SE446340B - SET TO MAKE SEMI-SYNTHETIC 4 "SULPHONYLAMINO-OLEANDOMYCIN DERIVATIVES - Google Patents

SET TO MAKE SEMI-SYNTHETIC 4 "SULPHONYLAMINO-OLEANDOMYCIN DERIVATIVES

Info

Publication number
SE446340B
SE446340B SE7804080A SE7804080A SE446340B SE 446340 B SE446340 B SE 446340B SE 7804080 A SE7804080 A SE 7804080A SE 7804080 A SE7804080 A SE 7804080A SE 446340 B SE446340 B SE 446340B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
deoxy
oleandomycin
acetyl
amino
mmol
Prior art date
Application number
SE7804080A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE7804080L (en
Inventor
A A Nagel
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/883,608 external-priority patent/US4136253A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SE7804080L publication Critical patent/SE7804080L/en
Publication of SE446340B publication Critical patent/SE446340B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

15 20 25 30 35 7804080-5 z N-sulfonylerytromycylaminer, vilkas biologiska profiler skiljer sig från föreningarnas enligt förevarande upp- finning. 7 20408080-5 z N-sulfonylerythromycylamines, the biological profiles of which differ from those of the present invention.

Flera syntetiska modifikationer av oleandomycin-är kända, i synnerhet de i vilka 1-3 av de fria hydroxylgrupperna i ställningarna 2', 4" och 11 är förestrade som acetylestrar.Several synthetic modifications of oleandomycin are known, especially those in which 1-3 of the free hydroxyl groups at positions 2 ', 4 "and 11 are esterified as acetyl esters.

Dessutom beskrives i den amerikanska patentskriften 3 022 219 liknande modifikationer, i vilka acetyl i de ovannämnda estrarna utbytts mot annan, företrädesvis förgrenad lägre alkanoyl med 3-6 kolatomer.In addition, U.S. Patent No. 3,022,219 discloses similar modifications in which acetyl in the above esters is exchanged for another, preferably branched lower alkanoyl having 3-6 carbon atoms.

Uppfinningen avser ett sätt att framställa föreningar med formeln eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i vilka formler R är alkyl med 1-3 kolatomer; pyridyl; 1,1,1-trifluoretyl; fenyl; monosubstituerad fenyl, där substituenten är fluor, klor, brom, jod, hydroxi, metoxi, cyano, karboxamido, nitro, amino, karbometoxi, bensyloxi- karbonyl; karboxi, trifluormetyl, alkyl med 1-4 kolatomer eller acetamido; disubstituerad fenyl, där substituenterna är klor, nitro, amino, metoxi eller metyl; triklorfenyl; hydroxidiklorfenyl; bensyl; naftyl; tienyl; klortienyl; 2-acetamido-5-tiazolyl; 2-acetamido-4-metyl-5-tiazolyl; 10 15 20 25 30 35 s 7804080-5 2-bensimidazolyl; dimetyl-2-pyrimidinyl; pyrryl; furyl; monosubstituerad tienyl, pyrryl eller furyl, i vilka substituenterna är karbometoxi eller alkyl med 1-2 kol- atomer; eller 1-metyl-5-karbometoxi-3-pyrryl och R1 är väte, i vilket fall R är tienyl eller monosubstituerad fenyl, där substituenten är klor eller metyl, eller al- kanoyl med 2 eller 3 kolatomer, varvid sättet utmärkes av att en förening med formeln omsättes med vardera en mol av en sulfonylhalogenid med formeln RSOZW där W är en halogenid, och ett syrabindande medel i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel vid omgivningens temperatur.The invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, in which formulas R are alkyl of 1-3 carbon atoms; pyridyl; 1,1,1-trifluoroethyl; phenyl; monosubstituted phenyl, wherein the substituent is fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, cyano, carboxamido, nitro, amino, carbomethoxy, benzyloxycarbonyl; carboxy, trifluoromethyl, alkyl of 1-4 carbon atoms or acetamido; disubstituted phenyl, wherein the substituents are chlorine, nitro, amino, methoxy or methyl; trichlorophenyl; hydroxydichlorophenyl; benzyl; naphthyl; thienyl; chlorothienyl; 2-acetamido-5-thiazolyl; 2-acetamido-4-methyl-5-thiazolyl; 10 15 20 25 30 35 s 7804080-5 2-benzimidazolyl; dimethyl-2-pyrimidinyl; pyrryl; furyl; monosubstituted thienyl, pyrryl or furyl, in which the substituents are carbomethoxy or alkyl of 1-2 carbon atoms; or 1-methyl-5-carbomethoxy-3-pyrryl and R 1 is hydrogen, in which case R is thienyl or monosubstituted phenyl, the substituent being chlorine or methyl, or alkanoyl having 2 or 3 carbon atoms, the method being characterized in that a compound of the formula is reacted with one mole each of a sulfonyl halide of the formula RSOZW where W is a halide, and an acid-binding agent in a reaction-inert solvent at ambient temperature.

