JPS62187485A

JPS62187485A - ２４，２５−エポキシコレステロ−ル類の製造法

Info

Publication number: JPS62187485A
Application number: JP61028013A
Authority: JP
Inventors: Junichi Oshida; 押田　淳一; Kenji Ishimaru; 石丸　健二; Hideki Tsuruta; 英樹鶴田
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1986-02-13
Filing date: 1986-02-13
Publication date: 1987-08-15
Also published as: JPH0364510B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の汗ｌｊ用分野〕本発明は２４．２５−エポキシフレステロール類の製造
法に関する。更に詳細には、本発明は、２４．２５−ジ
ヒドロ千シコンステロールＭを工業的に有利にｍｆｆ１
する方法に関する。本開明で装遺すれる２４．２５−エ
ポキシコレステロール類は、２５−ヒト−キシビタミン
Ｄ１＋ｉα、２５−ジヒドロキシビタミン１）、、２４
＊ｚｓ−ジヒドロキシビタミンＤｓｌｌα、２４．２５
−トリヒドロキシビタミンＤ、等の活性型ビタミンＤ、
類の中間体として極めて有用な化合物である。

〔従来の技術〕

従来、２４９２５−エポキシコレステロール類の製造法
としては、特開昭５８−８（３９９号公報。

特願昭６０−２６４２７＠公報、テトラヘドーン・レタ
ーズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　
１５　（１９７５）等にその製造法が記載されている。

しかしながら２４　＊２５−ジヒドロキシコレステロー
ル類な原料とした２４＊２５−エポキシコレステロール
類の製造法については知られていない。

〔発明が解決しようとする問題点Ｊ本発明者らは２４１２５−エボキシコレステー−ル類の
装造法について詳細に検討した結果、２４．２５−ジヒ
ドロキシコレスプロール類を有機スルホニルクロリド類
と反応させコレステロール−２４−スルホ不−１１！Ｙ
得、ついで塩基で処理することにより目的とする２４．
２５−エポキシコレステロール類が高収率で、工業的（
有利に製造し得ることな見出し本発明に到達したもので
ある。

しかして本発明の目的は、２４．２５−エポキシコレス
テ−ル類の工業的に有利な製造法を提供することにある
。

〔問題点を解決するための手段〕

不発明によれば、下記式〔１〕で表わされるコレステロール−２４−スルホネート類を
塩基で処理することを特徴とすり下記式（ＩＮ〕（式中、Ｒ，、Ｒ，は上記定義に同じである。〕で表わ
されり２４．２５−エポキシコレステロール類の製造法
が提供される。

原料化合物である上記式（ＩＪにおいて、ｋｔｌは水嵩
原子又は保繰基な表わす。かかる保賎基として下記の基
を挙げることができる。

（１）　　アシルｉ例えば７七チル蕪、ブロノ（ノイル基、ブタノイル基、
ペンタノイル基、カフ゛ロイＩし基。

シクロヘキサノイル基、クロロアセチル基。

ブロモアセチル基、ベンゾイル基、ｐ−ブロモベンゾイ
ル基、ｐ−ニトロベンゾイル基−エチルベンゾイル基、
トルイル基等のＣＩＡ−０１１の脂肪族又は芳香族カル
ボン緻残基又はそれらのニド９　、　ａｓロゲン、アル
コキシＩＩｔ換ｄ＃導体等が好ましく用いられる。

それらの内、物に好ましくはアセチル基。

ペンシイＩし基、プロパノイル基等である。

声例えば、トリメチルシリル蕪、ジメチル−ｔ−７’チル
シリル基等のトリフルキルシリル基、２−デトラヒドー
ビラニル基、２−テトラヒドロフラニル基等の２−環状
エーテル轟；メトキシメチル基、１−エト千ジエチル基
。

