SE446340B - Sett att framstella halvsyntetiska 4"-sulfonylamino-oleandomycinderivat - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 7804080-5 z N-sulfonylerytromycylaminer, vilkas biologiska profiler skiljer sig från föreningarnas enligt förevarande upp- finning.

Flera syntetiska modifikationer av oleandomycin-är kända, i synnerhet de i vilka 1-3 av de fria hydroxylgrupperna i ställningarna 2', 4" och 11 är förestrade som acetylestrar.

Dessutom beskrives i den amerikanska patentskriften 3 022 219 liknande modifikationer, i vilka acetyl i de ovannämnda estrarna utbytts mot annan, företrädesvis förgrenad lägre alkanoyl med 3-6 kolatomer.

Uppfinningen avser ett sätt att framställa föreningar med formeln eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i vilka formler R är alkyl med 1-3 kolatomer; pyridyl; 1,1,1-trifluoretyl; fenyl; monosubstituerad fenyl, där substituenten är fluor, klor, brom, jod, hydroxi, metoxi, cyano, karboxamido, nitro, amino, karbometoxi, bensyloxi- karbonyl; karboxi, trifluormetyl, alkyl med 1-4 kolatomer eller acetamido; disubstituerad fenyl, där substituenterna är klor, nitro, amino, metoxi eller metyl; triklorfenyl; hydroxidiklorfenyl; bensyl; naftyl; tienyl; klortienyl; 2-acetamido-5-tiazolyl; 2-acetamido-4-metyl-5-tiazolyl; 10 15 20 25 30 35 s 7804080-5 2-bensimidazolyl; dimetyl-2-pyrimidinyl; pyrryl; furyl; monosubstituerad tienyl, pyrryl eller furyl, i vilka substituenterna är karbometoxi eller alkyl med 1-2 kol- atomer; eller 1-metyl-5-karbometoxi-3-pyrryl och R1 är väte, i vilket fall R är tienyl eller monosubstituerad fenyl, där substituenten är klor eller metyl, eller al- kanoyl med 2 eller 3 kolatomer, varvid sättet utmärkes av att en förening med formeln omsättes med vardera en mol av en sulfonylhalogenid med formeln RSOZW där W är en halogenid, och ett syrabindande medel i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel vid omgivningens temperatur.

De som utgångsmaterial för föreningarna enligt förevaran- de uppfinning använda aminerna består på grund av det vid deras framställning tillämpade syntesförfarandet av två 4"-epimera aminer. Följaktligen består sulfonamidoförening- arna enligt förevarande uppfinning, som bildas av nämnda aminer, också av en epimerblandning. Experimentellt är att märka, att båda epimersulfonamiderna ingår i slutprodukten i varierande förhållanden beroende på valet av syntesmetod 10 15 20 25 30 35 7804680-5 4 för framställning av aminmellanprodukten. Om den isolerade produkten till övervägande del består av en av epimererna, kan denna renas genom upprepad omkristallisation i ett lämpligt lösningsmedel till konstant smältpunkt. Den andra epimeren som förekommer i mindre mängd i det ursprungligen isolerade, fasta materialet, föreligger som förhärskande produkt i moderluten, ur vilken den kan utvinnas på känt sätt, exempelvis genom indunstning av moderluten och upp- repad kristallisation av indunstningsåterstoden, till dess att man erhåller en produkt med konstant smältpunkt. I stället för omkristallisation kan man givetvis tillgripa kromatografering.

Ehuru nämnda epimerblandningar kan separeras på känt sätt är det av praktiska skäl fördelaktigt att använda bland- ningen sådan den isoleras ur reaktionsblandningen. Det är emellertid ofta fördelaktigt att rena epimerblandningen genom åtminstone en omkristallisation i ett lämpligt lös- ningsmedel, underkasta den kolonnkromatografering, lös- ningsmedelsfördelning eller triturering i ett lämpligt lösningsmedel. Ehuru nämnda rening icke nödvändigtvis separerar epimererna avlägsnar den sådana främmande mate- rial som utgângsmaterial och olämpliga biprodukter. Den absoluta sterokemiska specificeringen av epimererna har ännu icke slutförts. Båda epimererna av en given förening uppvisar emellertid samma typ av aktivitet, exempelvis som antibakteriella medel.

Föredragna föreningar är de i vilka R är tienyl och med C1_2-alkyl eller karbometoxi substituerad tienyl.

Föredragna bland dessa föreningar på grund av deras anti- bakteriella användbarhet är 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(2-ti- enylsulfonylamino)oleandomycin, 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(3- -tienylsulfonylamino)oleandomycin, 11-acetyl-4"-deoxi-4"- -(3-metyl-2-tienylsulfonylamino)oleandomycin, 4"-deoxi-4"- -(p-klorfenylsulfonylamino)oleandomycin, 4“-deoxi-4"-(2- -tienylsulfonylamino)oleandomycin, 4"-deoxi-4"-(3-tienyl' 10 15 20 25 30 35 s 7804080-5 sulfonylamino)oleandomycin och 4"-deoxi-4"~(3-metyl-2- -tienylsulfonylamino)oleandomycin.

Enligt förfarandet för syntetisering av de av 4"-deoxi- -4"-sulfonylamino-oleandomycin härrörande antibakteriella medlen med formeln I är följande reaktionsschema, som ut- går från 4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin eller ett 11-alka- noylderivat därav, belysande i vilka formler R och R1 har ovan angivna betydelser.

De ovan identifierade reaktionerna genomfördes mellan en 4"-deoxi-4“-amino-oleandomycin och en lämplig sulfonyl- halogeníd i närvaro av ett syrabindande medel i ett gent- emot reaktionen inert lösningsmedel.

I praktiken bringas en mol av 4"-amino-oleandomycinen i kontakt med en mol av sulfonylhalogeniden plus så mycket som 2-3 % överskott av nämnda halogenid. Det syrabindande medlet, som kan vara oorganiskt eller organiskt, användes i en mol plus så mycket som 4-6 % överskott.

Det syrabindande medlet kan vara hydroxid, hydrid eller karbonat av alkalimetall eller alkalisk jordartsmetall eller också en tertiär, organisk amin. Dessutom kan man också använda sekundära aminer, såsom diisopropylamin, som är så hindrande, att de icke reagerar med sulfonyl- 10 15 20 25 30 35 7804080-5 s halogeniden. Föredragna syrabindande medel är tertiära aminer och bland dessa föredrages speciellt trietylamin.

Det gentemot reaktionen inerta lösningsmedlet, som använ- des vid det ovan angivna förfarandet, bör vara ett som avsevärt solubiliserar reaktionskomponenterna och icke reagerar i någon nämnvärd grad med någon av reaktions- komponenterna eller de bildade produkterna. Polära lös- ningsmedel blandbara eller icke blandbara med vatten före- drages. Speciellt föredragna är metylenklorid och aceton- vatten.

Enär amino-oleandomyciner vid upphettning undergår en viss grad av sönderdelning föredrages att förfarandet, som leder till bildning av föreningarna I, genomföres vid 0-25°C.

Speciellt föredrages att genomföra reaktionen vid omgiv- ningens temperatur eller rumstemperaturen.

Reaktionstiden är icke av avgörande betydelse och beror på reaktionstemperaturen, koncentrationen och utgångsmateria- lens inneboende reaktivitet. När reaktionerna genomfördes vid rumstemperaturen vid de här nedan angivna koncentra- tionerna är de i huvudsak slutförda på 2-48 timmar.

