JP2016513663A - 神経刺激性ステロイドおよびその使用方法 - Google Patents

神経刺激性ステロイドおよびその使用方法 Download PDF

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Abstract

種々のＣＮＳに関連する状態の予防および処置のために（３α、３β）二置換１７βステロイド化合物、その医薬的に許容され得る塩、およびその医薬組成物が提供される。さらに別の態様では、有効な量の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を、ＮＭＤＡ調整に関連するＣＮＳに関連する状態の処置または予防を必要とする被検体に投与することを含む、ＮＭＤＡ調整に関連するＣＮＳに関連する状態を処置または予防するための方法が提供される。

Description

関連出願
本出願は、２０１３年３月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／７７９，７３５号に基づいて、米国特許法§１１９（ｅ）の下で優先権を主張し、参照によって本明細書に組み込まれる。
脳の興奮は、動物の覚醒度であると定義され、昏睡状態から痙攣状態まで連続しており、種々の神経伝達物質によって制御される。一般的に、神経伝達物質は、神経単位膜を通るイオンのコンダクタンスの制御を担っている。休息時には、神経単位膜は、約−７０ｍＶの電位（すなわち膜電位）を有し、細胞の内側は、細胞の外側に対して負の値である。この電位（電圧）は、半透過性の神経単位膜を通るイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ−、有機アニオン）のバランスの結果である。神経伝達物質は、シナプス小胞に保存されており、神経の活動電位の結果として放出される。シナプス間隙に放出されると、アセチルコリンのような興奮性化学伝達物質によって、膜の脱分極が起こる（電位が−７０ｍＶから−５０ｍＶまで変化する）。この効果は、アセチルコリンによって刺激を受けたシナプス後細胞ニコチン性受容体によって媒介され、Ｎａ＋イオンの膜透過性が高まる。この膜電位の低下によって、ニューロンの興奮性を高めるシナプス後細胞の活動電位が発生する可能性が上がる。
ＮＭＤＡ受容体は、ＣＮＳで多く発現し、興奮性シナプス伝達に関与する。これらの受容体が活性化すると、ある状況では、シナプス可塑性の原因となり、他の状況では、興奮性の原因となる。これらの受容体は、リガンド開口型イオンチャンネルであり、神経伝達物質であるグルタメートおよびグリシンが結合した後にＣａ２＋の通過を許可し、興奮性神経伝達および正常なＣＮＳ機能の基礎となる。ＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１、ＮＲ２、および／またはＮＲ３サブユニットで構成されるヘテロマー複合体であり、外因性リガンドおよび内因性リガンドのための別個の認識部位を有する。これらの認識部位は、グリシン、およびグルタメートアゴニストおよびモジュレーターのための結合部位を含む。ポジティブモジュレーターは、認識エンハンサーとしての潜在的な臨床用途を有する治療薬剤として、およびグルタミン酸伝達が低下しているか、または欠陥がある精神障害の処置において有用であろう（例えば、Ｈｏｒａｋら、Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、２４（４６）、１０３１８−１０３２５を参照）。対照的に、ネガティブモジュレーターは、グルタミン酸伝達が病的に増加している精神障害の処置において、潜在的な臨床用途を有する治療薬剤（ａｇｅｎｓｔ）として有用であろう（例えば、治療抵抗性鬱病）。
神経刺激性ステロイド、例えば、硫酸プレグネノロン（ＰＳ）は、いくつかの種類の神経伝達物質受容体、例えば、ＧＡＢＡＡ、グリシン、ＡＭＰＡ、カイニン酸およびＮＭＤＡ受容体に対する直接的な調整効果を発揮することが示されている。ＮＭＤＡ受容体は、ＰＳによって正の方向に調整されるが、調整の程度は、例えば、受容体のサブユニットの組成に依存して、かなり変動する。
ＰＳに加え、いくつかの他の３β−ヒドロキシステロイドは、ＮＭＤＡ受容体を増強することが示されている（例えば、Ｐａｕｌら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．およびＥｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９４、２７１、６７７−６８２を参照）。近年、３β−ヒドロキシ−エルゴスタ−５−エンステロイド誘導体（Ｏｒｇ−１と呼ばれる）は、ＮＭＤＡのポジティブモジュレーターであると報告された（ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ａ）。Ｏｒｇ−１は、ＧＡＢＡＡよりもＮＭＤＡを選択的に調整することがわかった（例えば、Ｍａｄａｕら、Ｐｒｏｇｒａｍ Ｎｏ．６１３．２／Ｂ８７．２００９ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｌａｎｎｅｒ．Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ：Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００９；Ｃｏｎｎｉｃｋら、Ｐｒｏｇｒａｍ Ｎｏ．６１３．１／Ｂ８６．２００９ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｌａｎｎｅｒ．Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ：Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００９；Ｐａｕｌら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３、３３、１７２９０−１７３００を参照）。
Figure 2016513663
 ＣＮＳに関連する状態を予防および処置するために脳の興奮を調整する、新規な改良された神経刺激性ステロイドが必要である。本明細書に記載する化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。
Ｈｏｒａｋら、Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、２４（４６）、１０３１８−１０３２５ Ｐａｕｌら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．およびＥｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９４、２７１、６７７−６８２ Ｍａｄａｕら、Ｐｒｏｇｒａｍ Ｎｏ．６１３．２／Ｂ８７．２００９ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｌａｎｎｅｒ．Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ：Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００９ Ｃｏｎｎｉｃｋら、Ｐｒｏｇｒａｍ Ｎｏ．６１３．１／Ｂ８６．２００９ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｌａｎｎｅｒ．Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ：Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００９ Ｐａｕｌら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３、３３、１７２９０−１７３００
本発明の発明者らは、ＮＭＤＡ調整のためのＯｒｇ−１類似体の探求の真っ最中に、本明細書に参考として組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０５４２６１に記載されるものの一部から、比較的優れた特性を有するＮＭＤＡモジュレーターを与えるいくつかの具体的な要素の組み合わせを発見した。例えば、表１に示されるように、Ｃ５にβ−水素を有する化合物は、ＮＭＤＡ受容体の増強作用がないことに起因して、Ｃ５にα−水素またはＣ５〜Ｃ６に二重結合を有する化合物と比較して、望ましくない。Ｃ２１でのメチルの除去によっても、ＮＭＤＡ受容体の増強作用の顕著な消失が生じる。Ｃ３での二置換は、これらの化合物の代謝安定性を高めると予想され、従って、本発明の好ましい特徴である。Ｃ１７側鎖でのフッ素化は、１μＭ程度の濃度の化合物で試験される場合、ＮＭＤＡ受容体の効能を高め、最大増強作用を制限することが示されている。Ｃ１７側鎖にある二級または三級の末端アルコールは、１μＭ程度の濃度の化合物で試験される場合、ＮＭＤＡ受容体の効能を高め、最大増強作用を制限することが示されており、従って、本発明の好ましい特徴であり、末端に２〜３個の炭素を含むより嵩高い基、またはフッ素置換基を含む基が好ましい。このような特性は、ＮＭＤＡ受容体のより大きな最大増強作用を達成する化合物に対し、グルタメートによって引き起こされる神経毒性を誘発する危険性を制限すると予想される。本発明の化合物は、優れたＮＭＤＡモジュレーターを与えるこれらの特定の特徴の種々の組み合わせを包含する。
従って、一態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2016513663
 ［式中、
Ｒ１は、置換または非置換の脂肪族であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のシクロプロピルまたは−ＯＲＡ２であり、ＲＡ２は、水素であるか、または置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ＲＡ３は、水素であるか、または置換または非置換のアルキルであり、Ｒ３ｂは、水素であるか；またはＲ３ａおよびＲ３ｂが接続してオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ４は、水素、置換または非置換のアルキルまたはハロゲンであり；
Ｘは、−Ｃ（ＲＸ）２−または−Ｏ−であり、ＲＸは、水素またはフッ素であるか、または１個のＲＸ基とＲ５ｂが接続して二重結合を形成し；
それぞれの場合のＲ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素またはフッ素であり；
Ｒ６ａは、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のカルボシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリール基および置換および非置換のヘテロアリール基からなる群から選択される水素ではない基であり、水素ではない基は、場合により、フッ素で置換されており；
Ｒ６ｂは、水素であるか、または場合によりフッ素で置換された、置換または非置換のアルキル基であり；
Figure 2016513663
 は、単結合または二重結合を表し、但し、単結合が存在する場合には、Ｃ５の水素は、α配座にあり；
さらに、但し、
（１）ＲＸ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つはフッ素であるか；または
（２）Ｒ６ａおよびＲ６ｂの少なくとも１つは、フッ素で置換された、水素ではない基であるか；または
（３）Ｒ６ａは、２〜１０個の炭素原子を含む、水素ではない基である］
およびその医薬的に許容され得る塩が提供される。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
さらに別の態様では、有効な量の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を、ＮＭＤＡ調整に関連するＣＮＳに関連する状態の処置または予防を必要とする被検体に投与することを含む、ＮＭＤＡ調整に関連するＣＮＳに関連する状態を処置または予防するための方法が提供される。特定の実施形態では、ＣＮＳに関連する状態が、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社交恐怖および全般性不安障害を含む）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む）、解離性障害、摂食障害、気分障害（鬱病、双極性障害および気分変調性障害を含む）、統合失調症または他の精神障害（統合失調感情障害を含む）、睡眠障害（不眠症を含む）、化学物質関連障害、人格障害（強迫性人格障害を含む）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質に対する突然変異を伴うものを含む）、神経発達障害（Ｒｅｔｔ症候群を含む）、疼痛（急性および慢性の疼痛を含む）、発作性障害（てんかん発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えば、Ｄｒａｖｅｔ病および結節性硬化症（ＴＳＣ）を含む）、卒中、外傷性脳傷害、運動障害（ハンチントン病およびパーキンソン病を含む）および耳鳴りである。特定の実施形態では、これらの化合物は、鎮静作用または麻酔作用を誘発するために使用することができる。
他の目的および利点は、以下の詳細な記載、実施例および特許請求の範囲を考慮すれば、当業者には明らかであろう。
定義
化学的な定義
具体的な官能基および化学用語の定義を以下にさらに詳細に記載する。化学元素を、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ Ｅｄ．の内側のカバーに従って特定し、具体的な官能基は、一般的に、ここに記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般的な原理および具体的な官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００１；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７に記載される。
本発明に記載される化合物は、１つまたはそれを超える不斉中心を含んでいてもよく、従って、種々の異性体形態、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在していてもよい。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であってもよく、またはラセミ体混合物および１つまたはそれを超える立体異性体を豊富に含む混合物を含め、立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む当業者が知っている方法によって、混合物から単離されてもよく、または好ましい異性体は、不斉合成によって調製されてもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．、Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ １９７２）を参照。本発明は、さらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、または、種々の異性体の混合物として、本明細書に記載される化合物を包含する。
所定範囲の値が列挙される場合、それぞれの値およびその範囲内の副次的な範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５およびＣ５〜６アルキルを包含することを意図している。
以下の用語は、以下に提示される意味を有することを意図し、本発明の記載および本発明の意図した範囲を理解するのに有用である。本発明を記載するときに、化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、およびこのような化合物および組成物を使用する方法を含んでいてもよく、以下の用語は、存在する場合、特に指示のない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以下に定義される任意の部分が、種々の置換基で置換されてもよく、それぞれの定義が、以下に記載するその範囲内にこのような置換部分を包含することを意図していることも理解されるべきである。特に述べられていない限り、「置換」という用語は、以下に示されるように定義されるべきである。さらに、「基（ｇｒｏｕｐ）」および「ラジカル（ｒａｄｉｃａｌ）」という用語は、本明細書で使用する場合、相互に置き換え可能であると考えることができることが理解されるべきである。冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、１つまたは１つより多い（すなわち、少なくとも１つの）その冠詞の文法上の目的物を指すために使用されてもよい。一例として、「１つの類似体（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つの類似体、または１つより多い類似体を意味する。
「脂肪族」は、本明細書に定義されるように、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはカルボシクリル基を指す。
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１〜２０アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含む（「Ｃ１〜１２アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含む（「Ｃ１〜１０アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を含む（「Ｃ１〜９アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を含む（「Ｃ１〜８アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を含む（「Ｃ１〜７アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む（「Ｃ１〜６アルキル」、本明細書では「低級アルキル」とも呼ばれる）。ある実施形態では、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を含む（「Ｃ１〜５アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む（「Ｃ１〜４アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含む（「Ｃ１〜３アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を含む（「Ｃ１〜２アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を含む（「Ｃ１アルキル」）。ある実施形態では、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を含む（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、三級アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。さらなるアルキル基の例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の定めがない限り、それぞれの場合のアルキル基は、独立して、場合により置換されており、すなわち、置換されていない（「非置換アルキル」）か、または１個またはそれを超える置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、または１個の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。共通のアルキルの省略語としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、それぞれ、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基の二価のラジカルを指す。ある範囲またはある数の炭素が、特定の「アルキレン」基、「アルケニレン」基、および「アルキニレン」基について与えられている場合、その範囲または数は、直鎖炭素の二価の鎖の中の炭素の範囲または数を指すと理解される。「アルキレン」基、「アルケニレン」基および「アルキニレン」基は、本明細書に記載されるような１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。
「アルキレン」は、２個の水素が除去されて２価のラジカルを与えるアルキル基を指し、置換または非置換であってもよい。非置換アルキレン基としては、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。例示的な置換アルキレン基、例えば、１個またはそれを超えるアルキル（メチル）基で置換されたものとしては、限定されないが、置換メチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−、（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）などが挙げられる。
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子を含み、１個またはそれを超える炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３または４個の炭素−炭素二重結合）を含み、場合により、１個またはそれを超える炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３または４個の炭素−炭素三重結合）を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜２０アルケニル」）。特定の実施形態では、アルケニルは、いかなる三重結合も含まない。ある実施形態では、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を含む（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を含む（「Ｃ２〜９アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を含む（「Ｃ２〜８アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を含む（「Ｃ２〜７アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含む（「Ｃ２〜６アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を含む（「Ｃ２〜５アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を含む（「Ｃ２〜４アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を含む（「Ｃ２〜３アルケニル」）。ある実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を含む（「Ｃ２アルケニル」）。１個またはそれを超える炭素−炭素二重結合は、内部であってもよく（例えば、２−ブテニル）または末端であってもよい（例えば、１−ブテニル）。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルケニル基およびペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。さらなるアルケニルの例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の定めがない限り、それぞれの場合のアルケニル基は、独立して、場合により置換されており、すなわち、置換されていない（「非置換アルケニル」）か、または１個またはそれを超える置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、または１個の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
「アルケニレン」は、２個の水素が除去されて２価のラジカルを与えるアルケニル基を指し、置換または非置換であってもよい。例示的な非置換二価のアルケニレン基としては、限定されないが、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。例示的な置換アルケニレン基、例えば、１個またはそれを超えるアルキル（メチル）基で置換されたものとしては、限定されないが、置換エチレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）、置換プロピレン（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などが挙げられる。
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子を含み、１個またはそれを超える炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３または４個の炭素−炭素三重結合）を含み、場合により、１個またはそれを超える炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３または４個の炭素−炭素二重結合）を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜２０アルキニル」）。特定の実施形態では、アルキニルは、いかなる二重結合も含まない。ある実施形態では、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を含む（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を含む（「Ｃ２〜９アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を含む（「Ｃ２〜８アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を含む（「Ｃ２〜７アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含む（「Ｃ２〜６アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を含む（「Ｃ２〜５アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を含む（「Ｃ２〜４アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を含む（「Ｃ２〜３アルキニル」）。ある実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を含む（「Ｃ２アルキニル」）。１個またはそれを超える炭素−炭素三重結合は、内部であってもよく（例えば、２−ブチニル）または末端であってもよい（例えば、１−ブチニル）。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルキニル基およびペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の定めがない限り、それぞれの場合のアルキニル基は、独立して、場合により置換されており、すなわち、置換されていない（「非置換アルキニル」）か、または１個またはそれを超える置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、または１個の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。特定の実施形態では、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。特定の実施形態では、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
「アルキニレン」は、２個の水素が除去されて２価のラジカルを与える直鎖アルキニル基を指し、置換または非置換であってもよい。例示的な二価のアルキニレン基としては、限定されないが、置換または非置換のエチニレン、置換または非置換のプロピニレンなどが挙げられる。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、さらに１またはそれを超える（例えば、１、２、３または４）ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）を親鎖内に含み、１個またはそれを超えるヘテロ原子が、親炭素鎖の中の隣接する炭素原子の間に挿入され、および／または１個またはそれを超えるヘテロ原子が、炭素原子と親原子との間に、すなわち、結合点の間に挿入される、本明細書に定義されるアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子と、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜９個の炭素原子と、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和基である（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜８個の炭素原子と、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和基である（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜７個の炭素原子と、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和基である（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子と、１、２または３個のヘテロ原子を含む基である（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜５個の炭素原子と、１または２個のヘテロ原子を含む飽和基である（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜４個の炭素原子と、１または２個のヘテロ原子を含む飽和基である（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜３個の炭素原子と、１個のヘテロ原子を含む飽和基である（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキル基は、１〜２個の炭素原子と、１個のヘテロ原子を含む飽和基である（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子と、１個のヘテロ原子を含む飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキル基は、２〜６個の炭素原子と、１または２個のヘテロ原子を含む飽和基である（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）。別段の定めがない限り、それぞれの場合のヘテロアルキル基は、独立して、置換されていない（「非置換ヘテロアルキル」）か、または１個またはそれを超える置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
用語「ヘテロアルケニル」は、本明細書で使用される場合、さらに１個またはそれを超える（例えば、１、２、３または４）ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）を含み、１個またはそれを超えるヘテロ原子が、親炭素鎖の中の隣接する炭素原子の間に挿入され、および／または１個またはそれを超えるヘテロ原子が、炭素原子と親原子との間に、すなわち、結合点の間に挿入される、本明細書に定義されるようなアルケニル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を含む基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）。ある実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を含む（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。ある実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を含む（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。ある実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を含む（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。ある実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１、２または３個のヘテロ原子を含む（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。ある実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２〜５個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１または２個のヘテロ原子を含む（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。ある実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２〜４個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１または２個のヘテロ原子を含む（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。ある実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２〜３個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１個のヘテロ原子を含む（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。ある実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合および１または２個のヘテロ原子を含む（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。別段の定めがない限り、それぞれの場合のヘテロアルケニル基は、独立して、置換されていない（「非置換ヘテロアルケニル」）か、または１個またはそれを超える置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
用語「ヘテロアルキニル」は、本明細書で使用される場合、さらに１個またはそれを超える（例えば、１、２、３または４）ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）を含み、１個またはそれを超えるヘテロ原子が、親炭素鎖の中の隣接する炭素原子の間に挿入され、および／または１個またはそれを超えるヘテロ原子が、炭素原子と親原子との間に、すなわち、結合点の間に挿入される、本明細書に定義されるようなアルキニル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を含む基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を含む（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を含む（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を含む（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１、２または３個のヘテロ原子を含む（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜５個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１または２個のヘテロ原子を含む（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜４個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１または２個のヘテロ原子を含む（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜３個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１個のヘテロ原子を含む（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）。ある実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合および１または２個のヘテロ原子を含む（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。別段の定めがない限り、それぞれの場合のヘテロアルキニル基は、独立して、置換されていない（「非置換ヘテロアルキニル」）か、または１個またはそれを超える置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」、および「ヘテロアルキニレン」は、それぞれ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基およびヘテロアルキニル基の二価のラジカルを指す。ある範囲またはある数の炭素が、特定の「アルキレン」基、「アルケニレン」基、「アルキニレン」基、「ヘテロアルキレン」基、「ヘテロアルケニレン」基または「ヘテロアルキニレン」基について与えられている場合、その範囲または数は、直鎖炭素の二価の鎖の中の炭素の範囲または数を指すと理解される。「アルキレン」基、「アルケニレン」基、「アルキニレン」基、「ヘテロアルキレン」基、「ヘテロアルケニレン」基または「ヘテロアルキニレン」基は、本明細書に記載されるような１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。
「アリール」は、芳香族環系に６〜１４個の環炭素原子を含み、０個のヘテロ原子が提供される、単環または多環の環状ラジカル（例えば、二環状または三環状）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状に整列した共有される６π、１０πまたは１４π電子を含む）を指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。ある実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を含む（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。ある実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を含む（「Ｃ１０アリール」；例えば、ナフチル、例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチル）。ある実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を含む（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上に定義されるようなアリール環が、１個またはそれを超えるカルボシクリル基またはヘテロシクリル基に縮合し、結合ラジカルまたは結合点がアリール環の上にある環系も含み、このような場合には、炭素原子の数は、アリール環系の炭素原子の数を示すように連続する。典型的なアリール基としては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから誘導される基が挙げられる。特に、アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。別段の定めがない限り、それぞれの場合のアリール基は、独立して、場合により置換されており、すなわち、置換されていない（「非置換アリール」）か、または１個またはそれを超える置換基で置換されている（「置換アリール」）。特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
特定の実施形態では、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびアミノから選択される１個またはそれを超える基で置換されたアリール基。
代表的な置換アリールの例としては、
Figure 2016513663
 が挙げられ、