２−メトキシ−２−プロピル着、２−エトキシー２−プ
ロピル基、（２−メトキシニドキシンメチル基、メチル
チオメチル基等を挙ケることができる。

（３）　アルフキジカルボニル基例えば、メトキシカルボニル基、エトキシ力ルホニル基
、フロボキシ力ルポニル蕪、ブトキシカルボニル基等ヲ
挙げることができる。

上ｍｌ保護基の内、竹に好ましくはアシル基、アルコキ
シカルボニル基であるが、これらＫ　ｌ＝１定されるも
のではない。

島は水素原子、水ｃｌｌ基又は保護された水酸澁を衣わ
す。Ｒ２が保護された水酸基のときの保護基としては、
Ｒ８と同様の保護基を挙げることができる。

Ｒ８は低級アルキル基又はアリール遁を表わす。

かかる低級アルキル基又は７リール藷の例としては、例
えば、メチル基、エチル基、インプロピル基、ｔ−ブチ
ル基、フェニル基、ｐ−トリル基等を挙げることができ
る。なかでもメチル４、ｐ−）リル基が好ましい。

上記式（Ｉ）で表わされるコレステロール−２４−スル
ホネート類の具体例としては、３β−ベンツイルオキシ
コレスト−５−エン−２５−オールー２４−メシレート
。

３β−ベンゾイルオキシコレスト−５−工ン−２５−オ
ール−２４−ｐ−トルエンスルホネート３β−７セトキシコレストー５−工ン−２５−オール−
２４−メシレート。

３β−７七トキシコレスト−５−エン−２５ーオーＩレ
ー２　４　−　ｐ　−　）　ｔレニンスルホネート。

ｌα，３β−ジペンゾイルオキシコレスト−５−エン−
２５−オール−２４−メシレート。

１α，３β−ジペンゾイルオキシコレスト−５−工ン−
２５−才−ルー２４−ｐ−トノレニンスルホネート。

ｌαＩ３β−ジアセトキシコレスト−５−工ン−２５−
オール−２４−メシレート。

ｌα．３β−ジアセトキシコレスト−５−工ン−２５−
オール−２　４　−　ｐ−）ルエンスルホネートなどが挙げられる。

このような上記式（１）で表わされるコレステー−ルー
２４−スルホネート類を塩基で処理するごとくより上記
式〔■〕で表わされる２４１２５−エポキシコレステロ
ール類が提供される。

ここで用いられる塩基としては、例えば水酸化カリウム
、水酸化ナトリＱム．炭酸カルシウム、ナトリウムエト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−クト千
シト、水素化ナトリウムなどを挙げることができる。な
かでも水ＩＩＩ　化カリウム、ナトリウムエトキシドが
好ましい。かかる塩基を原料化合物に対し過剰モル使用
するのが好ましい。ｆＩＩ媒としては、塩基に対し不活
性な有機溶媒であればよく、好ましい例として【工、デ
トラヒドロフラン，メタノ−Ｉし。

エタノール、　　ｔ−７’タノール尋であり、これら溶
媒を一緒に使用してもよい。反応時間と反応温度は使用
する原料，塩基のｉ類によって適宜決めることができる
が、−２０〜１００℃の温度範囲で数分〜２４時間で反
応は完了する。

反応液から目的物は単離ｔ＃製するには通常の方法が用
いられる。すなわち−縮，抽出．再結晶、カラムクロマ
トグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の手段が
用いられる。

かくして本発明の製造法により上記式（ｎ）　−ｃ我わ
される２４．２５−エポキシコレステロール類が得られ
る。

２４１２５−エポキシコレステロール類ハ２５−ヒトｏ
−？シビタミンＤ、、１α、２５−ジヒドロキシビタミ
ンＯｓ　、２４　ｔ　２５−ジヒドロキシビタミンＤ８
，１α、２４．２５−　）リヒドａヤシビタミンＤ３等
の活性盤ビタミンＤｓ類の合成中間体として極めて有用
な化合物である。

ここで、本発明において用いられる１ｌｉＩ記式（１）
　テ表わされるコレステロール−２４−スルホネート類
は、次のようにして装造することができる。

すなわち下記式〔量■〕で衣わされる２４＋２５−ジヒドロヤシコンスチロール
類を下記式［ＩＶＪＲ，ＳＯ，Ｃ１・−・・−・（ＩＶ）で表わされる有機スルホニルクロリド類と反応させるこ
とによって製造することができる。従って、本発明にお
いては以下の如き！１１！造法も提供される。