Sedan reaktionen slutförts kan reaktionsblandningen uppar- betas enligt någon av två av fackmannen på här ifrågavaran- de industriområde kända metoder. Enligt den första metoden, sättes reaktionsblandningen till vatten, varpå man avskil- jer det med vatten icke blandbara lösningsmedlet som inne- håller den önskade produkten, vilken erhålles i rå form genom att lösningsmedlet därefter avlägsnas. Om ett med vatten blandbart lösningsmedel användes som gentemot reak- tionen inert lösningsmedel extraheras produkten ur reaktions- blandningen, sedan denna försatts med vatten, vilken extrak- tion genomfördes med ett med vatten icke blandbart lösnings- medel, exempelvis metylenklorid. 10 15 20 25 30 35 v 7804080-5 Enligt den andra upparbetningsmetoden indunstas reak- tionsblandningen till torrhet och produkten separeras - genom extraktion med användning av aceton - från saltet som bildats av den syrabindande basen och den som bipro- dukt bildade vätehalogeniden. Acetonextraktet kan induns- tas, så att man erhåller råprodukten.

Råprodukten eller en acetonlösning därav renas genom kro- matografering på kiseldioxidgel, vilket är ett inom här ifrågavarande industriområde välkänt förfarande, eller genom omkristallisation.

De som utgângsmaterial vid syntesen av de antibakteriella medlen enligt förevarande uppfinning använda 4"-amino- föreningarna syntetiseras genom oxidation av naturlig ole- andomycin âtföljd av reduktiv aminering av den så erhållna ketonen på sätt som här nedan beskrives.

Vid utnyttjande av den kemoterapeutiska aktiviteten hos de föreningar enligt förevarande uppfinning som bildar salter föredrages givetvis att använda farmaceutiskt god- tagbara salter. Ehuru vattenolöslighet, hög giftighet och bristande kristallinitet kan göra vissa speciella salt- arter olämpliga eller mindre önskvärda för användning som sådana i ett givet farmaceutiskt preparat kan vattenolös- liga eller giftiga salter omvandlas till motsvarande far- maceutiskt godtagbara baser genom sönderdelning av saltet med en lämplig bas eller alternativt kan de omvandlas till vilket som helst önskat farmaceutiskt godtagbart syraaddi- tionssalt.

Exempel på syror som ger farmaceutiskt godtagbara anjoner är saltsyra, kromvätesyra, jodvätesyra, salpetersyra, sva- velsyra och svavelsyrlighet, fosforsyra, ättiksyra, mjölk- syra, citronsyra, vinsyra, bärnstenssyra, maleinsyra, glu- konsyra, asparaginsyra, glutaminsyra, pyroglutaminsyra och lauryl-svavelsyra. 10 15 20 25 30 35 7804080-5 s De nya 4“-deoxi-4"-amino-oleandomycinderivaten, som be- skrives i förevarande sammanhang uppvisar aktivitet in vitro gentemot olika grampositiva mikroorganismer, såsom Staphylococcus aureus och Streptococcus pyogenes och gent- emot vissa gramnegativa mikroorganismer, såsom de med sfärisk eller ellipsoid form (kocker). Deras aktivitet påvisas lätt genom prov in vitro gentemot olika mikro- organismer i ett hjärna-hjärta infusionsmedium medelst den vanliga dubbla serieutspädningstekniken. Deras aktivitet in vitro gör dem användbara för topisk applikation i form av salvor, krämer och liknande; för'sterilisation exempel- vis av sjukrumsutensilier; och som industriella antimikro- biella medel, exempelvis för vattenbehandling, slembekämp- ning, konservering av målningsfärg och trä.

För användning in vitro, exempelvis för topisk applika- tion, är det ofta bekvämt att blanda den valda produkten med en farmaceutiskt godtagbar bärare, exempelvis vegeta- bilisk olja, mineralolja eller en uppmjukande salva. De kan likaledes lösas eller dispergeras i vätskeformiga bärare eller lösningsmedel, exempelvis vatten, alkohol, glykoler eller blandningar därav eller andra farmaceutiskt godtag- bara, inerta medier, dvs. medier som icke har någon skad- lig inverkan på den aktiva beståndsdelen. För sådana ända- mål godtages i allmänhet koncentrationer av de aktiva be- ståndsdelarna mellan ca 0,01 och ca 10 viktprocent räknat på den totala blandningen. _ Dessutom är många av föreningarna enligt förevarande upp- finning aktiva gentemot grampositiva mikroorganismer vid oral och/eller parenteral administration på människor och djur. Deras aktivitet in vivo är mera begränsad vad be- träffar känsliga organismer och bestämmes på det vanliga sättet, som omfattar ympning på möss med väsentligen lik- formig vikt av testorganismen och efteråt skeende behand- ling av försöksdjuren oralt eller subkutant med testför- eningen. I praktiken ympas möss, exempelvis 10, intraperi- tonealt med lämpligt utspädda kulturer innehållande ungefär 10 15 20 25 30 35 9 7804080-5 1-10 gånger LD100 (den lägsta koncentration av organismen, som erfordras för att alla försöksdjuren dör). Kontroll- prov genomföres samtidigt, vid vilka möss ympas med lägre utspädningar som kontroll med avseende på möjliga varia- tioner beträffande testorganismens virulens. Testförening- en administreras 0,5 timmar efter ympningen och upprepas 4, 24 och 48 timmar senare. överlevande möss hålles fyra dagar efter den sista behandlingen och antalet överlevan- de antecknas.

Vid användning in Viva kan dessa föreningar administreras oralt eller parenteralt, exempelvis genom subkutan eller intramuskulär injiciering i doser mellan ca 1 och ca 200 mg/kg kroppsvikt och dag. Ett gynnsamt doseringsintervall ligger mellan ca 2 och ca 100 mg och det föredragna inter- vallet ligger mellan ca 2 och ca 50 mg/kg kroppsvikt och dag. För parenteral injiciering lämpliga vehikler är an- tingen vatten- (isotonisk koksaltlösning, isotonisk dext- roslösning, Ringers lösning) eller ickevattenhaltiga såsom feta oljor eller vegetabiliska oljor (bomullsfröolja, jord- nötsolja, majsolja, sesamolja), dimetylsulfoxid och andra ickevattenhaltiga vehikler, som icke stör preparatets tera- peutiska effektivitet och som icke är giftiga i de volymer eller proportioner, varmed de användes (glycerol, propylen- glykol, sorbitol). Dessutom kan man med fördel framställa beredningar lämpliga för improviserad tillredning av lös- ningar före administrationen. Sâdana beredningar kan inne- hålla vätskeformiga utspädningsmedel, exempelvis propylen- glykol, dietylkarbonat, glycerol, sorbitol etc; buffert- substanser, hyaluronidas, lokalanestetika och oorganiska salter för erhållande av önskvärda farmakologiska egen- skaper, Dessa föreningar kan också kombineras med olika farmaceutiskt godtagbara, inerta bärare, bl.a. fasta ut- spädningsmedel, vattenhaltiga vehikler, ogiftiga organiska lösningsmedel i form av kapslar, tabletter, sugtabletter, karameller, torra blandningar, suspensioner, lösningar, elixirer, parenterala lösningar eller suspensioner. I all- 10 15 20 25 30 35 7804080-5 10 mänhet användes föreningarna i olika doseringsformer vid koncentrationer mellan ca 0,5 och ca 90 viktprocent räk- nat på den totala blandningen.

I följande exempel belyses uppfinningen, men denna är gi- vetvis icke begränsad till de i exemplen angivna åtgärder- na eller detaljerna och många variationer är möjliga utan att man därmed frångår uppfinningsidën eller överskrider ramen för patentkraven.

Exempel 1 11-acety1-4"-deoxi-4"-(2-tienylsulfonylamino)oleandomycin.

