C1-6 ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo (C1) sustituido o no sustituido, etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), nbutilo (C4), terc-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5), n-hexilo (C6), alquilo C1-6 sustituido con 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más grupos flúor (p. ej., -Cf3, -CH2F, -CHF2, difluoroetilo y 2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetil-etilo), alquilo C1-6 sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o o más grupos cloro (p. ej., -CH2Cl, -CHCl2) y alquilo C1-6 sustituido con grupos alcoxi (p. ej., -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, =CH2O-cyclopropilo). En determinadas realizaciones, R1 es alquilo sustituido, p. ej., R1 es haloalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo. En determinadas realizaciones, R1 es Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilo, metoximetilo, metoxietilo o etoximetilo.
En determinadas realizaciones, R1 es alquilo C1-3 no sustituido, p. ej., R1 es -CH3, -CH2CH3 o -CH2CH2CH3.
En determinadas realizaciones, R1 es alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor, p. ej., R1 es -CH2F, -CHF2 o -CF3.
En determinadas realizaciones, R1 es alquilo sustituido con uno o más grupos -ORA1, en el que RA1 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es - CH2oRA1, p. ej., en el que RA1 es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH2CH2CH3.
En determinadas realizaciones, R1 es alquenilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-3sustituido o no sustituido, alquenilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquenilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquenilo C5-6 sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es etenilo (C2), propenilo (C3), o butenilo (C4), no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, alcoxialquilo o hidroxilo. En determinadas realizaciones, R1 es etenilo, propenilo o butenilo, no sustituidos o sustituidos con alquilo, halo, haloalquilo, alcoxialquilo o hidroxi. En determinadas realizaciones, R1 es etenilo. En determinadas realizaciones, R1 es alquinilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-3Sustituido o no sustituido, alquinilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquinilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquinilo C5-6 sustituido o no sustituido. Entre los grupos alquinilo R1 sustituidos o no sustituidos ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, etinilo, propinilo o butinilo, no sustituidos o sustituidos con alquilo, halo, haloalquilo (p. ej., CF3), alcoxialquilo, cicloalquilo (p. ej., ciclopropilo o ciclobutilo) o hidroxilo. En determinadas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en trifluoroetinilo, ciclopropiletiynilo, ciclobutiletinilo y propinilo, fluoropropinilo y cloroetinilo. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo (C2), propinilo (C3) o butinilo (C4), no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo (C2), propinilo (C3) o butinilo (C4) sustituido con fenilo sustituido. En determinadas realizaciones, el sustituyente fenilo se sustituye adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, trifluoroalquilo, alcoxi, acilo, amino o amido. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo (C2), propinilo (C3) o butinilo (C4) sustituido con un grupo sustituido o no sustituido de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazoilo, tiazolilo, isoxazoilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo.
En determinadas realizaciones, R1 es etinilo, propinilo o butinilo, no sustituido o sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, alcoxialquilo o hidroxilo. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con arilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con fenilo no sustituido o sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, trihaloalquilo o acilo. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con carbociclilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R3a es etinilo o propinilo, sustituido con un grupo sustituido o no sustituido de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con heroarilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con piridinilo sustituido o no sustituido, o pirimidinilo. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con un grupo sustituido o no sustituido de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con herociclilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con un grupo sustituido o no sustituido de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. En determinadas realizaciones, R1 es propinilo o butinilo, sustituido con hidroxilo o alcoxi. En determinadas realizaciones, R1 es propinilo o butinilo, sustituido con metoxi o etoxi. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con cloro. En determinadas realizaciones, R1 es etinilo o propinilo, sustituido con trifluorometilo.
En determinadas realizaciones, R1 es carbociclilo sustituido o no sustituido, p. ej., carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-4 sustituido o no sustituido, carbociclilo C4-5 sustituido o no sustituido, o carbociclilo C5-6 sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es ciclopropilo sustituido o no sustituido, o ciclobutilo sustituido o no sustituido.
Grupos R2, R3a, R3b y R4
Tal como se define de manera general en la presente memoria, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, ciclopropilo sustituido o no sustituido, o -ORA2, en el que RA2 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R2 es halógeno, p. ej., flúor, cloro, bromo o yodo. En determinadas realizaciones, R2 es flúor o cloro. En determinadas realizaciones, R2 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo C1-2sustituido o no sustituido, alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquilo C5-6 sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o ciclopropilo. En determinadas realizaciones, R2 es -ORA2. En determinadas realizaciones, RA2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RA2 es alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquilo C1-2 sustituido o no sustituido, alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C3-4 sustituido o no sustituido o alquilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquilo C5-6 sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, RA2 es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH2CH2CH3, es decir, para proporcionar un grupo R2 de formula -OH, -OCH3, -OCH2CH3 o -OCH2CH2CH3. En determinadas realizaciones, R1 es un sustituyente no hidrógeno en configuración alfa. En determinadas realizaciones, R2es un sustituyente no hidrógeno en configuración beta.
Tal como se define de manera general en la presente memoria, R3a es hidrógeno o -ORA3, en el que RA3 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, y R3b es hidrógeno, o R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O).
En determinadas realizaciones, tanto R3a como R3b ambos son hidrógenos.
En determinadas realizaciones, R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O).
En determinadas realizaciones, R3a es -ORA3 y R3b es hidrógeno. En determinadas realizaciones, en donde R3a es -ORA3, R3a se encuentra en configuración alfa o beta. En determinadas realizaciones, en donde R3a es -ORA3, R3a se encuentra en configuración alfa. En determinadas realizaciones, en donde R3a es -ORA3, R3a se encuentra en configuración beta. En determinadas realizaciones, RA3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RA3 es alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquilo C1-2 sustituido o no sustituido, alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C3-4 sustituido o no sustituido o alquilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquilo C5-6 sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, RA3 es hidrógeno, -CH3, - CH2CH3 o -CH2CH2CH3, es decir, proporciona un grupo R3a de fórmula -OH, -OCH3, -OCH2CH3 o OCH2CH2CH3.
Tal como se define de manera general en la presente memoria, R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o halógeno. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es halógeno, p. ej., flúor. En determinadas realizaciones, R4es alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquilo C1-2 sustituido o no sustituido, alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquilo C5-6sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es C, alquilo, p. ej., -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno, -CH3 o -F. En determinadas realizaciones, en las que-----representa un enlace sencillo, R4 es un sustituyente no hidrógeno en la configuración alfa. En determinadas realizaciones, en donde-----representa un enlace sencillo, R4 es un sustituyente no hidrógeno en la configuración beta.
Grupos X, R5a, R5b, R6a y R6b
Tal como se define de manera general en la presente memoria, X es -C(RX)2- o -O-, en el que RX es hidrógeno o flúor, o un grupo RX y R5b se unen para formar un doble enlace; R5b es hidrógeno o flúor; R6a es un grupo no hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, carbociclilo sustituido y no sustituido, heterociclilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y grupo heteroarilo sustituido y no sustituido, en los que el grupo no hidrógeno está sustituido opcionalmente con flúor, y R6b es hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no sustituido que está sustituido opcionalmente con flúor, con la condición de que: (1) por lo menos uno de entre RX y R5b es flúor, o (2) por lo menos uno de entre R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor, o (3) R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono.
En determinadas realizaciones, X es -O-. En determinadas realizaciones, X es -CH2-. En determinadas realizaciones, X es -CF2-.
En determinadas realizaciones, R5b es flúor. En determinadas realizaciones, tanto R5a como R3b ambos son hidrógenos.
En determinadas realizaciones, RXy R5b se unen para formar un doble enlace, p. ej., un doble enlace cis o trans.
En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno, tal como se indica en la presente memoria, que no está sustituido con flúor. En determinadas realizaciones, R6a es alquilo sustituido o no sustituido (p. ej., -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2), alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, o carbociclilo sustituido o no sustituido (p. ej., isopropanol). En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno, tal como se indica en la presente memoria, que se sustituye con flúor.
En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno, tal como se indica en la presente memoria, y R6b es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno, tal como se indica en la presente memoria, y R6b es un grupo alquilo sustituido o no sustituido, opcionalmente sustituido con flúor. En determinadas realizaciones, R6b es un grupo alquilo que no está sustituido con flúor. En determinadas realizaciones, R6a es un grupo alquilo que está sustituido con flúor.
En determinadas realizaciones, R6b es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R6b es alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo C1-6sustituido o no sustituido, alquilo C1-2 sustituido o no sustituido, alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquilo C5-6sustituido o no sustituido, sustituido opcionalmente con flúor. En determinadas realizaciones, R6b es alquilo C1 sustituido opcionalmente con flúor, p. ej., -CH3 o -CF3.
En determinadas realizaciones, R6a es alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquilo C1-2 sustituido o no sustituido, alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquilo C5-6 sustituido o no sustituido. Entre los grupos alquilo C1-6 R6a se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo (C1) sustituido o no sustituido, etilo (C2) sustituido o no sustituido, n-propilo (C3) sustituido o no sustituido, isopropilo (C3) sustituido o no sustituido, n-butilo (C4) sustituido o no sustituido, terc-butilo (C4) sustituido o no sustituido, sec-butilo (C4) sustituido o no sustituido, isobutilo (C4) sustituido o no sustituido, npentilo (C5) sustituido o no sustituido, 3-pentanilo (C5) sustituido o no sustituido, amilo (C5) sustituido o no sustituido, neopentilo (C5) sustituido o no sustituido, 3-metil-2-butanilo (C5) sustituido o no sustituido, amilo terciario (C5) sustituido o no sustituido, n-hexilo (C6) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es alquilo, tal como se ha indicado anteriormente, sustituido con uno o más átomos de flúor, p. ej., 1, 2, 3, 4 o más átomos de flúor. En determinadas realizaciones, R6a es -CF3, -CH2F, -CHF2, difluoroetilo o 2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetil-etilo). En determinadas realizaciones, R6a es alquilo, tal como se ha indicado anteriormente, sustituido con uno o más grupos -ORA6, en donde RA6 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es - CH2Or A6, -CH2CH2ORA6 o -CH2CH2CH2ORA6, p. ej., -CH2OCH-, -CH2CH2OCH3 o - CH2CH2CH2OCH3.
En determinadas realizaciones, R6a es alquenilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido alquenilo C2-3sustituido o no sustituido, alquenilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquenilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquenilo C5-6 sustituido o no sustituido, sustituido opcionalmente con flúor. En determinadas realizaciones, R6a es vinilo (C2) sustituido o no sustituido o alilo (C3) sustituido o no sustituido.
En determinadas realizaciones, R6a es alquinilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-3sustituido o no sustituido, alquinilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquinilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquinilo C5-6 sustituido o no sustituido, sustituido opcionalmente con flúor. En determinadas realizaciones, R6a es etinilo (C2) sustituido o no sustituido o propargilo (C3) sustituido o no sustituido.
En determinadas realizaciones, R6a es carbociclilo sustituido o no sustituido, p. ej., carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-4 sustituido o no sustituido, carbociclilo C4-5 sustituido o no sustituido, o carbociclilo C5-6 sustituido o no sustituido, sustituido opcionalmente con flúor. En determinadas realizaciones, R6a es ciclopropilo sustituido o no sustituido.
En determinadas realizaciones, R6a es heterociclilo sustituido o no sustituido, p. ej., heterociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo C3-4 sustituido o no sustituido, heterociclilo C4-5 sustituido o no sustituido, o heterociclilo C5-6 sustituido o no sustituido, sustituido opcionalmente con flúor.
En determinadas realizaciones, R6a es arilo sustituido o no sustituido, p. ej., fenilo sustituido o no sustituido, sustituido opcionalmente con flúor.
En determinadas realizaciones, R6a es heteroarilo sustituido o no sustituido, p. ej., heteroarilo sustituido o no sustituido, sustituido opcionalmente con flúor.
En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono, p. ej., entre dos y nueve, entre dos y ocho, entre dos y siete, entre dos y seis, entre dos y cinco, entre dos y cuartro o entre dos y tres átomos de carbono, inclusive. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, R6aes alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-3 sustituido o no sustituido, o carbociclilo C3 sustituido o no sustituido.
En determinadas realizaciones, en las que por lo menos uno de entre RXy R5b es flúor, o por lo menos uno de entre R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor; R6a es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido, alquenilo C1-3 sustituido o no sustituido, alquinilo C1-3 sustituido o no sustituido, o carbociclilo C3 sustituido o no sustituido.
En determinadas realizaciones, R6ay R6b son el mismo grupo. En determinadas realizaciones, R6a y R6b son grupos diferentes y el carbono a R6a se encuentra unido en configuración (S) o (R). En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (S). En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (R). En determinadas realizaciones, R6a es -CF3 y R6b es hidrógeno o alquilo C1-4. En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor, y R6b es -CH3. En determinadas realizaciones, R6a se sustituye con uno o más grupos -ORA6, en donde RA6 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es un alquilo C2-4 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-3 sustituido o no sustituido, o carbociclilo C3 sustituido o no sustituido y R6b es -CH3. En determinadas realizaciones, R6a es un alquilo C2-4 no sustituido, alquenilo C2-3 no sustituido, o alquinilo C2-3 no sustituido, o carbociclilo C3 no sustituido y R6b es -CH3. En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor, y R6b es -CH3.
Diversas combinaciones de determinadas realizaciones
Diversas combinaciones de determinadas realizaciones se encuentran adicionalmente contempladas en la presente memoria.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, en las que X es -CH2- y R5b es hidrógeno, se proporciona un compuesto de fórmula (I-a):
Figure imgf000020_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor. En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (S). En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (R). En determinadas realizaciones, R6aes metilo (C1) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, p. ej., -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, R6a es etilo (C2) sustituido o no sustituido, n-propilo (C3) sustituido o no sustituido, o isopropilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es -c H2OrA6, -CH2CH2ORA6, o -CH2CH2CH2OrA6. En determinadas realizaciones, R6a es vinilo (C2) sustituido o no sustituido o alilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es etinilo (C2) sustituido o no sustituido o propargilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es ciclopropilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6b es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R6b es -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, — representa un enlace sencillo y el hidrógeno en C5 es alfa. En determinadas realizaciones, — representa un doble enlace. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3 o -CH2CH3. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciclopropilo, flúor o cloro. En determinadas realizaciones, R1 es un sustituyente no hidrógeno en configuración alfa. En determinadas realizaciones, R2 es un sustituyente no hidrógeno en configuración beta. En determinadas realizaciones, tanto R3a como R3b son hidrógenos. En determinadas realizaciones, R3a y R3b se unen formando =0 (oxo). En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno.
En la presente memoria se indican además compuestos de fórmula (I-b), en la que X es -CH2- y R5a y R5b son ambos flúor:
Figure imgf000021_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinados casos, R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono. En determinados casos descritos, por lo menos uno de entre R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor. En determinados casos descritos, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (S). En determinados casos descritos, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (R). En determinados casos descritos, R6a es metilo (C1), sustituido opcionalmente con uno o más flúor, p. ej., -Ch3 o -CF3. En determinados casos descritos, R6a es etilo (C2) sustituido o no sustituido, n-propilo (C3) sustituido o no sustituido, o isopropilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinados casos descritos, R6a es -CH2OrA6, -CH2CH20R A6 o -CH2CH2CH2OrA6. En determinados casos descritos, R6a es vinilo (C2) sustituido o no sustituido o alilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinados casos descritos, R6a es etinilo (C2) sustituido o no sustituido o propargilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinados casos descritos, R6a es ciclopropilo sustituido o no sustituido. En determinados casos descritos, R6b es hidrógeno. En determinados casos descritos, R6b es -CH3 o -CF3. En determinados casos descritos, — representa un enlace sencillo y el hidrógeno en C5 es alfa. En determinados casos descritos, — representa un doble enlace. En determinados casos descritos, R1 es -CH3 o -CH2CH3. En determinados casos descritos, R2 es hidrógeno, -0H, -0CH3, - 0CH2CH3, -0CH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciclopropilo, flúor o cloro. En determinados casos descritos, R2 es un sustituyente no hidrógeno en la configuración alfa. En determinados casos descritos, R2 es un sustituyente no hidrógeno en la configuración beta. En determinados casos descritos, tanto R3a como R3b ambos son hidrógenos. En determinados casos descritos, tanto R3a como R3b están unidos formando =0 (oxo). En determinados casos descritos, R4 es hidrógeno.
En determinadas realizaciones, en las que X es -C(RX)2- y un grupo RX y R5b están unidos formando un doble enlace trans, con la condición de que sea un compuesto de fórmula (I-c):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor. En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (S). En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (R). En determinadas realizaciones, R6a es metilo (C1) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, p. ej., -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, R6a es etilo (C2) sustituido o no sustituido, n-propilo (C3) sustituido o no sustituido, o isopropilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es -c H2OrA6, -CH2CH2ORA6, o -CH2CH2CH2OrA6. En determinadas realizaciones, R6a es vinilo (C2) sustituido o no sustituido o alilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es etinilo (C2) sustituido o no sustituido o propargilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es ciclopropilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6b es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R6b es -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, — representa un enlace sencillo y el hidrógeno en C5 es alfa. En determinadas realizaciones, — representa un doble enlace. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3 o -CH2CH3. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, ciclopropilo, flúor o cloro. En determinadas realizaciones, R1 es un sustituyente no hidrógeno en configuración alfa. En determinadas realizaciones, R2 es un sustituyente no hidrógeno en configuración beta. En determinadas realizaciones, tanto R3a como R3b son hidrógenos. En determinadas realizaciones, R3a y R3b se unen formando =0 (oxo). En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000022_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor. En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (S). En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (R). En determinadas realizaciones, R6a es metilo (C1) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, p. ej., -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, R6a es etilo (C2) sustituido o no sustituido, n-propilo (C3) sustituido o no sustituido, o isopropilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es -c H2OrA6, -CH2CH20R A6, o -CH2CH2CH2OrA6. En determinadas realizaciones, R6a es vinilo (C2) sustituido o no sustituido o alilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es etinilo (C2) sustituido o no sustituido o propargilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es ciclopropilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6b es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R6b es -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, — representa un enlace sencillo y el hidrógeno en C5 es alfa. En determinadas realizaciones, — representa un doble enlace. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3 o -CH2CH3.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de un compuesto de fórmula (II-A):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor. En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (S). En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (R). En determinadas realizaciones, R6a es metilo (C1) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, p. ej., -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, R6a es etilo (C2) sustituido o no sustituido, n-propilo (C3) sustituido o no sustituido, o isopropilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es -CH2ORA6, -CH2CH2ORA6, o -CH2CH2CH2ORA6. En determinadas realizaciones, R6a es vinilo (C2) sustituido o no sustituido o alilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es etinilo (C2) sustituido o no sustituido o propargilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es ciclopropilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6b es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R6b es -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3 o -CH2CH3.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de un compuesto de fórmula (II-B):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor. En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (S). En determinadas realizaciones, el carbono al que se encuentra unido R6a se encuentra en la configuración (R). En determinadas realizaciones, R6a es metilo (C1) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, p. ej., -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, R6a es etilo (C2) sustituido o no sustituido, n-propilo (C3) sustituido o no sustituido, o isopropilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es -c H2OrA6, -CH2CH2ORA6, o -CH2CH2CH2OrA6. En determinadas realizaciones, R6a es vinilo (C2) sustituido o no sustituido o alilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es etinilo (C2) sustituido o no sustituido o propargilo (C3) sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6a es ciclopropilo sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, R6b es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R6b es -CH3 o -CF3. En determinadas realizaciones, R1 es -CH3 o -CH2CH3.