すなわち、上記式（ｍＪで表わされる２４．２５−ジし
ドロヤシコレステロール類を上記式〔１■〕で表わされ
る有機スルホニルクーリド類と反応させ上記式（１）で
表わされるコンスプロールー２４−スルホネート類を生
成させ、次いで塩基で処理することを特徴とする上記式
（Ｉ［］で餞わすｔする２４．２５−エポキシコレステ
ロール類の製造法である。

原料化合物である上記式（ｉｌｌ）で表わされる２４ｖ
２５−ジヒドａ−？シフレステロール類におけるＲｔ　
−Ｒｔ及び上記式（ＩＶＪで表わされる有機スルホニル
クロリド類における鳥は前述した如き定義と同じである
。

ここで用いられる上記式（［１）で表わされる２４ｅ２
５−９ヒドロキシコレステロール類の具体例としては、
例えば、３β−ペンゾイルオ千シコレストー５−工ン−２４，２
５−ジオール。

３β−７セトキシコレストー５−工ン−２４゜２５−ジ
オール。

１αＩ３β−ジペンゾイルオキシコレスト−５−エン−
２４９２５−ジオール。

１α、３β−ジアセトキシコレスト−５−エン−２４，
２５−ジオールなどな挙げることができる。

また上記式（ＩＶ）で弐わされる有機スルホニルクロリ
ド類の具体例としては、例えばメタンスルホニルクロリド。

ｐ−トｌレエンスルホニルりａリド。

などを卒げΦことができる。

このような上記式（１１１Ｊで嵌わされる２４．２５−
：）シト０千シコレステロール類を上記式（ｌＶ）で表
わされる有機スルホニルクロリド類と反応させることに
より上記式（１）で表わされるコレステロール−２４−
スルホネート類が提供される。

上記式（ＩＶ）で表わされる有機スルホニルクロリド類
は、上記式（ｉｌｌ）で表わされる２４　、２５−ジヒ
ドｇ千シコレステロール類に対し、０．５〜ｌＯ倍モル
使用するのが好ましい。

反応溶媒としては、ピリジン、２，６−ルチジン、トリ
エチルアミン尋が好ましく用いられり。

反応温度は一２０〜１００℃の範囲であり、反応は５分
〜２４時間機度で完了する。

反応液から目的物を単！１ｍ精製するには通濱の方法が
用いられる。すなわち濃縮、伸出、再結晶、カラムクロ
マトグラフィー、尚速液体クロマドグラフィー等の手段
が用いられる。

かくして、前記式（１）で表わされるプレスチー−ルー
２４−スルホネート類が得られ、これを前述した如き方
法により基油で処理ｊることにより２４１２５−二ボキ
シコレステロール類か得られる。

〔実施例〕

以下、本発明な実施例により更に詳細に説明する。

実施例１３β−ベンゾイルオキシコレストー５−エン−２４，２
５−ジオール０，５　Ｊ／　（Ｕ、９６ｍＭ）をピリジ
ン１ＯｄＶｃｆｆＩ解し、窒素気流下攪拌しながらメタ
ンスルホニルクーリド０．１３２．Ｖ　（１，２ｍＭ）
を滴下した。室温で６時間攪拌後、水、酢酸エチルな加
えて抽出した。有機層ｙｌＮ−ＭＣ１，飽和炭酸水業ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で職久洸い芒硝で乾燥した
。臘過濃縮後得られた粗生成物ケシリカゲルカラムクロ
マトクラフィーで積装しυ、３４ｙの目的物を得た（収
率５９．２％）。

このものは以下の物性値を有していた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　：　ａｙｓ）０．７（３）１＋ｓ　　、Ｃ−１８−ＨＪ−１，０７（
３Ｈｔｓ＋Ｃ−１９−Ｍ）。