Till 30 ml torr metylenklorid sattes 2,9 g (4,0 mmol) 11- -acetyl-4"-deoxi-4“-amino-oleandomycin, 740 mg (4,1 mmol) 2-tienyl-sulfonylklorid och 0,58 ml (4,2 mmol) trietylamin och den så erhållna reaktionsblandningen omrördes vid rums- temperaturen i 18 timmar, varpå den hälldes i 50 ml vatten och därefter tvättades med en mättad koksaltlösning och torkades över natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och det som återstod erhållna skum- met renades genom kromatografering i en kiseldioxidgel- kolonn med användning av aceton som lösningsmedel och elu- eringsmedel. Fraktionerna innehållande produkten kombine- rades och indunstades i vakuum till torrhet och man erhöll 1,3 g.

NMR (5, cncl3)= 2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)a; 3,16 (zms och 6,8-7,8 (3H)m.

Exempel 2 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upprepades med an- vändning av 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin och lämplig sulfonylklorid. Följande föreningar erhölls: W Ü N E N E U 78Û4U8Û'5 NNE (6, cnclâ) 2,o6 (3H)s; 2,50 (6H)s; 2,67 (2H)m; 5,25 (5H)s och 6,87 och 7,45 (2H)s. 2,09 (5H)S; 2,42 (6H)S; 2,70 (2H>m och 5,26 (5H)s. 2,0 (5H)S; 2,55 (6H)S; 2,40 (5H)S; 2,66 (2H)a; 5,55 (5H)s och 7,86 (1H)s. 2,05 (5H)S; 2,55 (6H)S; 2,66 (2H)d; 5,05 (5H)S Och 7,40-9,15 (4H)m- 2,06 (5H)s; 2,56 (6H)s; 2,71 (2H)s; 5,26 (5H)s can 7,56-7,56 och 7,66- 7,92 (4H)m- 2,08 (5H)S; 2,51 (6H)s; 2,59 (6H)s; 2,65 (2H)s; 5,01 (5H)s och 7,11 (1)s. 10 15 20 25 30 35 78Û4Û8Û-5 12 2,07 (5H)s; 2,52 (6H)8; 2,67 (2H)s; 5,20 (5H)Sš 7,52 (lïfimä 7,45 (lIÜm och 8,02 (lH)m. 2,06 (5H)s; 2,29 (6H)s; 2,64 (2H)m; 1' 5,28 (5H>s; 8,52 (1108, 8,77 (mm H och 7,29 (1H)m. Ä 2,07 <5H>s, 2,82 (8108, 5,25 (ms, 88,028 En' 5,85 <5H>s, 5,95 <5H>s och 7,58 (amm- ' 3 1/ \§ 2,08 (5108, 2,51 (sms, 2,88 <2H>m; ° 5,25 (5108, 8,74 Umm, 7,48 (1108 och 8,00 (1H)m; Exemgel 3 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(p-klorfenylsulfonylamino)oleando- mycin. Till en lösning av 2,91 g (4,0 mmol) 11-acetyl- -4"-deoxi-4“-amino-oleandomycin och 528 pl (4,2 mmol) trietylamin i 20 ml metylenklorid sattes i portioner 865 mg (4,1 mmol) p-klorfenylsulfonylklorid och den så erhållna reaktionsblandningen omrördes i rumstemperaturen hela natten. Reaktionsblandningen koncentrerades till torrhet i vakuum och återstoden behandlades med 10 ml aceton.

Suspensionen filtrerades och filtratet kromatograferades på 160 g kiseldioxidgel med användning av aceton som elu- eringsmedel. Fraktionerna 51-63 (vardera 10 ml) uppsamla- des och koncentrerades under reducerat tryck, varigenom man erhöll 857 mg av den rena produkten. Fraktionerna 42-52 och 64-92 gav 1,21 g av en mindre ren produkt. 10 15 20 25 30 35 13 7804080-5 NMR (å, cnc13)= 2,13 (sms, 2,36 (sms, 2,73 (ma, 3,13 (3H)s 66h 7,3-8,2 (4H)q.

På samma sätt erhölls av 20 g 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino- -oleandomycin, 7,24 g p-klorfenylsulfonylklorid och 5,36 g trietylamin i ett lösningsmedelssystem innefattande 350 ml aceton och 350 ml vatten 17,1 g av den önskade produkten, som kristalliserade i reaktionsblandningen. Smältpunkt 202-203,5°C. Det analytiska provet omkristalliserades i etanol-vatten.

Exemgel 4 Det i exempel 3 beskrivna förfarandet upprepades med an- vändning av den erforderliga sulfonylkloriden och 11-ace- tyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin som utgångsmateríal.

Följande föreningar framställdes: F(CH3)2 ISIJ IEEE (Ö, CDClâ) 2,03 (5H)S; 2,55 (6H)S; 2,70 (2H)d; 5,11 (5H)S§ Oßh 7,5~8,2 (4H)q- 2,06 (ams, 2,31 (611)s; 2,66 (2196, 5,06 (ams 6611 7,o-s,4 mmm. 10 15 20 25 30 35 7804080-5 14 2,05 (5H)S; 2,55 C6H)S; 2,66 (2H)d; 5,10 (ams, och 7,5-a,o (min.

Cl c1 _ Ö 2,05 (sms, 2,53 cems; 2,65 (and, 5,25 (5H)s och 7,2-8,4 (4H)m.

F .

Br';T 2,13 (5H)S; 2,35 (6H)S; 2,70 (2H)d; 2,90 (ams och 7,c>-8,2 (umm. 2,10 (5H)s; 2,55 (6H)s; 2,66 (2H)d; 5,10 (BIDS och 7,5-7,95 (4H)m- Exemgel 5 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(o-tolylsulfonylamino)Oleandomycin.

En lösning av 2,9 g (4,0 mmol) 11-acetyl-4“-deoxi-4"-amino- -oleandomycin, 780 mg (4,1 mmol) o-tolylsulfonylklorid och 0,58 ml (4,2 mmol) trietylamin i 30 ml metylenklorid omrör- des vid rumstemperaturen i 48 timmar. Reaktionsblandningen hälldes snabbt i 50 ml vatten och den avskilda organiska fasen tvättades med mättad koksaltlösning och torkades över natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och det som återstod erhållna gula skummet kromatograferades på 200 g kiseldioxidgel i en kolonn med diameter 3 cm. Produkten eluerades ur kolonnen med aceton och eluatet uppsamlades i fraktioner om vardera 10 ml. Fraktionerna innehållande den rena produkten (fastställt genom tunnskiktskromatografering) kombinerades och indunstades till torrhet under reducerat tryck och man erhöll 1,3 g.

NMR (5', CDCl3): 2,06 (3H)S; 2,33 (6H)s; 2,46 (2H)d; 2,73 (3H)s och 7,1-8,2 (4H)m. 10 15 20 25 30 35 15 7804080-5 Exemgel 6 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades med an- vändning av lämpliga utgångsmaterial, nämligen sulfonyl- klorid och 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin. Man erhöll följande föreningar: [bd NH (Ö, CDC1:) 2,03 (5H)S; 2,50 (6H)S; 2,66 (2H)d; 5,06 (3H)s; 5,85 (5H)s; och 6,8-8,2 (4H)m. ' °H3°¿<:::>_ 2,05 (5H)S; 2,35 (6H)S; 2,66 (2H)d; 5,06 (5n)s; och 7,3-8,0 (4H)m. 2,08 (§H)S; 2,30 (6H)S; 2,66 (2H)d; 2,85 (3H)s; 4,05 (3H)s; och 6,8-8,2 (4H)m. 2,06 (ams 2,50 <6H>s; 2,43 BIOS; 5,10 om; 2,66 amd; 'maa-www cam; och 7,v6-7,9a (and.

Exemgel 7 11-acetyl-4"-deoxi-4"-fenylsulfonylamino-oleandomycin.