En determinadas realizaciones, se selecciona un compuesto de fórmula (I) del grupo que consiste en:
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sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la presente memoria se indican además compuestos de fórmula (I), que presentan las estructuras siguientes:
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sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
En el caso de que se utilicen como farmacéuticos, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran típicamente en la forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida de la técnica farmacéutica y comprenden por lo menos un compuesto activo.
En una realización, con respecto a la composición farmacéutica, el portador es un portador parenteral, o un portador oral o tópico.
La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo para la utilización como farmacéutico o medicamento.
Generalmente, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto realmente administrada típicamente es determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que debe tratarse, la vía de administración seleccionada, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden administrarse mediante una diversidad de vías, incluyendo las vías oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía de administración deseada, los compuestos proporcionados en la presente memoria se formulan preferentemente como composiciones inyectables u orales, o como pomadas, como lociones o como parches, todos para la administración transdérmica.
Las composiciones para la administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Sin embargo, más habitualmente las composiciones se presentan en formas de dosis unitaria para facilitar la administración precisa. La expresión "formas de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas que resultan adecuadas como dosis unitarias para seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, asociada a un excipiente farmacéutico adecuado. Entre las formas de dosis unitaria típicas se incluyen ampollas o jeringas prerrellenas, premedidas de las composiciones líquidas, o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto habitualmente es un componente menor (entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 50% en peso, o preferentemente entre aproximadamente 1% y aproximadamente 40% en peso), siendo el resto diversos vehículos o portadores y adyuvantes de procesamiento útiles para formar la forma de dosis deseada.
Entre las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluirse un vehículo acuoso o no acuoso con tampones, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, saborizantes y similares. Entre las formas sólidas pueden incluirse, por ejemplo, cualquiera de los ingredientes siguientes, o compuestos de una naturaleza similar: un ligante, tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa; un agente desintegrante, tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante, tal como estearato de magnesio; un glidante, tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como sacarosa o sacarina, o un agente saborizante, tal como piperita, salicilato de metilo o saborizante de naranja.
Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos de la técnica. Tal como anteriormente, el compuesto activo en tales composiciones es típicamente un componente menor, con frecuencia siendo aproximadamente 0,05% a 10% en peso, siendo el resto el portador inyectable y similares.
Las composiciones transdérmicas típicamente se formulan en forma de una pomada o crema tópica que contiene el ingrediente o ingredientes activos, generalmente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 20% en peso, preferentemente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 20% en peso, preferentemente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 10% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 15% en peso. Al formularse en una pomada, los ingredientes activos típicamente se combinan con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite-en-agua. Tales formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para potenciar la penetración dérmica de la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. La totalidad de tales formulaciones transdérmicas e ingredientes conocidos están incluidos dentro del alcance proporcionado en la presente memoria.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. De acuerdo con lo anterior, la administración transdérmica puede llevarse a cabo utilizando un parche, de tipo reservorio o de tipo membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida.
Los componentes anteriormente indicados para composiciones oralmente administrables, inyectables o tópicamente administrables son meramente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares, se explican en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Los componentes anteriormente indicados para composiciones oralmente administrables, inyectables o tópicamente administrables son meramente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares, se explican en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 21a edición, 2005, editor: Lippincott Williams & Wilkins.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración de fármaco de liberación sostenida. Puede encontrarse una descripción de los materiales representativos de liberación sostenida en Remington's Pharmaceutical Sciences.
La presente invención se refiere además a las formulaciones farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I). En una realización, la formulación comprende agua. En otra realización, la formulación comprende un derivado de ciclodextrina. Las ciclodextrinas más comunes son las ciclodextrinas a, p y y que consisten en 6, 7 y 8 unidades de glucosa unidas mediante enlace a-1,4, respectivamente, que comprenden opcionalmente uno o más sustituyentes en las fracciones de azúcar unidas, que incluyen, aunque sin limitación, la sustitución metilada, hidroxialquilada, acilada y sulfoalquiléter. En determinadas realizaciones, la ciclodextrina es una sulfoalquil-éter pciclodextrina, p. ej., sulfobutil-éter p-ciclodextrina, también conocida como Captisol®. Ver, p. ej., la patente n° US 5.376.645. En determinadas realizaciones, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina. En una realización más particular, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina (al 10% a 50% en agua).
La presente invención se refiere además a la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I). El ácido que puede utilizarse para preparar la sal farmacéuticamente aceptable es aquella que forma una sal de adición de ácido no tóxica, es decir, una sal que contiene aniones farmacológicamente aceptables, tales como hidrocloruro, hidroyoduro, hidrobromuro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, para-toluenosulfonato y similares.
Los ejemplos de formulación siguientes ilustran composiciones farmacéuticas representativas que pueden prepararse de acuerdo con la presente invención. Sin embargo, la presente invención no se encuentra limitada a las composiciones farmacéuticas siguientes.
Formulación ejemplar 1 - Tabletas: Puede mezclarse un compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de unos polvos secos, con un ligante de gelatina seca en una proporción en peso aproximada de 1:2. Se añade una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 240 a 270 mg (80 a 90 mg de compuesto activo por tableta) en una tableteadora.
Formulación ejemplar 2 - Cápsulas: Puede mezclarse un compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de unos polvos secos, con un diluyente de almidón en una proporción en peso aproximada de 1:1. La mezcla se utiliza para llenar cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo en cada cápsula).
Formulación ejemplar 3 - Líquido: Puede mezclarse un compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo (125 mg), con sacarosa (1,75 g) y goma xantana (4 mg), y la mezcla resultante puede combinarse, pasarse por un tamiz US de malla del n° 10 y después mezclarse con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyeron benzoato sódico (10 mg), saborizante y colorante en agua y se añadieron bajo agitación. A continuación, puede añadirse suficiente agua para producir un volumen total de 5 ml.
Formulación ejemplar 4 - Tabletas: Puede mezclarse un compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de unos polvos secos, con un ligante de gelatina seca en una proporción en peso aproximada de 1:2. Como lubricante se añade una cantidad menor de estearato de magnesio. La mezcla se forma en comprimidos de 450 a 900 mg (150 a 300 mg de compuesto activo en cada comprimido) en una tableteadora.
Formulación ejemplar 5 - Inyección: Como lubricante se añade una cantidad menor de estearato de magnesio. La mezcla se forma en comprimidos de 90 a 150 mg (30 a 50 mg de compuesto activo en cada comprimido) en una tableteadora.
Formulación ejemplar 6 - Tabletas: Puede mezclarse un compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de unos polvos secos, con un ligante de gelatina seca en una proporción en peso aproximada de 1:2. Como lubricante se añade una cantidad menor de estearato de magnesio. La mezcla se forma en tabletas de 90 a 150 mg (30 a 50 mg de compuesto activo por cada tableta) en una tableteadora.
Formulación ejemplar 7 - Tabletas: pueden mezclarse en forma de unos polvos secos con un ligante de gelatina seca en una proporción en peso aproximada de 1:2. Como lubricante se añade una cantidad menor de estearato de magnesio. La mezcla se forma en tabletas de 30 a 90 mg ( 10 a 30 mg de compuesto activo por cada tableta) en una tableteadora.
Formulación ejemplar 8 - Tabletas: Puede mezclarse un compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de unos polvos secos, con un ligante de gelatina seca en una proporción en peso aproximada de 1:2. Como lubricante se añade una cantidad menor de estearato de magnesio. La mezcla se forma en tabletas de 0,3 a 30 mg (0,1 a 10 mg de compuesto activo por cada tableta) en una tableteadora.
Formulación ejemplar 9 - Tabletas: Puede mezclarse un compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de unos polvos secos, con un ligante de gelatina seca en una proporción en peso aproximada de 1:2. Como lubricante se añade una cantidad menor de estearato de magnesio. La mezcla se forma en comprimidos de 150 a 240 mg (50 a 80 mg de compuesto activo en cada comprimido) en una tableteadora.
Formulación ejemplar 10 - Tabletas: Puede mezclarse un compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de unos polvos secos, con un ligante de gelatina seca en una proporción en peso aproximada de 1:2. Como lubricante se añade una cantidad menor de estearato de magnesio. La mezcla se forma en comprimidos de 270 a 450 mg (90 a 150 mg de compuesto activo en cada comprimido) en una tableteadora.
Los niveles de dosis de inyección se encuentran comprendidos entre aproximadamente 0,1% mg/kg/hora y por lo menos 10 mg/kg/hora, en todo caso durante aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas, y especialmente 24 a 96 horas. También puede administrarse un bolo de precarga de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más para conseguir niveles adecuados de estado estacionario. La dosis total máxima no se espera que exceda aproximadamente 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
Para la prevención y/o tratamiento de condiciones a largo plazo, el régimen para el tratamiento habitualmente se extiende durante muchos meses o años, por lo que la administración oral resulta preferente por la comodidad para el paciente y la tolerancia. Con la administración oral, una a cinco, y especialmente dos a cuatro, y típicamente tres, dosis orales al día son regímenes representativos. Utilizando estos patrones de administración, cada dosis proporciona aproximadamente 0 ,01 a aproximadamente 2 0 mg/kg del compuesto proporcionado en la presente memoria, siendo cada una de las dosis preferentes de aproximadamente 0 ,1 a aproximadamente 10 mg/kg, y especialmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg.
Las dosis transdérmicas generalmente se seleccionan para proporcionar niveles en sangre similares o inferiores que los alcanzados mediante la utilización de dosis inyectadas.
En el caso de que se utilicen para prevenir la aparición de un trastorno del SNC, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administrarán en un sujeto en riesgo de desarrollar la condición, típicamente bajo la recomendación y supervisión de un médico, a los niveles de dosis indicados anteriormente. Los sujetos en riesgo de desarrollar una condición particular generalmente incluyen sujetos con una historia familiar de la condición, o sujetos que han sido identificados mediante ensayo o cribado genético como particularmente susceptibles a desarrollar la condición.
Indicaciones medicinales
Los compuestos de fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tal como se describen en la presente memoria, están generalmente diseñados para modular la función de NMDA y, por lo tanto, para actuar como esteroides neuroactivos para el tratamiento y la prevención de condiciones relacionadas con el SNC en un sujeto. La modulación, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la inhibición o potenciación de la función de los receptores de NMDA. En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (II) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede actuar como un modulador alostérico negativo (MAN) de NMDA e inhibir la función de receptor de NMDA. En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (II) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede actuar como un modulador alostérico positivo (MAP) de NMDA y potenciar la función de receptor de NMDA.
Entre las condiciones del SNC ejemplares relacionadas con la modulación de NMDA se incluyen, aunque sin limitación, trastornos de ajuste, trastornos de ansiedad (incluyendo el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés post­ traumático, fobia social y trastorno de ansiedad generalizada), trastornos cognitivos (incluyendo la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia), trastornos disociativos, trastornos de la alimentación, trastornos del humor (incluyendo depresión, trastorno bipolar y trastorno distímico), esquizofrenia y otros trastornos psicóticos (incluyendo el trastorno esquizoafectivo), trastornos del sueño (incluyendo el insomnio), trastornos relacionados con el abuso de sustancias, trastornos de la personalidad (incluyendo trastornos de la personalidad obsesivo-compulsivos), trastornos del espectro autista (incluyendo los que implican mutaciones del grupo Shank de proteínas), trastornos del desarrollo neurológico (incluyendo el síndrome de Rett), dolor (incluyendo dolor agudo y crónico), trastornos convulsivos (incluyendo el estado epiléptico y formas monogénicas de epilepsia, tales como la enfermedad de Dravet y el complejo de esclerosis tuberosa (CET)), ictus, lesión cerebral traumática, trastornos del movimiento (incluyendo la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson) y tinitus. En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse para inducir sedación o anestesia. En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, resulta útil en el tratamiento o prevención de trastornos de ajuste, trastornos de ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos disociativos, trastornos de la alimentación, trastornos del humor, esquizofrenia u otros trastornos psicóticos, trastornos del sueño, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la personalidad, trastornos del espectro autista, trastornos del desarrollo neurológico, dolor, trastornos convulsivos, ictus, lesión cerebral traumática, trastornos del movimiento y tinitus.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la invención para la utilización en un método de tratamiento o prevención de la excitabilidad cerebral en un sujeto susceptible o afectado por una condición asociada a la excitabilidad cerebral, que comprende administrar en el sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente farmacológicamente activo. Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden administrarse como el único agente activo, o pueden administrarse en combinación con otros agentes. La administración en combinación puede realizarse mediante cualquier técnica evidente para el experto en la materia, incluyendo, por ejemplo, la administración separada, secuencial, concurrente y alternante.
Ejemplos
Con el fin de que la invención descrita en la presente memoria se entienda más completamente, se proporcionan los ejemplos siguientes. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en la presente solicitud se ofrecen a fin de ilustrar los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos proporcionados en la presente memoria y no deben interpretarse en modo alguno como limitativos de su alcance. De los ejemplos siguientes, el ejemplo 11 no es un ejemplo de la invención y se presenta únicamente con fines de comparación. El Ejemplo 12 detalla la producción del intermediario clave 0-9, que no es por sí mismo un compuesto de la presente invención.
Materiales y métodos:
Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden prepararse a partir de materias primas fácilmente disponibles utilizando los métodos y procedimientos generales siguientes. Se apreciará que, en donde se proporcionan condiciones de procedimiento típicas o preferentes (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones de procedimiento, a menos que se indique lo contrario. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección son bien conocidas en la técnica.
Además, tal como resultará evidente para el experto en la materia, pueden resultar necesarios grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. Greene y G. M. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores y su introducción y eliminación en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edición, Wiley, New York, 1991, y referencias citadas en la misma.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos estándares conocidos. Entre tales procedimientos se incluyen (aunque sin limitarse a ellos) la recristalización, la cromatografía de columna, la HPLC o la cromatografía de fluidos supercríticos (CFS). Se presentan los esquemas siguientes con información sobre la preparación de biarilamidas sustituidas representativas que se han listado en la presente memoria. Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden prepararse a partir de materias primas y reactivos conocidos o disponibles comercialmente por el experto en el campo de la síntesis orgánica. Entre las columnas quirales ejemplares para la utilización en la separación/purificación de enantiómeros/diastereómeros proporcionados en la presente memoria se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ y CHIRALCEL® OK.
Método general para la cromatografía de fluidos supercríticos (CFS): Método general de cromatografía de fluidos supercríticos (CFS): la purificación por CFS se llevó a cabo utilizando un instrumento de CFS preparativa Thar 200 dotado de un ChiralPak AD-10 pm, 200x50 mm de DI. Los compuestos se separaron mediante elución con mezclas de dióxido de carbono y metanol o etanol (p. ej., metanol o etanol al 20-35% e hidróxido amónico al 0,1%) a un caudal de 55 a 200 ml/min y se monitorizaron a una longitud de onda de 220 nm.
Se obtuvieron isómeros puros individuales tras la separación mediante cromatografía CFS, rindiendo dos isómeros con una proporción diastereomérica > 95:5 según se determinó mediante cromatografía CFS.
Se determinó la configuración del esteroide C-24 estereocentro de los isómeros 1-13 y 1-14, y 2-20 y 2-21 mediante el método de Mosher (Dale, J. A., Dull, D. L. y Mosher, H. S., J. Org. Chem. 34, 2543, 1969). La configuración de C-24 de derivados subsiguientes que utilizaron dichos intermediarios, por ejemplo 1-15 y 1-17, se asignó correspondientemente.
Para todos los demás diastereómeros individuales, para los que no se determinó el estereocentro de C-24 mediante el método de Mosher, el primer diastereómero en eluir de la CFS se asignó tentativamente a una unión en configuración (R) en C-24, mientras que el segundo diastereómero en eluir de la CFS se asignó tentativamente a una unión en la configuración (S) en C-24. Las asignaciones se confirmaron inequívocamente mediante el método de Mosher u otras técnicas.
Ejemplo 1.
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Preparación de compuesto 1-2. A una solución de cetona 1-1 (50,0 g, 0,17 moles) y etilenglicol (62 ml) en tolueno (600 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico (1,4 g, 7,28 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche con una trampa de Dean-Stark. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 ml x 2) y solución hipersalina (300 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, proporcionando el producto en bruto 1­ 2 (64,0 g, 100%), que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 5,35 (d, J=5,6 Hz, 1H), 3,97-3,82 (m, 4H), 3,59-3,47 (m, 1H), 2,34-2,21(m, 2H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,90-1,74 (m, 3H), 1.73- 1,64 (m, 1H), 1,63-1,33 (m, 10H), 1,32-1,19 (m, 1H), 1,14-1,03 (m, 1H), 1,01 (s, 3H), 0,99-0,93 (m, 1H), 0,86 (s, 3H).
Preparación de compuesto 1-3. A una solución de compuesto 1-2 (32 g, 96 mmoles) en CH2Ch seco (1200 ml) se añadió reactivo de Dess-Martin (81 g, 192 mmoles) en porciones a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 3 h. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La fase orgánica se lavó con solución hipersalina (500 ml) y se secó sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó, proporcionando el producto en bruto 1-3 (33,0 g, 100%), que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN 1H: (400 MHz, CDCk) 8 5,34 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,77-4,00 (m, 4H), 3,19-3,39 (m, 1H),2,83 (dd, J=16,44, 2,13 Hz, 1H), 2,38-2,59 (m, 1H), 2,21-2,37 (m, 1H), 1,95-2,09 (m, 3H), 1,54-1,73 (m, 4H), 1.74- 1,90 (m, 2H), 1,37-1,51 (m, 3H), 1,21-1,34 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 0,98-1,12 (m, 1H), 0,83-0,93 (m, 3H).