式中、Ｒ５６およびＲ５７の１つは、水素であってもよく、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも１つは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９ ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ５６およびＲ５７が合わさって、場合により、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含む、５〜８個の原子の環状環（飽和または不飽和）を形成してもよい。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリールまたは置換５〜１０員環のヘテロアリールである。
縮合したヘテロシクリル基を含む他の代表的なアリール基としては、以下のものが挙げられ、
Figure 2016513663
 式中、それぞれのＷは、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され；それぞれのＹは、カルボニル、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリールである。
「縮合したアリール」は、第２のアリール環またはヘテロアリール環、またはカルボシクリル環またはヘテロシクリル環を共通に有する２個の環炭素を含むアリールを指す。
「アラルキル」は、本明細書に定義されるとおりであり、場合により置換されたアリール基によって場合により置換されたアルキル基を指す、アルキルおよびアリールの部分集合である。
「ヘテロアリール」は、芳香族環系に環炭素原子と、１〜４個の環ヘテロ原子とを含み、それぞれのヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される、５〜１０員環の単環または二環の４ｎ＋２芳香族環系のラジカルを指す（例えば、環状に整列した共有される６π電子または１０π電子を含む）（「５〜１０員環のヘテロアリール」）。１個またはそれを超える窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、価数が許す限り、炭素原子または窒素原子であってもよい。ヘテロアリール二環状の環系は、片方の環または両方の環に１個またはそれを超えるヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリール環が、１個またはそれを超えるカルボシクリル基またはヘテロシクリル基に縮合し、結合点がヘテロアリール環の上にある環系を含み、このような場合には、環原子の数は、ヘテロアリール環系の環原子の数を示すように連続する。「ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリール環が、１個またはそれを超えるアリール基と縮合し、結合点が、アリール環またはヘテロアリール環の上にある環系も含み、このような場合には、環原子の数は、縮合した（アリール／ヘテロアリール）環系の環原子の数を示す。１個の環がヘテロ原子を含まず（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、結合点が、いずれかの環の上、すなわち、ヘテロ原子（例えば、２−インドリル）を含む環、またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）の上にある二環状ヘテロアリール基。
ある実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に与えられる環炭素原子と、１〜４個の環ヘテロ原子とを含み、それぞれのヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される５〜１０員環の芳香族環系である（「５〜１０員環のヘテロアリール」）。ある実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に与えられる環炭素原子と、１〜４個の環ヘテロ原子とを含み、それぞれのヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される５〜８員環の芳香族環系である（「５〜８員環のヘテロアリール」）。ある実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に与えられる環炭素原子と、１〜４個の環ヘテロ原子とを含み、それぞれのヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される５〜６員環の芳香族環系である（「５〜５員環のヘテロアリール」）。ある実施形態では、５〜６員環のヘテロアリールは、１〜３個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む。ある実施形態では、５〜６員環のヘテロアリールは、１〜２個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む。ある実施形態では、５〜６員環のヘテロアリールは、１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む。別段の定めがない限り、それぞれの場合のヘテロアリール基は、独立して、場合により置換されており、すなわち、置換されていない（「非置換ヘテロアリール」）か、または１個またはそれを超える置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員環のヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員環のヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員環のヘテロアリール基としては、限定されないが、ピローリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員環のヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員環のヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員環のヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員環のヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員環のヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員環のヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員環のヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられる。例示的な５，６−二環状ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環状ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられる。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下のものが挙げられ、
Figure 2016513663
 式中、それぞれのＹは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリールである。
「ヘテロアラルキル」は、本明細書に定義されるようなアルキルおよびヘテロアリールの部分集合であり、場合により置換されたヘテロアリール基によって場合により置換されたアルキル基を指す。
「カルボシクリル」または「炭素環」は、非芳香族環系に、３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）と、０個のヘテロ原子を含む、非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。ある実施形態では、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を含む（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。ある実施形態では、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を含む（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。ある実施形態では、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を含む（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。ある実施形態では、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を含む（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、限定されないが、上述のＣ３〜６カルボシクリル基、およびシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、限定されないが、上述のＣ３〜８カルボシクリル基、およびシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。上の例を示す場合、特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環（「単環状カルボシクリル」）であるか、または縮合した環系、架橋した環系、またはスピロ環系、例えば、二環状系（「二環状カルボシクリル」）を含み、飽和または部分的に不飽和であってもよい。「カルボシクリル」は、本明細書に定義されるようなカルボシクリル環が、１個またはそれを超えるアリール基またはヘテロアリール基と縮合し、結合点が、カルボシクリル環の上にある環系も含み、このような場合には、炭素の数は、炭素環系の炭素の数を示すように連続する。別段の定めがない限り、それぞれの場合のカルボシクリル基は、独立して、場合により置換されており、すなわち、置換されていない（「非置換カルボシクリル」）か、または１個またはそれを超える置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
ある実施形態では、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を含む単環の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。ある実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を含む（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。ある実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を含む（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。ある実施形態では、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を含む（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。ある実施形態では、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を含む（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５〜６シクロアルキル基、およびシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜６シクロアルキル基、およびシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段の定めがない限り、それぞれの場合のシクロアルキル基は、独立して、置換されていない（「非置換シクロアルキル」）か、または１個またはそれを超える置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、環炭素原子と、１〜４個の環ヘテロ原子を含み、それぞれのヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される３〜１０員環の非芳香族環系のラジカルを指す（「３〜１０員環のヘテロシクリル」）。１個またはそれを超える窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、価数が許す限り、炭素原子または窒素原子であってもよい。ヘテロシクリル基は、単環（「単環状ヘテロシクリル」）であるか、または縮合した環系、架橋した環系、またはスピロ環系、例えば、二環状系（「二環状ヘテロシクリル」）を含み、飽和または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環状環系は、片方の環または両方の環に１個またはそれを超えるヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロシクリル」は、本明細書に定義されるようなヘテロシクリル環が、１個またはそれを超えるカルボシクリル基と縮合し、結合点が、カルボシクリル環またはヘテロシクリル環の上にある環系、または本明細書に定義されるようなヘテロシクリル環が、１個またはそれを超えるアリール基またはヘテロアリール基と縮合し、結合点が、ヘテロシクリル環の上にある環系を含み、このような場合には、環原子の数は、ヘテロシクリル環系の環原子の数を示すように連続する。別段の定めがない限り、それぞれの場合のヘテロシクリルは、独立して、場合により置換されており、すなわち、置換されていない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１個またはそれを超える置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員環のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員環のヘテロシクリルである。
ある実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と、１〜４個の環ヘテロ原子を含み、それぞれのヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される５〜１０員環の非芳香族環系である（「５〜１０員環のヘテロシクリル」）。ある実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と、１〜４個の環ヘテロ原子を含み、それぞれのヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜８員環の非芳香族環系である（「５〜８員環のヘテロシクリル」）。ある実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と、１〜４個の環ヘテロ原子を含み、それぞれのヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜６員環の非芳香族環系である（「５〜６員環のヘテロシクリル」）。ある実施形態では、５〜６員環のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む。ある実施形態では、５〜６員環のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含む。ある実施形態では、５〜６員環のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を含む。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員環のヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員環のヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員環のヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピローリルおよびピローリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員環のヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員環のヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員環のヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員環のヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員環のヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員環のヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員環のヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員環ヘテロシクリル基（本明細書で５，６−二環状ヘテロ環とも呼ばれる）としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール基に縮合した例示的な６員環のヘテロシクリル基（本明細書で６，６−二環状ヘテロ環とも呼ばれる）としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の具体的な例で示され、
Figure 2016513663
 式中、それぞれのＷは、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；それぞれのＹは、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、場合により、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（カルバモイルまたはアミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル，−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−アリールからなる群から選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよい。置換基としては、カルボニルまたはチオカルボニルが挙げられ、例えば、ラクタムおよび尿素誘導体が得られる。
「ヘテロ」は、ある化合物、または化合物の上に存在する基を記述するために用いられる場合、その化合物または基の１個またはそれを超える炭素原子が、窒素、酸素または硫黄といったヘテロ原子と置き換わったことを意味する。ヘテロは、上述のいずれかのヒドロカルビル基に適用してもよく、例えば、１〜５個、特に、１〜３個のヘテロ原子を含む、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリール、シクロアルケニル、例えば、シクロヘテロアルケニルなどである。
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ラジカルを指し、Ｒ２０は、本明細書で定義されるように、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリールまたは置換または非置換のヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、限定されないが、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員環のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員環のヘテロシクリル）が挙げられ、ｔは、０〜４の整数である。特定の実施形態では、Ｒ２１は、ハロまたはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員環のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それぞれが、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換される。
「アシルアミノ」は、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ラジカルを指し、それぞれの場合のＲ２２およびＲ２３は、独立して、本明細書に定義されるように、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリールまたは置換または非置換のヘテロアリールであるか、またはＲ２２は、アミノ保護基である。例示的な「アシルアミノ」基としては、限定されないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノおよびベンジルカルボニルアミノが挙げられる。特に例示的な「アシルアミノ」基は、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員環のヘテロアリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員環のヘテロシクリル）であり、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ２４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表す。特定の実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、ハロまたはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員環のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それぞれが、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換され；Ｒ２６は、Ｈ、ハロまたはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員環のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それぞれ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシルで置換されており；但し、Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも１つはＨ以外である。
「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７ラジカルを指し、Ｒ２７は、本明細書で定義されるように、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリールまたは置換または非置換のヘテロアリールである。代表例としては、限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ２８は、ハロまたはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員環のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それぞれ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換される。
「アルコキシ」は、−ＯＲ２９基を指し、Ｒ２９は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリールまたは置換または非置換のヘテロアリールである。特に、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特に、アルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシである。さらに特に、アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む。
特定の実施形態では、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員環のヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個またはそれを超える置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基、特に、１個の置換基を含む基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、限定されないが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員環のヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員環のヘテロシクリル）が挙げられ、ｔは、０〜４の整数であり、任意の存在するアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
「置換アミノ」は、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基を指し、Ｒ３８は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、少なくとも１つのＲ３８は、水素ではない。特定の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール、４〜１０員環のヘテロシクリルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；またはハロまたはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；ハロまたはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルケニル；ハロまたはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルキニル、または−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員環のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員環のヘテロシクリル）から選択され、ｔは、０〜８の整数であり、それぞれが、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されているか；または両方のＲ３８基が接続してアルキレン基を形成する。
例示的な「置換アミノ」基としては、限定されないが、−ＮＲ３９−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員環のヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員環のヘテロシクリル）が挙げられ、ｔは、０〜４の整数であり、例えば、１または２であり、各Ｒ３９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基自体が、ハロ、置換または非置換のアミノまたはヒドロキシで置換されていてもよく；存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基自体は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい。間違いを避けるために、用語「置換アミノ」としては、以下に定義されるようなアルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、置換アルキルアリールアミノ基、アリールアミノ基、置換アリールアミノ基、ジアルキルアミノ基および置換ジアルキルアミノ基が挙げられる。置換アミノは、一置換アミノ基および二置換アミノ基の両方を含む。
「アジド」は、−Ｎ３ラジカルを指す。
「カルバモイル」または「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ラジカルを指す。
「置換カルバモイル」または「置換アミド」は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２ラジカルを指し、各Ｒ６２は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールまたはアミノ保護基を指し、Ｒ６２の少なくとも１つは水素ではない。特定の実施形態では、Ｒ６２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員環のヘテロアリールおよびヘテロアラルキル；またはハロまたはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員環のヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから選択され、それぞれが、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシによって置換され；但し、少なくとも１つのＲ６２は、Ｈ以外である。
例示的な「置換カルバモイル」基としては、限定されないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ６４−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員環のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員環のヘテロシクリル）が挙げられ、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ６４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基自体は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシによって置換されていてもよい。
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルを指す。
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を指す。特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
「ヒドロキシ」は、−ＯＨラジカルを指す。
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基がシクロアルキル基で置換されたアルキルラジカルを指す。典型的なシクロアルキルアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチルエチルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されたアルキルラジカルを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、限定されないが、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子と、縮合した環系および架橋した環系を含め、１個の環状環または複数の縮合した環を含み、少なくとも１つ、特に、１〜２部位のオレフィン性不飽和部を含む、置換または非置換のカルボシクリル基を指す。このようなシクロアルケニル基としては、一例として、単環構造、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどが挙げられる。
「縮合したシクロアルケニル」は、第２の脂肪族または芳香族環を共通に有する２個の環炭素原子を含み、シクロアルケニル環に対して芳香族性を付与するように位置するオレフィン性不飽和部を有するシクロアルケニルを指す。
「エテニル」は、置換または非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−を指す。
「エチレン」は、置換または非置換の−（Ｃ−Ｃ）−を指す。
「エチニル」は、−（Ｃ≡Ｃ）−を指す。
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子を含む４〜７員環の非芳香族環状基を意味し、例えば、限定されないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンが挙げられる。特に、例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
「チオケト」は、＝Ｓ基を指す。
アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、本明細書に定義されるように、場合により置換されている（例えば、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリールまたは「置換」または「非置換」ヘテロアリール基である）。一般的に、用語「置換」は、その前に用語「場合により」が付いているかいないかにかかわらず、ある基（例えば、炭素原子または窒素原子）の上に存在する少なくとも１つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換によって安定な化合物を生じる置換基、例えば、例えば、転位、環化、脱離または他の反応によって自然には変換を受けない化合物と置き換わっていることを意味する。特に指示のない限り、「置換」基は、その基の１つまたはそれを超える置換可能な位置に置換基を含み、所与の構造の１個より多い位置で置換されている場合、置換基は、それぞれの位置で同じであるか、または異なっている。用語「置換」は、有機化合物のすべての許容され得る置換基、安定な化合物を形成する本明細書に記載される任意の置換基での置換を含むことを想定している。本発明は、安定な化合物に達するために、このような組み合わせのいずれかまたはすべてを想定する。本発明の目的のために、ヘテロ原子、例えば、窒素が、ヘテロ原子の価数を満足し、安定な部分を形成する、水素置換基および／または本明細書に記載されるような任意の適切な置換基を有していてもよい。
例示的な炭素原子置換基としては、限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員環のヘテロアリールが挙げられ、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されているか；
または、炭素原子上の２個のジェミナル水素が、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂまたは＝ＮＯＲｃｃの基と置き換わっており；
それぞれの場合のＲａａは、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員環のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲａａ基が接続し、３〜１４員環のヘテロシクリルまたは５〜１４員環のヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
それぞれの場合のＲｂｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員環のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｂｂ基が接続して３〜１４員環のヘテロシクリルまたは５〜１４員環のヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
それぞれの場合のＲｃｃは、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員環のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｃｃ基が接続して３〜１４員環のヘテロシクリルまたは５〜１４員環のヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
それぞれの場合のＲｄｄは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリールから選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されているか、または２個のジェミナルＲｄｄ置換基が接続して＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；
それぞれの場合のＲｅｅは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員環のヘテロシクリルおよび３〜１０員環のヘテロアリールから選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
それぞれの場合のＲｆｆは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｆｆ基が接続して３〜１４員環のヘテロシクリルまたは５〜１４員環のヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
それぞれの場合のＲｇｇは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３ ＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２ ＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員環のヘテロシクリル、５〜１０員環のヘテロアリールであるか；または２個のジェミナルＲｇｇ置換基が接続して＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；Ｘ−は、対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するために、カチオン性四級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン価物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４ −、ＨＳＯ４ −、ＳＯ４ −２スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸イオン、エタン酸イオン、プロパン酸イオン、安息香酸イオン、グリセリン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、グリコール酸イオンなど）が挙げられる。
窒素原子は、価数が許す限り、置換または非置換であってもよく、一級、二級、三級および四級の窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては、限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員環のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員環のヘテロアリールが挙げられるか、または窒素原子に接続する２個のＲｃｃ基が接続して３〜１４員環のヘテロシクリルまたは５〜１４員環のヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上に定義されるとおりである。
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲により詳細に記載される。本発明は、置換基の上の例示的な列挙によって任意の様式で限定されることを意図していない。
他の定義
用語「医薬的に許容され得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、合理的な利益／リスク比を有し、ヒトおよびより下等の動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。医薬的に許容され得る塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９に、医薬的に許容され得る塩を詳細に記載する。本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩は、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを含む。医薬的に許容され得る非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）とのアミノ基の塩、またはイオン交換のような当該技術分野で使用される他の方法を用いることによって得られる塩である。他の医薬的に許容され得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、ブタン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、バレル酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される医薬的に許容され得る塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに医薬的に許容され得る塩としては、適切な場合、対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、硝酸、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネート）から作られる、非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。