Till en lösning av 2,91 g (4,0 mmol) 11-acetyl-4"-deoxi- -4"-amino-oleandomycin och 424 mg (4,2 mmol) trietylamin i 30 ml metylenklorid, vilken lösning kylts i ett isbad, sattes 722 mg (4,1 mmol) bensensulfonylklorid. Efter 10 minuter avlägsnades isbadet och reaktionsblandningen om- rördes hela natten vid rumstemperaturen. Reaktionsbland- 10 15 20 25 30 35 78Û4Û8Û'5 16 ningen hälldes i 50 ml vatten och den organiska fasen tvättades med en mättad koksaltlösning och torkades över natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades och man erhöll råprodukten, som underkastades ytterligare rening genom kromatografering på 160 g kiseldioxidgel med användning av aceton som elueringsmedel. Fraktionerna 61-93 (om var- dera 10 ml) som innehöll den rena produkten (fastställt genom tunnskiktskromatografering) kombinerades och in- dunstades till torrhet under reducerat tryck, varigenom man erhöll 1,5 g av den önskade produkten.

NMR (S, cnc13); 2,06 mms; 2,30 (ems; 2,63 amd; 3,06 mms; och 7,3-s,2 (smm.

Pâ samma sätt som enligt förevarande exempel framställdes med användning av lämpliga utgângsmaterial följande före- ningar: 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(2-naftylsulfonylamino)oleandomycin NMR (5, CDCl3): 2,03 (3H)s; 2,26 (6H)s; 2,65 (2H)d; 2,96 (3H); och 7,4-8,6 (7H)m; och 11-acetyl-4"-deoxi~4"-bensylsulfonylamino-oleandomycin NMR (6, cnc13)= 2,oo ams; 2,30 mms; 2,63 (2ma; 3,46 (3H)s; 4,33 (2H)s; och 7,36 (5H)s.

Exemgel 8 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(p-bensyloxikarbonylfenylsulfonyl- amino)oleandomycin. En lösning av 2,55 g (3,5 mmol) 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin, 1,12 g (3,6 mmol) p-bensyloxikarbonylfenylsulfonylklorid och 379 mg (3,75 mmol) trietylamin i 25 ml metylenklorid omrördes vid rumstemperaturen hela natten. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden triturerades med 10 ml aceton. De fasta beståndsdelarna avfiltrerades och filtratet kroma- tograferades på 280 ml kiseldioxidgel med användning av 10 15 20 25 30 35 H 7804080-5 aceton som elueringsmedel och eluatet uppdelades i frak- tioner om vardera 10 ml. Fraktionerna 90-203, som enligt tunnskiktskromatografering innehöll den största delen av den rena produkten, kombinerades och indunstades under reducerat tryck, varigenom man erhöll 1,25 g av den önska- de produkten.

NMR (6, cDc13)= 2,04 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,01 (3H)s; 5,40 (2n)s; 7,50 (5H)s; och 8,03-8,53 (4H)m.

Exemgel 9 Det i exempel 8 beskrivna förfarandet upprepades med an- vändning av lämpliga utgångsmaterial, nämligen sulfonyl- klorid och 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin och man erhöll följande föreningar: Hmm (6, cnclâ) 2,06 (5H)s; 2,50 (6H)s; 2,66 (2H)d; 5.05 (5H>s; 5,96 (5H)S; 0°h 7,5-9,0 0'C (4H)m. Û., 2,05 (5H)S; 2,50 (6H)S; 2.65 (2H)d; 3901 (5H)5§ 7s46 (5H)s§ och 7,55-8,70 (4H)m. 10 1í 20 25 30 35 73Û4Û8Û'5 m 2,06 (5H)s; 2,50 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 (5H)s; 4,0 (5H)S; och 7,8-8,4 (4H)m. I 2,10 (5H)s; 2,50 (6H)S; 2,70 (2H)d; I 5,0 (5H)s; och 4,10 (5H)s.

Exemgel 10 11-acetyl-4"~deoxi-4"-(p-karboxifenylsulfonylamino)oleando- mycin. palladium på träkol) i 40 ml etylacetat innehållande 800 mg 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(p-bensyloxikarbonylfenylsulfo- En suspension av 400 mg av en katalysator (10 % nylamino)oleandomycin skakades i väteatmosfär vid ett be- gynnelsetryck av 345 kPa vid rumstemperaturen i 2 timmar.

Ytterligare 250 mg katalysator tillsattes och reaktionen fortsattes i 2 timmar. Den förbrukade katalysatorn avfilt- rerades och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, varigenom man erhöll 450 mg av den önskade produkten.

Nm (6, cnc15)= 2,06 (5H)s; 2,66 (6H)s; 2,68 (2H)d; 5,50 (5H)s; och 7,5-6,4 (4H)m- Exemgel 11 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(o-nitrofenylsulfonylamino)oleando- mycin. oleandomycin, 1,5 g (7,0 mmol) o-nitrobensensulfonylklorid och 0,98 ml trietylamin kombinerades i 50 ml metylenklorid och det hela omrördes vid rumstemperaturen i 48 timmar.

Reaktionsblandningen hälldes snabbt i en lika stor volym vatten, den organiska fasen tvättades med mättad koksalt- Fem gram (6,8 mmol) 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino- lösning och torkades över natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och man erhöll råpro- 10 15 20 25 30 35 19 78Û4Û8Û"5 dukten i form av ett skum. Denna renades genom kromato- grafering på 140 g kiseldioxidgel i en kolonn med dia- meter 3 cm och med användning av aceton som eluerings- medel. Fraktionerna 20-30 om vardera 50 ml uppsamlades, kombinerades och indunstades till torrhet, varigenom man erhöll 3,4 g av den önskade föreningen.

NHR (b, cnclšk 2,10 (5105, 2,35 (sms, 4,56 (and, 2,90 (ams, och 7,4-a,4 (Luna.

Vid tillämpning av det ovan beskrivna förfarandet och användning av lämpliga utgângsmaterial erhölls följande föreningar: 11-acety1-4"-deoxi-4"-(m-nitrofenylsulfonylamino)oleando- mxcin NHR (6, CDCl3): 2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 5,06 (5H)s; och 7,4-9,0 (4H)m och 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(p-nitrofenylsulfonylamino)oleando- mycin NM (6, CDC15): 2,10 (5H)s; 2,55 (6H)s; 2,68 (2H)d; 3,06 (5H)s; och 8,0-8,6 (4H)m.

Exemgel 12 11-acetyl-4"-deoxi-4“-(p-hydroxifenylsulfonylamino)oleando- mygin. En lösning av 2,55 g (3,5 mmol) 11-acetyl-4"-deoxi- -4"-amino-oleandomycin, 701 mg (3,65 mmol) p-hydroxifenyl- sulfonylklorid och 51,8 Pl trietylamin i 25 ml metylenklo- rid omrördes vid rumstemperaturen i 48 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades i vakuum och återstoden behandlades med 10 ml aceton. Olösliga beståndsdelar avfiltrerades och filt- ratet kromatograferades på 200 g kiseldioxidgel med använd- ning av aceton som elueringsmedel. Fraktionerna 116-175, som enligt tunnskiktskromatografering innehöll den rena 10 15 20 25 30 35 7804080-5 w produkten, kombinerades och indunstades till torrhet under reducerat tryck och man erhöll 550 mg av den önska- de produkten.