Preparación de MAD. A una solución de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (40 g, 180 mmoles) en tolueno (200 ml) se añadió una solución de AlMe3 (45 ml, 90 mmoles, 2 M en hexano) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h y se utilizó en forma de una solución de MAD en tolueno en la etapa siguiente sin ninguna purificación.
Preparación de compuesto 1-4. A una solución de MAD (90 mmoles, recién preparada) en tolueno (200 ml) se añadió gota a gota una solución de compuesto 1-3 (10 g, 30 mimóles) en tolueno (80 ml) a -78°C durante un periodo de 1 h bajo nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de C ^M gB r (30 ml, 90 mmoles, 1,0 M en tolueno) a -78°C. La mezcla de reacción se calentó a -40°C y se sometió a agitación a dicha temperatura durante 3 h. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) mostró que se había consumido por completo el material de partida. La mezcla se vertió en solución saturada de NH4Cl (200 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml x 2). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó, proporcionando producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=15:1), proporcionando el compuesto 1-4 (4 g, 38%) en forma de polvos blancos. RMN 1H: (400 MHz, CDCla) 8 5,30 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,75-4,04 (m, 4H), 2,42 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,88-2,12 (m, 3H), 1,73-1,86 (m, 2H), 1,64-1,72 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 4H), 1,35-1,51 (m, 4H), 1,19-1,32 (m, 1H), 1,12-1,18 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 0,99-1,03 (m, 3H), 0,92-0,98 (m, 1H), 0,86 (s, 3H).
Preparación de compuesto 1-5. A una solución de compuesto 1-4 (6,0 g, 17,3 mmoles) en THF (200 ml) se añadió solución acuosa de HCl (35 ml, 1 M) y acetona (35 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) indicó que la reacción se había completado. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó bajo presión reducida, proporcionando 1-5 (5,2 g, 99,2%). RMN 1H: (400 MHz, CDCla) 8 5,27 (d, J=6 , 8 Hz, 1H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,09-1,84 (m, 4 H), 1,82-1,57 (m, 6 H), 1,50-1,35 (m, 4H), 1,26-1,08 (m, 4H), 1,05 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,86 (s, 3 H).
Preparación de compuesto 1-6. A una solución de Pt^PEtBr (12,25 g, 33,00 mmoles) en THF seco (15 ml) se añadió gota a gota una solución de t-BuOK (3,70 g, 33,00 mmoles) en THF seco (10 ml) bajo N2 a 0°C. La reacción se desactivó con solución saturada de NH4Cl (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=12:1), proporcionando 1-6 (900 mg, 90,9%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 5,32 (d, J=5,2Hz, 1H), 5,15-5,12 (m, 1H), 2,44-2,30 (m, 3H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,81-1,45 (m, 14H), 1,30-1,15 (m, 3 H), 1,12 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,95-1,01 (m, 1H), 0,90 (s, 3H).
Preparación de compuesto 1-7. A una solución de compuesto 1-6 (1,00 g, 3,20 mmoles) y propiolato de metilo (0,67 g, 8,00 mmoles) en CH2Cl2 seco (15 ml) se añadió gota a gota una solución de Et2AlCl (12,8 ml, 12,8 mmoles, 1 M en tolueno) bajo agitación a 0°C. A continuación, la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 20 h. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=5:1) indicó que el material de partida se había consumido por completo. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=5:1) indicó que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se refrescó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (30 ml x 2). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=1 0 :1 ), proporcionando 1-7 (1,00 g, 78,7%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 6,97-6,91 (m, 1 H) 5,82 (d, J=16 Hz, 1 H), 5,42-5,41 (m, 1H),5,32 (d, J=5,2Hz, 1H), 3,73 (s, 3 H), 3,04-3,00 (m, 1 H), 2,43 (d, J=12,8 Hz, 1H), 2,11-1,97 (m, 3H), 1,88-1,50 (m, 12H), 1,40-1,20 (m, 3 H), 1,21-1,26 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,78 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Preparación de compuesto 1-8. A una solución de compuesto 1-7 (1,75 g, 4,4 mmoles) en THF seco (20 ml), se añadió gota a gota DIBAL-H 81 M en THF, 22 ml, 22,0 mmoles) a -78°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 30°C y después se agitó durante 2 h a 30°C. La reacción se refrescó con la adición de H2O (2 ml), se diluyó con EtOAc (200 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (50 ml x 3). Los filtrados agrupados se concentraron al vacío, proporcionando el producto en bruto (1,6 g, 98%), que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación de compuesto 1-9. Una mezcla de 1-8 (1,6 g, 4,3 mmoles) y MnO2 (7,5 g, 86,0 mmoles) en CH2Ch (50 ml) se sometió a agitación a 30°C durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con CH2Ch (50 ml x 3). Los filtrados agrupados se concentraron a sequedad, proporcionando el producto en bruto (1,3 g, 82%), que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN 1H: (400 MHz, CDCls) 8 9,54 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,84-6,78 (dd, J1=15,6 Hz, J2=7,6 Hz, 1H), 5,54-5,49 (dd, J1=15,6 Hz, J2=7 , 6 Hz, 1H), 5,45-5,44 (m, 1H), 5,32 (d, J=5,2Hz, 1H), 3,19-3,12 (m, 1 H), 2,42 (d, J=12,8 Hz, 1H), 2,14-2,08 (m, 1H), 2,00-1,52 (m, 13H), 1,42-1,35 (m, 3H), 1,24 (d, J=6 , 8 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).
Preparación de compuesto 1-10. A una suspensión de 1-9 (600 mg, 1,63 mmoles) y CsF (120 mg, 0,82 mmoles) en tolueno/THF (18 ml, 8/1) se añadió TMSCF3 (2,4 ml, 16,3 mmoles) y la mezcla se sometió a agitación a 20°C, a temperatura ambiente, bajo nitrógeno. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3/1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se añadió una solución de TBAF (6 , 8 ml, 1 M en THF) y la mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con MTBE (200 ml), se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (30 ml x 3) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=12:1), proporcionando 1-10 (300 mg, 42%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCta) 8 5,97-5,91 (dd, J1=15,6 Hz, J?=7,6 Hz, 1H), 5,54-5,49 (dd, J1=15,6 Hz, J?=6 , 8 Hz, 1H), 5,42­ 5,38 (m, 1H), 5,30 (d, J=5,2 Hz, 1H), 4,44-4,36 (m, 1 H), 2,97-2,94 (m, 1 H), 2,42 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,88-1,64 (m, 6 H), 1,40-1,32 (m, 3H), 1,26-1,21 (m, 2H), 1,17 (d, J=6 , 8 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,00­ 0,95 (m, 2H), 0,79 (s, 3H).
Preparación de compuesto 1-11. Una mezcla de 1-10 (40 mg, 0,09 mimóles) y Pd/C al 5% (10 mg) en EA (10 ml) se hidrogenó durante 2 h a 30°C bajo 1 atm de presión de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EA (10 ml x 3). Los filtrados agrupados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: PE/EA=8:1), proporcionando 1-11 (20 mg, 50%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 5,31 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,87-3,86 (m, 1H),2,42 (d, J=12,8 Hz, 1H), 2,15-2,12 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 3H), 1,86-1,41 (m, 16H), 1,38-1,11 (m, 5H), 1,11 (s, 3H), 1,08­ 1,04 (m, 1H),1,01 (s, 3H), 0,95 (d, J=6 , 6 Hz, 3H), 0,69 (s, 3H).
Preparación de los compuestos 1-13y 1-14. Se obtuvo 1-13 (120 mg, 40%) y 1-14 (120 mg, 40%) mediante purificación por CFS a partir de 1-10 (300 mg, 0,814 mmoles). Se confirmó la configuración de 1-13 y 1-14 mediante el método de Mosher.
Preparación de compuesto 1-15. Una mezcla de 1-13 (120 mg, 0,27 mmoles) y Pd/C al 5% (20 mg) en EtOAc (10 ml) se hidrogenó durante 20 h a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EA (10 ml x 3). Los filtrados agrupados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=8 / 1 ), proporcionando 1-15 (70 mg, 59%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (400 m Hz , CDCla) 8 5,30 (d, J=5,2 Hz, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 2,42 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,02-1,29 (m, 18H), 1,28-1,08 (m, 6 H), 1,03 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,97 (d, J=6 , 8 Hz, 3H), 0,73 (s, 3H).
Preparación de compuesto 1-17. Una mezcla de 1-14 (120 mg, 0,27 mmoles) y Pd/C al 5% (20 mg) en EtOAc (10 ml) se hidrogenó durante 20 h a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EA (10 ml x 3). Los filtrados agrupados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=8 / 1 ), proporcionando 1-17 (71 mg, 59%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (400 m Hz , CDCh) 8 5,27 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 2,42 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,03-1,28 (m, 19H), 1,25-1,03 (m, 5H), 1,03 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,97 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,73 (s, 3H).
E je m p lo 2.
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Preparación de 2-2. A una solución de MAD (28,87 mimóles, recién preparada) en tolueno (20 ml) se añadió gota a gota una solución de 2-1 (4 g, 9,62 mmoles) en tolueno (20 ml) a -78°C durante un periodo de 1 h bajo nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de EtMgBr (29 ml, 28,87 mmoles, 1,0 M en tolueno) a -78°C. La mezcla de reacción se calentó a -40°C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NH4Cl (200 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml x 2). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó, proporcionando producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=15:1), proporcionando el producto 2-2 (2,0 g, 47,6%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 5,28 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,45-2,34 (m, 3H), 2,04-1,95 (m, 3H), 1,94­ 1,61 (m, 4H), 1,62-1,60 (m, 2H), 1,53-1,26 (m, 10H), 1,19-1,01 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 0,98-0,90 (m, 4H), 0,85 (t, J=6 , 8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de 2-3. A una suspensión de LiAlH4 (852,6 mg, 22,43 mmoles) en THF (20 ml) se añadió 2-2 (2,0 g, 4,48 mmoles) a -78°C; a continuación, la solución se sometió a agitación a -78°C durante 2 horas. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NaOH (2 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó, proporcionando producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=2 0 :1 ), proporcionando el producto 2-3 (600 mg, 35%) en forma de unos polvos blancos. Rm N 1H: (400 MHz, CDCh) 8 9,78 (s, 1h ), 5,28 (d, J=5,2 Hz, 1H), 2,51-2,22 (m, 3H), 2,03-1,91 (m, 3H), 1,89-1,73 (m, 3H), 1,67-1,61 (m, 2H), 1,65-1,629 (m, 1H), 1,50­ 1,21 (m, 10H), 1,19-1,06 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 1,01-0,99 (m, 1H), 0,98-0,93 (m, 4H), 0,87 (t, J=6 , 8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de 2-4. A una suspensión de 2-3 (0,3 g, 0,78 mmoles) y CsF (0,06 g, 0,39 mmoles) en tolueno/THF (18 ml, 8/1) se añadió TMSCF3 (1,2 ml, 7,8 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrógeno. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3/1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se añadió una solución de TBAF (7,8 ml, 7,8 mmoles, 1 M en THF) y la mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metil éter terc-butílico (30 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml x 3) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente:éter de petróleo:acetato de etilo=20/1), proporcionando 2-4 (80 mg, 22%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 5,29 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,87-3,84 (m, 1H), 2,36 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,05-1,95 (m, 3H), 1,86-1,61 (m, 6 H), 1,54-1,06 (m, 17H), 1,03 (s, 3H), 1,02-0,91 (m, 5H), 0,85 (t, J=6 , 8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de 2-5 y 2-6. Una mezcla de 2-4 (0,07 g, 0, 15 mmoles) y Pd/C al 10% (20 mg) en EtOAc (10 ml) se hidrogenó durante 36 h a 50°C bajo H2O (344738 Pa) (50 psi). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (20 ml x 3). Los filtrados agrupados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=25:1), proporcionando 2-5 (25 mg, 35,7 %) y 2-6 (20 mg, 28,6 %) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H (2­ 5): (400 MHz, CDCh) 8 3,87-3,82 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,86-1,58 (m, 6 H), 1,56-1,17 (m, 16H), 1,13-0,96 (m, 6 H), 0,93 (d, J=6 ,8 Hz, 3H), 0,88 (t, J=6 , 8 Hz, 3H), 0,86-0,84 (m, 1H), 0,83 (s, 3H), 0,67-0,61 (m, 4H), RMN 1H (2-6): (400 MHz, CDCh) 8 3,83-3,76 (m, 1H), 1,95-1,52 (m, 10H), 1,43-0,98 (m, 22H), 0,89 (s, 3H), 0,88-0,82 (m, 6 H), 0,59 (s, 3H).
Preparación de 2-14. A una solución de MAD (91 mmoles, recién preparada) en tolueno (200 ml) se añadió gota a gota una solución de compuesto 2-13 (10 g, 30 mmoles) en tolueno ( 8 0 ml) a -78°C durante un periodo de 1 h bajo nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de EtMgBr (30 ml, 91 mmoles, THF 1,0 M) a -78°C. La mezcla de reacción se calentó a -40°C y se sometió a agitación a esta temperatura durante 3 h. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3: 1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) mostró que el materiales de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NH4Cl (200 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml x 2). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó, proporcionando producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=15:1), proporcionando el compuesto 2-14 (4 g, 40%) en forma de polvos blancos.
Preparación de 2-15. A una solución de compuesto 2-14 (4,0 g, 111 mmoles) en THF (200 ml) se añadió solución acuosa de HCl (35 ml, 1 M) y acetona (35 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 20°C a temperatura ambiente. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) indicó que la reacción se había completado. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó bajo presión reducida, proporcionando 2-15 (3 g, 8 8 %) en forma de sólido blanco.
Preparación de 2-16. A una suspensión de PhPEtBr (15,8 g, 42,6 mmoles) en THF seco (50 ml) se añadió gota a gota una solución de t-BuOK (4,8 g, 42,6 mmoles) en THF seco (20 ml) bajo N2 a 0°C. La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1,5 h. A continuación, se añadió una solución de 2-15 (2,7 g, 8,5 mmoles) en THF (20 ml) gota a gota y la mezcla resultante se sometió a agitación a 80°C durante 16 h. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) indicó que el material de partida se había consumido por completo. La reacción se desactivó con solución saturada de NH4Cl (100 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=12:1), proporcionando 2-16 (1,8 g, 64%) en forma de un sólido blanco.
Preparación de 2-17. A una solución de compuesto 2-16 (1,8 g, 5,5 mmoles) y propiolato de metilo (1,1 g, 13,7 mmoles) en CH2Cl2 seco (20 ml) se añadió gota a gota una solución de Et2AlCl (22 ml, 22 mmoles, 1 M en tolueno) bajo agitación a 0°C. A continuación, la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 20 h. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=5:1) indicó que el material de partida se había consumido por completo. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=5:1) indicó que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se refrescó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 mL) y se extrajo con CH2Ch (30 ml x 2). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=10:1), proporcionando 2-17 (2,0 g, 8 8 %) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (300 MHz, CDCh) 8 6,99-6,92 (m, 1 H) 5,84 (d, J=10,5 Hz, 1 H), 5,45-5,41 (m, 1H), 5,32 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 3 H), 3,06-2,99 (m, 1 H), 2,38 (d, J=12,6 Hz, 1H),2,14-1,67 (m, 10H), 1,54-1,25 (m, 7H), 1,21 (d, J=6 , 8 Hz, 3H), 1,15 -0,99 (m, 5H), 0,87(t, J=7,2 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H).
Preparación de 2-18. A una solución de compuesto 2-17 (2,2 g, 5,3 mmoles) en THF seco (20 ml), se añadió gota a gota DIBAL-H (1 M en THF, 22 ml, 27,0 mmoles) a -78°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 30°C y después se agitó durante 2 h a 30°C. La reacción se refrescó con la adición de agua (3 ml), se diluyó con EtOAc (200 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (50 ml x 3). Los filtrados agrupados se concentraron al vacío, proporcionando 1,9 g del producto en bruto, que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. Una mezcla del producto en bruto (1,9 g, 4,9 mmoles) y MnO2 (8 , 6 g, 98 mmoles) en CH2Cl2 (50 ml) se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con CH2Ch (50 ml x 3). Los filtrados agrupados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=15:1), proporcionando 2-18 (1,5 g, 79%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 9,55-9,53 (m, 1H), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,15-6,09 (m, 1H), 5,45-5,41 (m, 1H), 5,30 (d,J=5,2Hz, 1H), 3,15-3,14 (m, 1 H), 2,36 (d, J=13,2 Hz, 1H),2,10-2,03 (m, 3H), 1,90-1,60 (m, 9H), 1,59-1,27 (m, 7H), 1,24 (d, J=6 , 8 Hz, 3H), 1,10-1,22 (m, 6 H), 0,87-0,83 (m, 4H), 0,80 (s, 3H).
Preparación de 2-19. A una suspensión de 2-18 (1,5 g, 3,92 mmoles) y CsF (0,3 g, 1,96 mmoles) en tolueno/THF (22 ml, 9/1) se añadió TMSCF3 (5,8 ml, 39,2 mmoles) y la mezcla se sometió a agitación a 20°C, a temperatura ambiente, bajo nitrógeno. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3/1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se añadió una solución de TBAF (39,2 ml, 39,2 mmoles, 1 M en THF) y la mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con MTBE (200 ml), se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (30 ml x 3) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=25:1), proporcionando 2-19 (0,65 g, 37%) en forma de un sólido blanco.