投与が想定される「被検体」としては、限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児被検体（例えば、幼児、子供、青年期）または成人被検体（例えば、青少年、中年の成人または高齢の成人））および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌが挙げられる。特定の実施形態では、被検体は、ヒトである。特定の実施形態では、被検体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被検体」は、本明細書で相互に置き換え可能に用いられる。
疾患、障害および状態は、本明細書で相互に置き換え可能に用いられる。
本明細書で使用される場合および別段の定めがない限り、用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、被検体が特定の疾患、障害または状態を患っている間に行い、疾患、障害または状態の重篤度を下げるか、または疾患、障害または状態の進行を遅らせるか、または遅くする作業（「治療的処置」）を想定し、また、特定の疾患、障害または状態を被検体が患う前に行う作業も想定する（「予防的処置」）。
一般的に、化合物の「有効な量」は、望ましい生体応答を誘起するのに十分な量を指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効な量は、望ましい生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される疾患、投与態様および年齢、被検体の健康および状態のような因子によって変わるだろう。有効な量は、治療的処置および予防的処置を包含する。
本明細書で使用される場合および別段の定めがない限り、化合物の「治療に有効な量」は、疾患、障害または状態の処置に治療効果を与えるか、または、疾患、障害または状態に関連する１つまたはそれを超える症状を遅らせるか、または最低限にするのに十分な量である。化合物の治療に有効な量は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて、疾患、障害または状態の処置に治療効果を与える治療薬剤の量を意味する。用語「治療に有効な量」は、全体的な治療を向上させ、症状または疾患または状態の原因を減らすか、または避け、または別の治療薬剤の治療効能を高める量を包含することができる。
本明細書で使用される場合および別段の定めがない限り、化合物の「予防に有効な量」は、疾患、障害または状態、または疾患、障害または状態に関連する１つまたはそれを超える症状を予防するか、またはその発生を予防するのに十分な量である。化合物の予防に有効な量は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて、疾患、障害または状態の予防において予防の利益を与える治療薬剤の量を意味する。用語「予防に有効な量」は、全体的な予防を向上させ、別の予防薬剤の予防効能を高める量を包含することができる。
本発明の特定の実施形態の詳細な記載
本発明の本願発明者らは、ＮＭＤＡ調整のためのＯｒｇ−１類似体の探求の真っ最中に、本明細書に参考として組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０５４２６１に記載されるものの一部から、比較的優れた特性を有するＮＭＤＡモジュレーターを与えるいくつかの具体的な要素の組み合わせを発見した。例えば、表１に示されるように、Ｃ５にβ−水素を有する化合物は、ＮＭＤＡ受容体の増強作用がないことに起因して、Ｃ５にα−水素またはＣ５〜Ｃ６に二重結合を有する化合物と比較して、望ましくない。Ｃ２１でのメチルの除去によっても、ＮＭＤＡ受容体の増強作用の顕著な消失が生じる。Ｃ３での二置換は、これらの化合物の代謝安定性を高めると予想され、従って、本発明の好ましい特徴である。Ｃ１７側鎖でのフッ素化は、１μＭ程度の濃度の化合物で試験される場合、ＮＭＤＡ受容体の効能を高め、最大増強作用を制限することが示されている。Ｃ１７側鎖にある二級または三級の末端アルコールは、１μＭ程度の濃度の化合物で試験される場合、ＮＭＤＡ受容体の効能を高め、最大増強作用を制限することが示されており、従って、本発明の好ましい特徴であり、末端に２〜３個の炭素を含むより嵩高い基、またはフッ素置換基を含む基が好ましい。このような特性は、ＮＭＤＡ受容体のより大きな最大増強作用を達成する化合物に対し、グルタメートによって引き起こされる神経毒性を誘発する危険性を制限すると予想される。本発明の化合物は、優れたＮＭＤＡモジュレーターを与えるこれらの特定の特徴の種々の組み合わせを包含する。
化合物
一態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2016513663
 ［式中、
Ｒ１は、置換または非置換の脂肪族であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のシクロプロピルまたは−ＯＲＡ２であり、ＲＡ２は、水素であるか、または置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ＲＡ３は、水素であるか、または置換または非置換のアルキルであり、Ｒ３ｂは、水素であるか；またはＲ３ａおよびＲ３ｂが接続してオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ４は、水素、置換または非置換のアルキルまたはハロゲンであり；
Ｘは、−Ｃ（ＲＸ）２−または−Ｏ−であり、ＲＸは、水素またはフッ素であるか、または１個のＲＸ基とＲ５ｂが接続して二重結合を形成し；
それぞれの場合のＲ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素またはフッ素であり；
Ｒ６ａは、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のカルボシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリール基および置換および非置換のヘテロアリール基からなる群から選択される水素ではない基であり、水素ではない基は、場合により、フッ素で置換されており；
Ｒ６ｂは、水素であるか、または場合によりフッ素で置換された、置換または非置換のアルキル基であり；
Figure 2016513663
 は、単結合または二重結合を表し、但し、単結合が存在する場合には、Ｃ５の水素は、α配座にあり；
さらに、但し、
（１）ＲＸ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つはフッ素であるか；または
（２）Ｒ６ａおよびＲ６ｂの少なくとも１つは、フッ素で置換された、水素ではない基であるか；または
（３）Ｒ６ａは、２〜１０個の炭素原子を含む、水素ではない基である］
およびその医薬的に許容され得る塩が本明細書で提供される。
本明細書で一般的に記載されるように、Ｃ５の水素がβ配座で与えられる化合物は、Ｃ５の水素がαである化合物またはＣ５−Ｃ６に二重結合が存在する化合物と比較して、ＮＭＤＡの増強作用の消失が示される。従って、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物
Figure 2016513663
 およびこれらの医薬的に許容され得る塩のみを包含する。
Ｒ１基
本明細書で一般的に定義されるように、Ｒ１は、置換または非置換の脂肪族、すなわち、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニルまたは置換または非置換のカルボシクリルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のアルキル、例えば、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のＣ１〜２アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルキル、置換または非置換のＣ３〜４アルキル、置換または非置換のＣ４〜５アルキルまたは置換または非置換のＣ５〜６アルキルである。例示的なＲ１のＣ１〜６アルキル基としては、限定されないが、置換または非置換のメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、三級アミル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはより多いフルオロ基で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはより多いクロロ基で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２）およびアルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ−シクロプロピル）が挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換アルキルであり、例えば、Ｒ１は、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、メトキシメチル、メトキシエチルまたはエトキシメチルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜３アルキルであり、例えば、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、１個またはそれを超えるフッ素原子で置換されたアルキルであり；例えば、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、１個またはそれを超える−ＯＲＡ１基で置換されたアルキルであり、ＲＡ１は、水素または置換または非置換のアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＲＡ１であり、例えば、ＲＡ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のアルケニル、例えば、置換または非置換のＣ２〜６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜３アルケニル、置換または非置換のＣ３〜４アルケニル、置換または非置換のＣ４〜５アルケニルまたは置換または非置換のＣ５〜６アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないか、または、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシルからなる群から選択される１個またはそれを超える置換基で置換された、エテニル（Ｃ２）、プロペニル（Ｃ３）またはブテニル（Ｃ４）である。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないか、または、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシで置換された、エテニル、プロペニルまたはブテニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、エテニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のアルキニル、例えば、置換または非置換のＣ２〜６アルキニル、置換または非置換のＣ２〜３アルキニル、置換または非置換のＣ３〜４アルキニル、置換または非置換のＣ４〜５アルキニルまたは置換または非置換のＣ５〜６アルキニルである。例示的な置換または非置換のＲ１アルキニル基としては、限定されないが、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、アルコキシアルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）またはヒドロキシルで置換された、エチニル、プロピニルまたはブチニルが挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ１は、トリフルオロエチニル、シクロプロピルエチニル、シクロブチルエチニルおよびプロピニル、フルオロプロピニルおよびクロロエチニルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないか、または置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のカルボシクリルおよび置換または非置換のヘテロシクリルからなる群から選択される１個またはそれを超える置換基で置換された、エチニル（Ｃ２）、プロピニル（Ｃ３）またはブチニル（Ｃ４）である。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルで置換された、エチニル（Ｃ２）、プロピニル（Ｃ３）またはブチニル（Ｃ４）である。特定の実施形態では、フェニル置換基は、ハロ、アルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、アシル、アミノまたはアミドからなる群から選択される１個またはそれを超える置換基でさらに置換される。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のピローリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリルで置換された、エチニル（Ｃ２）、プロピニル（Ｃ３）またはブチニル（Ｃ４）である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシルで置換された、エチニル、プロピニルまたはブチニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のアリールで置換された、エチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないか、またはハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリハロアルキルまたはアシルで置換されたフェニルで置換された、エチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のカルボシクリルで置換された、エチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態では、Ｒ３ａは、置換または非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルで置換された、エチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のヘテロアリールで置換された、エチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のピリジニルまたはピリミジニルで置換された、エチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のピローリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルで置換された、エチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のヘテロシクリルで置換された、エチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルで置換された、エチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換された、プロピニルまたはブチニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、メトキシまたはエトキシで置換された、プロピニルまたはブチニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、クロロで置換された、エチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、トリフルオロメチルで置換された、エチニルまたはプロピニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のカルボシクリル、例えば、置換または非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換または非置換のＣ３〜４カルボシクリル、置換または非置換のＣ４〜５カルボシクリルまたは置換または非置換のＣ５〜６カルボシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のシクロプロピルまたは置換または非置換のシクロブチルである。
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４基
本明細書に一般的に定義されるように、Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のシクロプロピルまたは−ＯＲＡ２であり、ＲＡ２は、水素であるか、または置換または非置換のアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、水素である。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。特定の実施形態では、Ｒ２は、フルオロまたはクロロである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、例えば、置換または非置換のＣ１〜２アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルキル、置換または非置換のＣ３〜４アルキル、置換または非置換のＣ４〜５アルキルまたは置換または非置換のＣ５〜６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲＡ２である。特定の実施形態では、ＲＡ２は、水素である。特定の実施形態では、ＲＡ２は、置換または非置換のアルキル、例えば、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のＣ１〜２アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルキル、置換または非置換のＣ３〜４アルキル、置換または非置換のＣ４〜５アルキルまたは置換または非置換のＣ５〜６アルキルである。特定の実施形態では、ＲＡ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、すなわち、式−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のＲ２基を与えるものである。特定の実施形態では、Ｒ２は、α配座の水素ではない置換基である。特定の実施形態では、Ｒ２は、β配座の水素ではない置換基である。
本明細書に一般的に定義されるように、Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ＲＡ３は、水素であるか、または置換または非置換のアルキルであり、およびＲ３ｂは水素であるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂが接続してオキソ（＝Ｏ）基を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方とも水素である。
特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが接続してオキソ（＝Ｏ）基を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ３ａは−ＯＲＡ３であり、Ｒ３ｂは水素である。特定の実施形態では、Ｒ３ａは−ＯＲＡ３であり、Ｒ３ａは、α配座またはβ配座である。特定の実施形態では、Ｒ３ａは−ＯＲＡ３であり、Ｒ３ａはα配座である。特定の実施形態では、Ｒ３ａは−ＯＲＡ３であり、Ｒ３ａはβ配座である。特定の実施形態では、ＲＡ３は水素である。特定の実施形態では、ＲＡ３は、置換または非置換のアルキル、例えば、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のＣ１〜２アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルキル、置換または非置換のＣ３〜４アルキル、置換または非置換のＣ４〜５アルキルまたは置換または非置換のＣ５〜６アルキルである。特定の実施形態では、ＲＡ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、すなわち、式−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のＲ３ａ基を与えるものである。
本明細書に一般的に定義されるように、Ｒ４は、水素、置換または非置換のアルキルまたはハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、例えば、フルオロである。特定の実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換のアルキル、例えば、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のＣ１〜２アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルキル、置換または非置換のＣ３〜４アルキル、置換または非置換のＣ４〜５アルキルまたは置換または非置換のＣ５〜６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４はＣ１アルキル、例えば、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ４は、水素、−ＣＨ３または−Ｆである。特定の実施形態では、
Figure 2016513663
 は、単結合を表し、Ｒ４は、α配座の水素ではない置換基である。特定の実施形態では、
Figure 2016513663
 は、単結合を表し、Ｒ４は、β配座の水素ではない置換基である。
Ｘ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂ基
本明細書に一般的に定義されるように、Ｘは、−Ｃ（ＲＸ）２−または−Ｏ−であり、ＲＸは、水素またはフッ素であるか、または１個のＲＸ基とＲ５ｂが接続して二重結合を形成し；それぞれのＲ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素またはフッ素であり；Ｒ６ａは、置換および非置換のアルキル、置換および非置換のアルケニル、置換および非置換のアルキニル、置換および非置換のカルボシクリル、置換および非置換のヘテロシクリル、置換および非置換のアリールおよび置換および非置換のヘテロアリール基からなる群から選択される、水素ではない基であり、水素ではない基は、場合により、フッ素で置換されており；Ｒ６ｂは、水素であるか、または場合によりフッ素で置換された置換または非置換のアルキル基であり；但し、（１）ＲＸ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つはフッ素であるか；または（２）Ｒ６ａおよびＲ６ｂの少なくとも１つが、フッ素で置換された、水素ではない基であるか；または（３）Ｒ６ａは、２〜１０個の炭素原子を含む、水素ではない基である。
特定の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−である。特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＦ２−である。
特定の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは、水素である。特定の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは、フッ素である。特定の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが両方とも水素である。特定の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが両方ともフッ素である。特定の実施形態では、ＲＸおよびＲ５ｂが接続して二重結合を形成し、例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓの二重結合である。
特定の実施形態では、Ｒ６ａは、本明細書に記載されるような、水素ではない基であり、フッ素で置換されていない。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のアルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニルまたは置換または非置換のカルボシクリル（例えば、イソプロパノール）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、本明細書に記載されるような、水素ではない基であり、フッ素で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ６ａは、本明細書に記載されるような水素ではない基であり、Ｒ６ｂは水素である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、本明細書に記載されるような水素ではない基であり、Ｒ６ｂは、場合によりフッ素で置換された、置換または非置換のアルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ６ｂは、フッ素で置換されていないアルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、フッ素で置換されたアルキル基である。
特定の実施形態では、Ｒ６ｂは水素である。特定の実施形態では、Ｒ６ｂは、場合によりフッ素で置換された、置換または非置換のアルキル、例えば、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のＣ１〜２アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルキル、置換または非置換のＣ３〜４アルキル、置換または非置換のＣ４〜５アルキルまたは置換または非置換のＣ５〜６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６ｂは、場合によりフッ素で置換されたＣ１アルキル、例えば、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のアルキル、例えば、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のＣ１〜２アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルキル、置換または非置換のＣ３〜４アルキル、置換または非置換のＣ４〜５アルキルまたは置換または非置換のＣ５〜６アルキルである。例示的なＲ６ａのＣ１〜６アルキル基としては、限定されないが、置換または非置換のメチル（Ｃ１）、置換または非置換のエチル（Ｃ２）、置換または非置換のｎ−プロピル（Ｃ３）、置換または非置換のイソプロピル（Ｃ３）、置換または非置換のｎ−ブチル（Ｃ４）、置換または非置換のｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、置換または非置換のｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、置換または非置換のｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、置換または非置換のｎ−ペンチル（Ｃ５）、置換または非置換の３−ペンタニル（Ｃ５）、置換または非置換のアミル（Ｃ５）、置換または非置換のネオペンチル（Ｃ５）、置換または非置換の３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、置換または非置換の三級アミル（Ｃ５）、置換または非置換のｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、上述のように、１個またはそれを超えるフッ素、例えば、１、２、３、４個、またはより多いフッ素で置換されたアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、上述のように、１個またはそれを超える−ＯＲＡ６基で置換されたアルキルであり、ＲＡ６は、水素または置換または非置換のアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、−ＣＨ２ＯＲＡ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６、例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ６ａは、場合によりフッ素で置換された、置換または非置換のアルケニル、例えば、置換または非置換のＣ２〜６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜３アルケニル、置換または非置換のＣ３〜４アルケニル、置換または非置換のＣ４〜５アルケニルまたは置換または非置換のＣ５〜６アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のビニル（Ｃ２）または置換または非置換のアリル（Ｃ３）である
特定の実施形態では、Ｒ６ａは、場合によりフッ素で置換された、置換または非置換のアルキニル、例えば、置換または非置換のＣ２〜６アルキニル、置換または非置換のＣ２〜３アルキニル、置換または非置換のＣ３〜４アルキニル、置換または非置換のＣ４〜５アルキニルまたは置換または非置換のＣ５〜６アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のエチニル（Ｃ２）または置換または非置換のプロパルギル（Ｃ３）である。
特定の実施形態では、Ｒ６ａは、場合によりフッ素で置換された、置換または非置換のカルボシクリル、例えば、置換または非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換または非置換のＣ３〜４カルボシクリル、置換または非置換のＣ４〜５カルボシクリルまたは置換または非置換のＣ５〜６カルボシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のシクロプロピルである。
特定の実施形態では、Ｒ６ａは、場合によりフッ素で置換された、置換または非置換のヘテロシクリル、例えば、置換または非置換のＣ３〜６ヘテロシクリル、置換または非置換のＣ３〜４ヘテロシクリル、置換または非置換のＣ４〜５ヘテロシクリルまたは置換または非置換のＣ５〜６ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｒ６ａは、場合によりフッ素で置換された、置換または非置換のアリール、例えば、置換または非置換のフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ６ａは、場合によりフッ素で置換された、置換または非置換のヘテロアリール、例えば、場合により置換された５〜６員環のヘテロアリールである。
特定の実施形態では、Ｒ６ａは、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜９個、２〜８個、２〜７個、２〜６個、２〜５個、２〜４個、または２個〜３個の炭素原子を含む（境界値を含む）、水素ではない基である。例えば、特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ２〜３アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルケニル、置換または非置換のＣ２〜３アルキニルまたは置換または非置換のＣ３カルボシクリルである。
特定の実施形態では、ＲＸ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つはフッ素であるか；またはＲ６ａおよびＲ６ｂの少なくとも１つは、フッ素で置換された、水素ではない基であり；Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ１〜３アルキル、置換または非置換のＣ１〜３アルケニル、置換または非置換のＣ１〜３アルキニルまたは置換または非置換のＣ３カルボシクリルである。
特定の実施形態では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは同じ基である。特定の実施形態では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、異なる基であり、Ｒ６ａが接続している炭素は、（Ｓ）配座または（Ｒ）配座である。特定の実施形態では、Ｒ６ａが接続している炭素は、（Ｓ）配座である。特定の実施形態では、Ｒ６ａが接続している炭素は、（Ｒ）配座である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは−ＣＦ３であり、Ｒ６ｂは、水素またはＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、フッ素で置換された、水素ではない基であり、Ｒ６ｂは、−ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、１個またはそれを超える−ＯＲＡ６基で置換されており、ＲＡ６は、水素または置換または非置換のアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のＣ２〜４アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルケニル、置換または非置換のＣ２〜３アルキニルまたは置換または非置換のＣ３カルボシクリルであり、Ｒ６ｂは、−ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、非置換Ｃ２〜４アルキル、非置換Ｃ２〜３アルケニルまたは非置換Ｃ２〜３アルキニルまたは非置換Ｃ３カルボシクリルであり、Ｒ６ｂは、−ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、フッ素で置換された、水素ではない基であり、Ｒ６ｂは、−ＣＨ３である。
特定の実施形態の種々の組み合わせ
特定の実施形態の種々の組み合わせが、さらに本明細書で想定される。
例えば、特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、両方とも水素であり、式（Ｉ−ａ）の化合物
Figure 2016513663
 またはその医薬的に許容され得る塩が提供される。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、２〜１０個の炭素原子を含む、水素ではない基である。特定の実施形態では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの少なくとも１つは、フッ素で置換された、水素ではない基である。特定の実施形態では、Ｒ６ａが接続している炭素は、（Ｓ）配座である。特定の実施形態では、Ｒ６ａが接続している炭素は、（Ｒ）配座である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、１個またはそれを超えるフッ素で場合により置換されたメチル（Ｃ１）、例えば、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のエチル（Ｃ２）、置換または非置換のｎ−プロピル（Ｃ３）または置換または非置換のイソプロピル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、−ＣＨ２ＯＲＡ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のビニル（Ｃ２）または置換または非置換のアリル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のエチニル（Ｃ２）または置換または非置換のプロパルギル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ６ｂは水素である。特定の実施形態では、Ｒ６ｂは、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態では、
Figure 2016513663
 は、単結合を表し、Ｃ５での水素はαである。特定の実施形態では、
Figure 2016513663
 は、二重結合を表す。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、フルオロまたはクロロである。特定の実施形態では、Ｒ２は、α配座の水素ではない置換基である。特定の実施形態では、Ｒ２は、β配座の水素ではない置換基である。特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方とも水素である、特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが接続して＝Ｏ（オキソ）を形成する。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。
特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、両方ともフッ素であり、式（Ｉ−ｂ）の化合物
Figure 2016513663
 またはその医薬的に許容され得る塩が提供される。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、２〜１０個の炭素原子を含む、水素ではない基である。特定の実施形態では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの少なくとも１つは、フッ素で置換された、水素ではない基である。特定の実施形態では、Ｒ６ａが接続する炭素は、（Ｓ）配座である。特定の実施形態では、Ｒ６ａが接続する炭素は、（Ｒ）配座である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、場合により１個またはそれを超えるフッ素で置換されたメチル（Ｃ１）、例えば、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のエチル（Ｃ２）、置換または非置換のｎ−プロピル（Ｃ３）または置換または非置換のイソプロピル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、−ＣＨ２ＯＲＡ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のビニル（Ｃ２）または置換または非置換のアリル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のエチニル（Ｃ２）または置換または非置換のプロパルギル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ６ｂは水素である。特定の実施形態では、Ｒ６ｂは、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態では、
Figure 2016513663
 は単結合を表し、Ｃ５での水素はαである。特定の実施形態では、
Figure 2016513663
 は二重結合を表す。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、フルオロまたはクロロである。特定の実施形態では、Ｒ２は、α配座の水素ではない置換基である。特定の実施形態では、Ｒ２は、β配座の水素ではない置換基である。特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方とも水素である。特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂを接続して＝Ｏ（オキソ）を形成する。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。
特定の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（ＲＸ）２−であり、１個のＲＸ基およびＲ５ｂを接続し、ｔｒａｎｓ二重結合を形成し、式（Ｉ−ｃ）の化合物
Figure 2016513663