NHR (ö, cDc15)= 2,0 ams; 2,55 (6H)S; 2,68 (2H)d; 5,06 ams; och 6,6-s,o (4H)m- Exemgel 13 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(m-karboxamidofenylsulfonylamino)- oleandomycin. Till 20 ml metylenklorid innehållande 2,91 g (4,0 mmol) 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleando- mycin och 434 mg (4,2nmwl) trietylamin sattes 898 mg (4,1 mmol) m-karboxamidofenylsulfonylklorid och den så erhållna reaktionsblandningen omrördes i 48 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden behand- lades med 25 ml aceton. Trietylamin-hydrokloriden avfilt- rerades och filtratet kromatograferades på 160 g kisel- dioxidgel. Fraktioner om vardera 50 ml uppsamlades och undersöktes medelst tunnskiktskromatografering för be- stämning av produktens renhet. Fraktionerna 66-93 kombi- nerades och indunstades under reducerat tryck och man er- höll 800 mg av den önskade produkten.

NHR (Ö, CDCl5): 2,06 (§H)s; 2,33 (6H)s; 2,70 (2H)s; 5,10 (šïflsä Och 7.443,0 (419111- Exemgel 14 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(p-cyanofenylsulïonylamino)-oleando- mygin. En lösning av 2,55 g (3,5 mmol) 11-acetyl-4"-deoxi- -4"-amino-oleandomycin, 734 mg (3,65 mmol) p-cyanofenyl- sulfonylklorid och 518 pl (3,75 mmol) trietylamin i 25 ml metylenklorid omrördes vid rumstemperaturen hela natten.

Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden behand- lades med 10 ml aceton. Olösliga beståndsdelar avfiltrera- des och filtratet kromatograferades på 120 g kiseldioxid- gel med användning av aceton som elueringsmedel och upp- samling av fraktioner om vardera 10 ml. Fraktionerna 47-83 10 15 20 25 30 35 21 7804080-5 kombinerades och indunstades under reducerat tryck och man erhöll 281 mg av den önskade produkten.

NM (6, CDC15>= 2,10 (5H)s; 2,56 (eH)s; 2,71 (2H)d; 5,06 (5H)s; och 7,7-8,4 (4H)m.

Exempel 15 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(p-trifluormetylfenylsulfonylamino)- oleandomxcin. Till en lösning av 2,55 g (3,5 mmol) 11- -acetyl-4"-deoxir4"-amino-oleandomycin och 518 pl (3,75 mmol) trietylamin i 25 ml metylenklorid sattes 891 mg (3,65 mmol) p-trifluormetylfenylsulfonylklorid och den så erhållna reaktionsblandningen omrördes i 18 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och återsto- den triturerades med 15 ml aceton. De fasta beståndsdelarna avfiltrerades och filtratet kromatograferades över kisel- dioxidgel, varigenom man erhöll 287 mg av den önskade pro- dukten.

NNE (Ö, CDC15): 2,03 (5H>S; 2,51 (6H)S; 2,65 (2H)d; 5,40 (5H)s; och 7,15-8,5 (4H)m.

Exempel 16 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(2,2,2-trifluoretylsulfonylamino)- oleandomycin. En lösning av 2,55 g (3,5 mmol) 11-acetyl- -4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin, 666 mg (3,65 mmol) 2,2,2- -trifluoretylsulfonylklorid och 379 mg (3,75 mmol) trietyl- amin i 25 ml metylenklorid omrördes i 30 timmar vid rums- temperaturen. Ytterligare 333 mg sulfonylklorid och 270 pl trietylamin tillsattes och omrörningen fortsattes i 4 tim- mar. Lösningsmedlet avlägsnades därefter i vakuum och åter- stoden behandlades med 20 ml aceton. De fasta beståndsde- larna avfiltrerades och filtratet kromatograferades på 110 mg kiseldioxidgel med användning av aceton som eluerings- medel och uppdelning av eluatet i fraktioner om vardera 10 ml. Fraktionerna 50-80 kombinerades och indunstades och man erhöll 385 mg av den önskade produkten. 10 15 20 25 30 35 78Û4Û8Û-5 22 mmm (6, cDc15)= 2,06 (3H)§; 2,26 (6H)s; 2,60 (2H)d; Och 3,36 (5H)S- Vid tillämpning av det ovan beskrivna förfarandet och an- vändning av 11-propionyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin i stället för 11-acetylestern erhölls 11-propionyl-4"-deoxi- -4"-(2,2,2-trifluoretylsulfonylamino)oleandomycin.

Exempel 17 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(metylsulfonylamino)oleandomycin.

En lösning av 2,91 g (4,0 mmol) 11-acetyl-4"-deoxi-4"- -amino-oleandomycin, 467 mg (4,1 mmol) metylsulfonylklorid och 424 mg (4,2 mmol) trietylamin i 25 ml metylenklorid om- rördes vid rumstemperaturen hela natten. Lösningsmedlet av- lägsnades under reducerat tryck och återstoden behandlades med 20 ml aceton. Trietylamin-hydrokloriden avfiltrerades och filtratet innehållande produkten kromatograferades på 180 g kiseldioxidgel med användning av aceton som lösnings- medel och uppdelning av eluatet i fraktioner om vardera 6 ml. Fraktionerna 67-133 kombinerades och indunstades i vakuum och man erhöll 1,2 g av den önskade produkten.

NHR (6, cDc15)= 2,06 (5H)s; 2,28 (6H)s; 3,06 (5H)s; 2,61 (2H)d; och 8,40 (5H)s.

Exempel 18 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(3,4-diklorfenylsulfonylamino)- oleandomxcin. 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin (2,9 g, 4,0 mmol), 1,0 g (4,1 mmol) 3,4-diklorfenylsulfo- nylklorid och 0,57 ml (4,2 mmol) trietylamin kombinerades i 30 ml metylenklorid och den så erhållna lösningen omrör- des vid rumstemperaturen i 18 timmar. Reaktionsblandningen hälldes snabbt i 50 ml vatten och den organiska fasen tvät- tades med en mättad koksaltlösning och torkades över natri- umsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden kromatograferades på 150 g kiseldioxidgel med användning av aceton som elueringsmedel. Fraktionerna innehållande pro- 10 15 20 25 30 35 23 7804080-5 dukten (fastställt genom tunnskiktskromatografering) kom- binerades och indunstades till torrhet, varigenom man er- höll 1,3 g av den önskade produkten.

IÜIï(ö, CDC15): 2,0 (šH)s; 2,50 ( H)s; 2,60 (2H)d; 5,06 (3H)s; och 7,2-8,1 (5H)m.

Exemgel 19 Det i exempel 18 beskrivna förfarandet upprepades med an- vändning av lämpliga utgångsmaterial för syntetisering av följande föreningar: R NHR (5, CDC15) cl 2,0 (5H)s; 2,36 (6H)s; 2,70 (2H)d; 5155 ÜIÛS; 0011 'hå-gå (ämm- Cl n :nn (e, cDc1,) _ ¿ 1 _,1o (5n)s; 2,51 (cx)s; 2,66 (3u)a; cl ,;O (5H)s; och 7,2-3,H (šH)m.

CH3 - 2,05 (5K)s; 2,50 (uï)s; 2,60 (5H)s; _ cl 3,10 (5u)s; och 7,1-9,1 (3n)n*. 10 15 20 25 30 35 oleandomycín. 7804080-5 24 CPQ- 2=06 (BIOS, 2,55 (ezfls, 2,70 (2:1)d; . - 5,15 (5H)s; och 7,4-8,6 (BI-Ehn, NO 2 NO 2 _ Cl-*Ö- 2,06 ÖÉÛS; 2,40 (6Eí)s; 2,66 (2H)d; 5,25 (5H)s; Qçb 725,6 gmmï N02 “mf-Ö 2~06 (5105, 2,55 (ei-In, 2,65 (and, 2181 (5H)Sš 5,55 (5H)s; och 7,0-8,2 . (5H)m*.