Preparación de 2-20 y 2-21. Se obtuvo 2-20 (210 mg, 32%) y 2-21 (210 mg, 32%) mediante purificación por CFS a partir de 2-19 (650 mg, 1,44 mmoles). Se confirmó la configuración de 2-20 y 2-21 mediante el método de Mosher. RMN 1H (2-20): (400 MHz, CDCla) 8 5.92 (dd, Ji=15,6 Hz, J2=7 , 2 Hz, 1H), 5,53(dd, Ji=15,6 Hz, Ja=7,2 Hz, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 5,30 (d, J=5,2 Hz, 1H), 4,43-4,40 (m, 1 H), 2,95-2,94 (m, 1 H), 2,37 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,09-1,98 (m, 4H), 1,87-1,18 (m, 18H), 1,16 (d, J=6 , 8 Hz, 3H), 1,12-0,97 (m, 6 H), 0,85 (t, J=6 , 8 Hz, 3H), 0,78 (s, 3H), RMN 1H (2-21): (400 MHz, CDCh) 8 5,95 (dd, Ji=15,6 Hz, J2=7 , 2 Hz, 1H), 5,53 (dd, Ji=15,6 Hz, Ja=6 , 8 Hz, 1H), 5,39-5,36 (m, 1H), 5,30 (d, J=5,2 Hz, 1H), 4,44-4,41 (m, 1 H), 2,99-2,92 (m, 1 H), 2,37 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,10-1,98 (m, 4H), 1,87­ 1,25 (m, 18H), 1,16 (d, J=6 , 8 Hz, 3H), 1,09-0,99 (m, 6 H), 0,85 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H).
Preparación de 2-7. Una mezcla de 2-20 (200 mg, 0,44 mmoles) y Pd/C al 5% (50 mg) en EtOAc (20 ml) se hidrogenó durante 72 h a 30°C bajo H2 (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EA (10 ml x 3). Los filtrados agrupados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=25:1), proporcionando 2-7 en bruto, que se purificó mediante pre-HPLC, proporcionando 2-7 (64 mg, 52%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H (2-7): (400 MHz, CDCh) 8 5,29 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 2,36 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,05-1,60 (m, 11H), 1,53 -1,06 (m, 15H), 1,03 (s, 3H), 1,02-0,89 (m, 5H), 0,85 (t, Ji=14,8 Hz, Ja=7,2 Hz, 3H), 0,69 (s, 3H).
Preparación de 2-8. Una mezcla de 2-21 (200 mg, 0,44 mmoles) y Pd/C al 5% (50 mg) en EtOAc (20 ml) se hidrogenó durante 72 h a 30°C bajo H2 (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EA (10 ml x 3). Los filtrados agrupados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=25/1), proporcionando 2-8 (105 mg, 52%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) 8 5,29 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 2,36 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,05-1,95 (m, 4H), 1,86-1,60 (m, 7H), 1,54 -1,08 (m, 15H), 1,03 (s, 3H), 1,01-0,90 (m, 5H), 0,85 (t, J=6 , 8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de 2-10 y 2-12. Una mezcla de 2-8 (30 mg, 0,067 mmoles) y Pd/C al 10% (10 mg) en EtOAc (10 ml) se hidrogenó durante 20 h a 50°C bajo H2 (344738 Pa). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EA (20 ml x 3). Los filtrados agrupados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente:éter de petróleo:acetato de etilo=25:1), proporcionando 2-10 (11 mg, 37%) y 2-12 (7 mg, 23%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H (2-10): (400 MHz, CDCh) 8 3,85­ 3,82 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,84-1,59 (m, 6 H), 1,56-1,20 (m, 14H), 1,14-0,96 (m, 7H), 0,93 (d, J=6 , 8 Hz, 3H), 0,88-0,84 (m, 4H), 0,83 (s, 3H) 0,67-0,61 (m, 4H), RMN 1H (2-12): (400 MHz, CDCl3) 8 3,89-3,80 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 2H), 1,91 -1,66 (m, 6 H), 1,52-1,01 (m, 23H), 0,97 (s, 3H), 0,95-0,90 (m, 6 H), 0,66 (s, 3H).
Ejem plo 3.
Figure imgf000042_0001
Preparación de 3-2. A una suspensión de 3-1 (400 mg, 1,035 mmoles) y CsF (76 mg) en tolueno/THF (20 ml) se añadió TMSCF3 (1,53 ml, 10,35 mmoles) y la mezcla se sometió a agitación a 20°C, a temperatura ambiente, bajo nitrógeno. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3/1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se añadió una solución de TBAF (6 , 8 ml, 1 M en THF) y la mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con MTBE (200 ml), se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (30 ml x 3) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=20:1), proporcionando 3-2 (220 mg, 46%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 55,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 2,44-2,41 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 3H), 1,81-1,67 (m, 5H), 1,65-1,39 (m, 11H), 1,34-1,32 (m, 3H), 1,31­ 1,25 (m, 1H), 1,21-1,10 (m, 3H), 1,12-0,98 (m, 4H), 0,96 (s, 3H), 0,98-0,90 (m, 4H), 0,68 (s, 3H.)
Preparación de 3-3 y 3-4. A una solución de compuesto 3-2 (220 mg, 0,569 mmoles) en EtOAc (10 ml) se añadió Pd/C (20 mg); después, la mezcla se sometió a agitación bajo hidrógeno (344738 Pa) (50 psi) a 50°C durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=2 0 :1 ), proporcionando el producto en bruto 3-3 (100 mg, 38,5 %) y 3-4 (51 mg, 19,3%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H (3-3): (400 MHz, CDCb) 52,01-1,95 (m, 1H), 1,89-1,75 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 9H), 1,52-1,43 (m, 5H), 1,32-1,28 (m, 4H), 1,27-1,20 (m, 7H), 1,17-1,08 (m, 4H), 1,06-0,96 (m, 3H), 0,96-0,91 (m, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,68-0,49 (m, 4H), RMN 1H (3-4): (400 MHz, CDCl3) 52,01-1,95 (m, 1H), 1,89-1,67 (m, 5H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,63-1,36 (m, 8 H), 1,35-1,31 (m, 4H), 1,29-1,24 (m, 4H), 1,22 (s, 3H), 1,28-1,06 (m, 6 H), 0,96 (s, 3H), 0,95-0,92 (m, 3H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de 3-5 y 3-6. El compuesto 3-2 (1,2 g, 2,63 mmoles) se dividió mediante CFS, obteniendo el producto 3­ 5 (400 mg) y 3-6 (400 mg) en forma de polvos blancos (rendimiento total: 66,7%). RMN 1H (3-5): (400 MHz, CDCl3) 5 5,32 (d, J=4,0 Hz, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 3H), 1,90-0,90 (m, 35H), 0,70 (s, 3H). RMN 1H (3-6): (400 MHz, CDCh) 55,32 (d, J=4,0 Hz, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 3H), 1,90-0,92 (m, 35H), 0,70 (s, 3H).
Preparación d e 3.7. A una solución de compuesto 3-6 (300 mg, 0,66 mmoles) en EtOAc ( 8 ml) se añadió Pd/C (al 10%, 200 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó bajo vacío y se purgó con H2 varias veces. A continuación, la mezcla se sometió a agitación bajo H2O (344738 Pa) (50 psi) a 50°C durante 24 h. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (50 ml x 2). Los filtrados agrupados se concentraron a sequedad, proporcionando el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=20:1), proporcionando 3-7 (142 mg, 47%) en forma de sólido blanco. RMN 1H: (3­ 7) (400 MHz, CDCl3) 51,96-1,92 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 5H), 1,55-1,35 (m, 6 H), 1,30-1,20 (m, 12H), 1,20-1,06 (m, 12H), 1,19-0,81 (m, 11H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H), RMN 1H: (3-7A) (400 MHz, CDCb) 5 1,96­ 1,92 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 3H), 1,70-1,57 (m, 2H), 1,55-1,25 (m, 13H), 1,21-1,00 (m, 15H), 0,96-0,86 (m, 8 H), 0,65 (s, 3H)
Preparación de 3.8. A una solución de compuesto 3-5 (300 mg, 0,66 mmoles) en EtOAc ( 8 ml) se añadió Pd/C (al 10%, 200 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó bajo vacío y se purgó con H2 varias veces. A continuación, la mezcla se sometió a agitación bajo H2O (344738 Pa) (50 psi) a 50°C durante 24 h. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (50 ml x 2). Los filtrados agrupados se concentraron a sequedad, proporcionando el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=20:1), proporcionando 3-8 (141,6 mg, 47%) en forma de sólido blanco. RMN 1H: (3­ 8 ) (400 MHz, CDCl3) 5 1,96-1,92 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 5H), 1,55-1,20 (m, 18H), 1,19-0,81 (m, 10H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H), RMN 1H: (3-8A) (400 MHz, CDCI3) 51,97-1,70 (m, 6 H), 1,70-1,57 (m, 2H), 1,50­ 1,30 (m, 13H), 1,25-1,05 (m, 15H), 1,00-0,86 (m, 7H), 0,65 (s, 3H)
Ejemplo 4.
(a)
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
(b)
Figure imgf000043_0003
(c)
Figure imgf000043_0004
Preparación de compuesto 4-2. A una solución de 4-1 (38 g, 101,5 mmoles) en THF (400 ml) a temperatura ambiente se añadió HATU (46,3 g, 121,8 mmoles) y DIPEA (45,9 g, 355,2 mmoles). La mezcla se sometió a agitación durante 1 h y se añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilano (19,8 g, 203 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h adicionales. Se concentró la mezcla de reacción, se vertió en agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre a2SO4 , y se concentró, proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: PE: EA=3:1), proporcionando el producto deseado 4-2 (24 g, 57%), en forma de sólido blanco. RMN 1H: (300 MHz, CDCh) 8 : ppm 5,25 (d, J= 5,2Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,46-3,37 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,70 (s, 1H), 2,40-2,09 (m, 4H), 1,92-1,63 (m, 6 H), 1,44-1,33 (m, 6 H), 1,29­ 1,15 (m, 3H), 1,11-0,93 (m, 5H), 0,90 (s, 3H), 0,85 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,82-0,78 (m, 1H), 0,58 (s, 3H).
Preparación de compuesto 4-3. A una solución de compuesto 4-2 (14 g, 33,52 mmoles, 1,0 eq.) en CH2Ch seco (600 ml) se añadió reactivo de Dess-Martin (28 g, 67,04 mmoles, 2,0 eq.) en porciones a 0°C. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 6,5 h. La CCF (PE: EA=3: 1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se refrescó con solución acuosa saturada de NaHCO3/Na2S2O3=1 : 3 (800 ml). La fase orgánica se lavó con solución hipersalina (500 ml) y se secó sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó, proporcionando el producto en bruto 4-3 (14,0 g, 100%), que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación de compuesto 4-4. A una solución de MAD (101 mmoles, 3,0 eq.) en tolueno, recién preparada mediante adición de una solución de Me3Al (50,5 ml, 101,00 mmoles, 2 M en hexano) a una solución bajo agitación de 2,6-diterc-butil-4-metilfenol (44,4 g, 202 mmoles) en tolueno (200 ml) seguido de agitación durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución de 4-3 (14,0 g, 33,7 mmoles, 1,0 eq.) en tolueno (10 ml) a -78°C bajo nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de MeMgBr (33,7 ml, 101 mmoles, 3,0 eq., 3 M en éter) a -78°C. La mezcla de reacción se calentó a 25°C y se agitó a esta temperatura durante 12 h. La CCF (PE:EA=3:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NH4Cl (200 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó, proporcionando producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: PE: EA=3:1), proporcionando la diana pura (7,5 g, 52%) en forma de polvos blancos. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 5,30 (d, J=5,2Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,50-2,30 (m, 3H), 2,05-1,70 (m, 7H), 1,52-1,30 (m, 9H), 1,20-0,90 (m, 15H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de compuesto 4-5. A una solución de compuesto 4-4 (7,5 g, 17,4 mmoles, 1,0 eq.) en THF (150 ml) se añadió gota a gota una solución de MeMgBr (29 ml, 87 mmoles, 5,0 eq., 3 M en THF) a temperatura ambiente durante un periodo de 30 min bajo nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La CCF (PE:EA=1:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NH4O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml x 2). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó, proporcionando producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: PE: EA=4:1), proporcionando el producto deseado, 4­ 5 (5,2 g, 77%), en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 5,30 (d, J=5,2Hz, 1H), 2,50-2,30 (m, 3H), 2,14 (s, 3H) 2,03-1,93 (m, 3H), 1,87-1,68 (m, 4H), 1,60-1,18 (m, 12H), 1,12 (s, 3H), 1,11-1,03 (m, 1H), 1,01 (s, 3H),1,00-0,94 (m, 1H), 0,91 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de 4-6. A una solución de compuesto 4-5 (300 mg, 0,777 mmoles, 1,0 eq.) en THF (5 ml) se añadió gota a gota una solución de EtMgBr (4,5 ml, 4,5 mmoles, 6,0 eq., 1 M en THF) a temperatura ambiente durante un periodo de 10 min bajo nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 h. La CCF (PE:EA=3:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó, proporcionando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: PE: Ea =8 :1 ), proporcionando el producto 4-6 ( 2 0 0 mg, 62%), en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 5,23 (d, J=5,6Hz, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,00­ 1,55 (m, 7H), 1,50-1,98 (m, 25H), 0,95 (s, 3H), 0,94-0,80 (m, 8 H), 0,62 (s, 3H).
Preparación de 4-7 y 4-8. A una solución de compuesto 4-6 (175 mg, 0,42 mmoles) en EtOAc (10 ml) se añadió Pd/C al 10% (40 mg) bajo argón. La suspensión se desgasificó bajo vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se sometió a agitación bajo H2O (344738 Pa) (50 Psi) a 50°C durante la noche. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EA (20 ml x 3). Los filtrados agrupados se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: PE: EA=8:1), proporcionando el producto 4-7 (84 mg, 48%) y 4-8 (25 mg, 14%), en forma de unos polvos blancos. RMN 1H (4-7): (400 MHz, CDCh) 8 1,98-1,92 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,58-1,20 (m, 21H), 1,20-0,97 (m, 11H), 0,95-0,82 (m, 7H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,61 (m, 4H), RMN 1H (4-8): (400 MHz, CDCh) 8 2,00-1,78 (m, 4H), 1,68-1,63 (m, 1H), 1,57-1,55 (m, 1H), 1,53 -1,35 (m, 10H), 1,32 -1,12 (m, 16H), 1,11 -0,99 (m, 5H), 0,97 (s, 3H), 0,95-0,83 (m, 6 H), 0,67 (s, 3H).
Preparación de 4.9. A una solución de compuesto 10-12 (80 mg, 0,193 mmoles) en EtOAc (20 ml) se añadió Pd/C (al 10%, 20 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó bajo vacío y se purgó con H2 varias veces. A continuación, la mezcla se sometió a agitación bajo H2O (344738 Pa) (50 Psi) a 50°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (5 ml x 2). Los filtrados agrupados se concentraron a sequedad, proporcionando el producto, que se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=12:1 a 10:1), proporcionando 4-9 (40 mg, 50%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H (4-9): (400 MHz, CDCh) 8 2,02-1,93 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,70-0,85 (m, 41H), 0,82 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).
Preparación de 4.10. A una solución de compuesto 10-12A (80 mg, 0,193 mimóles) en EtOAc (20 ml) se añadió Pd/C al 10% (20 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó bajo vacío y se purgó con H2 varias veces. A continuación, la mezcla se sometió a agitación bajo H2O (344738 Pa) (50 Psi) a 50°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (5 ml x 2). Los filtrados agrupados se concentraron a sequedad, proporcionando el producto, que se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=12:1 a 10:1), proporcionando 4-10 (40 mg, 50%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H (4-10): (400 MHz, CDCh) 8 2,02-1,93 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,70-0,85 (m, 41H), 0,82 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).
Preparación de 4-11 y 4-12. Se obtuvo 4-11 (210 mg, 32%) y 4-12 (210 mg, 32%) mediante purificación por CFS a partir de 4-6 (600 mg, 1,44 mmoles). RMN 1H (Isómero 1): (400 MHz, CDCla) 8 5,30 (m, 1H), 2,43-2,40 (d, J=12,4 Hz, 1H), 2,14-1,99 (m, 3H), 1,96-1,68 (m, 3H), 1,68-1,52 (m, 5H), 1,51-1,24 (m, 13H), 1,19-1,09 (m, 8 H), 1,02 (s, 3H), 0,96­ 0,93 (m, 3H), 0,93-0,87 (m, 3H), 0,69 (s, 3H), RMN 1H (Isómero 2): (400 MHz, CDCh) 8 5,30 (m, 1H), 2,44-2,40 (d, J= 14 Hz, 1H), 2,17-1,96 (m, 3H), 1,96-1,67 (m, 3H), 1,67-1,18 (m, 18H), 1,16-1,09 (m, 8 H), 1,06 (s, 3H), 0,96-0,93 (m, 3H), 0,93-0,87 (m, 3H), 0,69 (s, 3H).
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Preparación de compuesto 5-2. A una solución de 5-1 (200 mg, 0,52 mmoles) en tolueno (5 ml) a -78°C se añadió n-PrMgBr (1,3 ml, 2 M en THF, 2,6 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se refrescó con solución acuosa de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró, proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: PE: EA=15:1), proporcionando 5-2 (130 mg, 58 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: (300 MHz, CDCh) 8 : ppm 5,30 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 3H), 1,88-1,66 (m, 3H), 1,63-1,52 (m, 5H), 1,52-1,46 (m, 4H), 1,43-1,41 (m, 1H), 1,41-1,35 (m, 4H), 1,30-1,22 (m, 3H), 1,20-1,14 (m, 4H), 1,13-1,08 (m, 4H), 1,03 (s, 3H), 0,95-0,90 (m, 3H), 0,90­ 0,87 (m, 3H), 0,87-0,85 (m, 1H) 0,68 (s, 3H).
Preparación de 5-3 y 5-4. A una solución de compuesto 5-2 (400 mg, 0,93 mmoles) en EtOAc (20 ml) se añadió Pd/C al 10% (100 mg). A continuación, la mezcla se sometió a agitación bajo hidrógeno (344738 Pa) (50 Psi) a 50°C durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=15:1), proporcionando el producto puro 5-3 (150 mg, 37,3%) y 5-4 (27 mg, 6,7%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H (5-3): (300 MHz, CDCh) 8 1,97-1,94 (m, 1 H), 1,93-1,77 (m, 1 H), 1,67-1,62 (m, 3H), 1,56-1,51 (m, 6 H), 1,47-1,30 (m, 11H), 1,24 (s, 6 H), 1,20 (s, 1H), 1,13 (s, 5H), 1,09-0,99 (m, 4H), 0,94-0,90 (m, 6 H), 0,80 (s, 3H), 0,65 (s, 3H), RMN 1H (5-4): (300 MHz, CDCh) 8 1,98-1,94 (m, 2H), 1,91-1,78 (m, 5H), 1,65-1,51 (m, 5H), 1,47-1,46 (m, 3H), 1,38-1,35 (m, 9H), 1,32-1,30 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 6 H), 1,16-1,10 (m, 4H), 1,06-1,04 (m, 4H), 0,98-0,94 (m, 4H), 0,92-0,89 (m, 6 H), 0,86-0,83 (m, 1H), 0,64 (s, 3H).