 またはその医薬的に許容され得る塩が提供される。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、２〜１０個の炭素原子を含む、水素ではない基である。特定の実施形態では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの少なくとも１つは、フッ素で置換された、水素ではない基である。特定の実施形態では、Ｒ６ａが接続する炭素は、（Ｓ）配座である。特定の実施形態では、Ｒ６ａが接続する炭素は、（Ｒ）配座である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、１個またはそれを超えるフッ素で場合により置換されたメチル（Ｃ１）、例えば、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のエチル（Ｃ２）、置換または非置換のｎ−プロピル（Ｃ３）または置換または非置換のイソプロピル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、−ＣＨ２ＯＲＡ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のビニル（Ｃ２）または置換または非置換のアリル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のエチニル（Ｃ２）または置換または非置換のプロパルギル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ６ｂは水素である。特定の実施形態では、Ｒ６ｂは、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態では、
Figure 2016513663
 は単結合を表し、Ｃ５での水素はαである。特定の実施形態では、
Figure 2016513663
 は二重結合である。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、フルオロまたはクロロである。特定の実施形態では、Ｒ２は、α配座の水素ではない置換基である。特定の実施形態では、Ｒ２は、β配座の水素ではない置換基である。特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方とも水素である。特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが接続して＝Ｏ（オキソ）を形成する。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2016513663
 またはその医薬的に許容され得る塩から選択される。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、２〜１０個の炭素原子を含む、水素ではない基である。特定の実施形態では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの少なくとも１つは、フッ素で置換された、水素ではない基である。特定の実施形態では、Ｒ６ａが接続する炭素は、（Ｓ）配座である。特定の実施形態では、Ｒ６ａが接続する炭素は、（Ｒ）配座である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、１個またはそれを超えるフッ素で場合により置換されたメチル（Ｃ１）、例えば、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のエチル（Ｃ２）、置換または非置換のｎ−プロピル（Ｃ３）または置換または非置換のイソプロピル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、−ＣＨ２ＯＲＡ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のビニル（Ｃ２）または置換または非置換のアリル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のエチニル（Ｃ２）または置換または非置換のプロパルギル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ６ｂは水素である。特定の実施形態では、Ｒ６ｂは、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態では、
Figure 2016513663
 は単結合を表し、Ｃ５での水素はαである。特定の実施形態では、
Figure 2016513663
 は二重結合を表す。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）の化合物：
Figure 2016513663
 またはその医薬的に許容され得る塩から選択される。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、２〜１０個の炭素原子を含む、水素ではない基である。特定の実施形態では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの少なくとも１つは、フッ素で置換された、水素ではない基である。特定の実施形態では、Ｒ６ａが接続する炭素は、（Ｓ）配座である。特定の実施形態では、Ｒ６ａが接続する炭素は、（Ｒ）配座である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、１個またはそれを超えるフッ素が場合により置換されたメチル（Ｃ１）、例えば、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のエチル（Ｃ２）、置換または非置換のｎ−プロピル（Ｃ３）または置換または非置換のイソプロピル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、−ＣＨ２ＯＲＡ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のビニル（Ｃ２）または置換または非置換のアリル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のエチニル（Ｃ２）または置換または非置換のプロパルギル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ６ｂは、水素である。特定の実施形態では、Ｒ６ｂは、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物：
Figure 2016513663
 またはその医薬的に許容され得る塩から選択される。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、２〜１０個の炭素原子を含む、水素ではない基である。特定の実施形態では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの少なくとも１つは、フッ素で置換された、水素ではない基である。特定の実施形態では、Ｒ６ａが接続する炭素が、（Ｓ）配座である。特定の実施形態では、Ｒ６ａが接続する炭素が、（Ｒ）配座である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、１個またはそれを超えるフッ素で場合により置換されたメチル（Ｃ１）、例えば、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のエチル（Ｃ２）、置換または非置換のｎ−プロピル（Ｃ３）または置換または非置換のイソプロピル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、−ＣＨ２ＯＲＡ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のビニル（Ｃ２）または置換または非置換のアリル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のエチニル（Ｃ２）または置換または非置換のプロパルギル（Ｃ３）である。特定の実施形態では、Ｒ６ａは、置換または非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ６ｂは、水素である。特定の実施形態では、Ｒ６ｂは、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下：
Figure 2016513663
Figure 2016513663
Figure 2016513663
Figure 2016513663
Figure 2016513663
Figure 2016513663
Figure 2016513663
Figure 2016513663
Figure 2016513663
Figure 2016513663
 およびその医薬的に許容され得る塩からなる群から選択される。
医薬組成物
別の態様では、本発明は、医薬的に許容され得る担体と、有効な量の式（Ｉ）の化合物とを含む、医薬組成物を提供する。
医薬として使用される場合、本明細書で提供される化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、医薬分野でよく知られている様式で調製することができ、少なくとも１つの活性な化合物を含む。
一実施形態では、医薬組成物に関し、担体は、非経口担体、経口または局所用の担体である。
本発明は、医薬品または医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬組成物にも関する。
一般的に、本明細書に提供される化合物は、治療に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連状況の観点で、医師によって決定されるだろう。
本明細書に提供される医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および経鼻を含む種々の経路によって、投与することができる。意図した投与経路に依存して、本明細書に提供される化合物は、好ましくは、注射可能な組成物または経口組成物として、例えば、軟膏として、ローションとして、または経皮投与のためのパッチとして配合される。
経口投与のための組成物は、バルク液体溶液または懸濁物、またはバルク粉末の形態をしていてもよい。しかし、さらに一般的に、組成物は、正確な投薬を容易にするために、単位投薬形態で提示される。用語「単位投薬形態」は、ヒト被検体および他の哺乳動物のためのまとまった投薬として適した物理的に別個の単位を指し、それぞれの単位が、適切な医薬賦形剤と組み合わせて、望ましい治療効果を発揮するように計算された所定量の活性な物質を含む。典型的な単位投薬形態としては、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプルまたはシリンジ、または固体組成物の場合には、丸薬、錠剤、カプセルなどが挙げられる。このような組成物において、化合物は、通常は、少量の成分であり（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）、残りは、望ましい投薬形態を形成するのに役立つ種々のビヒクルまたは担体および処理助剤である。
経口投与に適した液体形態としては、バッファー、懸濁剤および分散剤、着色剤、香味料などを含む、適切な水性または非水性のビヒクルが挙げられるだろう。固体形態は、例えば、以下の成分または同様の性質を有する化合物のいずれかを含んでいてもよい。バインダー、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプンまたはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏゲルまたはトウモロコシデンプン；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；滑剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン；または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー。
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌食塩水またはリン酸緩衝化生理食塩水、または当該技術分野で公知の他の注射可能な担体に基づく。以前のように、このような組成物中の活性な化合物は、典型的には、少量の成分であり、多くは、約０．０５〜１０重量％であり、残りは、注射可能な担体などである。
経皮組成物は、典型的には、一般的に、約０．０１〜約２０重量％、好ましくは、約０．１〜約２０重量％、好ましくは、約０．１〜約１０重量％、さらに好ましくは、約０．５〜約１５重量％の範囲の量で活性成分を含む局所軟膏またはクリームとして配合される。軟膏として配合される場合、活性な成分を、典型的には、パラフィン系または水系の混和可能な軟膏基剤と合わせてもよい。または、活性な成分は、例えば、水中油クリームベースを用いたクリームで配合されてもよい。このような経皮配合物は、当該技術分野でよく知られており、一般的に、活性な成分または配合物の安定性の皮膚浸透を高めるためのさらなる成分を含む。すべてのこのような公知の経皮配合物および成分は、本明細書に提供される範囲内に含まれる。
本明細書で提供される化合物は、経皮デバイスによって投与することもできる。従って、経皮投与は、容器または多孔性膜のパッチ、または種々の固体マトリックスのパッチを用いて達成することができる。
経口投与可能な組成物、注射可能な組成物または局所的に投与可能な組成物の上述の要素は、単に代表例である。他の材料および処理技術などは、Ｐａｒｔ ８ ｏｆ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、１９８５、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されており、本明細書に参考として組み込まれる。
経口投与可能な組成物、注射可能な組成物または局所的に投与可能な組成物の上述の要素は、単に代表例である。他の材料および処理技術などは、Ｐａｒｔ ８ ｏｆ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ、２００５、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓに記載されており、本明細書に参考として組み込まれる。
本発明の化合物は、持続放出形態で投与することもでき、または持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出性材料の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る配合物にも関する。一実施形態では、配合物は、水を含む。別の実施形態では、配合物は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、６、７および８α−１，４−結合したグルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、それぞれ、場合により、結合した糖部分に１つまたはそれを超える置換基を含み、限定されないが、メチル化されたもの、ヒドロキシアルキル化されたもの、アシル化されたものおよびスルホアルキルエーテル置換が挙げられる。特定の実施形態では、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテル β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンであり、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）としても知られる。例えば、Ｕ．Ｓ．５，３７６，６４５号を参照。特定の実施形態では、配合物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。さらに特定の実施形態では、配合物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む（水中、１０〜５０％）。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る酸付加塩にも関する。医薬的に許容され得る塩を調製するために使用可能な酸は、非毒性の酸付加塩を形成するもの、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩などである。
以下の配合例は、本発明に従って調製されてもよい代表的な医薬組成物を示す。しかし、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
例示的な配合物１−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を乾燥粉末として、乾燥ゼラチンバインダーと約１：２の重量比で混合してもよい。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。この混合物から、錠剤プレス機で、２４０〜２７０ｍｇの錠剤を作成する（錠剤あたり８０〜９０ｍｇの活性化合物）。
例示的な配合物２−カプセル：式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約１：１の重量比で混合してもよい。この混合物を２５０ｍｇのカプセルに充填する（カプセルあたり１２５ｍｇの活性化合物）。
例示的な配合物３−液体：式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩（１２５ｍｇ）をスクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンゴム（４ｍｇ）と混合してもよく、得られた混合物をブレンドし、１０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通し、次いで、微結晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１：８９、５０ｍｇ）のあらかじめ作成しておいた水溶液と混合してもよい。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香味料および色素を水で希釈し、攪拌しつつ加える。次いで、十分な水を加え、合計体積が５ｍＬの生成物を製造してもよい。
例示的な配合物４−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を乾燥粉末として、乾燥ゼラチンバインダーと約１：２の重量比で混合してもよい。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。この混合物から、錠剤プレス機で、４５０〜９００ｍｇの錠剤を作成する（活性化合物１５０〜３００ｍｇ）。
例示的な配合物５−注射：式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を、約５ｍｇ／ｍＬの濃度になるまで緩衝化生理食塩水の注射水性媒体に溶解または懸濁してもよい。
例示的な配合物６−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を乾燥粉末として、乾燥ゼラチンバインダーと約１：２の重量比で混合してもよい。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。この混合物から、錠剤プレス機で、９０〜１５０ｍｇの錠剤を作成する（錠剤あたり、３０〜５０ｍｇの活性化合物）。
例示的な配合物７−錠剤：ｖを乾燥粉末として、乾燥ゼラチンバインダーと約１：２の重量比で混合してもよい。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。この混合物から、錠剤プレス機で、３０〜９０ｍｇの錠剤を作成する（錠剤あたり、１０〜３０ｍｇの活性化合物）。
例示的な配合物８−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を乾燥粉末として、乾燥ゼラチンバインダーと約１：２の重量比で混合してもよい。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。この混合物から、錠剤プレス機で、０．３〜３０ｍｇの錠剤を作成する（錠剤あたり、０．１〜１０ｍｇの活性化合物）。
例示的な配合物９−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を乾燥粉末として、乾燥ゼラチンバインダーと約１：２の重量比で混合してもよい。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。この混合物から、錠剤プレス機で、１５０〜２４０ｍｇの錠剤を作成する（錠剤あたり、５０〜８０ｍｇの活性化合物）。
例示的な配合物１０−錠剤：式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を乾燥粉末として、乾燥ゼラチンバインダーと約１：２の重量比で混合してもよい。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。この混合物から、錠剤プレス機で、２７０〜４５０ｍｇの錠剤を作成する（錠剤あたり、９０〜１５０ｍｇの活性化合物）。
注射投薬量は、約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間のすべてについて、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれを超える予め封入するボーラス剤を投与し、十分に一定状態のレベルを達成してもよい。最大合計投薬量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者で約２ｇ／日を超えないことが予想される。
長期間にわたる状態の予防および／または処置のために、処置のための計画は、通常は、数ヶ月間または数年間にわたって延び、その場合、患者の簡便さおよび認容性のために経口投薬が好ましい。経口投薬の場合、１日に１〜５回、特に、２〜４回、典型的には、３回の経口投薬が、代表的な計画である。これらの投薬パターンを用い、それぞれの投薬は、本明細書に提供される約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの化合物を与え、好ましい投薬量は、それぞれ、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇを与える。
経皮投薬量は、一般的に、注射投薬量を用いて達成されるのと同等以下の血中レベルを与えるように選択される。
ＣＮＳ障害の開始を防ぐために用いられる場合、本明細書に提供される化合物は、典型的には、上に記載した投薬量で、医師の助言および管理に基づき、その状態が進行するリスクがある被検体に投与される。特定の状態が進行するリスクがある被検体としては、一般的に、その状態の家族歴を有するもの、または遺伝子試験またはスクリーニングによって、その状態に特になりやすいと特定されたものが挙げられる。
処置および使用の方法
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容され得る塩は、本明細書に記載されるように、一般的に、ＮＭＤＡ機能を調整するように設計され、従って、被検体におけるＣＮＳに関連する状態の処置および予防のための神経刺激性ステロイドとして作用する。調整は、本明細書で使用される場合、ＮＭＤＡ受容体機能の阻害または増強を指す。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、ＮＭＤＡのネガティブなアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）として作用してもよく、ＮＭＤＡ受容体の機能を阻害してもよい。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、ＮＭＤＡのポジティブなアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）として作用してもよく、ＮＭＤＡ受容体の機能を増強してもよい。
ＮＭＤＡの調整に関連する例示的なＣＮＳ状態としては、限定されないが、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社交恐怖、全般性不安障害を含む）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む）、解離性障害、摂食障害、気分障害（鬱病、双極性障害および気分変調性障害を含む）、統合失調症または他の精神障害（統合失調感情障害を含む）、睡眠障害（不眠症を含む）、化学物質関連障害、人格障害（強迫性人格障害を含む）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質に対する突然変異を伴うものを含む）、神経発達障害（Ｒｅｔｔ症候群を含む）、疼痛（急性および慢性の疼痛を含む）、発作性障害（てんかん発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えば、Ｄｒａｖｅｔ病および結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）を含む）、卒中、外傷性脳傷害、運動障害（ハンチントン病およびパーキンソン病を含む）および耳鳴りが挙げられる。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を使用し、鎮静作用または麻酔作用を誘発することができる。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、適応障害、不安障害、認知障害、解離性障害、摂食障害、気分障害、統合失調症または他の精神障害、睡眠障害、化学物質関連障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、神経発達障害、疼痛、発作性障害、卒中、外傷性脳障害、運動障害および耳鳴りの処置または予防に有用である。
別の態様では、有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を被検体に投与することを含む、脳の興奮に関連する状態になりやすい被検体、またはこの状態に罹患した被検体において、脳の興奮を処置または予防する方法が提供される。
さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と、別の薬理学的に活性な薬剤の組み合わせを提供する。本明細書に提供される化合物は、単一の活性な薬剤として投与することができ、または他の薬剤との組み合わせで投与することができる。組み合わせた状態での投与は、例えば、別個、逐次、同時および交互の投与を含め、当業者に明らかな任意の技術によって進めることができる。
本明細書に記載される本発明をより完全に理解するために、以下の実施例を示す。本出願に記載される合成例および生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物および方法を示すために与えられ、その範囲をいかなる様式にも限定するものと解釈すべきではない。
材料および方法
本明細書に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を用い、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が与えられ、特に述べられていない限り、他の処理条件を使用することもできることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応剤または溶媒によってさまざまであってもよいが、このような条件は、通常の最適化によって当業者が決定することができる。
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐために、従来の保護基が必要な場合がある。特定の官能基のための適切な保護基の選択、および保護および脱保護に適した条件は、当該技術分野でよく知られている。例えば、多くの保護基およびその導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１およびそこに引用される参考文献に記載される。
本明細書に提供される化合物は、既知の標準的な手順によって単離され、精製されてもよい。このような手順としては（限定されないが）再結晶化、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたは超臨界液クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる。本明細書に列挙された代表的な置換ビアリールアミドの調製についての詳細と共に、以下のスキームが提示される。本明細書に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、既知または市販の出発物質および試薬から調製されてもよい。本明細書に提供されるエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製に使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、限定されないが、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられる。
超臨界液クロマトグラフィー（ＳＦＣ）のための一般的な方法：Ｔｈａｒ ２００分取ＳＦＣ装置にＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−１０μＭ、２００×５０ｍｍ ＩＤを取り付け、これを用いてＳＦＣ精製を行った。二酸化炭素およびメタノールまたはエタノールの混合物（例えば、２０〜３５％のメタノールまたはエタノールおよび０．１％の水酸化アンモニウム）を用い、流速５５〜２００ｍＬ／ｍｉｎで溶出させ、波長２２０ｎｍで監視し、化合物を分離した。
ＳＦＣクロマトグラフィー分離の後、１種類の純粋な異性体が得られ、ＳＦＣクロマトグラフィーによって決定されるように、ジアステレオマー比≧９５：５の２つの異性体を得た。
１−１３および１−１４および２−２０および２−２１異性体のステロイドＣ−２４立体中心の配座を、Ｍｏｓｈｅｒ方法によって決定した（Ｄａｌｅ、Ｊ．Ａ．、Ｄｕｌｌ、Ｄ．Ｌ．およびＭｏｓｈｅｒ、Ｈ．Ｓ．（１９６９）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３４、２５４３）。従って、実施例１−１５および１−１７のためにこのような中間体を使用した、その後の誘導体のＣ−２４配座を割り当てた。
すべての他の１種類のジアステレオマーについて、Ｃ−２４の立体中心がＭｏｓｈｅｒ方法によって決定されず、ＳＦＣから最初に溶出するジアステレオマーは、Ｃ−２４で（Ｒ）配座に接続していると仮に割り当て、一方、ＳＦＣから２番目に溶出するジアステレオマーは、Ｃ−２４で（Ｓ）配座に接続していると仮に割り当てられた。この割り当ては、Ｍｏｓｈｅｒ方法または他の技術によって明確には確認されなかった。
実施例１
Figure 2016513663
Figure 2016513663
化合物１−２の調製。ケトン１−１（５０．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびエチレングリコール（６２ｍＬ）のトルエン（６００ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１．４ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をディーンスタークトラップで一晩環流させた。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ×２回）および塩水（３００ｍＬ×２回）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、未精製生成物１−２（６４．０ｇ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．３３（ｍ，１０Ｈ），１．３２−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９９−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）．
化合物１−３の調製。化合物１−２（３２ｇ、９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２００ｍＬ）溶液に、デスマーチン試薬（８１ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を０℃で何度かに分けて加えた。次いで、反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝１：３（１Ｌ）水溶液でクエンチした。有機相を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて未精製生成物１−３（３３．０ｇ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−４．００（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４４，２．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．９８−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．９３（ｍ，３Ｈ）．
ＭＡＤの調製。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（４０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、ＡｌＭｅ３溶液（４５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、ＭＡＤのトルエン溶液として精製することなく次の工程で使用した。
化合物１−４の調製。ＭＡＤ（９０ｍｍｏｌ、新しく調製された）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、窒素下、化合物１−３（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液を−７８℃で１時間かけて滴下した。次いで、反応混合物を３０分間攪拌し、ＣＨ３ＭｇＢｒ溶液（３０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、トルエン中１．０Ｍ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−４０℃まで加温し、この温度で３時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて未精製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）によって精製し、化合物１−４（４ｇ、３８％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−４．０４（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９９−１．０３（ｍ，３Ｈ），０．９２−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）．
化合物１−５の調製。化合物１−４（６．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ、１Ｍ）およびアセトン（３５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で、２０℃で攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が終了したことを示した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、１−５（５．２ｇ、９９．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．０８（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）．
化合物１−６の調製。Ｐｈ３ＰＥｔＢｒ（１２．２５ｇ、３３．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．７０ｇ、３３．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＮ２下、０℃で滴下した。この混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、１−５（１．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を７０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１）で精製し、１−６（９００ｍｇ、９０．９％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．１２（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．４５（ｍ，１４Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．９５−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）．
化合物１−７の調製。化合物１−６（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸メチル（０．６７ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、０℃で攪拌しつつ、Ｅｔ２ＡｌＣｌ溶液（１２．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を滴下した。次いで、反応物を室温まで加温し、２０時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、１−７（１．００ｇ、７８．７％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９７−６．９１（ｍ，１Ｈ）５．８２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）．
化合物１−８の調製。化合物１−７（１．７５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、２２ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を窒素下、−７８℃で滴下した。反応混合物を３０℃まで加温し、次いで、３０℃で２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×３回）。合わせた濾液を減圧下で濃縮して未精製生成物１−８（１．６ｇ、９８％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
化合物１−９の調製。１−８（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（７．５ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の混合物を３０℃で２０時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（５０ｍＬ×３回）。合わせた濾液を乾燥するまで濃縮し、未精製生成物１−９（１．３ｇ、８２％）を得て、これを精製することなく次の工程で直接的に使用した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７８（ｄｄ，Ｊ１＝１５．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．４９（ｄｄ，Ｊ１＝１５．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．００−１．５２（ｍ，１３Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）．
化合物１−１０の調製。１−９（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のトルエン／ＴＨＦ（１８ｍＬ、８／１）懸濁物にＴＭＳＣＦ３（２．４ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下、室温で、２０℃で攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。ＴＢＡＦ溶液（６．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し（３０ｍＬ×３回）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１２／１）、１−１０（３００ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．９７−５．９１（ｄｄ，Ｊ１＝１５．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．４９（ｄｄ，Ｊ１＝１５．６Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３６（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）．