１．２７（６Ｈ，ａ、Ｃ−２６，２７−Ｈ）。

３．０７　（３ｔ（＋　ｓ　９８０．ＣＨ８）＋４．２
〜５．０　（２Ｈ＋ｍ　、Ｃ−２４−Ｈ、Ｃ−３ａ−ｋ
ｌ　）。

７．２〜８．２　（５Ｈ、ｆｆｌ　、　Ｐｈ　）ＭＳ　
　　３８２（Ｍ”−Ｐｈｃｏｏｌ（−ＭｓＯＨ）、３６
７゜３６４．２５５実施例２３β−ベンシイフレオキシコレスト−５−エン−２４，
２５−ジｔ−ｔし１０．０１１　（１９，１ｍＭ　）を
ピリジン２００属ｔＫ溶解し、窒素気流下攪拌しながら
メタンスルホニルクロリド２．６３　＆（２３，ＯｍＭ
　）を滴下した。室温で６時間攪拌後、減圧工大部分の
ピリジンを除去し残液に水。

酢酸エチルを加えて抽出した。有機層をｌＮ−ＨＣｌ　
、飽和炭酸水素す）　１７ウム水ｐｌＩ液、飽和食塩水
で＋９次洗い芒硝で乾燥した。濾過ＩＩｋ＃することに
より１４，２Ｊ１’の［３β−ベンエンフレオキシコレ
スト−５−工ン−２５−オーフレー２４−メシレートを
得た。

このｊ＃ｉ３β−ベンゾイルオキシコレスト−５−エン
−２５−オール−２４−メシレート１４．２　、Ｖを無
水ＴＨＦｆｉＯｓ＋ｊＷｃ溶解し、窒素気流下攪拌しな
から０℃で１．５　／のＫＯＨを６０−のメタノールに
溶解したＳ液を滴トした。滴下終了後５分間攪拌し水を
加え酢酸エチルより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
い芒硝で乾燥した。ｍ２Ｉｌ濃縮後得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトクラフィーで梢製し６．９ど
の目的物か颯ナーｔ３〃−ペソゾイｌレプーギシコレス
トー５−エン−２４，２Ｆ１−ジオールよりの収率７１
．５％）。

このものは以下の物性値を有していた。

ＮＭＲ（ＣＤｃＪ、　：δ−）０．６９８（３）１．ｓ、Ｃ−１８−Ｈ）。

０．９４７（３Ｈ，ｄ　　Ｊ＝６Ｈｚ＋Ｃ−２１−Ｈ）
１１、（＋６９（３）１．５ｔＣ−１９−ｆ（）。

１．２６９（３ｋＬｅａ＊Ｃ−２６−ｔ（）。

１．３４１８　（３Ｈ−ｓ　＋　Ｃ−２７−Ｈ）　。

４．６５〜５−ＩＪ５（ＩＨ＋ｍ＠Ｃ−３ａ−Ｈ）＋５
．４５〜５．５（ＩＨ＋ｍ、Ｃ−１５−１４）。

７．３〜７Ｊ　（３ｌ（ｅ　ｍ　ＩＰｈ　）　。

７．９５〜８．１　（２Ｈｔ　ｍ　＋　Ｐｈ　）Ｈ８３
８２（Ｍ”−ＰｈＣＯＯ１（）、　　３６７、　２５５
Ｉｉ（（ＫＢｒｓｃｔ″″１）２９３０．２８６０．１７１０．１２６５実施例３実施例２のようにして合成した２４．２５−エホキシコ
レスナロール−３β−ベンゾエートを分取用数体クロマ
トゲランイー（ｌ：ｉ本つτ−ターズ　ンステム５００
ンにより分取した（送液浴媒　　ペンセン／酢酸エチル
　ｔｏｏ／１；ｍ速２０（１１７／ｊｌｌｌ）。