Preparación de 5-5 y 5-6. A una solución de compuesto 5-1 (1500 mg, 3,88 mmoles) en THF seco (30 ml) se añadió una solución de n-PrMgBr (11,6 ml, 23,3 mmoles) gota a gota a 0°C. La mezcla se sometió a agitación a 40°C durante 16 h. La CCF (PE/EtOAc=2/1) mostró que se había completado la reacción. La CCF (PE/EtOAc=2/1) mostró que la reacción se había completado. Se añadió solución acuosa saturada de NH4Cl (0 ml) para desactivar la reacción. La solución resultante se separó entre EtOAc (30 ml x 3) y H2O (30 ml). Las capas orgánicas agrupadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc=10/1, proporcionando la mezcla de la pareja diastereomérica (1,1 g) en forma de polvos blancos. La pareja diastereomérica se separó mediante CFS prep., proporcionando 5-6 (380 mg, 22,8%) en forma de un sólido blanco y 5-5 (385 mg, 23,1%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (5-5): (400 MHz, CDCh) 8 5,31-5,30(m, 1H), 2,44-2,41(d, 1H, J = 12,8 Hz), 2,01-1,96 (m, 3H), 1,86-1,69 (m, 3H),1,58-1,25 (m, 16H), 1,14-1,08 (m, 11H), 1,06-0,99 (m, 4H), 0,94-0,91 (m, 6 H), 0,68 (s, 3H), RMN 1H (5-6): (400 MHz, CDCla) 8 5,31-5,30(m, 1H,), 2,44-2,41(d, 1H, J = 12,4 Hz), 2,02-1,96 (m, 3H), 1,87-1,68 (m, 3H), 1,57­ 1,25 (m, 16H), 1,18-1,08 (m, 10H), 1,02-0,99(m, 4H), 0,94-0,91(m, 6 H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de 5-8. Una mezcla de 5-6 (200 mg, 0,464 mmoles) y Pd/C (100 mg, cat.) en EtOAc (30 ml) se hidrogenó bajo 344738 Pa (50 psi) de hidrógeno durante 48 h a 50°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla se lavó con EtOAc (50 ml). El concentrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc=20/1, proporcionando 5-8 (111,3 mg, 55,4%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (5-8) (400 MHz, CDCh), 8 (ppm) 1,97-1,94 (d, 1H, J=12,0 Hz), 1,83-1,78 (m, 1H), 1,65­ 1,61 (m, 3H), 1,50-1,24 (m, 20H), 1,13-1,00 (m, 11H), 0,94-0,85 (m, 7H), 0,80 (s, 3H), 0,68-0,65 (m, 4H), RMN 1H (5-8 A) (400 MHz, CDCh), 8 (ppm) 1,98-1,95 (d, 1H, J=11,2 Hz), 1,88-1,80 (m, 3H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,51-1,47 (m, 1H), 1.40- 1,31 (m, 12H), 1,28-1,20(m, 8 H), 1,16-1,01 (m, 11H), 0,96-0,80 (m, 10H), 0,65 (s, 3H).
Preparación de 5-7. Una mezcla de 5-5 (200 mg, 0,464 mmoles) y Pd/C (100 mg, cat.) en EtOAc (30 ml) se hidrogenó bajo 344738 Pa (50 psi) de hidrógeno durante 48 h a 50°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla se lavó con EtOAc (50 ml). El concentrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc=20/1, proporcionando 5-7 (118,5 mg, 59,0%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (5-7) (400 MHz, CDCh), 8 (ppm) 1,97-1,94 (d, 1H, J=12,8 Hz), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,71­ 1,61 (m, 3H), 1,51-1,24 (m, 20H), 1,13-1,00 (m, 11H), 0,94-0,85 (m, 7H), 0,80 (s, 3H), 0,68-0,65 (m, 4H), RMN 1H (5-7A) (400 MHz, CDCh), 8 (ppm) 1,98-1,95 (d, 1H, J=11,2 Hz), 1,88-1,79 (m, 3H), 1,65-1,59 (m, 1H), 1,52-1,47 (m, 1H), 1.41- 1,31 (m, 11H), 1,27-1,22 (m, 9H), 1,13-1,11 (m, 7H), 1,06-1,01 (m, 4H), 0,96-0,90 (m, 10H), 0,65 (s, 3H).
Ejemplo 6.
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Preparación de 6-2. A continuación, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla se refrescó con solución de NH4Cl (20 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: PE: EA=10:1), obteniendo 6-2 (100 mg, 59%). RMN 1H: (400 MHz, CDCls) 55,89-5,82 (m, 1H), 5,31 (d, J=5,2Hz, 2H), 5,15-5,09 (m, 2H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,22-2,20 (d, J=7,6Hz, 2H), 2,04-1,96 (m, 3H), 1,95-1,57 (m, 3H), 1,54-1,24 (m, 12H), 1,19­ 1,11 (m, 5H), 1,09-1,05 (m, 6 H), 1,03 (s, 3H), 0,98-0,92 (m, 5H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de 6-3. A una solución de 9-BBN (3,2 ml, 1,6 mimóles, 2 M en THF) se añadió gota a gota una solución de 6-2 (70 mg, 0,16 mmoles) en THF (2 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se sometió a agitación durante 12 horas. La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se agitó durante 12 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió solución acuosa de NaOH (al 10%) (2 ml) seguido de H2O2 (al 30%, 1 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica agrupada se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, proporcionando producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=2:1), proporcionando 6-3 (30 mg, 42%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: (300 MHz, CDCh) 8 : 5,30 (d, J=5,2Hz, 1H), 3,68-3,65 (m, 2H), 2,43­ 2,39 (m, 1H), 2,03-1,80 (m, 6 H), 1,79-1,62 (m, 6 H), 1,47-1,36 (m, 5H), 1,32-1,25 (m, 7H), 1,17-1,13 (m, 4H), 1,11-1,07 (m, 6 H), 10,5-0,98 (m, 4H), 0,94-0,90 (m, 5H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de 6-4 y 6-5. Una mezcla de 6-1 (1,0 g, 2,59 mmoles) y Pd/C al 10% (140 mg) en EtOAc (30 ml) se hidrogenó durante 16 h a 50°C bajo H2 (344738 Pa). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EA (20 ml x 3). Los filtrados agrupados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=15:1), proporcionando 6-4 (500 mg, 49,5%) y 6-5 (200 mg, 19,8%) en forma de sólido blanco.
Preparación de 6-6. A una solución de 6-4 (70 mg, 0,18 mmoles) en THF seco (2 ml) a -78°C se añadió CaHsMgBr (1,1 ml, 1,08 mmoles) gota a gota bajo N2. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente gradualmente y se sometió a agitación durante 12 h. La reacción se desactivó con NH4Cl acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=15: 1), proporcionando el producto puro 6 - 6 (40 mg, 51,9%), en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (300 MHz, CDCla) 8 : ppm 5,92-5,79 (m, 1H), 5,15 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 5,11 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 2,21 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 1,97-1,75 (m, 5H), 1,67-1,34 (m, 19H), 1,30-0,94 (m, 11H), 0,91 (d, J= 6,3 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,69-0,61 (m, 4H).
Preparación de 6-7y 6-8. Se dividió el compuesto 6-2 (400 mg, 0,849 mmoles) mediante CFS, obteniendo 6-7 (96 mg) y 6 - 8 (162 mg) en forma de polvos blancos (rendimiento total: 65%). RMN 1H (6-7) (400 MHz, CDCh), 8 5,90-5,81 (m, 1H), 5,31 (d, J=5,2Hz, 1H), 5,20-5,09 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,04-0,90 (m, 36H), 0,68 (s, 3H), RMN 1H (6 -8 ) (400 MHz, CDCh) ,8 5,90-5,80 (m, 1H), 5,31 (d, J=5,2Hz, 1H), 5,21-5,09 (m, 2H), 2,45-2,34 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,04-0,89 (m, 36H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de 6-6-Bz. A una solución de 6 - 6 (100 mg, 0,23 mmoles) en piridina (3 ml) se añadió BzCl (64,4 mg, 0,46 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 12 horas. La CCF mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se refrescó con agua acuosa saturada y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica agrupada se lavó con HCl 1 M (30 ml) y solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=80:1), proporcionando 6 -8 -Bz (60 mg, 48%) en forma de un sólido blanco.
Preparación de 6-11-Bz. El compuesto 6 -6 -Bz (60 mg, 0,11 mmoles) se dividió mediante CFS, obteniendo 6-11-Bz (40 mg, 6 6 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 7,99-7,98 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,53-7,49 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,42-7,38 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,22-2,20 (d, J=7,6 Hz, 2H), 1,98-1,57 (m, 11H), 1,54-1,26 (m, 16H), 1,15 (s, 3H), 1,12-1,10 (m, 6 H), 0,92-0,91 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,64-0,60 (m, 4H)
Preparación de 6-11. A una solución de compuesto 6-11-Bz (40 mg, 0,075 mmoles) en un solvente mixto de THF (2 ml) y MeOH (1 ml) se añadió una solución de LiOH (90 mg, 3,75 mmoles) en H2O (1 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante 3 días. La CCF mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica agrupada se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=8:1), proporcionando 6-11 (23 mg, 71%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCta) 8 5,86-5,84 (m, 1H), 5,13-5,09 (m, 2H), 2,21-2,19 (d, J=7,6 Hz, 2H), 1,84-1,25 (m, 19H), 1,24 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,13-1,09 (m, 7H), 0,91-0,90 (d, J=6 , 8 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,64-0,60 (m, 4H)
E je m p lo 7.
(a)
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
Preparación de compuesto 7-2. A una solución de 7-1 (193 mg, 0,5 mmoles, 1,0 eq.) en THF seco (3 ml), se añadió gota a gota a -78 °C n-BuLi (1,6 ml, 4 mmoles, 8,0 eq.). La mezcla resultante se sometió a agitación durante 0,5 h y después se dejó que la temperatura se elevase hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación a esta temperatura durante 18 h adicionales. La CCF (PE/EA=5/1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se refrescó con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: PE: EA=20:1), proporcionando el producto 7-2 (85 mg, 38,6%), en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (400 MHz, CDCls) 5 5,31 (d, J=5,2 Hz, 1H), 2,41 (d, J=13,2Hz, 1H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,94-1,62 (m, 42H), 1,52-1,22 (m, 17H), 1,22-1,20 (m, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04-1,00 (m, 3H), 1,00-0,85 (m, 9H), 0,67 (s, 3H).
Preparación de compuesto 7-3. Una mezcla de 7-2 (100 mg, 2,59 mmoles) y Pd/C al 10% (140 mg) en EtOAc (30 ml) se hidrogenó durante 16 h a 50°C bajo H2 (344738 Pa) (50 psi). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EA (20 ml x 3). Los filtrados agrupados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=15:1), proporcionando 7-3 (35 mg, 35%) y 7.3A (19 mg, 19%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H (7-3): (400 MHz, CDCls) 52,02-1,92 (m, 1 H), 1,90-1,77 (m, 1 H), 1,70-1,38 (m, 14 H), 1,36-1,29 (m, 6 H), 1,28-1,20 (m, 8 H), 1,20-1,08 (m, 6 H), 1,07-0,96 (m, 4 H), 0,96-0,84 (m, 7 H), 0,82 (s, 3 H), 0,70-0,60 (m, 4 H), RMN 1H (7-3A): (400 MHz, CDCh) 5 1,98-1,80 (m, 4 H), 1,67-1,48 (m, 6 H), 1,45-1,33 (m, 9 H), 1,32-1,23 (m, 10H), 1,22-1,18 (m, 4 H), 1,17-1,10 (m, 6 H), 1,10-0,97(m, 4 H), 0,94 (s, 3 H), 0,93-0,87 (m, 6 H), 0,64 (s, 3 H).
Preparación de 7-4 y 7-5. A una solución de 7-1 (1,5 g, 3,8 mmoles) en THF seco (15 ml), se añadió gota a gota n-BuLi (12,5 ml, 31 mmoles, 2,5 M en THF) a -78°"C. La mezcla resultante se sometió a agitación a esta temperatura durante 0,5 h y después se dejó que la temperatura se elevase hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación a esta temperatura durante 18 h adicionales. La CCF (PE/EA=5/1) mostró que la reacción se había completado. La CCF (PE/EA=5/1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se refrescó con solución acuosa saturada de n H4CI y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina ( 1 0 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: PE: EA=20:1), proporcionando 7-2 (800 mg, 46,4%) en forma de polvos blancos, que se dividieron mediante CFS, proporcionando 7-4 (207 mg) y 7-5 (360 mg) en forma de polvos blancos. RMN 1H (7-4): (400 MHz, CDCls) 55,38-5,29 (m, 1 H), 2,44 (d, 1H, J=12,5 Hz), 2,04-1,69 (m, 6 H), 1,57-1,25 (m, 18H), 1,20­ 0,89 (m, 23H), 0,70 (s, 3H), RMN 1H (7-5): (400 MHz, CDCls) 55,32 (s, 1H), 2,44 (d, 1H, J=12,3 Hz), 2,08-1,68 (m, 6 H), 2,55-1,25 (m, 17H), 2,22-0,85 (m, 24H), 0,70 (s, 3H).
Preparación de 7-6. A una solución de 7-4 (0,17 g, 0,38 mmoles) en 15 ml de EtOH se añadió Pd/C (100 mg); después, la mezcla de reacción se sometió a agitación bajo hidrógeno (344738 Pa) (50 psi) a 50°C durante 24 h. La solución resultante se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con (PE: EA=20:1), proporcionando 7-6 (40 mg, rendimiento: 23,42%) en forma de sólido blanco. RMN 1H (7-6) (400 MHz, CDCh), 51.97-1.94 (m, 1H,), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.56-1.23 (m, 21H), 1.23-0.86 (m, 19H), 0.81 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
Preparación de 7-7. A una solución de 7-5 (0,23 g, 0,52 mmoles) en 15 ml de EtOH se añadió Pd/C (200 mg); después, la mezcla de reacción se sometió a agitación bajo hidrógeno (344738 Pa) (50 psi) a 50°C durante 24 h. La solución resultante se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con (PE: EA=20:1), proporcionando 7-7 (70 mg, rendimiento: 30,3%) en forma de sólido blanco. RMN 1H (7-7) (400 MHz, CDCh), 5 (ppm) 1,99-1,92 (m, 1H,), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,70-1,52 (m, 6 H), 1,46-1,20 (m, 21H), 1,18-0,87 (m, 20H), 0,81 (s, 3H), 0,65 (s, 3H).
Ejemplo 8.
(a)
Figure imgf000050_0001
Preparación de 8-2. A una solución de compuesto 8-1 (100 mg, 0,25 mmoles) en tolueno ( 8 ml) se añadió gota a gota una solución de i-PrMgBr (1,5 ml, 1,5 mmoles, 1 M en THF) a temperatura ambiente durante un periodo de 10 min bajo nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 h. La CCF mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NH4O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó, proporcionando producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=8 :1 ), proporcionando el producto 8-2 ( 66 mg, 59,46%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 5,30 (d, J=5,2Hz, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,04-1,55 (m, 3H), 1,88-1,66 (m, 5H), 1,58-1,13 (m, 15H), 1,11 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,96-0,90 (m, 6 H), 0,90-0,86 (m, 3H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de 8-3 y 8-4. A una solución de compuesto 8-2 (60 mg, 0,14 mmoles) en EtOAc (15 ml) se añadió Pd/C al 10% (20 mg) bajo argón. La suspensión se desgasificó bajo vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se sometió a agitación bajo H2 (344738 Pa) (50 Psi) a 50°C durante la noche. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EA (20 ml x 3). Los filtrados agrupados se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=10:1), proporcionando 8-3 (27 mg, 45%) y 8-4 (9 mg, 15%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H (8-3): (400 MHz, CDCla) 8 1,97-1,94 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,74-1,42 (m, 12H), 1,48-1,20 (m, 12H), 1,18-1,09 (m, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,02-0,98 (m, 2H), 0,93-0,88 (m, 6 H), 0,88-0,86 (m, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,63 (s, 3H), RMN 1H (8-4): (400 MHz, CDCla) 81,98-1,95 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 3H), 1,75-1,54 (m, 7H), 1,48-1,24 (m, 16H), 1,23 (s, 3H), 1,19-1,11 (m, 4H), 1,08 (s, 4H), 0,95 (s, 3H), 0,94-0,88 (m, 6 H), 0,88-0,86 (m, 3H), 0,63 (s, 3H).