化合物１−１１の調製。１−１０（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）のＥＡ（１０ｍＬ）中の混合物を、１ａｔｍの水素圧で、３０℃で２時間水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをＥＡで洗浄した（１０ｍＬ×３回）。合わせた濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：ＰＥ／ＥＡ＝８／１）、１−１１（２０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．４１（ｍ，１６Ｈ），１．３８−１．１１（ｍ，５Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０８−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ）．
化合物１−１３および１−１４の調製。１−１０（３００ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）から、ＳＦＣ精製によって１−１３（１２０ｍｇ、４０％）および１−１４（１２０ｍｇ、４０％）を得た。１−１３および１−１４の構造をＭｏｓｈｅｒ方法によって確認した。
化合物１−１５の調製。１−１３（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）で、室温で２０時間かけて水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（１０ｍＬ×３回）。合わせた濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝８／１）、１−１５（７０ｍｇ、５９％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．２９（ｍ，１８Ｈ），１．２８−１．０８（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ）．
化合物１−１７の調製。１−１４（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）で、室温で２０時間かけて水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（１０ｍＬ×３回）。合わせた濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝８／１）、１−１７（７１ｍｇ、５９％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．２８（ｍ，１９Ｈ），１．２５−１．０３（ｍ，５Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ）．
実施例２
Figure 2016513663
Figure 2016513663
２−２の調製。窒素下、ＭＡＤ（２８．８７ｍｍｏｌ、新しく調製された）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、２−１（４ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で１時間かけて滴下した。次いで、反応混合物を３０分間攪拌し、ＥｔＭｇＢｒ溶液（２９ｍＬ、２８．８７ｍｍｏｌ、トルエン中１．０Ｍ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−４０℃まで加温し、この温度で３時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、未精製生成物を得た。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、生成物２−２（２．０ｇ、４７．６％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．２６（ｍ，１０Ｈ），１．１９−１．０１（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９８−０．９０（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
２−３の調製。ＬｉＡｌＨ４（８５２．６ｍｇ、２２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁物に２−２（２．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、次いで、この溶液を−７８℃で２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて未精製生成物を得た。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、生成物２−３（６００ｍｇ、３５％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６２９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．２１（ｍ，１０Ｈ），１．１９−１．０６（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．０１−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９３（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
２−４の調製。２−３（０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．０６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン／ＴＨＦ（１８ｍＬ、８／１）中の混合物にＴＭＳＣＦ３（１．２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。ＴＢＡＦ溶液（７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（１０ｍＬ×３回）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、２−４（８０ｍｇ、２２％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．０６（ｍ，１７Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．０２−０．９１（ｍ，５Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
２−５および２−６の調製。２−４（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）で、５０℃で３６時間水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（２０ｍＬ×３回）。合わせた濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２５／１）、２−５（２５ｍｇ、３５．７％）および２−６（２０ｍｇ、２８．６％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２−５）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８７−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．１７（ｍ，１６Ｈ），１．１３−０．９６（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８６−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．６７−０．６１（ｍ，４Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（２−６）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．５２（ｍ，１０Ｈ），１．４３−０．９８（ｍ，２２Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，６Ｈ），０．５９（ｓ，３Ｈ）．
２−１４の調製。ＭＡＤ（９１ｍｍｏｌ、新しく調製された）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃で１時間かけて化合物２−１３（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、反応混合物を３０分間攪拌し、ＥｔＭｇＢｒ溶液（９１ｍＬ、９１ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−４０℃で加温し、この温度で３時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて未精製生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、化合物２−１４（４ｇ、４０％）を白色粉末として得た。
２−１５の調製。２−１４（４．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ、１Ｍ）およびアセトン（３５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で、２０℃で攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が終了したことを示した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、２−１５（３ｇ、８８％）を白色固体として得た。
２−１６の調製。Ｐｈ３ＰＥｔＢｒ（１５．８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でｔ−ＢｕＯＫ（４．８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、２−１５（２．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１）、２−１６（１．８ｇ、６４％）を白色固体として得た。
２−１７の調製。化合物２−１６（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸メチル（１．１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、０℃で攪拌しつつ、Ｅｔ２ＡｌＣｌ溶液（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を滴下した。次いで、反応物を室温まで加温し、２０時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で混合物をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、２−１７（２．０ｇ、８８％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９−６．９２（ｍ，１Ｈ）５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−１．６７（ｍ，１０Ｈ），１．５４−１．２５（ｍ，７Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−０．９９（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）．
２−１８の調製。化合物２−１７（２．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、２７ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０℃まで加温し、次いで、３０℃で２時間攪拌した。水（３ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトパッドで濾過し、このパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×３回）。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、１．９ｇの未精製生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。未精製生成物（１．９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（８．６ｇ、９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（５０ｍＬ×３回）。合わせた濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、２−１８（１．５ｇ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５５−９．５３（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，９Ｈ），１．５９−１．２７（ｍ，７Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−１．２２（ｍ，６Ｈ），０．８７−０．８３（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）．
２−１９の調製。２−１８（１．５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のトルエン／ＴＨＦ（２２ｍＬ、９／１）中の懸濁物にＴＭＳＣＦ３（５．８ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、混合物を室温で２０時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。ＴＢＡＦ溶液（３９．２ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し（３０ｍＬ×３回）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２５／１）、２−１９（０．６５ｇ、３７％）を白色固体として得た。
２−２０および２−２１の調製。２−１９（６５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から、ＳＦＣ精製によって、２−２０（２１０ｍｇ、３２％）および２−２１（２１０ｍｇ、３２％）を得た。２−２０および２−２１の構造をＭｏｓｈｅｒ方法によって確認した。１Ｈ ＮＭＲ（２−２０）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．９２（ｄｄ，Ｊ１＝１５．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ１＝１５．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．３７（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．４０（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．１８（ｍ，１８Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−０．９７（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（２−２１）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．９５（ｄｄ，Ｊ１＝１５．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ１＝１５．６Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．４１（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．２５（ｍ，１８Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）．
２−７の調製。２−２０（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）で、３０℃で７２時間水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（１０ｍＬ×３回）。合わせた濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２５／１）、未精製物２−７を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、２−７（６４ｍｇ、５２％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２−７）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．６０（ｍ，１１Ｈ），１．５３−１．０６（ｍ，１５Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．０２−０．８９（ｍ，５Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ１＝１４．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ）．
２−８の調製。２−２１（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）で、３０℃で７２時間水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（１０ｍＬ×３回）。合わせた濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２５／１）、２−８（１０５ｍｇ、５２％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．６０（ｍ，７Ｈ），１．５４−１．０８（ｍ，１５Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．０１−０．９０（ｍ，５Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
２−１０および２−１２の調製。２−８（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）で、５０℃で２０時間水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（２０ｍＬ×３）。合わせた濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２５／１）、２−１０（１１ｍｇ、３７％）および２−１２（７ｍｇ、２３％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２−１０）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．２０（ｍ，１４Ｈ），１．１４−０．９６（ｍ，７Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８−０．８４（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）０．６７−０．６１（ｍ，４Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（２−１２）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．０１（ｍ，２３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．９５−０．９０（ｍ，６Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ）．
実施例３
Figure 2016513663
３−２の調製。３−１（４００ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（７６ｍｇ）のトルエン／ＴＨＦ（２０ｍＬ、８／１）中の懸濁物にＴＭＳＣＦ３（１．５３ｍＬ、１０．３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、混合物を室温で、２０℃で攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。ＴＢＡＦ溶液（６．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（３０ｍＬ×３回）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、３−２（２２０ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．３９（ｍ，１１Ｈ），１．３４−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．１２−０．９８（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９８−０．９０（ｍ，４Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
３−３および３−４の調製。化合物３−２（２２０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、次いで、混合物を水素（５０ｐｓｉ）で、５０℃で一晩攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、純粋な生成物３−３（１００ｍｇ、３８．５％）および３−４（５１ｍｇ、１９．３％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３−３）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．０１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，９Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，７Ｈ），１．１７−１．０８（ｍ，４Ｈ），１．０６−０．９６（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．９１（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６８−０．４９（ｍ，４Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３−４）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．０１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．３６（ｍ，８Ｈ），１．３５−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．０６（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９５−０．９２（ｍ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
３−５および３−６の調製。化合物３−２（１．２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって分離し、生成物３−５（４００ｍｇ）および３−６（４００ｍｇ）を白色粉末として得た（合計収率：６６．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３−５）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９０−０．９０（ｍ，３５Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３−６）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９０−０．９２（ｍ，３５Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ）．
３−７の調製。化合物３−６（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加えた。懸濁物を減圧下で脱気し、Ｈ２を数回パージした。次いで、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）で、５０℃で２４時間攪拌した。懸濁物をセライトパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×２回）。合わせた濾液を乾燥するまで濃縮し、未精製生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、３−７（１４２ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（３−７）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．２０−１．０６（ｍ，１２Ｈ），１．１９−０．８１（ｍ，１１Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．７０−０．６０（ｍ，４Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ：（３−７Ａ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．２５（ｍ，１３Ｈ），１．２１−１．００（ｍ，１５Ｈ），０．９６−０．８６（ｍ，８Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）．
３−８の調製。化合物３−５（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加えた。懸濁物を減圧下で脱気し、Ｈ２を数回パージした。次いで、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）で、５０℃で２４時間攪拌した。懸濁物をセライトパッドで濾過し、このパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×２）。合わせた濾液を乾燥するまで濃縮し、未精製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、３−８（１４１．６ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（３−８）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．２０（ｍ，１８Ｈ），１．１９−０．８１（ｍ，１０Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．７０−０．６０（ｍ，４Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ：（３−８Ａ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９７−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，１３Ｈ），１．２５−１．０５（ｍ，１５Ｈ），１．００−０．８６（ｍ，７Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）．
実施例４
Figure 2016513663
Figure 2016513663
化合物４−２の調製。４−１（３８ｇ、１０１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、室温でＨＡＴＵ（４６．３ｇ、１２１．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４５．９ｇ、３５５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９．８ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して未精製生成物を得た。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：ＰＥ：ＥＡ＝３：１）、望ましい生成物４−２（２４ｇ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．１１−０．９３（ｍ，５Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８２−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）．
化合物４−３の調製。化合物４−２（１４ｇ、３３．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）溶液に、デスマーチン（２８ｇ、６７．０４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃で何回かにわけて加えた。次いで、反応混合物を室温で６．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液＝１：３（８００ｍＬ）でクエンチした。有機相を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、未精製生成物４−３（１４．０ｇ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
化合物４−４の調製。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（４４．４ｇ、２０２ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を攪拌し、これにＭｅ３Ａｌ溶液（５０．５ｍＬ、１０１．００ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を加え、その後、室温で１時間攪拌することによって新しく調製したＭＡＤ（１０１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のトルエン溶液に、これを、窒素下、−７８℃で４−３（１４．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に滴下した。次いで、反応混合物を３０分間攪拌し、ＭｅＭｇＢｒ溶液（３３．７ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ、エーテル中３Ｍ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を２５℃まで加温し、この温度で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて未精製生成物を得た。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：ＰＥ：ＥＡ＝３：１）、純粋な目的物（７．５ｇ、５２％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．５２−１．３０（ｍ，９Ｈ），１．２０−０．９０（ｍ，１５Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
化合物４−５の調製。化合物４−４（７．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で３０分間にわたってＭｅＭｇＢｒ溶液（２９ｍＬ、８７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ、ＴＨＦ中３Ｍ）を滴下した。次いで、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて未精製生成物を得た。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：ＰＥ：ＥＡ＝４：１）、生成物４−５（５．２ｇ、７７％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）２．０３−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．１８（ｍ，１２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１１−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．００−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
４−６の調製。化合物４−５（３００ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で１０分間かけてＥｔＭｇＢｒ溶液（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。次いで、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて未精製生成物を得た。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：ＰＥ：ＥＡ＝８：１）、生成物４−６（２００ｍｇ、６２％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．５５（ｍ，７Ｈ），１．５０−１．９８（ｍ，２５Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９４−０．８０（ｍ，８Ｈ），０．６２（ｓ，３Ｈ）．
４−７および４−８の調製。化合物４−６（１７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。懸濁物を減圧下で脱気し、Ｈ２を数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で一晩攪拌した。懸濁物をセライトパッドによって濾過し、パッドをＥＡで洗浄した（２０ｍＬ×３回）。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：ＰＥ：ＥＡ＝８：１）、４−７（８４ｍｇ、４８％）および４−８（２５ｍｇ、１４％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４−７）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．２０（ｍ，２１Ｈ），１．２０−０．９７（ｍ，１１Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，７Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．７０−０．６１（ｍ，４Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４−８）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．００−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．３２−１．１２（ｍ，１６Ｈ），１．１１−０．９９（ｍ，５Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．９５−０．８３（ｍ，６Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）．
４−９の調製。化合物１０−１２Ｂ（８０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。懸濁物を減圧下で脱気し、Ｈ２を数回パージした。次いで、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で１２時間攪拌した。混合物をセライトパッドによって濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（５ｍＬ×２回）。合わせた濾液を乾燥するまで濃縮し、生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１〜１０：１）、４−９（４０ｍｇ、５０％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４−９）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０−０．８５（ｍ，４１Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）．
４−１０の調製。化合物１０−１２Ａ（８０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液にＮ２下、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。懸濁物を減圧下で脱気し、Ｈ２を数回パージした。次いで、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で４８時間攪拌した。混合物をセライトパッドによって濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（５ｍＬ×２回）。合わせた濾液を乾燥するまで濃縮して生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１〜１０：１）、４−１０（４０ｍｇ、５０％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４−１０）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０−０．８５（ｍ，４１Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）．
４−１１および４−１２の調製。４−６（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）から、ＳＦＣ精製によって、４−１１（１００ｍｇ、１５．３８％）および４−１２（９０ｍｇ、１３．８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｉｓｏｍｅｒ １）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．２４（ｍ，１３Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，８Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．９６−０．９３（ｍ，３Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，３Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（Ｉｓｏｍｅｒ ２）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．１８（ｍ，１８Ｈ），１．１６−１．０９（ｍ，８Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９６−０．９３（ｍ，３Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，３Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ）．
実施例５
Figure 2016513663
化合物５−２の調製。５−１（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＰｒＭｇＢｒ（１．３ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで徐々に加温し、６時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して未精製生成物を得た。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）、５−２（１３０ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．１３−１．０８（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９５−０．９０（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，３Ｈ），０．８７−０．８５（ｍ，１Ｈ）０．６８（ｓ，３Ｈ）．