NO 2 . °z”'®~ ÄGG ÜHJS; 2,56 <6I~I)s; och s,4-9,o C 5H)m*. "" 11:12; DrLso/cnclš Exempel 20 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(2,3,4-triklorfenylsulfonylamino)- En lösning av 2,9 g (4,0 mmol) 11-acetyl- -4"-deoxi-4“-amino-oleandomycin, 1,15 g (4,1 mmol) 2,3,4- triklorfenylsulfonylklorid och 0,57 ml (4,2 mmol) trietyl- amin i 30 ml metylenklorid omrördes vid rumstemperaturen i 18 timmar. Den organiska fasen tvättades med vatten (1 x 50 ml) och en mättad koksaltlösning (1 x 50 ml) och torka- des därefter över natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsna- des i vakuum och återstoden kromatograferades på ett 50 g kiseldioxidgel med användning av aceton som lösningsmedel och uppdelning av eluatet i fraktioner om vardera 7 ml.

Fraktionerna 60-100 kombinerades och koncentrerades, vari- genom man erhöll 800 mg av den önskade produkten. mm (ö, cncl )= 2,06 (5H)s; 2,55 (6H)S; 2,65 (2H)d; 5,2 0105; och 7,2-a,2 (2101:1- 10 15 20 25 30 35 25 7804080-5 Vid tillämpning av det ovan beskrivna förfarandet och an- vändning av lämpliga reaktionskomponenter som utgångsma- terial syntetiserades följande föreningar: 11-acetyl-4"- deoxi-4"-(3,4,5-triklorfenylsulfonylamino)oleandomycin; 11-propionyl-4"-deoxi-4"-(2,4,6-triklorfenylsulfonylamino)- oleandomycin; och 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(2,3,5-triklor- fenylsulfonylamino)oleandomycin.

Exempel 21 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(2-hydroxi-3,5-diklorfeny1sulfonyl- amino)oleandomycin. det upprepades med användning som utgângsmaterial av 2,55 g (3,5 mmol) 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin, 954 mg (3,65 mmol) 2-hydroxi-3,5-diklorfenylsulfonylklorid och 518 pl (3,75 mmol) trietylamin i 25 ml metylenklorid, vari- genom man efter kromatografering på 220 g kiseldioxidgel Det i exempel 20 beskrivna förfaran- erhöll 483 mg av den önskade produkten.

NHR (Ö, CDC15/DHS0): 2,05 (§H)s; 2,50 (GH)S; 5,05 (§H)S; och 7,2-7,8 (2H)m.

Exempel 22 11-acetyl-4"-deoxi-4“-(3-amino-4-klorfenylsulfonylamino)- oleandomycin. En suspension av 500 mg av en katalysator (10 % palladium på träkol) i 50 ml etylacetat innehållande 1,0 g 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(3-nitro-4-klorfeny1-sulfonyl- amino)oleandomycin skakades i en väteatmosfär vid ett ur- sprungligt tryck av 345 kPa hela natten vid rumstemperatu- ren. Den förbrukade katalysatorn avfiltrerades och lösnings- medlet avlägsnades i vakuum. Återstoden (ett vitt skum) kro- matograferades på 160 g kiseldioxidgel med användning av aceton som elueringsmedel och uppdelning av eluatet i frak- tioner om vardera 50 ml. Fraktionerna innehållande produk- ten kombinerades och indunstades under reducerat tryck, varigenom man erhöll 450 mg av det önskade materialet. 10 15 20 25 30 35 7804080-5 26 NHR (Ö, CDC15): 2,05 (5H)S; 2,55 (6H)S; 2,66 (2H)d; 5,16 (5H)s; och 7,2-8,0 (5H)m.

På samma sätt med användning av lämplig nitroförening enligt exempel 11 framställdes: 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(m-aminofenylsulfonylamino)oleando- mxcin NM (6, CDQl5): 2,05 (5H)s; 2,50 (6H)s; 2,65 (2H)d; 5,10 (5H)s; och 7,0-7,8 (4H)m och 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(p-aminofenylsulfonylamino)oleando- mycin NHR (6, CDCl5)= 2,06 (5H)s; 2,51 (sH)s; 5,02 (5H)s; och 6,4-7,8 (4H)dd.

Exempel 23 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(3-metyl-2-tienylsulfonylamino)- oleandomycin. Till 100 g (0,13 mol) 11-acetyl-4"-deoxi- -4"-amino-oleandomycin i 900 ml metylenklorid sattes 593 ml trietylamin och lösningen omrördes i 10 minuter. Där- efter tillsattes droppvis och under loppet av en timme 3-metyl-2-tienylsulfonylklorid (41,9 g; 0,213 mol) i 300 ml metylenklorid och reaktionsblandningen omröres vid rumstemperaturen i 48 timmar. Reaktionsblandningen sattes .till 2 liter vatten och den organiska fasen avskildes, tvättades först med vatten (2 x 250 ml) och därefter med en koksaltlösning (1 x 250 ml) varpå den torkades över natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden kromatograferades på en kolonn 105 x 6,5 cm innehållande 1,5 kg kiseldioxidgel. Produkten som eluera- des med aceton uppsamlades i 2,3 liters till 6 liters elu- atfraktioner. Fraktionerna kombinerades och lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck, varigenom man som åter- stod erhöll ett skum. Detta behandlades med dietyleter och man erhöll 66,4 g av den önskade produkten med en smält- punkt av 184-1es,s°c. 10 15 20 25 30 35 2, 7804080-5 Im (s, cDc1¿); 2,04 (5105, 2,u1 (sms, 2,4ß (äns, 2,62 (aznm, 1029195; ansa och 7,32 (210- Till 2 g av den ovan angivna fria basen i 15 ml etylace- tat sattes 0,12 ml fosforsyra och den så erhållna lösning- en omrördes vid rumstemperaturen. Efter 20 minuter började kristaller bildas och efter 2 timmar avfiltrerades dessa, tvättades med etylacetat och torkades och man erhöll 1,3 g 11-acety1-4"-deoxi-4"-(3-metyl-2-tienylsulfonylamino)olean- domycin-fosfat.

NHR (Ö, CD5OD): 2,01 (šH)s; 2,45 (5H)s; 2,56 (2H)m; 2,85 (6H)s; 5,0 (5H)s:s6,88 och 7,42 (EH).

Exemgel 24 Det i exempel 23 beskrivna förfarandet upprepades med an- vändning av lämpliga utgångsmaterial, nämligen sulfonyl- klorid och 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin, för syntetisering av följande derivat: . SOZRI 10 15 20 25 30 35 7804080-5 3 il N I CH3 CH Exemgel 25 28 ::n:(a, cnclš) 2,03 3ä)S; 2,53 (CH)s; 2,56 (3H)S; 2,52 (2ï)m, 5,27 (5H)s; a,os øcn 5,92 (EEE) . 2,03 (§H)S; 2,55 (5II)S; 2,63 .Éflhfi 5,50 (5H)S; 5,?l (5H)S; 0,44-6,70 (lH)m och 7,lB-7,39 (BIDn. 2,05 (5H)Sš 2,25 (5H)s; 2,51 (6H)s; 2,61 (2H)m; 5,15 (5335, 7,07 (1H)m och 7,58 (1H)m. 3,06 (5H)S; 2,55 (5H)S; 2,65 (2H)m; 122 EÛS§6Ü50d1%45(3Ü- 2,08 (3H)s; 2,34 (6H)s; 2,54 (5H)s, 2,67 (2H)S; 5,25 (5H)S; 6,75 och ?A6(20- 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(5-karbometoxi-2-pyrryl-sulfonyl- amino)oleandom2cin.