Preparación de 8-7 y 8-8. A una solución de compuesto 8-1 (1500 mg, 3,88 mmoles) en THF seco (30 ml) se añadió gota a gota una solución de i-PrMgCl (11,6 ml, 23,3 mmoles) a 0°C. La solución se sometió a agitación a 40°C durante 16 h. La CCF (PE/EtOAc=2/1) mostró que se había completado la reacción. La CCF (PE/EtOAc=2/1) mostró que la reacción se había completado. Se añadió solución acuosa saturada de NH4Cl (0 ml) para desactivar la reacción. La solución resultante se separó entre EtOAc (30 ml x 3) y H2O (30 ml). Las capas orgánicas agrupadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc=10/1, proporcionando la mezcla de la pareja diastereomérica (800 mg) en forma de polvos blancos. La pareja diastereomérica se separó mediante CFS prep., proporcionando 8 - 8 (317 mg, 19,0%) y 8-7 (250 mg, 15,0%) en forma de un sólido blanco. Rm N 1H (8 -8 ): (400 MHz, CDCh) 8 5,30 (s, 1H), 2,42 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,01-1,99 (m, 3H), 1,89-1,65 (m, 4H), 1,59-1,58 (m, 1H), 1,51-1,26 (m, 9H), 1,20-1,05 (m, 12H), 1,04-0,99 (m, 4H), 0,94-0,88 (m, 10H), 0,68 (s, 3H). RMN 1H (8-7): (400 MHz, CDCta) 8 5,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,00-1,97 (m, 3H), 1,89-1,68 (m, 4H), 1,58-1,25 (m, 10H), 1,19-1,08 (m, 10H), 1,03-0,98 (m, 4H), 0,95-0,88 (m, 10H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de 8-6. Una mezcla de 8 - 8 (200 mg, 0,464 mmoles) y Pd/C (100 mg, cat.) en EtOAc (30 ml) se hidrogenó bajo 344738 Pa (50 psi) de hidrógeno durante 48 h a 50°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc=20/1, proporcionando 8 - 6 (85,9 mg, 42,8%) en forma de un sólido blanco y 8 -6 A (17,6 mg, 8 ,8 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (8 -6 ) (400 MHz, CDCh), 8 (ppm) 1,97­ 1,94 (d, 1H, J=12,8 Hz), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,71-1,61 (m, 3H), 1,54-1,45 (m, 3H), 1,36-1,19 (m, 13H), 1,16-0,96 (m, 12H), 0,92-0,87 (m, 10H), 0,80 (s, 3H), 0,68-0,65 (m, 4H), RMN 1H (8 -6 A) (400 MHz, CDCta), 8 (ppm) 1,98-1,95 (d, 1H, J=10,8 Hz), 1,88-1,79 (m, 3H), 1,71-1,59 (m, 3H), 1,53-1,48 (m, 2H), 1,42-1,31 (m, 6 H), 1,27-0,96 (m, 20H), 0,92­ 0,87 (m, 12H), 0,80 (s, 3H), 0,64 (s, 3H).
Preparación de 8-5. Una mezcla de 8-7 (150 mg, 0,348 mmoles) y Pd/C (75 mg, cat.) en EtOAc (20 ml) se hidrogenó bajo 344738 Pa (50 psi) de hidrógeno durante 48 h a 50°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc=20/1, proporcionando 8-5 (89,0 mg, 44,3%) en forma de un sólido blanco y 8-5A (4,6 mg, 2,3%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (8-5) (400 MHz, CDCh), 8 (ppm) 1,97-1,94 (d, 1H, J=12,8 Hz), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,71-1,61 (m, 3H), 1,54-1,45 (m, 3H), 1,36-1,19 (m, 13H), 1,16-0,96 (m, 12H), 0,92-0,87 (m, 10H), 0,80 (s, 3H), 0,68-0,65 (m, 4H), RMN 1H (8-5A) (400 MHz, CDCta), 8 (ppm) 1,98-1,95 (d, 1H, J=10,8 Hz), 1,91-1,79 (m, 3H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,54-1,50 (m, 1H), 1,46-1,00 (m, 28H), 0,96-0,87 (m, 12H), 0,64 (s, 3H).
E je m p lo 9.
Figure imgf000052_0001
Preparación de 9-2. A una solución de compuesto 9-1 (100 mg, 0,25 mimóles) en THF (2 ml) se añadió gota a gota una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio (2,5 ml, 2,5 mmoles, 1 M en THF) a temperatura ambiente durante un periodo de 10 min bajo nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 h. La CCF mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó, proporcionando producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=1 0 :1 ), proporcionando el producto 9-2 (33 mg, 30%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 ; 5,31 (d, J=5,2Hz, 1H), 2,42 (d, J=12,8Hz, 1H),2,08-1,93 (m, 3H), 1,90-1,65 (m, 3H), 1,62-1,27 (m, 13H), 1,22-1,08 (m, 11H), 1,01 (s, 3H), 1,00-0,85 (m, 6 H), 0,68 (s, 3H),0,40-0,25 (m, 4H).
Preparación de 9-3 y 9-4. Se dividió el compuesto 9-2 (200 mg, 0,46 mmoles) mediante CFS, obteniendo 9-3 (90 mg) y 9-4 (100 mg) en forma de sólido blanco (rendimiento total: 95%). RMN 1H: (9-3) (400 MHz, CDCh) 8 5,31-5,30 (m, 1H), 2,44-2,41 (m, 1H), 2,02-1,99 (m, 3H), 1,95-1,60 (m, 3H), 1,50-1,25 (m, 9H), 1,20-1,05 (m, 11H), 1,02-0,93 (m, 11H), 0,68 (s, 3H), 0,35-0,28 (m, 4H), RMN 1H: (9-4) (400 MHz, CDCla) 8 5,31-5,30 (m, 1H), 2,44-2,41 (m, 1H), 2,02­ 1,95 (m, 3H), 1,93-1,60 (m, 3H), 1,50-1,25 (m, 10H), 1,20-1,05 (m, 11H), 1,02-0,93 (m, 11H), 0,68 (s, 3H), 0,36-0,24 (m, 4H)
Preparación de 3.7. A una solución de compuesto 9-3 (100 mg, 0, 23 mmoles) en EtOAc ( 8 ml) se añadió Pd/C (al 10%, 200 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó bajo vacío y se purgó con H2 varias veces. A continuación, la mezcla se sometió a agitación bajo H2 (344738 Pa) (50 Psi) a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (30 ml x 2). Los filtrados agrupados se concentraron a sequedad, proporcionando el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=20:1), proporcionando 9-7 (27,8 mg, 27,8%) en forma de sólido blanco. RMN 1H: (9-7) (400 MHz, CDCh) 8 1,97-1,94 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,64-1,57 (m, 3H), 1,54-1,30 (m, 7 H), 1,28-0,85 (m, 25H), 0,80 (s, 3H), 0,65-0,60 (m, 4H), 0,36-0,33 (m, 4H), RMN 1H: (9-7A) (400 MHz, CDCta) 8 1,95­ 1,83 (m, 4H), 1,70-1,57 (m, 1H), 1,45-1,11 (m, 22H), 1,05-0,85 (m, 17 H), 0,65 (s, 3H), 0,36-0,34 (m, 4H)
Preparación de 9-8. A una solución de compuesto 9-4 (100 mg, 0, 23 mmoles) en EtOAc ( 8 ml) se añadió Pd/C (al 10%, 200 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó bajo vacío y se purgó con H2 varias veces. A continuación, la mezcla se sometió a agitación bajo H2 (344738 Pa) (50 Psi) a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (30 ml x 2). Los filtrados agrupados se concentraron a sequedad, proporcionando el producto en bruto, que se purificó mediante HPLC, proporcionando 9-8 (18,3 mg, 18%) en forma de sólido blanco. RMN 1H: (9-8) (400 MHz, CDCh) 8 1,97-1,94 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,60-1,57 (m, 3H), 1,54-1,20 (m, 16 H), 1,19-0,82 (m, 16H), 0,80 (s, 3H), 0,65-0,60 (m, 4H), 0,36-0,28 (m, 4H) .
(a)
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(b)
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(c)
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(d)
(e)
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(f)
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(g)
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(h)
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(i)
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Preparación de 10-2. A una solución de compuesto 10-1 (100 mg, 0,25 mmoles) en tolueno ( 8 ml) se añadió gota a gota una solución de bromuro de etinilmagnesio (4 ml, 2,0 mmoles, 0,5 M en THF) a temperatura ambiente durante un periodo de 10 min bajo nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. La CCF mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) y se extrajo con EtOAc (25 ml x 2). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó, proporcionando producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=1 0 :1 ), proporcionando el producto 10 - 2 (80 mg, 74,98%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 55,30 (d, J=5,2Hz, 1H), 2,43-2,40 (m, 2H), 2,06-1,81 (m, 5H), 1,80-1,67 (m, 3H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,48-1,42 (m, 2H), 1,40-1,24 (m, 4H), 1,20-1,13 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,96-0,92 (m, 3H), 0,69 (s, 3H).
Preparación de 10-3 y 10-4. El compuesto 10-2 (350 mg, 0,849 mmoles) se dividió mediante CFS, obteniendo 10-3 (82 mg) y 10-4 (94 mg) en forma de polvos blancos (rendimiento total: 50%). RMN 1H (a10-3) (400 MHz, CDCl3), 5 5,29 (d, J=5,2Hz, 1H), 2,43-2,40 (m, 2H), 2,05-0,95 (m, 38H), 0,68 (s, 3H), RMN 1H (10-4) (400 MHz, CDCls), 55,29 (d, J=5,2Hz, 1H), 2,43-2,40 (m, 2H), 2,05-0,95 (m, 38H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de 10-5. A una solución de compuesto 10-1 (3,0 g, 7,76 mmols) en un solvente mixto de EtOAc (20 ml) y EtOH (10 ml) se añadió Pd/C (33%, 1,0 g) bajo N2. La suspensión se desgasificó bajo vacío y se purgó con H2 varias veces. A continuación, la mezcla se sometió a agitación bajo H2 (344738 Pa) (50 Psi) a 50°C durante 6 días. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (100 ml x 3). Los filtrados agrupados se concentraron a sequedad, proporcionando el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=20:1), proporcionando 10-5 (1,7 g, 56%) en forma de sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCls) 52,48-2,44 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,95-1,25 (m, 20H), 1,23 (s, 3H), 1,22-1,00 (m, 8 H), 0,90-0,88 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,63-0,60 (m, 4H)
Preparación de 10-6. A una solución de 10-5 (550 mg, 1,41 mmoles) en THF seco (10 ml) se añadió bromuro de etinilmagnesio (28,2 ml, 14,1 mmoles) gota a gota a 0°C bajo N2. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La CCF mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se refrescó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (80 ml) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=15:1), proporcionando 10-6 (380 mg, 64%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) 52,42 (s, 1H), 1,97-1,48 (m, 14H), 1,47 (s, 3H), 1,29-1,26 (m, 7H), 1,24 (s, 3H), 1,23-0,94 (m, 7H), 0,93-0,92 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 0,80 (s, 3H), 0,65-0,62 (m, 4H)
Preparación de 10-6-Bz. A una solución de 10-6 (250 mg, 0,60 mimóles) en piridina (3 ml) se añadió BzCl (168 mg, 1,2 mimóles) gota a gota a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 12 horas. La CCF mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se refrescó con agua acuosa saturada y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica agrupada se lavó con HCl 1 M (20 ml) y solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=80:1), proporcionando 10-6-Bz (200 mg, 64%) en forma de un sólido blanco.
Preparación de 10-8-Bz y 10-9-Bz. Se dividió el compuesto 10-6-Bz (200 mg, 0,39 mmoles) mediante CFS, proporcionando 10-8-Bz (80 mg, 40%) y 10-9-Bz (70 mg, 35%) en forma de sólido blanco. RMN 1H: (10-8-Bz) (400 MHz, CDCla) 57,99-7,98 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,51-7,49 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,42-7,38 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 1H), 2,05­ 1,68 (m, 8 H), 1,65 (s, 3H), 1,60-1,49 (m, 7H), 1,48 (s, 3H), 1,45-1,11 (m, 16H), 0,94-0,92 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 0,87 (s, 3H), 0,66-0,62 (m, 4H), RMN 1H: (10-9-Bz) (400 MHz, CDCla) 57,99-7,98 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,51-7,49 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,42-7,38 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,43 (s, 1H), 2,05-1,67 (m, 8 H), 1,65 (s, 3H), 1,60-1,48 (m, 5H), 1,47 (s, 3H), 1,45­ 1,20 (m, 11H), 1,19-0,95 (m, 9 H), 0,94-0,92 (d, J=6 , 8 Hz), 0,87 (s, 3H), 0,66-0,62 (m, 4H)
Preparación de 10-8. A una solución de compuesto 10-8-Bz (80 mg, 0,15 mmoles) en un solvente mixto de THF (3 ml) y MeOH (1,5 ml) se añadió una solución de LiOH (180 mg, 7,5 mmoles) en H2O (1,5 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante 3 días. La CCF mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica agrupada se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=8:1), proporcionando 10-8 (57 mg, 92%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 52,42 (s, 1H), 1,93-1,49 (m, 11H), 1,48 (s, 3H), 1,35-1,20 (m, 16H), 1,19-0,94 (m, 5H), 0,93­ 0,92 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 0,80 (s, 3H), 0,65-0,62 (m, 4H)
Preparación de 10-9. A una solución de compuesto 10-9-Bz (70 mg, 0,14 mmoles) en un solvente mixto de THF (3 ml) y MeOH (1,5 ml) se añadió una solución de LiOH (168 mg, 7,0 mmoles) en H2O (1,5 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante 3 días. La CCF mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica agrupada se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=8:1), proporcionando 10-9 (53 mg, 91%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 52,42 (s, 1H), 1,93-1,49 (m, 11H), 1,48 (s, 3H), 1,29-0,94 (m, 21H), 0,93-0,92 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 0,80 (s, 3H), 0,65-0,62 (m, 4H)
Preparación de 10-7. A una solución de 10-5 (550 mg, 1,41 mmoles) en THF seco (10 ml) se añadió bromuro de vinilmagnesio (9,87 ml, 9,87 mmoles) gota a gota a 0°C bajo N2. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La CCF mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se refrescó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (30 ml) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=15:1), proporcionando 10-7 (300 mg, 51%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 55,93-5,86 (m, 1H), 5,20-5,16 (d, J=17,6 Hz, 1H), 5,05-5,02 (d, J=10,8 Hz, 1H), 1,96-193 (m, 1H), 1,60-1,57 (m, 4H), 1,51-1,20 (m, 20H), 1,19-1,00 (m, 8 H), 0,91-0,89 (d, J= 6 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,64-0,60 (m, 4H)
Preparación de 10-7-Bz. A una solución de 10-7 (220 mg, 0,53 mmoles) en piridina (3 ml) se añadió BzCl (150 mg, 1,06 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 12 horas. La CCF mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se refrescó con agua acuosa saturada y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica agrupada se lavó con HCl 1 M (30 ml) y solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=80:1), proporcionando 10-7-Bz (150 mg, 54%) en forma de un sólido blanco.
Preparación de 10-10-Bz y 10-11-Bz. Se dividió el compuesto 10-7-Bz (190 mg, 0,37 mmoles) mediante CFS, obteniendo 10-10-Bz (75 mg, 39%) y 10-11-Bz (70 mg, 37%) en forma de sólido blanco. RMN 1H: (10-10-Bz) (400 MHz, CDCta) 57,99-7,97 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,51-7,49 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,42-7,38 (t, J=8,0 Hz, 2H), 5,93-5,86 (dd, J1=1 1 ,2 Hz, J2=17,2,1H), 5,21-5,16 (d, J=17,6 Hz, 1H), 5,05-5,02 (d, J=10,4 Hz, 1H), 2,05-1,75 (m, 8 H), 1,65-1,27 (m, 19 H), 1,26 (s, 3H), 1,25-0,93 (m, 10 H), 0,91-0,90 (d, 6,0 Hz, 3H), 0,86 (s, 3H), 0,70-0,64 (m, 4H), RMN 1H: (10-11-Bz) (400 MHz, CDCta) 57,99-7,97 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,51-7,49 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,42-7,38 (t, J=8,0 Hz, 2H), 5,93­ 5,86 (dd, J-i=10,8 Hz, J2=17,6, 1H), 5,20-5,16 (d, J=17,2 Hz, 1H), 5,05-5,02 (d, J=10,4 Hz, 1H), 2,05-1,75 (m, 8 H), 1,65-1,27 (m, 10 H), 1,26 (s, 3H), 1,25-0,93 (m, 10 H), 0,91-0,90 (d, 6,4 Hz, 3H), 0,86 (s, 3H), 0,70-0,64 (m, 4H)
Preparación de 10-10. A una solución de compuesto 10-10-Bz (75 mg, 0,14 mmoles) en un solvente mixto de THF (3 ml) y MeOH (1,5 ml) se añadió una solución de LiOH (168 mg, 7,0 mmoles) en H2O (1,5 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante 3 días. La CCF mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica agrupada se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=8 : 1), proporcionando 10-10 (55 mg, 94%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 1,96-1,92 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 5H), 1,55-1,20 (m, 18H), 1.19- 0,81 (m, 10H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H)
Preparación de 10-11-Bz. A una solución de compuesto 10-11-Bz (70 mg, 0,13 mmoles) en un solvente mixto de THF (3 ml) y MeOH (1,5 ml) se añadió una solución de LiOH (168 mg, 7,0 mmoles) en H2O (1,5 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante 3 días. La CCF mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica agrupada se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=8:1), proporcionando 10-11 (49 mg, 91%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) 8 1,96-1,92 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 5H), 1,55-1,20 (m, 18H), 1.19- 0,81 (m, 10H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H)
Preparación de 10-22 y 10-23. A una solución de 10-14 (550 mg, 1,27 mmoles) en THF (10 ml) se añadió NaH (254 mg, 6,36 mmoles) a 0°C, y se sometió a agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. A continuación, se añadió CH3 I (127 mg, 0,770 mmoles) gota a gota a la mezcla. Se llevó a cabo un seguimiento de la reacción mediante CCF. Tras 1 h, se añadieron 127 mg de CH3 I en dos partes. Tras agitar a temperatura ambiente durante 1,5 h, la mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl acuoso (20 ml), se extrajo con EtOAc (20 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 y se concentró, proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=15:1), proporcionando 10-14 en forma de unos polvos blancos. Las parejas diastereoméricas (340 mg) se separaron mediante CFS prep., proporcionando 10-22 (130 mg, 22,9%) en forma de unos polvos blancos y 10-23 (135 mg, 23,8%) en forma de unos polvos blancos. Rm N 1H (10­ 22): (400 MHz, CDCla) 8 5,30 (s, 1H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,04 (br, 1H), 2,44-2,40 (d, 1H, J=13,6 Hz), 2,02­ 1,95 (m, 3H), 1,86-1,64 (m, 5H), 1,62-1,58 (m, 1H), 1,52-1,23 (m, 9H), 1,17-1,05 (m, 11H), 1,04-0,98 (m, 4H), 0,95­ 0,93 (d, 4H, J=6 , 8 Hz), 0,68 (s, 3H), RMN 1H (10-23): (400 MHz, CDCh) 85,30 (s, 1H), 3,61 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,04 (br, 1H), 2,44-2,40 (d, 1H, J=12,8 Hz), 2,02-1,95 (m, 3H), 1,86-1,64 (m, 5H), 1,57-1,25 (m, 12H), 1,16-0,93 (m, 17H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de 10-17. Una mezcla de 10-22 (100 mg, 0,224 mmoles) y Pd/C (50 mg, cat.) en EtOAc (10 ml) se hidrogenó bajo 344738 Pa (50 psi) de hidrógeno durante 48 h a 50°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla se lavó con EtOAc (40 ml). El concentrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc=15/1, proporcionando 10-17 (68,4 mg, 68,1%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (10-17) (400 MHz, CDCh), 8 3,62-3,58 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,07 (br, 1H), 1,97­ 1,93 (d, 1H, J=12,8 Hz), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 5H), 1,50-1,43 (m, 3H), 1,37-1,23 (m, 12H), 1,16-0,97 (m, 10H), 0,93-0,91 (d, 1H, J=6,0 Hz), 0,80(s, 3H), 0,68-0,64 (m, 3H).