５−３および５−４の調製。化合物５−２（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。次いで、混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、５０℃で一晩攪拌した。混合物をセライトパッドによって濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、純粋な生成物５−３（１５０ｍｇ、３７．３％）および５−４（２７ｍｇ、６．７％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５−３）：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．３０（ｍ，１１Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，１Ｈ），１．１３（ｓ，５Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，６Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（５−４）：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．３５（ｍ，９Ｈ），１．３２−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．０６−１．０４（ｍ，４Ｈ），０．９８−０．９４（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．８９（ｍ，６Ｈ），０．８６−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）．
５−５および５−６の調製。化合物５−１（１５００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＰｒＭｇＢｒ溶液（１１．６ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を４０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）は、反応が終了したことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）をゆっくりと加え、反応をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に分離した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶出してシリカゲルカラムによって精製し、ジアステレオマー対の混合物（１．１ｇ）を白色粉末として得た。ジアステレオマー対を分取ＳＦＣによって分離し、５−６（３８０ｍｇ、２２．８％）を白色固体として、５−５（３８５ｍｇ、２３．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５−５）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３１−５．３０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．０１−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．２５（ｍ，１６Ｈ），１．１４−１．０８（ｍ，１１Ｈ），１．０６−０．９９（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．９１（ｍ，６Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（５−６）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３１−５．３０（ｍ，１Ｈ，），２．４４−２．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．０２−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．２５（ｍ，１６Ｈ），１．１８−１．０８（ｍ，１０Ｈ），１．０２−０．９９（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．９１（ｍ，６Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
５−８の調製。５−６（２００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、触媒量）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の混合物を、水素５０ｐｓｉ下、５０℃で４８時間水素化した。反応混合物をセライトパッドによって濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１で溶出したシリカゲルカラムで精製し、５−８（１１１．３ｍｇ、５５．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５−８）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）１．９７−１．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．８３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．２４（ｍ，２０Ｈ），１．１３−１．００（ｍ，１１Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，７Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６８−０．６５（ｍ，４Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（５−８Ａ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）１．９８−１．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．８８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３１（ｍ，１２Ｈ），１．２８−１．２０（ｍ，８Ｈ），１．１６−１．０１（ｍ，１１Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，１０Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）．
５−７の調製。５−５（２００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、触媒量）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の混合物を、水素５０ｐｓｉ下、５０℃で４８時間水素化した。反応混合物をセライトパッドによって濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１で溶出したシリカゲルカラムによって精製し、５−７（１１８．５ｍｇ、５９．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５−７）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）１．９７−１．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．８８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．２４（ｍ，２０Ｈ），１．１３−１．００（ｍ，１１Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，７Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６８−０．６５（ｍ，４Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（５−７Ａ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）１．９８−１．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．８８−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，１１Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，９Ｈ），１．１３−１．１１（ｍ，７Ｈ），１．０６−１．０１（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．９０（ｍ，１０Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）．
実施例６
Figure 2016513663
Figure 2016513663
６−２の調製。６−１（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、−７８℃でアリルマグネシウムブロミド（２．３４ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌｅ、エーテル中１Ｍ）を加えた。次いで、反応混合物を室温まで加温し、１２時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×２）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）、６−２（１００ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８９−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１５−５．０９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．２４（ｍ，１２Ｈ），１．１９−１．１１（ｍ，５Ｈ），１．０９−１．０５（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９８−０．９２（ｍ，５Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
６−３の調製。９−ＢＢＮ溶液（３．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）に、０℃で６−２（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を６０℃で加熱し、１２時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＯＨ（１０％）水溶液（２ｍＬ）を加え、その後、Ｈ２Ｏ２（３０％、１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して未精製生成物を得た。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、６−３（３０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．３６（ｍ，５Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，７Ｈ），１．１７−１．１３（ｍ，４Ｈ），１．１１−１．０７（ｍ，６Ｈ），１０．５−０．９８（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，５Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
６−４および６−５の調製。６−１（１．０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で１６時間水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（２０ｍＬ×３回）。合わせた濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、６−４（５００ｍｇ、４９．５％）および６−５（２００ｍｇ、１９．８％）を白色固体として得た。
６−６の調製。６−４（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃でＣ３Ｈ５ＭｇＢｒ（１．１ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで徐々に加温し、１２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して未精製生成物を得た。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、純粋な生成物６−６（４０ｍｇ、５１．９％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．９２−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．３４（ｍ，１９Ｈ），１．３０−０．９４（ｍ，１１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，４Ｈ）．
６−７および６−８の調製。化合物６−２（４００ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって分離し、６−７（９６ｍｇ）および６−８（１６２ｍｇ）を白色粉末として得た（合計収率：６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（６−７）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ ５．９０−５．８１（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．０９（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０４−０．９０（ｍ，３６Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（６−８）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ ５．９０−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．０９（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０４−０．８９（ｍ，３６Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
６−６−Ｂｚの調製。６−６（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、室温でＢｚＣｌ（６４．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を４０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。飽和水溶液で混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝８０：１）、６−８−Ｂｚ（６０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。
６−１１−Ｂｚの調製。化合物６−６−Ｂｚ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって分離し、６−１１−Ｂｚ（４０ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９−７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．５７（ｍ，１１Ｈ），１．５４−１．２６（ｍ，１６Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．１０（ｍ，６Ｈ），０．９２−０．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，４Ｈ）．
６−１１の調製。化合物６−１１−Ｂｚ（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合溶媒に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（９０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を４０℃で３日間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）、６−１１（２３ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８６−５．８４（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．０９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．２５（ｍ，１９Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．０９（ｍ，７Ｈ），０．９１−０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，４Ｈ）．
実施例７
Figure 2016513663
化合物７−２の調製。７−１（１９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６ｍＬ、４ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ）を−７８℃で滴下した。得られた混合物をこの温度で０．５時間攪拌し、次いで、温度を室温まで加温し、この温度でさらに１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）は、反応が終了したことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）、生成物７−２（８５ｍｇ、３８．６％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．６２（ｍ，４２Ｈ），１．５２−１．２２（ｍ，１７Ｈ），１．２２−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．０４−１．００（ｍ，３Ｈ），１．００−０．８５（ｍ，９Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）．
化合物７−３の調製。７−２（１００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で１６時間水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（２０ｍＬ×３回）。合わせた濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、７−３（３５ｍｇ、３５％）および７−３Ａ（１９ｍｇ、１９％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（７−３）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．３８（ｍ，１４Ｈ），１．３６−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．２８−１．２０（ｍ，８Ｈ），１．２０−１．０８（ｍ，６Ｈ），１．０７−０．９６（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．８４（ｍ，７Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．７０−０．６０（ｍ，４Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（７−３Ａ）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９８−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，９Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，１０Ｈ），１．２２−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．１０（ｍ，６Ｈ），１．１０−０．９７（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，６Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）．
７−４および７−５の調製。化合物７−１（１．５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１２．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２．５Ｍ）を滴下した。得られた混合物をこの温度で０．５時間攪拌し、次いで、温度を室温まで加温し、この温度でさらに１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）は、反応が終了したことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）、７−２（８００ｍｇ、４６．４％）を白色粉末として得て、これをＳＦＣによって分離し、７−４（２０７ｍｇ）および７−５（３６０ｍｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（７−４）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３８−５．２９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．０４−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．５７−１．２５（ｍ，１８Ｈ），１．２０−０．８９（ｍ，２３Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（７−５）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３２（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．０８−１．６８（ｍ，６Ｈ），２．５５−１．２５（ｍ，１７Ｈ），２．２２−０．８５（ｍ，２４Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ）．
７−６の調製。７−４（０．１７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＥｔＯＨ溶液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、次いで、反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、５０℃で２４時間攪拌した。得られた溶液を濾過し、濃縮した。生成物を、（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、７−６（４０ｍｇ、収率：２３．４２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（７−６）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ １．９７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．２３（ｍ，２１Ｈ），１．２３−０．８６（ｍ，１９Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）．
７−７の調製。７−５（０．２３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＥｔＯＨ溶液にＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、次いで、反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、５０℃で２４時間攪拌した。得られた溶液を濾過し、濃縮した。生成物を、（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、７−７（７０ｍｇ、収率：３０．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（７−７）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４６−１．２０（ｍ，２１Ｈ），１．１８−０．８７（ｍ，２０Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）．
実施例８
Figure 2016513663
Figure 2016513663
８−２の調製。化合物８−１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、窒素下、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を室温で１０分間かけて滴下した。次いで、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて未精製生成物を得た。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）、生成物８−２（６６ｍｇ、５９．４６％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．１３（ｍ，１５Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９６−０．９０（ｍ，６Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
８−３および８−４の調製。化合物８−２（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン下、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。懸濁物を減圧下で脱気し、Ｈ２を数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で一晩攪拌した。懸濁物をセライトパッドによって濾過し、パッドをＥＡで洗浄した（２０ｍＬ×３回）。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、８−３（２７ｍｇ、４５％）および８−４（９ｍｇ、１５％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（８−３）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．４２（ｍ，１２Ｈ），１．４８−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．１８−１．０９（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８８（ｍ，６Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（８−４）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．５４（ｍ，７Ｈ），１．４８−１．２４（ｍ，１６Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１９−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｓ，４Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９４−０．８８（ｍ，６Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，３Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ）．
８−７および８−８の調製。化合物８−１（１５００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃でｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液（１１．６ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）は、反応が終了していることを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）をゆっくりと加え、反応をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３回）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に分離した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶出したシリカゲルカラムによって精製し、ジアステレオマー対の混合物（８００ｍｇ）を白色粉末（ｐｏｗｅｒ）として得た。ジアステレオマー対を分取ＳＦＣによって分離し、８−８（３１７ｍｇ、１９．０％）および８−７（２５０ｍｇ、１５．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（８−８）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３０（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．２６（ｍ，９Ｈ），１．２０−１．０５（ｍ，１２Ｈ），１．０４−０．９９（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．８８（ｍ，１０Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（８−７）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．２５（ｍ，１０Ｈ），１．１９−１．０８（ｍ，１０Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，１０Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
８−６の調製。８−８（２００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、触媒量）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の混合物を、水素５０ｐｓｉ下、５０℃で４８時間水素化した。反応混合物をセライトパッドによって濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１で溶出したシリカゲルカラムによって精製し、８−６（８５．９ｍｇ、４２．８％）を白色固体として、８−６Ａ（１７．６ｍｇ、８．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（８−６）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）１．９７−１．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．８８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．１９（ｍ，１３Ｈ），１．１６−０．９６（ｍ，１２Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，１０Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６８−０．６５（ｍ，４Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（８−６Ａ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）１．９８−１．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．８８−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２７−０．９６（ｍ，２０Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，１２Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）．
８−５の調製。８−７（１５０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＰｄ／Ｃ（７５ｍｇ、触媒量）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の混合物を、水素５０ｐｓｉ下、５０℃で４８時間水素化した。反応混合物をセライトパッドによって濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１で溶出したシリカゲルカラムによって精製し、８−５（８９．０ｍｇ、４４．３％）を白色固体として、８−５Ａ（４．６ｍｇ、２．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（８−５）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）１．９７−１．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．８８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．１９（ｍ，１３Ｈ），１．１６−０．９６（ｍ，１２Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，１０Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６８−０．６５（ｍ，４Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（８−５Ａ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）１．９８−１．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．９１−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．００（ｍ，２８Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，１２Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）．
実施例９
Figure 2016513663
９−２の調製。化合物９−１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で１０分間かけてシクロプロピルマグネシウムブロミド溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。次いで、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて未精製生成物を得た。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、生成物９−２（３３ｍｇ、３０％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．２７（ｍ，１３Ｈ），１．２２−１．０８（ｍ，１１Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．００−０．８５（ｍ，６Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ），０．４０−０．２５（ｍ，４Ｈ）．
９−３および９−４の調製。化合物９−２（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって分離し、９−３（９０ｍｇ）および９−４（１００ｍｇ）を白色固体として得た（合計収率：９５％）。１Ｈ ＮＭＲ：（９−３）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３１−５．３０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．２５（ｍ，９Ｈ），１．２０−１．０５（ｍ，１１Ｈ），１．０２−０．９３（ｍ，１１Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ），０．３５−０．２８（ｍ，４Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ：（９−４）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３１−５．３０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．２５（ｍ，１０Ｈ），１．２０−１．０５（ｍ，１１Ｈ），１．０２−０．９３（ｍ，１１Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ），０．３６−０．２４（ｍ，４Ｈ）．
９−７の調製。化合物９−３（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加えた。懸濁物を減圧下で脱気し、Ｈ２を数回パージした。次いで、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で２４時間攪拌した。懸濁物をセライトパッドによって濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（３０ｍＬ×２回）。合わせた濾液を乾燥するまで濃縮し、未精製生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、９−７（２７．８ｍｇ、２７．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（９−７）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．３０（ｍ，７Ｈ），１．２８−０．８５（ｍ，２５Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，４Ｈ），０．３６−０．３３（ｍ，４Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ：（９−７Ａ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９５−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．１１（ｍ，２２Ｈ），１．０５−０．８５（ｍ，１７Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ），０．３６−０．３４（ｍ，４Ｈ）．
９−８の調製。化合物９−４（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加えた。懸濁物を減圧下で脱気し、Ｈ２を数回パージした。次いで、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で２４時間攪拌した。懸濁物をセライトパッドによって濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（３０ｍＬ×２回）。合わせた濾液を乾燥するまで濃縮し、未精製生成物を得て、これをＨＰＬＣによって精製し、９−８（１８．３ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（９−８）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．２０（ｍ，１６Ｈ），１．１９−０．８２（ｍ，１６Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，４Ｈ），０．３６−０．２８（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０
Figure 2016513663
Figure 2016513663