３．７１　Ｊｌの２４．２５−エポキシコレステロール
−３β−ベンゾエートより０．６８νの１ｅｓｓｐｏｌ
ａｒな（２４８）　−２４，２５−ｚボ’？シＨ１／ス
テロール−３β−ベンゾエート、０，５５．！＄のｍｏ
ｒｅ　ｐｏｌａｒな（２４Ｒ）　−２４、２５−ｚボキ
シコレステロール−３β−ベンゾエートＡヒ２，４７Ｉ
の混合物を得た。

このものは以下の物性値を有していた。

２４８体ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５：６ｇｍ）０．７０３（３Ｈｅｓｅｃ−１８−Ｈ）。

υ、９４９（３Ｈ，ｄ　　Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃ−２１−ｋｌ
）。

１．０６９（３Ｈｔｓ＊Ｃ−１９−Ｈ）。

１．２６９　（３Ｈ＊　ｓ　ｅ　ｅ　−２６−１４）　
。

ｔ、３ｕｓ　（３Ｈ，ｓ　、Ｃ−２７−Ｈ）。

４．６５〜５．ｔｌｆｉ　（ＩＨ９ｍ＋ｃ−３ａ−Ｈ）
＋５．４５〜５．５　（１１（、ｍ　、Ｃ−６−Ｈ）。

７．３〜７．６（３Ｍ９ｍ、Ｐｈ）。

７．９５〜８．ｌ　　（２１Ｈ＋　ｍ　、Ｐｈ　）２４
８体ｆｌｌＲ（ＣＯＣ／３：　　ａｍ）０．６９８（３Ｈ，ｓ　、Ｃ−１８−ｋｉ）。

０．９４５　（３ｔ（、ｄ　　Ｊ＝６Ｂｔ）。

１．０６９（３Ｈ，ａ　、Ｃ−１９Ｈ−Ｈ）。

１．２６９（３Ｈ，ｓ　、Ｃ−２６−Ｈ）。

１．３０８（３Ｈ，ｓ　、Ｃ−２７−１４）。

４．６〜５．０５（１）ｆ＋ｍ＊Ｃ−３ａ−Ｈ）。

５．４５〜５．５（ｌＨ，ｍ、Ｃ−６−Ｈ）。

？、３〜７．６　（３Ｉ（、ｍ　、　Ｐｈ　）。

７．９５〜８．１　（２Ｈ９ｍ　＋　Ｐｈ　）参考例１ルの合成１００ｍｇの（２４Ｒ）−２４，２５−！ボキシコレス
ｆ　ａ　−ｔレー３β−ベンゾエートをＴＨＦ（２ｄ）
に溶解後、氷会下で攪拌した。３Ｎ−ｆ（、Ｓｔ）、　
　を数＃ｉ加え攪拌した。１時間後、水な加え塩化メチ
レンより抽出した。有機層を炭酸本案ナトリウム水溶液
、胞相食塩水で洗い芒硝で乾燥した。濾過濃縮後得られ
た粗庄成物をＴＨＦ（２−）に溶解後、水冷下で攪拌し
た。水嵩化アルミニウムリチウム１０ダを添加し１時間
撹拌した。水を加えクローホルムより抽出した。

有機層をＩＮ−ＨＣＪ　、飽和炭酸水４ｔ−ト＋ｉワム
水溶成、飽和食塩水でＮＡ次洗い無水芒硝で乾燥した。

濾過濃縮後得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し６１５９の（２４Ｒ）−２４，２
５−ジヒドｇ２キシコレステロール馨得た（収率７３．
６％ン。

このものは以下の物性値な有していた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｇ、　：δ１ｌｐｌ）０．６８８　（３Ｈｅ　ｓ　＋　Ｃ−１８−Ｈ）　。