Preparación de 10-19. Una mezcla de 10-23 (100 mg, 0,224 mmoles) y Pd/C (50 mg, cat.) en EtOAc (10 ml) se hidrogenó bajo 344738 Pa (50 psi) de hidrógeno durante 48 h a 50°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla se lavó con EtOAc (40 ml). El concentrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc=15/1, proporcionando 10-19 (6 8 , 6 mg, 68,3%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (10-19) (400 MHz, CDCh), 8 3,60 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,07 (br, 1H), 1,97-1,94 (d, 1H, J=12,8 Hz), 1,81-1,57 (m, 6 H), 1,54-1,43 (m, 4H), 1,36-1,22 (m, 12H), 1,16-0,97 (m, 10H), 0,92-0,91 (d, 1H, J=6,0 Hz), 0,80(s, 3H), 0,68-0,61 (m, 3H).
Preparación de 10-7. A una solución de 10-6 (60 mg, 0,14 mmoles) en EtOAc (2 ml) se añadió cat. Lindlar (24 mg). A continuación, la mezcla se agitó bajo hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=10 / 1 ), proporcionando el producto puro 10-7 (26 mg, 43,0%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 5,93-5,85 (m, 1H), 5.20- 5,16 (d, J=17,2Hz, 1H), 5,05-5,02 (d, J=10,8Hz, 1H), 1,96-1,93 (m, 1H), 1,79-1,67 (m, 1H), 1,66-1,57 (m, 4H), 1,55-1,36 (m, 11H), 1,35-1,27 (m, 9H), 1,26-0,97 (m, 8 H), 0,96-0,89 (m, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,68-0,62 (m, 4H).
Preparación de compuesto 10-12. A una solución de 10-1 (50 mg, 0,13 mmoles) en THF (2 ml), se añadió gota a gota a -50°C solución de bromuro de vinilmagnesio (1 mmol, 1 M en THF, 1 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) mostró que la reacción se había completado; la mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) y después se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La capa orgánica agrupada se lavó con solución hipersalina (10 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=15/1), proporcionando 10-12 (27 mg, 54%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 5,94-5,86 (m, 1H), 5,30 (d, J=5,2Hz, 1H), 5,19 (d, J=17,2Hz, 1H), 5,04 (d, J=10,4Hz, 1H), 2,42 (d, J=12,8Hz, 1H), 2,01-1,95 (m, 3H), 1,80-1,61 (m, 4H), 1,56-1,37 (m, 10H), 1,27 (s, 3H), 1,18-1,13 (m, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,10-1,04 (m, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,00-0,95 (m, 2H), 0,92 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,67 (s, 3H).
Preparación de 10-12A y 10-12B. El compuesto 10-12 (350 mg, 0,84 mimóles) se dividió mediante CFS, proporcionando 10-12A (160 mg) y 10-12B (110 mg) en forma de polvos blancos (rendimiento total: 77%). RMN 1H (10-12-A): (400 MHz, CDCh) 6 5,94-5,86 (m, 1H), 5,30 (d, J=5,2Hz, 1H), 5,19 (d, J=17,2Hz, 1H), 5,04 (d, J=10,4Hz, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,05-0,85 (m, 36H), 0,67 (s, 3H), RMN 1H (10-12-B): (400 MHz, CDCh) 6 5,94-5,86 (m, 1H), 5,30 (d, J=5,2Hz, 1H), 5,19 (d, J=17,2Hz, 1H), 5,04 (d, J=10,4Hz, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,05-0,85 (m, 36H), 0,67 (s, 3H).
Preparación de compuesto 10-13. A una solución de 10-12 (500 mg, 1,21 mmoles) en THF (5 ml) se añadió 9-BBN (24,2 ml, 12,1 mmoles) gradualmente a 0°C bajo protección de N2. La mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió solución acuosa al 10 % de NaOH ( 10 ml) y H2O2 al 30% (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa de Na2S2O3 (10 ml), se extrajo con EtOAc (10 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 y se concentró, proporcionando producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep., proporcionando 10-13 (100 mg, 19,2%) en forma de sólido blanco. RMN 1H: (300 MHz, CD3OD) 6 5,32 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,70 (d, J=6,4 Hz, 2H), 2,51-2,35 (m, 1H), 2,14-1,84 (m, 4H), 1,82-1,26 (m, 16H), 1,24-1,10 (m, 7H), 1,08-1,00 (m, 7H), 1,00-0,93 (m, 4H), 0,73 (s, 3H).
Preparación de compuesto 10-14. A una solución de 10-13 (50 mg, 0,11 mmoles) en THF (5 ml) se añadió NaH (13,2 mg, 0,55 mmoles) a 0°C, y se sometió a agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. A continuación, se añadió CH3 I (78 mg, 0,55 mmoles) gota a gota a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa de NH4Cl (10 ml), se extrajo con EtOAc (10 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 y se concentró, proporcionando producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=5: 1), proporcionando 10-14 (13 mg, 25,2%), en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (300 MHz, CDCh) 6 5,23 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,54 (d, J=6,4 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,38-2,34 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 3H), 1,74-1,58 (m, 5H), 1,52-1,19 (m, 14H), 1,10 (s, 3H), 1,09-1,05 (m, 1H), 1,04 (s, 3H), 1,02-0,94 (m, 2H), 0,91 (s, 3 H), 0,87 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 0,61 (s, 3H).
Preparación de 10-20 y 10-21. El producto en bruto 10-13 se lavó con EtOAc (30 ml), proporcionando la pareja diastereomérica (900 mg, 53,9%) en forma de un sólido blanco. La mezcla (400 mg) se separó mediante CFS, proporcionando 10-20 (30 mg, 4,0%) en forma de un sólido blanco y 10-21 ( 68 mg, 9,2%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (10-20): (400 MHz, metanol-d4) 6 5,28 (s, 1H), 3,69 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,42-2,39 (d, 1H, J=11,6 Hz), 2,04-1,90 (m, 5H), 1,78-1,28 (m, 17H), 1,17-1,02 (m, 12H), 0,95-0,93 (d, 4H, J=6 , 8 Hz), 0,71 (s, 3H). RMN 1H (10­ 21): (400 MHz, metanol-d4) 6 5,28 (s, 1H), 3,68 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,42-2,39 (d, 1H, J=11,6 Hz), 2,04-1,90 (m, 5H), 1,78-1,28 (m, 16H), 1,18-0,98 (m, 13H), 0,95-0,93 (d, 4H, J=7,0 Hz), 0,71 (s, 3H).
Preparación de 10-16. Una mezcla de 10-20 (20 mg, 0,046 mmoles) y Pd/C (20 mg, cat.) en EtOAc (5 ml) se hidrogenó bajo 344738 Pa (50 psi) de hidrógeno durante 48 h a 50°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla se lavó con EtOAc (50 ml). El concentrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc=5/1, proporcionando 10-16 (7,6 mg, 39,3%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (10-16) (400 MHz, metanol-d4), 6 3,70 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,01-1,98 (d, 1H, J=12,4 Hz), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,72-1,57 (m, 5H), 1,53-1,39 (m, 5H), 1,35-0,99 (m, 22H), 0,96-0,94 (d, 4H, J=6,4 Hz), 0,84 (s, 3H), 0,70-0,66 (m, 4H).
Preparación de 10-18. Una mezcla de 10-21 (20 mg, 0,092 mmoles, 1,0 eq.) y Pd/C (20 mg, cat.) en EtOAc (5 ml) se hidrogenó bajo 344738 Pa (50 psi) de hidrógeno durante 48 h a 50°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla se lavó con EtOAc (50 ml). El concentrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc=5/1, proporcionando 10-18 (12,9 mg, 32,1%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (10-18) (400 MHz, metanol-d4), 6 3,68 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,99-1,96 (d, 1H, J=12,4 Hz), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 5H), 1,52-1,41 (m, 5H), 1,37-0,97 (m, 22H), 0,94-0,92 (d, 4H, J=6,4 Hz), 0,82 (s, 3H), 0,67-0,65 (m, 4H).
Ejemplo 11.
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Preparación de compuesto 11-2. A una solución de compuesto en bruto 11-1 (30 g, 77 mmoles) en diclorometano (200 ml) se añadió imidazol (10,4 g, 154 mmoles) y terc-butildorodimetilsilano (13,8 g, 92 mmoles). La mezcla se agitó a continuación a 15°C durante 16 h. La mezcla se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=150:1 a 80:1), proporcionando el producto en bruto 11-2 (38 g, 98%) en forma de un sólido blanco.
Preparación de compuesto 11-3. A una solución de diisopropilamina (34,3 g, 340 mmoles) en THF (1 l) se añadió butillitio (136 ml, 340 mmoles, 2,5 M en hexano) bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C. A continuación, la mezcla se sometió a agitación a -78°C durante 10 minutos y después a 25°C durante 10 minutos y finalmente a -78°C durante 10 minutos. A continuación, se añadió una solución de compuesto en bruto 11-2 (34 g, 6 8 mmoles) en THF (100 ml) y se sometió a agitación durante 1 h a -78°C. Seguidamente a la mezcla se añadió trietilfosfito (22,6 g, 136 mmoles); la mezcla a continuación se sometió a agitación bajo una atmósfera de oxígeno durante 3 h a -78°C y después durante 16 h a 25°C. A continuación, a la mezcla se añadió cloruro amónico (aq.). Se separó la capa orgánica, se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=10:1 a 3: 1), proporcionando el producto 11-3 (10 g, 28%), en forma de sólido amarillo.
Preparación de compuesto 11-4. A una solución de 11-3 en bruto (10 g, 19 mmoles) en diclorometano (100 ml) se añadió reactivo de Dess-Martin (16 g, 38 mmoles) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se mezcló la mezcla a 30°C durante 3 h. A la mezcla seguidamente se añadió una solución mixta de bicarbonato sódico y tiosulfato sódico en agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío, proporcionando compuesto en bruto 11-4 (5,9 g, 59%) en forma de sólido blanco.
Preparación de compuesto 11-5. A una solución de 11-4 en bruto (5,9 g, 11 mmoles) en THF (60 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (aq., 6 ml, 6 mmoles, 1 M). La mezcla se agitó a 15°C durante 16 h. A la mezcla se añadió seguidamente bicarbonato sódico (aq.). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío, proporcionando 11-5 en bruto (3,2 g, rendimiento: 70%) en forma de sólido blanco.
Preparación de compuesto 11-6. A una solución de 11-5 en bruto (3,2 g, 7,9 mmoles) en piridina (50 ml), se añadió gota a gota a 0°C cloruro de acetilo (1,5 g, 19 mmoles) según monitorización mediante CCF hasta completar la reacción. A continuación, a la mezcla se añadió agua y se concentró al vacío. Al residuo se añadió agua, se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=100:1), proporcionando 11-6 en bruto (2,8 g, 79%) en forma de un sólido blanco.
Preparación de compuesto 11-7. A una solución de 11-6 en bruto (2,8 g, 6,3 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre ( 8 g, 50 mmoles) a 0°C gota a gota. A continuación, la mezcla se agitó durante 16 h a 30°C. Seguidamente la mezcla se añadió a bicarbonato sódico (aq.). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=100:1 a 33:1), proporcionando 11-7 en bruto (2 g, 6 8 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación de compuesto 11-8. A una solución de 11-7 en bruto (2 g, 4,2 mmoles) en THF (10 ml) se añadió una solución de monohidrato de hidróxido de litio (900 mg, 21 mmoles) en agua (10 ml) y después se añadió metanol (5 ml). A continuación, la mezcla se agitó a 30°C durante 16 h. Seguidamente la mezcla se concentró bajo vacío. Al residuo se añadió agua y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó al vacío, proporcionando 11-8 (1,5 g, 85%) en forma de sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, metanol-d4) 55,34 (d, J=5,2Hz, 1H), 3,45-3,35(m, 1H), 2,30-2,10(m, 3H), 2,10-1,68(m, 7H), 1,68-1,44(m, 6 H), 1,35-1,28(m, 2H), 1,28-1,12(m, 3H), 1,12-0,98(m, 8 H), 0,74(s, 3H).
Preparación de compuesto 11-9. A una solución de 11-8 (1 g, 2,4 mmoles) en metanol (15 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (5 ml, 4 M en metanol). La mezcla se agitó a 30°C durante 15 minutos. Se añadió bicarbonato sódico (aq.) hasta pH=7. A continuación, la mezcla se concentró bajo vacío. Al residuo se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío, se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=10:1 a 5:1), proporcionando 11­ 9 (970 mg, 93%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCls) 55,34 (d, J=5,2Hz, 1H), 3,87(s, 3H), 3,60-3,48(m, 1H), 2,32-2,15(m, 2H), 2,10-1,95(m, 2H), 1,95-1,70(m, 5H), 1,65-1,40(m, 8 H), 1,30-0,90(m, 13H), 0,70(s, 3H).
Preparación de compuesto 11-10. A una solución de 11-9 (0,97 g, 2,3 mimóles) en diclorometano (50 ml) se añadió reactivo de Dess-Martin (2,3 g, 5,4 mmoles) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se mezcló la mezcla a 30°C durante 3 h. A la mezcla seguidamente se añadió una solución mixta de bicarbonato sódico y tiosulfato sódico en agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío, proporcionando compuesto en bruto 11 - 1 0 (1 g, 1 0 0 %) en forma de aceite amarillo.
Preparación de compuesto 11-11 y 11-12. A una solución de hidroxitolueno butilado (3,1 g, 14,2 mmoles) en tolueno (20 ml) se añadió Me3Al (3,6 ml, 7,2 mmoles, 2 M en tolueno) a 15°C. Se añadió una solución de 11-11 (0,9 g, 2,4 mmoles) en tolueno (5 ml) a -78°C. A continuación, la mezcla se sometió a agitación a -78°C durante 1 h. Después, se añadió bromuro de metilmagnesio (2,4 ml, 7,2 mmoles, 3 M en éter) a -78°C. La mezcla a continuación se sometió a agitación a -78°C durante 1 hora. A continuación, a la mezcla se añadió cloruro amónico (aq.) y se filtró. Se separó la capa orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica agrupada sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío, se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=20:1 a 10:1), proporcionando 240 mg de 11-1 en bruto (rendimiento: 28%) y 210 mg de 11-12 en bruto (rendimiento: 25%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 5,33-5,25 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,50-0,75 (m, 33H), 0,70 (s, 3H), RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) 8 5,35-5,27 (m, 1H), 2,50-2,37 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20-0,75 (m, 32H), 0,70 (s, 3H).
Preparación de compuesto 11-13. A una solución de 11-12 (70 mg, 0,16 mmoles) en THF (2 ml) se añadió brorohidruro sódico (100 mg, 2,6 mmoles) a 15°C. La mezcla se sometió a agitación a 15°C durante 30 minutos. A continuación, a la mezcla se añadió cloruro amónico (aq.) y se concentró bajo vacío. Al residuo se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=10 :1 a 8 :1 ), proporcionando 11 ­ 13 (40 mg, 57%) en forma de sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, metanol-d4) 8 5,35-5,28 (m, 1H), 3,88-3,68 (m, 1H), 2,49-2,37 (m, 1H), 2,18-1,22 (m, 20H), 1,19 (d, J=6,0Hz, 3H), 1,18-1,14 (m, 1H), 1,11-1,08 (m, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,02-0,95 (m, 1H), 0,76 (s, 3H).
Preparación de 11-15 y 11-16. La mezcla diastereomérica 11-13 (30 mg, 0,071 mmoles) se dividió mediante CFS, obteniendo 11-15 (12,2 mg) y 11-16 (14,7 mg) en forma de polvos blancos (rendimiento total: 90%). RMN 1H (11­ 15): (400 MHz, MeOD) 8 5,32 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,85-3,72 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,20-1,57 (m, 11H), 1,52-0,85 (m, 23H), 0,78 (s, 3H). RMN 1H (11-16): (400 MHz, MeOD) 8 5,32 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,85-3,72 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,20-1,45 (m, 15H), 1,40-0,85 (m, 20H), 0,78 (s, 3H).
Preparación de compuesto 11-19. A una solución de 11-12 (70 mg, 0,16 mmoles) en THF (2 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (1 ml, 3 mmoles, 3 M en éter) a -78°C. La mezcla se sometió a agitación a 15°C durante 30 minutos. A continuación, a la mezcla se añadió cloruro amónico (aq.) y se concentró bajo vacío. Al residuo se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=10 :1 a 8:1), proporcionando 11-19 (39 mg, 55%) en forma de sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, metanol-d4) 8 5,33-5,28 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,12-1,70 (m, 17H), 1,23 (s, 6 H), 1,20-1,12 (m, 3H), 1,10 (d, J=6,4Hz, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,03-0,91 (m, 2H), 0,76 (s, 3H).
Ejemplo 12. Preparación de intermediario 0-9
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Preparación de 0-2. A una solución de compuesto 0-1 (100 g, 255 mmoles, 1,0 eq.) en MeOH seco (500 ml) se añadió H2SO4 concentrado (14 ml). La mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se refrescó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (0,5 l) y después se evaporó para eliminar el MeOH. La mezcla del residuo se extrajo con EtOAc (300 ml x 3). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina ( 20 0 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron, proporcionando ( 1 0 0 g de producto en bruto, 96%) en forma de polvos blanquecinos. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 4,09-4,02 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63-3,58 (m, 1H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 1 H), 1,91-1,55 (m, 10H), 1,52-1,02 (m, 14H), 0,95-0,88 (m, 6 H), 0,62 (s, 3 H).