Figure 2016513663
Figure 2016513663
１０−２の調製。化合物１０−１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で１０分間かけてエチニルマグネシウムブロミド溶液（４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を滴下した。次いで、反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬ×２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて未精製生成物を得た。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、生成物１０−２（８０ｍｇ、７４．９８％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９６−０．９２（ｍ，３Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ）．
１０−３および１０−４の調製。化合物１０−２（３５０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって分離し、１０−３（８２ｍｇ）および１０−４（９４ｍｇ）を白色粉末として得た（合計収率：５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（a１０−３）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ ５．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０５−０．９５（ｍ，３８Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（１０−４）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ５．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０５−０．９５（ｍ，３８Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
１０−５の調製。化合物１０−１（３．０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶かした溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ／Ｃ（３３％、１．０ｇ）を加えた。懸濁物を減圧下で脱気し、Ｈ２を数回パージした。次いで、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で６日間攪拌した。懸濁物をセライトパッドによって濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（１００ｍＬ×３回）。合わせた濾液を乾燥するまで濃縮し、未精製生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、１０−５（１．７ｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．２５（ｍ，２０Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．００（ｍ，８Ｈ），０．９０−０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，４Ｈ）．
１０−６の調製。１０−５（５５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でエチニルマグネシウムブロミド（２８．２ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）で混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧によって濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、１０−６（３８０ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．４２（ｓ，１Ｈ），１．９７−１．４８（ｍ，１４Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．２６（ｍ，７Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２３−０．９４（ｍ，７Ｈ），０．９３−０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，４Ｈ）．
１０−６−Ｂｚの調製。１０−６（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、室温でＢｚＣｌ（１６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を４５℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。飽和水溶液によって混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧によって濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝８０：１）、１０−６−Ｂｚ（２００ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。
１０−８−Ｂｚおよび１０−９−Ｂｚの調製。化合物１０−６−Ｂｚ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって分離し、１０−８−Ｂｚ（８０ｍｇ、４０％）および１０−９−Ｂｚ（７０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（１０−８−Ｂｚ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９−７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．６８（ｍ，８Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，７Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．１１（ｍ，１６Ｈ），０．９４−０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．６６−０．６２（ｍ，４Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ：（１０−９−Ｂｚ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９−７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．６７（ｍ，８Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，１１Ｈ），１．１９−０．９５（ｍ，９Ｈ），０．９４−０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．６６−０．６２（ｍ，４Ｈ）．
１０−８の調製。化合物１０−８−Ｂｚ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（１８０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を４０℃で３日間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧によって濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）、１０−８（５７ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．４２（ｓ，１Ｈ），１．９３−１．４９（ｍ，１１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，１６Ｈ），１．１９−０．９４（ｍ，５Ｈ），０．９３−０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，４Ｈ）．
１０−９の調製。化合物１０−９−Ｂｚ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（１６８ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を４０℃で３日間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧によって濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）、１０−９（５３ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．４２（ｓ，１Ｈ），１．９３−１．４９（ｍ，１１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２９−０．９４（ｍ，２１Ｈ），０．９３−０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，４Ｈ）．
１０−７の調製。１０−５（５５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でビニルマグネシウムブロミド（９．８７ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）によって混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧によって濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、１０−７（３００ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．９３−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１９３（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．２０（ｍ，２０Ｈ），１．１９−１．００（ｍ，８Ｈ），０．９１−０．８９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，４Ｈ）．
１０−７−Ｂｚの調製。１０−７（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、室温でＢｚＣｌ（１５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を４０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。飽和水溶液によって混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧によって濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝８０：１）、１０−７−Ｂｚ（１５０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。
１０−１０−Ｂｚおよび１０−１１−Ｂｚの調製。化合物１０−７−Ｂｚ（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって分離し、１０−１０−Ｂｚ（７５ｍｇ、３９％）および１０−１１−Ｂｚ（７０ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（１０−１０−Ｂｚ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９−７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９３−５．８６（ｄｄ，Ｊ１＝１１．２Ｈｚ，Ｊ２＝１７．２，１Ｈ），５．２１−５．１６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．２７（ｍ，１９Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２５−０．９３（ｍ，１０ Ｈ），０．９１−０．９０（ｄ，６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．７０−０．６４（ｍ，４Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ：（１０−１１−Ｂｚ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９−７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９３−５．８６（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝１７．６，１Ｈ），５．２０−５．１６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．２７（ｍ，１０Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２５−０．９３（ｍ，１０Ｈ），０．９１−０．９０（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．７０−０．６４（ｍ，４Ｈ）．
１０−１０の調製。化合物１０−１０−Ｂｚ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（１６８ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を４０℃で３日間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧によって濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）、１０−１０（５５ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．２０（ｍ，１８Ｈ），１．１９−０．８１（ｍ，１０Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．７０−０．６０（ｍ，４Ｈ）．
１０−１１−Ｂｚの調製。化合物１０−１１−Ｂｚ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（１６８ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を４０℃で３日間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧によって濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）、１０−１１（４９ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．２０（ｍ，１８Ｈ），１．１９−０．８１（ｍ，１０Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．７０−０．６０（ｍ，４Ｈ）．
１０−２２および１０−２３の調製。１０−１４（５５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（２５４ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（１２７ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）をこの混合物に滴下した。ＴＬＣによって反応を監視した。１時間後、１２７ｍｇのＣＨ３Ｉを２回に分けて加えた。室温で１．５時間攪拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬ×３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、未精製生成物を得た。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）、１０−１４を白色粉末として得た。ジアステレオマー対（３４０ｍｇ）を分取ＳＦＣによって分離し、１０−２２（１３０ｍｇ、２２．９％）を白色粉末として、１０−２３（１３５ｍｇ、２３．８％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（１０−２２）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３０（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｂｒ，１Ｈ），２．４４−２．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．０２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．２３（ｍ，９Ｈ），１．１７−１．０５（ｍ，１１Ｈ），１．０４−０．９８（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．９３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．６８（ｓ，３Ｈ）。 １Ｈ ＮＭＲ（１０−２３）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３０（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｂｒ，１Ｈ），２．４４−２．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．０２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５７−１．２５（ｍ，１２Ｈ），１．１６−０．９３（ｍ，１７Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
１０−１７の調製。１０−２２（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、触媒量）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の混合物を、水素５０ｐｓｉ下、５０℃で４８時間水素化した。反応混合物をセライトパッドによって濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１で溶出したシリカゲルカラムによって精製し、１０−１７（６８．４ｍｇ、６８．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（１０−１７）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ ３．６２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｂｒ，１Ｈ），１．９７−１．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．８３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，１２Ｈ），１．１６−０．９７（ｍ，１０Ｈ），０．９３−０．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６８−０．６４（ｍ，３Ｈ）．
１０−１９の調製。１０−２３（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、触媒量）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の混合物を、水素５０ｐｓｉ下、５０℃で４８時間水素化した。反応混合物をセライトパッドによって濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１で溶出したシリカゲルカラムによって精製し、１０−１９（６８．６ｍｇ、６８．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（１０−１９）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ ３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｂｒ，１Ｈ），１．９７−１．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．８１−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，１２Ｈ），１．１６−０．９７（ｍ，１０Ｈ），０．９２−０．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６８−０．６１（ｍ，３Ｈ）．
１０−７の調製。１０−６（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液をリンドラー触媒（２４ｍｇ）に加えた（ｗａｓ ａｄｄｅ）。次いで、混合物を水素（１ａｔｍ）下、室温で１．５時間攪拌した。混合物をセライトパッドによって濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、純粋な生成物１０−７（２６ｍｇ、４３．０％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．９３−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．３６（ｍ，１１Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，９Ｈ） ，１．２６−０．９７（ｍ，８Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ），０．６８−０．６２（ｍ，４Ｈ）．
化合物１０−１２の調製。１０−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、臭化ビニルマグネシウム溶液（１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ）を−５０℃で滴下した。反応混合物を室温まで加温し、室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が終了したことを示し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し（１０ｍＬ×２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１５／１）、１０−１２（２７ｍｇ、５４％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．９４−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．３７（ｍ，１０Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）．
１０−１２Ａおよび１０−１２Ｂの調製。化合物１０−１２（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって分離し、１０−１２Ａ（１６０ｍｇ）および１０−１２Ｂ（１１０ｍｇ）を白色固体として得た（合計収率：７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（１０−１２−Ａ）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．９４−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０５−０．８５（ｍ，３６Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（１０−１２−Ｂ）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．９４−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０５−０．８５（ｍ，３６Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）．
化合物１０−１３の調製。１０−１２（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２保護下、０℃で９−ＢＢＮ（２４．２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を６０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）、３０％ Ｈ２Ｏ２（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬ×３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して未精製生成物を得た。未精製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、１０−１３（１００ｍｇ、１９．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ５．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．２６（ｍ，１６Ｈ），１．２４−１．１０（ｍ，７Ｈ），１．０８−１．００（ｍ，７Ｈ），１．００−０．９３（ｍ，４Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ）．
化合物１０−１４の調製。１０−１３（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（１３．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（７８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をこの混合物に滴下した。混合物を室温で１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して未精製生成物を得た。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、１０−１４（１３ｍｇ、２５．２％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．１９（ｍ，１４Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０９−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．０２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）．
１０−２０および１０−２１の調製。未精製生成物１０−１３をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、ジアステレオマー対（９００ｍｇ、５３．９％）を白色固体として得た。混合物（４００ｍｇ）をＳＦＣによって分離し、１０−２０（３０ｍｇ、４．０％）を白色固体として、１０−２１（６８ｍｇ、９．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（１０−２０）：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｏｌ−ｄ４）δ ５．２８（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４２−２．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．０４−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．２８（ｍ，１７Ｈ），１．１７−１．０２（ｍ，１２Ｈ），０．９５−０．９３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．７１（ｓ，３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（１０−２１）：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｏｌ−ｄ４）δ ５．２８（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４２−２．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．０４−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．２８（ｍ，１６Ｈ），１．１８−０．９８（ｍ，１３Ｈ），０．９５−０．９３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．７１（ｓ，３Ｈ）．
１０−１６の調製。１０−２０（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、触媒量）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の混合物を、水素５０ｐｓｉ下、５０℃で４８時間水素化した。反応混合物をセライトパッドによって濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出したシリカゲルカラムによって精製し、１０−１６（７．６ｍｇ、３９．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（１０−１６）（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｏｌ−ｄ４），δ ３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０１−１．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５３−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．３５−０．９９（ｍ，２２Ｈ），０．９６−０．９４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８４（ｓ，３Ｈ），０．７０−０．６６（ｍ，４Ｈ）．
１０−１８の調製。１０−２１（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、触媒量）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の混合物を、水素５０ｐｓｉ下、５０℃で４８時間水素化した。反応混合物をセライトパッドによって濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出したシリカゲルカラムによって精製し、１０−１８（１２．９ｍｇ、３２．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（１０−１８）（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｏｌ−ｄ４），δ ３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９９−１．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，５Ｈ），１．３７−０．９７（ｍ，２２Ｈ），０．９４−０．９２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．６７−０．６５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１
Figure 2016513663
Figure 2016513663
化合物１１−２の調製。未精製化合物１１−１（３０ｇ、７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１０．４ｇ、１５４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１３．８ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を１５℃で１６時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１５０：１〜８０：１）、１１−２の未精製生成物（３８ｇ、９８％）を白色固体として得た。
化合物１１−３の調製。ジイソプロピルアミン（３４．３ｇ、３４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でブチルリチウム（１３６ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。次いで、混合物を−７８℃で１０分間、次いで、２５℃で１０分間、最後に、−７８℃で１０分間攪拌した。次いで、未精製化合物１１−２（３４ｇ、６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で１時間攪拌した。次いで、この混合物にトリエチルホスファイト（２２．６ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、この混合物を酸素雰囲気下、−７８℃で３時間攪拌し、次いで、２５℃で１６時間攪拌した。この混合物に、次いで、塩化アンモニウム（水溶液）を加えた。有機層を分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）、１１−３の未精製生成物（１０ｇ、２８％）を黄色固体として得た。
化合物１１−４の調製。未精製物１１−３（１０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でデスマーチン試薬（１６ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を３０℃で３時間攪拌した。次いで、この混合物に、炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムを混合した水溶液を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、未精製化合物１１−４（５．９ｇ、５９％）を白色固体として得た。
化合物１１−５の調製。未精製物１１−４（５．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、塩化水素（水溶液、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。混合物を１５℃で１６時間攪拌した。この混合物に、次いで、炭酸水素ナトリウム（水溶液）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、未精製物１１−５（３．２ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
化合物１１−６の調製。未精製物１１−５（３．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、ＴＬＣによって監視する場合に、反応が終了するまで、塩化アセチル（１．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いで、この混合物に水を加え、減圧下で濃縮した。この残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）、未精製物１１−６（２．８ｇ、７９％）を白色固体として得た。
化合物１１−７の調製。未精製物１１−６（２．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオロリド（８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を３０℃で１６時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム（水溶液）に加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜３３：１）、未精製物１１−７（２ｇ、６８％）を白色固体として得た。
化合物１１−８の調製。未精製物１１−７（２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（９００ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、次いで、メタノール（５ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を３０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、濾過した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、１１−８（１．５ｇ、８５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ ５．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．６８（ｍ，７Ｈ），１．６８−１．４４（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．１２−０．９８（ｍ，８Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）．
化合物１１−９の調製。１１−８（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に塩化水素（５ｍＬ、メタノール中４Ｍ）を加えた。混合物を３０℃で１５分間攪拌した。炭酸水素ナトリウム（水溶液）をｐＨ＝７になるまで加えた。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）、１１−９（９７０ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．３０−０．９０（ｍ，１３Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ）．
化合物１１−１０の調製。１１−９（０．９７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でデスマーチン試薬（２．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を３０℃で３時間攪拌した。次いで、この混合物に、炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの水混合溶液を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、１１−１０の未精製化合物（１ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
化合物１１−１１および１１−１２の調製。ブチル化ヒドロキシトルエン（３．１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、１５℃でＭｅ３Ａｌ（３．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、トルエン中２Ｍ）を加えた。次いで、混合物を１５℃で３０分間攪拌した。１１−１１（０．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた。次いで、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、臭化メチルマグネシウム（２．４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）を−７８℃で加えた。次いで、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、この混合物に塩化アンモニウム（水溶液）を加え、濾過した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）、２４０ｍｇの未精製物１１−１１（収率：２８％）および２１０ｍｇの未精製１１−１２（収率：２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．３３−５．２５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．５０−０．７５（ｍ，３３Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３５−５．２７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２０−０．７５（ｍ，３２Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ）．