１．００ｂ（３Ｈｔｓ＊Ｃ−１９−Ｈ）。

１．１６２（３１１ｓ　、Ｃ−２６−Ｈ）。

１．２１０　（３１Ｈ−ｓ　＊　Ｃ−２７−Ｈ）−３，
１〜３．７．（２Ｍ　、ｍ　＋　Ｃ−３ａ−Ｍ　ｅ　Ｃ
−２４−ｋＬ）、。

５．３５（ｌＨ，ｍ、ｃ−６−Ｈ）ＭＳ　　　４１ｇ（Ｍ　　）４０１）　　　３８２　３
６７　　３６４参考例２ルの合成１００ｍｇの（２４８）−２４，２５−ｚボ４７ｊレス
チロール−３β−ベンゾエートよ’）　参考例１と同様
の方法により６８ダの（２４８）−２４゜２５−ジ―ド
ロ千シコレステロールヲ得た（収率８２．０％２゜このものは以下の物性値な有していた。

ＮＭＲ（Ｃ１）ＣＪ、　：δ−）０．６８３（３１（、畠、Ｃ−１８−ｉ（）。

１．０１０　（３Ｈ＝　ｓ　ｔ　Ｃ−１９−Ｈ）−１，
１６２（３Ｈ，ｓ、Ｃ−２６−Ｈ）。

１．２１５（３Ｈ，ｓ　、Ｃ−２７−Ｈ）。

３．１〜３．７　（２Ｈｅｍ　、Ｃ−３ａ−Ｈ＋Ｃ−２
４−Ｈ）。

５．３５（１）１．ｍ、ｃ−６−１（）ＭＳ　　　４１
８（Ｍ　　）４００　　３８２　　３６７　　３６４一
考例３２５−ヒドロキシコンステクールの曾成水素化アルミニ
ウムリチウム６（Ｉｊｖ（１，６ｍＭ）を２縦のＴ）Ｉ
Ｆに懸濁した。この懸濁衣に音素気流下室温で、２４８
２５−エボ中シコレステローＩレー３β−ベンゾエート
１２６ダ（０，２５ｍＭ）をＴＨＦ　１　ｄに溶解した
溶液を滴下した。

室温で２４時間攪拌９２００　Ｉｌｌの氷水に注ぎ酢酸
エチルを加えて抽出した。有機層をｌＮ−１（Ｃｄ。

飽和炭酸水素ナトリウム水＊Ｗ！Ｌ、飽和食塩水で職仄
洗い芒硝で乾燥した。濾過績縮後得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで梢製し７１Ｍｇの
２５−Ｌドロキンコレステル−ルを得た。

このものは以下の物性埴を有していた。

ｍｐ　　１７８〜１８１℃（アセトン）ＩＲ（ＫＢｒ）
　　３３（ＪＯＣＩＩ−’ＮＭｌも（ｃｌ）ｃＪ、　：
δ岬）ｔ）、７０　（３ｋ（、ｓ　、Ｃ−１８−１（）。

１．０３（３Ｈ，ａ、Ｃ−１９−Ｈ）。

１．２３（６Ｍ、ａ、Ｃ−２６４２７−１（）。

Claims

【特許請求の範囲】１、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔 I
〕〔式中、Ｒ＿１は水素原子又は保護基を表わし、Ｒ＿２
は水素原子、水酸基又は保護された水酸基を表わし、Ｒ
＿３は低級アルキル基又はアリール基を表わす。〕で表わされるコレステロール−２４−スルホネート類を
塩基で処理することを特徴とする下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔II〕〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は上記定義に同じである。〕で
表わされる２４，２５−エポキシコレステロール類の製
造法。２、下記式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔III
〕式中、Ｒ＿１は水素原子又は保護基を表わし、Ｒ＿２は
水素原子、水酸基又は保護された水酸基を表わす。で表わされる２４，２５−ジヒドロキシコレステロール
類を下記式〔IV〕Ｒ＿３−ＳＯ＿２Ｃｌ・・・・・・〔IV〕〔式中、Ｒ＿３は低級アルキル基又はアリール基を表わ
す。〕で表わされる有機スルホニルクロリド類と反応させ、下
記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は上記定義に同じであ
る。〕で表わされるコレステロール−２４−スルホネー
ト類を生成させ、次いで塩基で処理することを特徴とす
る下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔II〕〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は上記定義に同じである。〕で
表わされる２４，２５−エポキシコレステロール類の製
造法。