Preparación de 0-3. A una solución de compuesto 0-2 (250 g, 615 mmoles, 1,0 eq.) en piridina seca (0,8 l) se añadió una solución de TsCl (352 g, 1844 mmoles, 3,0 eq.) en piridina seca (200 ml). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió hielo triturado gradualmente a la mezcla y se filtró el sólido precipitado, se lavó con solución aq. de HCl al 10% (400 ml x 3) y agua (400 ml x 2) y después se evaporó a sequedad, proporcionando producto en bruto (500 g, en bruto) en forma de unos polvos blanquecinos que se utilizaron directamente en la etapa siguiente.
Preparación de 0-4. Una mezcla de compuesto 0-3 (250 g en bruto), CH3COOK (24 g, 245 mmoles, 0,77 eq.), agua (150 ml) y DMF (900 ml) se calentó bajo reflujo durante 24 h. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, añadiendo gradualmente hielo triturado. El sólido precipitado se separó mediante filtración y se lavó con agua (100 ml x 2). El sólido en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (PE/EtOAc)=8/1), proporcionando el compuesto 0­ 4 (40 g, rendimiento: 34,3% en dos etapas) en forma de sólido blanco. RMN 1H (400 Mh z , CDCh) 8 5,32-5,38 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,47-3,57 (m, 1H), 2,16-2,41 (m, 4H), 1,93-2,04 (m, 2H), 1,74-1,92 (m, 4H), 1,30-1,59 (m, 9H), 0,90-1,19 (m, 12H), 0,68 (s, 3H)
Preparación de 0-5. A una solución de compuesto 0-4 (33 g, 85 mmoles, 1,0 eq.) en CH2Ch seco (700 ml) se añadió reactivo de Dess-Martin (72 g, 170 mmoles, 2,0 eq.) en porciones a 0°C. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La CCF (PE: EA=3: 1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se desactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3/Na2S2O3=1 : 3 (250 ml). La fase orgánica se lavó con solución hipersalina (200 ml x 2) y se secó sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó, proporcionando el producto deseado (35 g, en bruto), que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación de 0-6. A una solución de MAD (0,42 mmoles, 3,0 eq.) en tolueno, recién preparada mediante adición de una solución de Me3Al (210 ml, 0,42 mmoles, 2 M en hexano) a una solución bajo agitación de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (185 g, 0,84 mmoles) en tolueno (200 ml) seguido de agitación durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución de 0-5 (54 g, 0,14 moles, 1,0 eq.) en tolueno (200 ml) a -78°C bajo nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de MeMgBr (30 ml, 0,42 mmoles, 3,0 eq., 3 M en éter) a -78°C. La mezcla de reacción se calentó a -40°C y se sometió a agitación a esta temperatura durante 3 h. La CCF (PE: EA=3:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NH4Cl (100 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml x 2). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó, proporcionando producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluida con PE: EA=10:1), proporcionando la diana pura (30 g, 53%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 5,31-5,29 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,39-2,33 (m, 2H), 2,24-2,22 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 3H), 1,85-1,68 (m, 4H), 1,59-1,40 (m, 8 H), 1,31-1,26 (m, 2H), 1,17-1,01 (m, 11H), 0,93-0,91 (m, 4H), 0,67 (s, 3H).
Preparación de 0-7. A una solución de compuesto 0-6 (30,0 g, 74,51 mmoles) en THF/H2O (800 ml, 1/1) se añadió L O H H 2O (17,51 g, 417,28 mmoles). La reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La CCF (PE/EA=2:1) mostró que el compuesto 0-6 se había consumido por completo. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua (2 l) y después se acidificó a pH=4 con solución acuosa 1 M de HCl. Se recogió el precipitado y se secó bajo vacío, proporcionando el compuesto de producto 0-7 (33 g, en bruto) en forma de un sólido blanquecino. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 5,31-5,30 (m, 1H), 2,44-2,36 (m, 2H), 2,29-2,24 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 3H), 1,87-1,71 (m, 5H), 1,61-1,56 (m, 2H), 1,50-1,32 (m, 8 H), 1,17-1,09 (m, 7H), 1,01 (s, 3H), 0,95-0,93 (m, 4H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de 0-8. Una mezcla de compuesto 0-7 (32,0 g, 82,35 mmoles), N,O-dimetilhidroxilamina (16,07 g, 164,70 mmoles), HATU (37,57 g, 98,82 mmoles) y Et3N (46,0 ml, 329,40 mmoles) en 500 ml de CH2Ch anhidro se sometió a agitación durante 18 h a temperatura ambiente. La CCF mostró que se había completado la reacción. A continuación, se añadió CH2Ch a la mezcla y la solución resultante se lavó con agua, solución acuosa de HCl 1 N, solución acuosa saturada de NaHCO3 y solución hipersalina, y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró, y se purificó con gel de sílice (PE:EtOAc=10:1 a 3:1), proporcionando el compuesto diana 0-8 (17,0 g, rendimiento: 47,8%) en forma de sólido blanquecino. RMN 1H: (400 MHz, CDCla) 8 5,31-5,29 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,47-2,29 (m, 3H), 2,04-1,68 (m, 7H), 1,60-1,43 (m, 7H), 1,38-1,30 (m, 2H), 1,20-1,08 (m, 6 H), 1,03-0,91 (m, 8 H), 0,68 (s, 3H).
Preparación del intermediario clave 0-9. A una solución de compuesto 0-8 (17,0 g, 39,38 mmoles) en 300 ml de THF anhidro se añadió gota a gota MeMgBr (65,6 ml, 196,92 mmoles, 3 M en éter) bajo N2 a 0°C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 2 h a temperatura ambiente. La CCF mostró que se había completado la reacción. A continuación, se añadió lentamente solución acuosa saturada de NH4Cl a la mezcla a 0°C; después, la mezcla se vertió en agua, se extrajo con EtOAc (2200 ml); se lavaron las capas orgánicas con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron en gel de sílice (PE: EtOAc=20:1 a 6:1), proporcionando el compuesto diana 0-9 (11,0 g, rendimiento: 72%) en forma de sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCh) 8 5,31-5,30 (m, 1H), 2,50-2,30 (m, 3H), 2,17 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,02-1,94 (m, 3H), 1,88-1,67 (m, 4H), 1,61-1,58(m, 1H), 1,56-1,49 (m, 5H), 1,47-1,41 (m, 2H), 1,31-1,11 (m, 7H), 1,08-0,91 (m, 8 H), 0,68 (s, 3H).
Métodos de ensayo
Los compuestos de la presente invención pueden evaluarse mediante la utilización de diversos ensayos in vitro e in vivo descritos en la literatura; se describen ejemplos de los mismos a continuación.
Los ejemplos siguientes se ofrecen a fin de ilustrar la actividad biológica de los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos proporcionados en la presente memoria y no deben interpretarse en modo alguno como limitativos de su alcance.
Potenciación de NMDA
Se evaluó la potenciación de NMDA mediante la utilización de pinzas de parche de células completas, de células de mamífero que expresaban receptores de NMDA, o mediante la utilización de pinza de voltaje de dos electrodos (TEVC, por sus siglas en inglés) de oocitos de Xenopus laevis que expresan receptores de NMDA.
Fijación de membrana de célula completa en células de mamífero
Se utilizó la técnica de pinza de parche de células completas para investigar los efectos de los compuestos (0,1 mM y 1,0 mM) sobre el receptor de n MdA (subunidades GRIN1 / GRIN2A) expresado en células HEK. Se grabó el pico de NMDA/glicina y las corrientes de estado estacionario a partir de células establemente transfectadas que expresaban el receptor de NMDA y se investigaron los efectos moduladores de los ítems de ensayo sobre dichas corrientes. Se muestran los resultados en la Tabla 1.
Las células se transfectaron establemente con GRIN1 humano (variante NR1-3). Dichas células se transfectaron transitoriamente (Lipofectamine™) con ADNc de GRIN2A y ADNc de antígeno CD8 (pLeu). Aproximadamente 24 a 72 horas después de la transfección, se añadió 1 pl de Dynabeads M-45 CD8 para identificar las células transfectadas con éxito (Jurman et al., Biotechniques 17:876-881, 1994). Las células se cultivaron sucesivamente hasta una confluencia de 50-80%. Las células se sembraron en cubreobjetos recubiertos con poli-L-lisina cubiertos con medio de cultivo completo en una placa de cultivo de 35 mm. Las agrupaciones confluyentes de células se acoplaron eléctricamente (Pritchett et al., Science (1988), 242:1306-8). Debido a que las respuestas en células distantes no presentan un pinzado de voltaje adecuado y debido a las incertidumbres respecto al grado de acoplamiento (Verdoorn et al., Neuron 4, 919-28, 1990), las células se cultivaron a una densidad que permitía el registro de células individuales (sin conexiones visibles con células contiguas). Las células se incubaron a 37°C en una atmósfera humidificada con 5% de CO2 (humedad rel.: aproximadamente 95%). Las células se mantuvieron continuamente y subcultivaron en matraces de cultivo estéril que contenía una mezcla 1:1 de medio de Eagle modificado por Dulbecco y mezcla de nutrientes F-12 (1x líquido D-MEM/F-12, con L-glutamina) complementado con suero de feto bovino al 9% y solución de penicilina/estreptomicina al 0,9%. El medio completo se complementó con 3,0 ^g/ml de puromicina.
Se midieron las corrientes de células completas con amplificadores HEKA EPC-10 mediante la utilización del software PatchMaster. Las placas de cultivo celular para los registros se colocaron en el soporte de placas del microscopio y se perfundieron continuamente (1 ml/min) con "solución de baño" (NaCl 137 mM, Kcl 4 mM, CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1 mM, Hepes 10 Mm, D-glucosa 10 mM, pH (NaOH) 7,4). Todas las soluciones aplicadas a las células, incluyendo la solución de pipeta se mantuvieron a temperatura ambiente (19°C a 30°C). Tras la formación de un sello Gigaohm entre los electrodos del parche y las células He K 293 individuales transfectadas (intervalo de resistencia de la pipeta: 2,5 MQ - 6,0 MQ; intervalo de resistencia del sello: >1 GQ), se rompió la membrana celular que cruzaba la punta de pipeta para garantizar el acceso eléctrico al interior celular (configuración de parche de célula completa). En este punto, se cambia la solución de baño a "solución de baño de NMDA" (NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCl22,8 mM, HEPES 10 mM, D-glucosa 10 mM, Cremophore 0,02%, pH (NaOH) 7,4). Se midieron las corrientes hacia el interior de NMDA tras la aplicación de NMDA 30 ^M (y glicina 5,0 ^M) en células fijadas en parche (2 aplicaciones) durante 5 s. Las células con fijación del voltaje a un potencial de fijación de -80 mV. Para el análisis de los artículos de ensayo, se estimularon los receptores de NMDA con NMDA 30 ^M y glicina 5,0 ^M tras la preincubación secuencial de concentraciones crecientes del artículo de ensayo. La duración de la preincubación fue de 30 s. La duración de la estimulación fue de 5 s. Los artículos de ensayo se disolvieron en DMSO para formar soluciones madre de 0,1 mM y 1 mM. Los artículos de ensayo se diluyeron a 0,1 ^M y 1 ^M en "solución de baño de NMDA". Se sometieron a ensayo en cada célula ambas concentraciones de los artículos de ensayo. Se aplicó la misma concentración por lo menos tres veces o hasta alcanzar la amplitud de la corriente de estado estacionario. Cada día se sometió a ensayo una célula con PREGS 50 ^M (control positivo) utilizando el mismo protocolo de aplicación para someter a ensayo si las células habían sido transfectadas con éxito con los receptores de NMDA.
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(co n tin u a c ió n )
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(co n tin u a c ió n )
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(c o n tin u a c ió n )
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(continuación)
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Oocitos
Se utilizó la técnica de pinza de voltaje de dos electrodos (TEVC) para investigar los efectos de los compuestos (10 ^M) sobre el receptor de NMDA (GRIN1/GRIN2A) expresado en oocitos de Xenopus. Se registraron los picos de glutamato/glicina y las corrientes de estado estacionario a partir de oocitos que expresaban el receptor de NMDA y se investigaron los efectos moduladores de los ítems de ensayo sobre dichas corrientes. Se muestran los resultados en la Tabla 2.
Se recoletaron ovarios de hembras de Xenopus laevis que habían sido sometidas a anestesia profunda mediante enfriamiento a 4°C e inmersión en metanosulfonato de tricaína (MS-222 a una concentración de 150 mg/l) en bicarbonato sódico (300 mg/l). Una vez anestesiados, los animales fueron decapitados y descerebrados/desmedulados de acuerdo con la normativa de derechos animales aplicable en el cantón de Ginebra. Se aisló un trozo pequeño de ovario para la preparación inmediata, mientras que la parte restante se introdujo a 4°C en una solución Barth estéril que contenía, en mM, NaCl 8 8 , KCl 1, NaHCO3 2,4, HEPES 10, MgSO47H2O 0,82, Ca(NO3)2-4 H2O 0,33, CaCl2 -6 H2O 0,41, a pH 7,4, y se complementó con 20 ^g/ml de canamicina, 100 unidades/ml de penicilina y 100 |jg/ml de estreptomicina. Todos los registros se llevaron a cabo a 18°C y las células se superfusionaron con medio que contenía, en mM: NaCl 82,5, KCl 2,5, HEPES 5, CaCl22H2O, 6 H2O 1, pH 7,4.
Se inyectaron ADNC en oocitos codificantes de subunidades GRIN1 y GRIN2A humanos, mediante la utilización de un dispositivo de inyección automático propietario (Hogg et al., J. Neurosci. Methods, 169: 65-75, 2008) y se evaluó la expresión del receptor mediante la utilización de electrofisiología por lo menos dos días después. La proporción de GRIN1 a GRIN2A en la inyección de ADNc era de 1:1. Se realizaron registros electrofisiológicos utilizando un procedimiento automatizado dotado de TEVC estándar, y se capturaron y analizaron los datos utilizando un software propietario de adquisición y análisis de datos ejecutado en Matlab (Mathworks Inc.). El potencial de membrana de los oocitos se mantuvo a -80 mV durante todos los experimentos. Con el fin de explorar los efectos de los compuestos propietarios, se evocaron corrientes mediante la aplicación de glutamato 3 ^M y glicina 10 ^M durante 10 s. A continuación, se lavaron los oocitos durante 90 s antes de exponerlos al artículo de ensayo a una concentración de 10 ^M durante 120 s. Después, se reaplicaron inmediatamente durante 10 s, glutamato 3 ^M y glicina 10 ^M. Se evaluó la potenciación de tanto la corriente pico como la corriente de estado estacionario. Para el análisis estadístico, se calcularon los valores con Excel (Microsoft) o Matlab (Mathworks Inc.). Para obtener las estimaciones de medias con desviaciones estándar, todos los experimentos se llevaron a cabo utilizando por lo menos tres células.
Se preparó glutamato en forma de una solución madre concentrada (10-1 M) en agua y después se diluyó en el medio de registro para obtener la concentración de ensayo deseada. Se preparó la glicina en forma de una solución madre a 1 M en agua. Se prepararon los compuestos como solución madre (10-2 M) en DMSO y después se diluyeron en el medio de registro con el fin de obtener la concentración de ensayo deseada. El d Ms O residual no excedió la concentración de 1 %, una concentración que se ha demostrado que no presenta efectos sobre la función de los oocitos de Xenopus.
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(continuación)
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(continuación)
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(co n tin u a c ió n )
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(continuación)
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(continuación)
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(c o n tin u a c ió n )
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(co n tin u a c ió n )
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Tal como se muestra en la Tabla 1, los compuestos que portan un hidrógeno beta en C5 resultan desfavorecidos en comparación con compuestos que portan C5 hidrógeno alfa o doble enlace en C5-C6 debido a la pérdida de la potenciación del receptor de NMDA. Lo anterior se ilustra mediante el Compuesto comparativo 5 vs 4-6 y 4-7. La eliminación del metilo en C2i también resulta en una pérdida significativa de potenciación de NMDA, por ejemplo el Compuesto comparativo 4 perdió una potenciación de cinco veces en comparación con el Compuesto comparativo 3 al medirlo a una concentración de 0,1 ^M. Por lo tanto, los compuestos en esta selección portan ambos un grupo metilo en C21 y un doble enlace en C5-C6 o un hidrógeno alfa en C5. Además, los compuestos en dicha selección mostraron una potencia mejorada y una potenciación máxima limitada del receptor de NMDA al someterlo a ensayo a concentraciones de hasta 1 pM de compuesto (por ejemplo, Compuesto comparativo 2 vs 4-6 y 1-11). Se espera que dichas propiedades limitan el riesgo de inducir neurotoxicidad controlada por glutamato respecto a compuestos que alcanzan una potenciación máxima superior del receptor de NMDA.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de fórmula (I):
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    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en el que:
    R1 es una cadena alifática sustituida o no sustituida,
    R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, ciclopropilo sustituido o no sustituido, o -ORA2, en el que RA2 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido,
    R3a es hidrógeno o -ORA3, en donde RA3 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, y R3b es hidrógeno, o R3a y R3b se unen para formar un grupo oxo (=O),
    R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o halógeno,
    X es -C(Rx)2- o -O-, en donde RX es hidrógeno o flúor, o un grupo RX y R5b están unidos formando un doble enlace,
    R5a es hidrógeno,
    R5b es hidrógeno o flúor,
    R6a es un grupo no hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, y carbociclo sustituido y no sustituido, heterociclilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y grupo heteroarilo sustituido y no sustituido, en donde el grupo no hidrógeno se sustituye opcionalmente con flúor, y R6b es hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no sustituido, opcionalmente sustituido con flúor, -----representa un enlace sencillo o doble, con la condición de que, en caso de estar presente un enlace sencillo, el hidrógeno en C5 se encuentra en la configuración alfa;
    y además con la condición de que:
    (1) por lo menos uno de entre RX y R5b es flúor, o
    (2) por lo menos uno de entre R6a y R6b es un grupo no hidrógeno sustituido con un flúor, o
    (3) R6a es un grupo no hidrógeno que comprende entre dos y diez átomos de carbono.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula (II):
    Figure imgf000081_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R1 es alquilo C1-3 no sustituido.
    Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es -CH3, -CH2CH3 o -CH2CH2CH3.
    5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R5a y R5b ambos son hidrógenos. 6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R6a es un grupo no hidrógeno sustituido con flúor.
    7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R6b es -CH3 o -CF3.
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