En lösning av 2,96 g (0,0041 mol) 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin och 0,62 ml trietylamin i 50 ml torr metylenklorid kyldes till isbads- temperatur och behandlades portionsvis med 1,0 g (0,0044 mol) 2-karbometoxi-5-pyrrylsulfonylklorid. Reaktionsbland- ningen omrördes, sedan dess temperatur tillåtits stiga till ett värde överensstämmande med rumstemperaturen, i 3,5 tim- mar, varpå den hälldes i 200 ml vatten. Vattenfasens pH in- justerades på 9,5 med en 1-normal vattenlösning av natrium- 10 15 20 25 30 35 29 7804080-5 hydroxid och metylenkloridfasen avskildes, tvättades, först med vatten och därefter med en mättad koksaltlös- ning och torkades över natriumsulfat. Genom avlägsnande av lösningsmedlet under reducerat tryck erhölls 3,8 9 av den råa produkten i form av ett vitt skum.

Det så erhållna skummet kromatograferades därefter på en kiseldioxidgelkolonn 3,25 x 38 cm med användning av ace- ton som elueringsmedel. Fraktionerna 40-220 om vardera ungefär 10-12 ml uppsamlades och kombinerades. Genom av- lägsnande av eluatlösningsmedlet i vakuum erhölls 3,4 g av den önskade produkten i form av ett vitt skum.

NM (6, CDCl5): 2,05 (5H)s; 2,58 (6H)s; 2,67 (2H)n; 5,25 (5H)s; 5,90 (3H)s; 7,20 (lH)m och 7,52 (1H)m- Exemgel 26 Det i exempel 25 beskrivna förfarandet upprepades med an- vändning av lämpliga utgångsmaterial, nämligen sulfonyl- klorid och 11-acetyl-4"-deoxi-4“-amino-oleandomycin för erhållande av följande analoger: “(°H3)2 10 15 20 25 30 35 7804080-5 30 111 :frn (a, cnclï) 2,09 (Z-Ins; 2,52 (cum em (_:z>~>, / \ 5,22 0105; 5,95 (šïfflsa 7.61 och CHBWQ 7,75 (211)- ÜBOZC 2,11 (5H)s; 2,54 (6H)s; 2,70 (2H)m; m 5,21» øïns; 5,94 tzfns; 8,06 och S . 8,23 (an). 2,08 (5H)s; 2,29 (6H)s; 2,67 (2H)s; 5,13 (5ïÛSš 5,94 (5H)S; 7,02 Och 7,20 (2H . ca3o2c _[/:\>l Exempel 27 4"-deoxi-4"-(p-klorfenylsulfonylamino)oleandomycin.

En lösning av 3,0 g 4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin, 865 mg p-klorfenylsulfonylklorid och 424 mg trietylamin i 25 ml metylenklorid omrördes vid rumstemperaturen hela natten.

Lösningsmedlet avlâgsnades i vakuum och återstoden behand- lades med 20 ml aceton. Den olösliga trietylaminhydroklori- den avfiltrerades och filtratet kromatograferades på 180 g kiseldioxidgel med användning av aceton som elueringsmedel och uppdelning av eluatet i fraktioner om vardera 50 ml.

Fraktionerna 18-27 kombinerades och indunstades under re- ducerat tryck, varigenom man erhöll 1,10 g av den önskade produkten. _ NHR (Ö, CDCl5): 2,55 (6H); 2,83 (2H)d; 3,06 (5H)s; och 7,2-8;4 (4H)m.

Exempel 28 4"-deoxi-4“-(p-toluensulfonylamino)oleandomyoin- Pâ sätt liknande det som beskrives i exempel 27 omrördes 10 15 20 25 30 35 M 78Û4Û8Û-5 vid rumstemperaturen hela natten 30 g (4,0 mmol) 4"-deoxi- -4"-amino-oleandomycin, 782 mg (4,1 mmol) p-toluensulfonyl- klorid och 424 mg (4,2 mmol) trietylamin i 25 ml metylen- klorid. Râprodukten upparbetades genom kromatografering på 180 g kiseldioxidgel och uppsamling av eluatfraktioner om vardera 10 ml. Fraktionerna 90-148 kombinerades och induns- tades till torrhet, varigenom man erhöll 1,4 g av den önska- de produkten. mm (6, anala» 2,35 (eH)s; 2,46 ams; 2,63 (2H)a; 5,10 (5H)s; och 7,10-8,0 (4H)m.

På liknande sätt framställdes 4"-deoxi-4“-(2-tienylsulfonyl- amino)oleandomycin.

NN (S, CDCI ): 2,29 (6H)s; 2,88 (2H)m; 5,2 (5H)s; 5,6 (lH)m och 7,55 (5H)m.

Exemgel 29 11-acetyl-4“-deoxi-4“-(2-tienylsulfonylamino)oleandomycin- -hydroklorid. Till 8,7 g 11-acetyl-4"-deoxi-4“-(2-tienyl- sulfonylamino)oleandomycin i 50 ml torrt etylacetat sattes 10 ml av en 1-normal etylacetatlösning av HCl. Lösningen koncentrerades till torrhet i vakuum och det som åsterstod erhållna saltet (monohydroklorid) triturerades med eter och filtrerades.

Exemgel 30 11~acetyl-4"-deoxi-4"-(2-tienylsulfonylamino)oleandomycin- -fosfat. Till en lösning av 15,0 g 11-acetyl-4"-deoxi-4"- -(2-tienylsulfonylamino)oleandomycin i 100 ml etylacetat sattes 1,0 ml fosforsyra. Den så erhållna suspensionen om- rördes i 4 timmar vid rumstemperaturen. De fasta bestånds- delarna avfiltrerades, tvättades med etylacetat och torka- des och man erhöll 12,5 g av det önskade saltet med en smältpunkt av 16800 (sönderdelning). 10 15 20 25 30 35 7804080-5 n På liknande sätt framställdes 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(3- metyl-2-tienylsulfonylamino)oleandomycin-fosfat, smält- punkt 184-18800 och 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(p-klorfenyl- sulfonylamino)oleandomycin-fosfat, smältpunkt 204-205oC.

Framställning A: 4"-deoxi-4"-oxo-oleandomyciner I. 11-acetyl-4"-deoxi-4“-oxo-oleandomyçin a. 11,2'-diacetyl-4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin. Till 4,5 g N-klorbärnstenssyraimid, 50 ml bensén och 150 ml toluen i en torr kolv försedd med magnetomrörare och kväveinloppsrör och kyld till -5°C sattes 3,36 ml dimetylsulfid. Efter omrörning vid OOC i 20 minuter kyldes kolvens innehåll till -25°C och behandlades med 5,0 g 11,2'-diacetyl-oleandomycin i 100 ml toluen. Kylningen och omrörningen fortsattes i 2 timmar, varpå man tillsatte 4,73 ml trietylamin. Reaktionsbland- ningen omrördes vid OOC i 15 minuter och hälldes därefter i 500 ml vatten. pH injusterades på 9,5 med en 1-normal vattenlösning av natriumhydroxid och den organiska fasen avskildes, tvättades med vatten och en koksaltlösning och torkades över natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och man erhöll 4,9 g av den önskade produkten i form av ett skum. mmm (6, cnc1¿)= §,48 (5H)s, 2,61 (2H)m, 2,25 (6H>S °°h 2,05 (6H)s. “ b. 11-acetyl-4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin. 4,0 g 11,2'-diacetyl-4"-deoxi-4“-oxo-oleandomycin i 75 ml En lösning av metanol omrördes vid rumstemperaturen hela natten. Reak- tionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck och man erhöll produkten i form av ett skum. En dietyleterlös- ning av återstoden gav vid behandling med hexan 2,6 g av produkten i form av en vit, fast substans med smältpunkt 112-117°c.

NNE (6, CDCl5): 3,45 (3H)s, 2,60 (2H)m, 2,25 (6H)s och 2,01 (5H)s.

Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med användning 10 15 20 25 30 35 33 7804080-5 av 11,2'-dipropionyl-4“-deoxi-4"-oxo-oleandomycin eller 11-propionyl-2'-acetyl-4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin, varigenom man erhöll 11-propionyl-4"-deoxi-4"-oxo-olean- domycin.

II. 4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin a. 2'-acetyl-4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin. fid (0,337 ml) sattes till en grumlig lösning av 467 mg N-klorbärnstenssyraimid i 20 ml toluen och 6 ml bensen, som kylts till :5°C och hölls under kväveatmosfär. Efter Dimetylsul- omrörning vid OOC i 20 minuter kyldes blandningen till -25°C och försattes med 1,46 g 2"-acetyloleandomycin och 15 ml toluen. Omrörningen fortsattes i 2 timmar vid -20°C, varpå 0,46 ml trietylamin tillsattes. Reaktionsblandningen hölls vid -20°C i ytterligare 5 minuter, varpå dess tempe- ratur tilläts stiga till OOC. Blandningen hälldes under om- rörning i 50 ml vatten och 50 ml etylacetat. Den vattenhal- tiga blandningens pH injusterades på 9,5 genom tillsats av en vattenlösning av natriumhydroxid. Den organiska fasen avskildes därefter, torkades över natriumsulfat och induns- tades i vakuum, varigenom man erhöll ett vitt skum (1,5 g), vilket vid triturering med dietyleter gav 864 mg râprodukt.

Denna omkristalliserades tvâ gånger i metylenkloriddietyl- eter och man erhöll 212 mg av den rena produkten med en smäitpunkt av 1a3-1ss,5°c.

Analys: % C % H % N Beräknat för C37H61O13N 61,1 8,5 1,9 Funnet 60,9 8,4 1,9 NNE (89 Cncl ): 5a6o (lH)ms 5159 (3H)5s 2,75 (2H)ma 2,25 (6H)s och 2,03 (5H)s. b. 4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin. En lösning av 1,0 g 2'-acetyl-4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin i 20 ml metanol om- rördes vid rumstemperaturen hela natten. Lösningen induns- tades i vakuum och man erhöll den önskade produkten i form av ett vitt skum (937 mg).

NNE (Û, CDCl5): 5,60 (1H)m, 5,50 (5H)s, 2,85 (2H)m och 2,26 (6H)s. 10 15 20 25 30 35 7804080-5 34 Framställning B: 4"-deoxi-4"-amino-oleandomyciner.

I. 11-acetyl-4"-deoxi-4“-amino-oleandomycin.

Till en suspension av 10 g katalysator (10 % palladium på träkol) i 100 ml metanol sattes 21,2 g ammoniumacetat och den så erhållna uppslamningen behandlades med en lös- ning av 20 g 11-acetyl-4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin i 100 ml av samma lösningsmedel. Suspensionen skakades vid rums- temperaturen i väteatmosfär med ett ursprungligt tryck av 345 kPa. Efter 1,5 timmar avfiltrerades katalysatorn och filtratet sattes under omrörning till en blandning av 1200 ml vatten och 500 ml kloroform. pH injusterades från ett värde av 6,4 till 4,5 och den organiska fasen avskildes.

Den vattenhaltiga fasen underkastades ytterligare extrak- tion med 500 ml kloroform. Därefter behandlades den med 500 ml etylacetat och pH injusterades på 9,5 med ett N-NaOH.

Etylacetatfasen avskildes och vattenfasen extraherades åter- igen med etylacetat. Etylacetatextrakten kombinerades, tor- kades över natriumsulfat och indunstadestill ett gult skum (18,6 g) som vid kristallisation i diisopropyleter gav 6,85 g :enad produkt med smäitpunkt 157,5-16o°c.

NHR (J, CDCl3): 3,41 (5H)s, 2,70 (2H)m, 2,56 (6H)s och 2,10 (3H)s.

Den andra epimeren, som förekom i en mängd av 20-25 % i det råa skummet, utvanns genom gradvis skeende koncentration och filtrering av moderlutarna.

Utgående från 11-propionyl-4"-deoxi-4“-oxo-oleandomycin erhölls på ovan angivet sätt 11-propionyl-4"-deoxi-4“- aminooleandomycin.

II. 4"-deoxi-4“-amino-oleandomycin.

En lösning av 20 g 2'-acetyl-4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin i 125 ml metanol behandlades efter omrörning vid rumstem- peraturen hela natten med 21,2 g ammoniumacetat. Den så erhållna lösningen kyldes i ett isbad och behandlades med 10 15 20 25 30 35 73Û4Û8Û-5 1,26 g natriumcyanoborhydrid. Kylbadet avlägsnades där- efter och reaktionsblandningen omrördes vid rumstempera- turen i 2 timmar. Reaktionsblandningen hälldes i 600 ml vatten och 600 ml dietyleter och pH injusterades från 8,3 till 7,5. Eterfasen avskildes och den vattenhaltiga extra- herades med etylacetat. Extrakten ställdes undan och pH i det vattenhaltiga injusterades pâ 8,25. Dietyleter- och etylacetatextrakt framställda vid detta pH ställdes också undan och pH höjdes till 9,9. Dietyleter- och etylacetat- extrakten vid detta pH kombinerades, tvättades successivt med vatten (en gång) och en mättad koksaltlösning och tor- kades över natriumsulfat. De senare extrakten, som gjordes vid pH 9,9, koncentrerades till ett skum och kromatografe- rades på 160 g kiseldioxidgel med användning av kloroform som lösningsmedel och första elueringsmedel. Efter elva fraktioner om vardera 12 ml ändrades elueringsmedlet till 5 % metanol och 95 % kloroform. Vid fraktionen 370 ändrades elueringsmedlet till 10 % metanol och 90 % kloroform och vid fraktionen 440 användes som elueringsmedel 15 % metanol och 85 % kloroform. Fraktionerna 85-260 kombinerades och koncentrerades i vakuum till torrhet, varigenom man erhöll 2,44 g av den önskade produkten.

NNE (6, CDCl3)= 5,55 (1H)m, 5,36 (5H)s, 2,9 (2H)m och 2,26 (6H)S.

Claims (1)

1. 0 15 20 25 30 36 7804080-5 PATENTKRAV Sätt att framställa föreningar med formeln eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i vilken formel R är alkyl med 1-3 kolatomer; pyridyl; 1,1,1-trifluoretyl; fenyl; monosubstituerad fenyl, där substituenten är fluor, klor, brom, jod, hydroxi, metoxi, cyano, karboxamido, nitro, amino, karbometoxi, bensyloxi- karbonyl; karboxi, trifluormetyl, alkyl med 1-4 kolatomer eller acetamido; disubstituerad fenyl, där substituenterna är klor, nitro, amino, metoxi eller metyl; triklorfenyl; hydroxidiklorfenyl; bensyl; naftyl; tienyl; klortienyl; 2-acetamido-5-tiazolyl; 2-acetamido-4-metyl-5-tiazolyl; 2-bensimidazolyl; dimetyl-2-pyrimidinyl; pyrryl; furyl; monosubstituerad tienyl, pyrryl eller furyl, i vilka sub- stituenterna är karbometoxí eller alkyl med 1-2 kolatomer; eller l-metyl-5-karbometoxi-3-pyrryl och Rl är alkanoyl med 2 eller 3 kolatomer eller R1 är väte,'i vilket fall R är tienyl eller monosubstituerad fenyl, där substituenten är k ä n n e t e c k n a t klor eller metyl, av att en 10 15 20 25 3? 7804080-5 förening med formeln omsättes med vardera en mol av en sulfonylhalogenid med formeln RSO2W där W är en halogenid, och ett syrabindande medel i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel vid omgivningens temperatur.