化合物１１−１３の調製。１１−１２（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で３０分間攪拌した。次いで、この混合物に、塩化アンモニウム（水溶液）を加え、減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜８：１）、１１−１３（４０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ５．３５−５．２８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．２２（ｍ，２０Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．０２−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）．
化合物１１−１５および１１−１６の調製。ジアステレオマー混合物１１−１３（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって分離し、１１−１５（１２．２ｍｇ）および１１−１６（１４．７ｍｇ）を白色粉末として得た（合計収率：９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（１１−１５）：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ５．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．５７（ｍ，１１Ｈ），１．５２−０．８５（ｍ，２３Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（１１−１６）：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ５．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．４５（ｍ，１５Ｈ），１．４０−０．８５（ｍ，２０Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）．
化合物１１−１９の調製。１１−１２（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、−７８℃で臭化メチルマグネシウム（１ｍＬ、３ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）を加えた。混合物を１５℃で３０分間攪拌した。次いで、混合物に塩化アンモニウム（水溶液）を加え、減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜８：１）、１１−１９（３９ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ ５．３３−５．２８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．７０（ｍ，１７Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．２０−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．０３−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２．中間体０−９の調製
Figure 2016513663
 ０−２の調製。化合物０−１（１００ｇ、２５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の乾燥ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１４ｍＬ）を加えた。混合物を加熱して一晩環流させ、次いで、室温まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５Ｌ）で混合物をクエンチし、次いで、蒸発させてＭｅＯＨを除去した。残渣の混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて生成物（１００ｇ未精製、９６％）をオフホワイト色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０９−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．５２−１．０２（ｍ，１４Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，６Ｈ），０．６２（ｓ，３Ｈ）．
０−３の調製。化合物０−２（２５０ｇ、６１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の乾燥ピリジン（０．８Ｌ）溶液に、ＴｓＣｌ（３５２ｇ、１８４４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の乾燥ピリジン（２００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物に氷片を徐々に加え、析出した固体を濾過し、１０％ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ×３回）および水（４００ｍＬ×２回）で洗浄し、次いで、乾燥するまで蒸発させ、未精製生成物（５００ｇ、未精製）をオフホワイト色粉末として得て、これを次の工程に直接使用した。
０−４の調製。化合物０−３（２５０ｇ、未精製）、ＣＨ３ＣＯＯＫ（２４ｇ、２４５ｍｍｏｌ、０．７７ｅｑ）、水（１５０ｍＬ）およびＤＭＦ（９００ｍＬ）の混合物を加熱して２４時間環流させた。溶液を室温まで冷却し、氷片を徐々に加えた。析出した固体を濾別し、水で洗浄した（１００ｍＬ×２回）。未精製固体をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）で精製し、化合物０−４（４０ｇ、２工程の収率３４．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３２−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．５９（ｍ，９Ｈ），０．９０−１．１９（ｍ，１２Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
０−５の調製。化合物０−４（３３ｇ、８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）溶液に、０℃でデスマーチン試薬（７２ｇ、１７０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を何回かに分けて加えた。次いで、反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝１：３の飽和水溶液（２５０ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。有機相を塩水で洗浄し（２００ｍＬ×２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、望ましい生成物（３５ｇ、未精製）を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
０−６の調製。Ｍｅ３Ａｌ溶液（２１０ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１８５ｇ、０．８４ｍｏｌ）の攪拌したトルエン（２００ｍＬ）溶液に加え、その後、室温で１時間攪拌することによって新しく調製されたＭＡＤ（０．４２ｍｏｌ、３．０ｅｑ）のトルエン溶液に、窒素下、化合物０−５（５４ｇ、０．１４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下した。次いで、反応混合物を３０分間攪拌し、ＭｅＭｇＢｒ溶液（１４０ｍＬ、０．４２ｍｏｌ、３．０ｅｑ、エーテル中３Ｍ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−４０℃まで加温し、この温度で３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて未精製生成物を得た。未精製生成物を、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な目標（３０ｇ、５３％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３１−５．２９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０１（ｍ，１１Ｈ），０．９３−０．９１（ｍ，４Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）．
０−７の調製。化合物０−６（３０．０ｇ、７４．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ、１／１）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７．５１ｇ、４１７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）は、化合物０−６が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、水（２Ｌ）で希釈し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝４の酸性にした。沈殿を濾過によって集め、減圧下で乾燥させ、生成物の化合物０−７（３３ｇ、未精製）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３１−５．３０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３２（ｍ，８Ｈ），１．１７−１．０９（ｍ，７Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９５−０．９３（ｍ，４Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
０−８の調製。化合物０−７（３２．０ｇ、８２．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１６．０７ｇ、１６４．７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７．５７ｇ、９８．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４６．０ｍＬ、３２９．４０ｍｍｏｌ）の５００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の混合物を室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２をこの混合物に加え、得られた溶液を水で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製し、目標化合物０−８（１７．０ｇ、収率：４７．８％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３１−５．２９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．４７−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．６８（ｍ，７Ｈ），１．６０−１．４３（ｍ，７Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０８（ｍ，６Ｈ），１．０３−０．９１（ｍ，８Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
鍵となる中間体０−９の調製。化合物０−８（１７．０ｇ、３９．３８ｍｍｏｌ）の３００ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、Ｎ２下、ＭｅＭｇＢｒ（６５．６ｍＬ、１９６．９２ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）を０℃で滴下した。添加が終了した後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示していた。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に０℃でゆっくりと加え、次いで、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬ×２回）、有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜６：１）で精製し、目標化合物０−９（１１．０ｇ、収率：７２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３１−５．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１１（ｍ，７Ｈ），１．０８−０．９１（ｍ，８Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）．
アッセイ方法
本発明の化合物を、文献に記載する種々のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイを用いて評価することができ、その例を以下に記載する。
以下の実施例は、化合物の生体活性、医薬組成物、および本明細書に提供される方法を示すために与えられ、いかなる様式にも本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
ＮＭＤＡ増強作用
ＮＭＤＡ受容体を発現した哺乳動物細胞の全細胞パッチクランプ、またはＮＭＤＡ受容体を発現するＸｅｎｏｐｕｓ Ｌａｅｖｉｓ卵母細胞の２電極型電圧クランプ（ＴＥＶＣ）を用い、ＮＭＤＡ増強作用を評価した。
哺乳動物細胞の全細胞パッチクランプ
全細胞パッチクランプ技術を使用し、化合物（０．１ｍＭおよび１．０ｍＭ）が、ＨＥＫ細胞で発現するＮＭＤＡ受容体（ＧＲＩＮ１／ＧＲＩＮ２Ａサブユニット）に与える効果を観察した。ＮＭＤＡ／グリシンピークおよび定常状態の電流を、ＮＭＤＡ受容体を発現する安定にトランスフェクトされた細胞から記録し、これらの電流に対する試験物の制御効果を観察した。結果を表１に示す。
細胞を、ヒトＧＲＩＮ１（改変体ＮＲ１−３）を用いて安定にトランスフェクトした。これらの細胞を、ＧＲＩＮ２Ａ ｃＤＮＡおよびＣＤ８（ｐＬｅｕ）抗原ｃＤＮＡを用いて一時的にトランスフェクトした（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標））。トランスフェクトしてから約２４〜７２時間後、首尾良くトランスフェクトされた細胞を特定するために、１μｌのＤｙｎａｂｅａｄ Ｍ−４５ ＣＤ８を加えた（Ｊｕｒｍａｎら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（１９９４）１７：８７６−８８１）。コンフルエンス５０〜８０％になるまで細胞を継代した。細胞を、３５ｍｍ培養皿に、培養完全培地で覆われた、ポリ−Ｌ−リジンコーティングされたカバースリップに接種した。コンフルエンス状態の細胞のクラスターを電気的に接続する（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）、２４２：１３０６−８）。離れた細胞での応答は、十分に電圧によってクランプされないため、また、カップリングの程度について不確定さがあるため（Ｖｅｒｄｏｏｒｎら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９０）、４：９１９−２８）、１個の細胞（隣接する細胞と目に見えるように接続していない）が測定することができる密度で細胞を培養した。５％ ＣＯ２中、高湿雰囲気下（相対湿度約９５％）で細胞を３７℃でインキュベートした。細胞を連続的に維持し、Ｄｕｌｂｅｃｃｏの改変イーグル培地および栄養混合物Ｆ−１２（Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ−１２ １倍、液体、Ｌ−グルタミンを含む）の１：１混合物を含み、９％ウシ胎児血清および０．９％ペニシリン／ストレプトマイシン溶液が追加された滅菌培養フラスコに継代した。完全培地に３．０μｇ／ｍｌのピューロマイシンを追加した。
全細胞の電流を、ＨＥＫＡ ＥＰＣ−１０増幅器を用い、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウエアを用いて測定した。記録のための細胞培養皿を、顕微鏡の皿ホルダに置き、「浴溶液」（ＮａＣｌ １３７ｍＭ、ＫＣｌ ４ｍＭ、ＣａＣｌ２ １．８ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、Ｄ−グルコース １０ｍＭ、ｐＨ（ＮａＯＨ）７．４）を連続的に灌流した（１ｍｌ／ｍｉｎ）。細胞を含むピペット溶液に適用されるすべての溶液を室温（１９℃〜３０℃）に維持した。パッチ電極とトランスフェクトされた個々のＨＥＫ ２９３細胞との間にＧｉｇａｏｈｍシールを作成した後（ピペット抵抗範囲：２．５ＭΩ〜６．０ＭΩ；シール抵抗範囲：＞１ＧΩ）、細胞内部への電気の流れを確保するために、ピペット先端にある細胞膜を破壊した（全細胞パッチ構造）。この時点で、浴溶液を「ＮＭＤＡ浴溶液」（ＮａＣｌ １３７ｍＭ、ＫＣｌ ４ｍＭ、ＣａＣｌ２ ２．８ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、Ｄ−グルコース １０ｍＭ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ０．０２％、ｐＨ（ＮａＯＨ）７．４）に切り替えた。３０μｍのＮＭＤＡ（および５．０μｍのグリシン）をパッチでクランプされた細胞に５秒間適用し（２回適用）、ＮＭＤＡの内側の電流を測定した。細胞は、保持電位−８０ｍＶの電圧でクランプされた。試験物の分析のために、試験物の濃度を上げつつ逐次的に前インキュベートした後、３０μｍのＮＭＤＡおよび５．０μｍのグリシンによってＮＭＤＡ受容体を刺激した。前インキュベーションの期間は３０秒であった。刺激期間は、５秒であった。試験物をＤＭＳＯに溶解し、０．１ｍＭおよび１ｍＭのストック溶液を作成した。試験物を「ＮＭＤＡ浴溶液」で０．１μＭおよび１μＭに希釈した。両方の濃度の試験物を、それぞれの細胞について試験した。同じ濃度のものを少なくとも３回適用するか、または定常状態の電流の増幅が記録されるまで適用した。毎日、１つの細胞を、５０μｍのＰＲＥＧＳ（ポジティブコントロール）と共に、同じ適用プロトコルを用い、細胞がＮＭＤＡ受容体で首尾良くトランスフェクトされているかどうかを試験した。
Figure 2016513663
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 表１について、「Ａ」は、１０〜７５％の増強作用を示し、「Ｂ」は、７５％を超え、１５０％までの増強作用を示し、「Ｃ」は、１５０％を超え、２５０％までの増強作用を示し、「Ｄ」は、２５０％を超える増強作用を示す。
卵母細胞
Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞で発現するＮＭＤＡ受容体（ＧＲＩＮ１／ＧＲＩＮ２Ａ）に対する化合物（１０μＭ）の効果を観察するために、２電極型電圧クランプ（ＴＥＶＣ）技術を用いた。グルタメート／グリシンピークおよび定常状態の電流を、ＮＭＤＡ受容体を発現する卵母細胞から記録し、これらの電流に対する試験物の制御効果を観察した。結果を表２に示す。
４℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（３００ｍｇ／Ｌ）中のトリカインメタンスルホネート（１５０ｍｇ／Ｌの濃度のＭＳ−２２２）に浸すことによって深く麻酔をかけてＸｅｎｏｐｕｓ Ｌａｅｖｉｓ雌から卵巣を集めた。麻酔をかけたら、動物の首を切断し、ジュネーブ・カントンの動物の権利に関するルールに従って、動物に延髄穿刺した。残りの部分を、ｍＭ単位でＮａＣｌ ８８、ＫＣｌ １、ＮａＨＣＯ３ ２．４、ＨＥＰＥＳ １０、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．８２、Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ ０．３３、ＣａＣｌ２．６Ｈ２Ｏ ０．４１を含み、ｐＨ７．４の滅菌Ｂａｒｔｈ溶液に、２０μｇ／ｍｌのカナマイシン、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを追加した溶液中に４℃で維持しつつ、即時調製のために卵巣の小片を単離した。すべての記録を１８℃で行い、細胞を、ｍＭ単位でＮａＣｌ ８２．５、ＫＣｌ ２．５、ＨＥＰＥＳ ５、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、・６Ｈ２Ｏ １、ｐＨ ７．４を含む培地で超融合させた。
独占権を有する自動化注射デバイス（Ｈｏｇｇら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、（２００８）１６９：６５−７５）を用い、ヒトＧＲＩＮ１およびＧＲＩＮ２ＡサブユニットのいずれかをコードするｃＤＮＡに卵母細胞を注射し、少なくとも２日後に電気生理学を用い、受容体の発現を評価した。ＧＲＩＮ１およびＧＲＩＮ２ＡのためのｃＤＮＡ注射の比率は、１：１であった。標準的なＴＥＶＣを用いた自動化プロセスを用い、電気生理学的な記録を行い、独占権を有する、Ｍａｔｌａｂ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ Ｉｎｃ．）で動くデータ獲得および分析のソフトウエアを用いてデータを集め、分析した。実験全体で、卵母細胞の膜電位を−８０ｍＶに維持した。独占権を有する化合物の効果を調べるために、３μＭのグルタメートおよび１０μＭのグリシンを１０秒間適用することによって電流を誘起した。次いで、卵母細胞を９０秒間洗浄した後、濃度１０μＭの試験物に１２０秒間さらした。この後、３μＭのグルタメートおよび１０μＭのグリシンをすぐに１０秒間、再び適用した。ピーク電流および定常状態の電流の増強作用を評価した。統計分析のために、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）またはＭａｔｌａｂ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ Ｉｎｃ．）を用い、値をコンピュータで計算した。標準偏差を伴う測定の平均を得るために、すべての実験を、少なくとも３つの細胞を用いて行った。
濃縮したストック水溶液（１０−１Ｍ）としてグルタメートを調製し、これを記録媒体で希釈し、望ましい試験濃度を得た。グリシンを１Ｍのストック水溶液として調製した。化合物をストックＤＭＳＯ溶液（１０−２Ｍ）として調製し、次いで、これを記録媒体で希釈し、望ましい試験濃度を得た。残留するＤＭＳＯは、Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞の機能に影響を与えないことが示されている濃度１％を超えなかった。
Figure 2016513663
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 表２について、「Ａ」は、１０〜５０％の増強作用を示し、「Ｂ」は、５０％を超え、１００％までの増強作用を示し、「Ｃ」は、１００％を超える増強作用を示す。
表１に示されるように、Ｃ５にβ−水素を有する化合物は、Ｃ５にα−水素を有するか、またはＣ５−Ｃ６に二重結合を有する化合物と比較して、ＮＭＤＡ受容体の増強作用が消失しているため、望ましくない。このことを、比較化合物５ 対 ４−６および４−７によって示す。Ｃ２１のメチルを除去しても、０．１μＭ濃度で測定したとき、比較化合物３と比較して、例えば、比較化合物４の増強作用が５分の１に低下しており、ＮＭＤＡ増強作用が顕著に低下した。従って、この選択の化合物は、Ｃ２１にメチル基を有し、Ｃ５−Ｃ６に二重結合を有するか、またはＣ５にα−水素を有する。それに加え、この選択の化合物は、優れた効能を示し、１μＭ濃度の化合物で試験した場合（例えば、比較化合物２ 対 ４−６および１−１１）、ＮＭＤＡ受容体の最大増強作用が制限された。このような特性は、より大きなＮＭＤＡ受容体の最大増強作用を達成する化合物と比較して、グルタメートによって引き起こされる神経毒性を誘発するリスクを制限すると予想される。
他の実施形態
特許請求の範囲の冠詞において、例えば、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、矛盾する内容が示されていない限り、または内容から明らかではない限り、１個または１個より多いことを意味するだろう。群の１個またはそれを超えるメンバー間に「または」を含む特許請求の範囲または記載は、矛盾する内容が示されていない限り、または内容から明らかではない限り、１個、１個より多く、またはすべての群のメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または何らかの関連がある場合に充足されると考えられる。本発明は、実際に、その群の１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または何らかの関連がある実施形態を含む。本発明は、１個より多く、またはすべての群のメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または何らかの関連がある実施形態を含む。
さらに、本発明は、１つまたはそれを超える列挙される請求項から、１つまたはそれを超える制限事項、要素、節および記述的な用語が、別の請求項に導入されたすべての改変、組み合わせおよび交換を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項を、同じ基本となる請求項に従属する任意の他の請求項の中にみられる１つまたはそれを超える制限事項を含むように変えることができる。要素がリストとして存在する場合（例えば、マーカッシュ群の形態で）、要素のそれぞれの部分集合も開示され、任意の要素をこの群から除外してもよい。一般的に、本発明または本発明の態様が、特定の要素および／または特徴を含むものとして述べられる場合、本発明または本発明の態様の特定の実施形態はこのような要素および／または特徴からなるか、またはこれらから本質的になることが理解されるべきである。単純化のために、これらの実施形態は、本明細書でこういう風に具体的に示されてはいない。「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「〜を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、包括的であることを意図しており、さらなる要素または工程を含むことが許容されることも注記する。範囲が与えられている場合、終点が含まれる。さらに、特に指示のない限り、または内容および当業者の理解から明らかではない限り、範囲として表される値は、本文で明らかに示されていない限り、本発明の異なる実施形態で述べられている範囲内の、その範囲の下限の単位の１０分の１までの特定の値または部分的な範囲であると推定することができる。
本出願は、種々の公開された特許、公開された特許明細書、雑誌および他の刊行物を参照しており、すべてが本明細書に参考として組み込まれる。組み込まれた引用文献と、本明細書とに矛盾が存在する場合、本明細書の内容に従う。それに加え、従来技術の範囲内にある本発明の任意の特定の実施形態は、１つまたはそれを超える任意の請求項から明白に除外されるだろう。このような実施形態は、当業者には既知であると考えられるため、本明細書に明示的に除外することが示されていない場合であっても、除外されるだろう。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関連しているか否かによらず、任意の理由のために、任意の請求項から除外することができる。
当業者は、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの同等物を、単なる（ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ）通常の実験を使用して認識するか、確認することが可能であろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記の記載に限定されることを意図しておらず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されているとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるように、この記載への種々の変更および修正が、本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされ得ることを認識するだろう。

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2016513663
     ［式中、
    Ｒ１は、置換または非置換の脂肪族であり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のシクロプロピルあるいは−ＯＲＡ２であり、ＲＡ２は、水素であるか、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
    Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ＲＡ３は、水素であるか、または置換または非置換のアルキルであり、Ｒ３ｂは、水素であるか；またはＲ３ａおよびＲ３ｂが接続してオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
    Ｒ４は、水素、置換または非置換のアルキルまたはハロゲンであり；
    Ｘは、−Ｃ（ＲＸ）２−または−Ｏ−であり、ＲＸは、水素またはフッ素であるか、または１個のＲＸ基とＲ５ｂが接続して二重結合を形成し；
    それぞれの場合のＲ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素またはフッ素であり；
    Ｒ６ａは、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のカルボシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリール基ならびに置換および非置換のヘテロアリール基からなる群から選択される水素ではない基であり、水素ではない基は、場合により、フッ素で置換されており；
    Ｒ６ｂは、水素であるか、または場合によりフッ素で置換された、置換または非置換のアルキル基であり；
    Figure 2016513663
     は、単結合または二重結合を表し、但し、単結合が存在する場合には、Ｃ５の水素は、α配座にあり；
    さらに、但し、
    （１）ＲＸ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つはフッ素であるか；または
    （２）Ｒ６ａおよびＲ６ｂの少なくとも１つは、フッ素で置換された、水素ではない基であるか；または
    （３）Ｒ６ａは、２〜１０個の炭素原子を含む、水素ではない基である］
    またはその医薬的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１が、非置換のＣ１〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方とも水素である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2016513663
     またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式（ＩＩ−Ａ）の化合物：
    Figure 2016513663
     またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項７に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物：
    Figure 2016513663
     またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項７に記載の化合物。
  10. Ｒ１が−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項８または９に記載の化合物。
  11. Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、請求項８または９に記載の化合物。
  12. Ｒ５ａおよびＲ５ｂが両方とも水素である、請求項８または９に記載の化合物。
  13. Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つがフッ素である、請求項８または９に記載の化合物。
  14. Ｒ５ａおよびＲ５ｂが両方ともフッ素である、請求項８または９に記載の化合物。
  15. Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基である、請求項８または９に記載の化合物。
  16. Ｒ６ａが−ＣＦ３である、請求項８または９に記載の化合物。
  17. Ｒ６ａが、１個またはそれを超える−ＯＲＡ６基で置換された、水素ではない基であり、ＲＡ６が、水素であるか、あるいは置換または非置換のアルキルである、請求項８または９に記載の化合物。
  18. Ｒ６ａが、−ＣＨ２ＯＲＡ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＡ６である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ６ａが、置換または非置換のＣ２〜４アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルケニル、置換または非置換のＣ２〜３アルキニルあるいは置換または非置換のＣ３カルボシクリルである、請求項８または９に記載の化合物。
  20. Ｒ６ｂが水素である、請求項８または９に記載の化合物。
  21. Ｒ６ｂが−ＣＨ３または−ＣＦ３である、請求項８または９に記載の化合物。
  22. Ｒ６ａが−ＣＦ３であり、Ｒ６ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルである、請求項８または９に記載の化合物。
  23. Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基であり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、請求項８または９に記載の化合物。
  24. Ｒ６ａが、１個またはそれを超える−ＯＲＡ６基で置換されており、ＲＡ６が、水素であるか、あるいは置換または非置換のアルキルである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ６ａが、置換または非置換のＣ２〜４アルキル、置換または非置換のＣ２〜３アルケニル、置換または非置換のＣ２〜３アルキニルあるいは置換または非置換のＣ３カルボシクリルであり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、請求項８または９に記載の化合物。
  26. Ｒ６ａが、非置換Ｃ２〜４アルキル、非置換Ｃ２〜３アルケニルまたは非置換Ｃ２〜３アルキニルまたは非置換Ｃ３カルボシクリルであり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、請求項８または９に記載の化合物。
  27. Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基であり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、請求項８または９に記載の化合物。
  28. Ｒ１がＣ１〜３アルキルであり、Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基であり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、請求項８または９に記載の化合物。
  29. Ｒ１がＣ１〜３アルキルであり、Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基であり、Ｒ６ｂが水素である、請求項８または９に記載の化合物。
  30. Ｒ１がＣ１〜３アルキルであり、Ｒ６ａが、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリルからなる群から選択される水素ではない基であり、Ｒ６ｂが−ＣＨ３である、請求項８または９に記載の化合物。
  31. Ｒ６ａが、置換または非置換のアルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニルまたは非置換カルボシクリルからなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ６ａが、置換または非置換のアルキルから選択される、請求項３０に記載の化合物。
  33. Ｒ１が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｒ１が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つはフッ素であるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂが両方とも水素である、請求項８または９に記載の化合物。
  35. Ｒ１が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ６ａが、フッ素で置換された、水素ではない基であるか、あるいは１個またはそれを超える−ＯＲＡ６基であり、ＲＡ６は、水素であるか、あるいは置換または非置換のアルキルである、請求項８または９に記載の化合物。
  36. Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ６ｂは、−ＣＨ３または−ＣＦ３である、請求項８または９に記載の化合物。
  37. Ｒ６ａは、置換または非置換のアルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニルまたは非置換カルボシクリルからなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物。
  38. 以下：
    Figure 2016513663
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     およびその医薬的に許容され得る塩からなる群から選択されるもの、請求項１に記載の化合物。
  39. 前記請求項のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
  40. 有効な量の請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を、ＣＮＳに関連する状態の処置または予防を必要とする被検体に投与することを含む、ＣＮＳに関連する状態を処置または予防するための方法。
  41. 前記ＣＮＳに関連する状態が、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および社交恐怖を含む）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む）、解離性障害、摂食障害、気分障害（鬱病、双極性障害および気分変調性障害を含む）、統合失調症または他の精神障害（統合失調感情障害を含む）、睡眠障害（不眠症を含む）、化学物質関連障害、人格障害（強迫性人格障害を含む）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質に対する突然変異を伴うものを含む）、神経発達障害（Ｒｅｔｔ症候群、結節性硬化症複合体を含む）、疼痛（急性および慢性の疼痛を含む）、医学的状態に対して二次的な脳障害（肝性脳障害および抗−ＮＭＤＡ受容体脳炎を含む）、発作性障害（てんかん発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えば、Ｄｒａｖｅｔ病を含む）、卒中、外傷性脳傷害、運動障害（ハンチントン病およびパーキンソン病を含む）および耳鳴りである、請求項４０に記載の方法。特定の実施形態では、これらの化合物は、鎮静作用または麻酔作用を誘発するために使用することができる。
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