De som utgångsmaterial för föreningarna enligt förevaran- de uppfinning använda aminerna består på grund av det vid deras framställning tillämpade syntesförfarandet av två 4"-epimera aminer. Följaktligen består sulfonamidoförening- arna enligt förevarande uppfinning, som bildas av nämnda aminer, också av en epimerblandning. Experimentellt är att märka, att båda epimersulfonamiderna ingår i slutprodukten i varierande förhållanden beroende på valet av syntesmetod 10 15 20 25 30 35 7804680-5 4 för framställning av aminmellanprodukten. Om den isolerade produkten till övervägande del består av en av epimererna, kan denna renas genom upprepad omkristallisation i ett lämpligt lösningsmedel till konstant smältpunkt. Den andra epimeren som förekommer i mindre mängd i det ursprungligen isolerade, fasta materialet, föreligger som förhärskande produkt i moderluten, ur vilken den kan utvinnas på känt sätt, exempelvis genom indunstning av moderluten och upp- repad kristallisation av indunstningsåterstoden, till dess att man erhåller en produkt med konstant smältpunkt. I stället för omkristallisation kan man givetvis tillgripa kromatografering.The amines used as starting materials for the compounds of the present invention, due to the synthetic procedure used in their preparation, consist of two 4 "-epimeric amines. Accordingly, the sulfonamido compounds of the present invention formed from said amines also consist of an epimer mixture. It is experimental to note that both epimer sulfonamides are included in the final product in varying proportions depending on the choice of synthetic method for the preparation of the amine intermediate. If the isolated product consists predominantly of one of the epimers, it may be purified. The second epimer, which is present in minor amounts in the originally isolated solid, is present as the predominant product in the mother liquor, from which it can be recovered in a known manner, for example by evaporation of the mother liquor and up scratched crystallization of evaporation ether until a product with a constant melting point is obtained. Instead of recrystallization, one can of course resort to chromatography.

Ehuru nämnda epimerblandningar kan separeras på känt sätt är det av praktiska skäl fördelaktigt att använda bland- ningen sådan den isoleras ur reaktionsblandningen. Det är emellertid ofta fördelaktigt att rena epimerblandningen genom åtminstone en omkristallisation i ett lämpligt lös- ningsmedel, underkasta den kolonnkromatografering, lös- ningsmedelsfördelning eller triturering i ett lämpligt lösningsmedel. Ehuru nämnda rening icke nödvändigtvis separerar epimererna avlägsnar den sådana främmande mate- rial som utgângsmaterial och olämpliga biprodukter. Den absoluta sterokemiska specificeringen av epimererna har ännu icke slutförts. Båda epimererna av en given förening uppvisar emellertid samma typ av aktivitet, exempelvis som antibakteriella medel.Although the epimer mixtures mentioned can be separated in a known manner, it is for practical reasons advantageous to use the mixture as it is isolated from the reaction mixture. However, it is often advantageous to purify the epimer mixture by at least one recrystallization in a suitable solvent, subject it to column chromatography, solvent distribution or trituration in a suitable solvent. Although said purification does not necessarily separate the epimers, it removes such foreign matter as starting materials and unsuitable by-products. The absolute sterochemical specification of the epimers has not yet been completed. However, both epimers of a given compound show the same type of activity, for example as antibacterial agents.

Föredragna föreningar är de i vilka R är tienyl och med C1_2-alkyl eller karbometoxi substituerad tienyl.Preferred compounds are those in which R is thienyl and with C 1-2 alkyl or carbomethoxy substituted thienyl.

Föredragna bland dessa föreningar på grund av deras anti- bakteriella användbarhet är 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(2-ti- enylsulfonylamino)oleandomycin, 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(3- -tienylsulfonylamino)oleandomycin, 11-acetyl-4"-deoxi-4"- -(3-metyl-2-tienylsulfonylamino)oleandomycin, 4"-deoxi-4"- -(p-klorfenylsulfonylamino)oleandomycin, 4“-deoxi-4"-(2- -tienylsulfonylamino)oleandomycin, 4"-deoxi-4"-(3-tienyl' 10 15 20 25 30 35 s 7804080-5 sulfonylamino)oleandomycin och 4"-deoxi-4"~(3-metyl-2- -tienylsulfonylamino)oleandomycin.Preferred among these compounds because of their antibacterial utility are 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-thienylsulfonylamino) oleandomycin, 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (3- - thienylsulfonylamino) oleandomycin, 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - - (3-methyl-2-thienylsulfonylamino) oleandomycin, 4 "-deoxy-4" - - (p-chlorophenylsulfonylamino) oleandomycin, 4 "-deoxy-4 "- (2-thienylsulfonylamino) oleandomycin, 4" -deoxy-4 "- (3-thienyl 'sulfonylamino) oleandomycin and 4" -deoxy-4 "~ (3-methyl- 2-thienylsulfonylamino) oleandomycin.

Enligt förfarandet för syntetisering av de av 4"-deoxi- -4"-sulfonylamino-oleandomycin härrörande antibakteriella medlen med formeln I är följande reaktionsschema, som ut- går från 4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin eller ett 11-alka- noylderivat därav, belysande i vilka formler R och R1 har ovan angivna betydelser.According to the process for synthesizing the antibacterial agents of formula I derived from 4 "-deoxy--4" -sulfonylamino-oleandomycin, the following reaction scheme, starting from 4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin or an 11-alk noyl derivatives thereof, illustrating in which formulas R and R1 have the meanings given above.

De ovan identifierade reaktionerna genomfördes mellan en 4"-deoxi-4“-amino-oleandomycin och en lämplig sulfonyl- halogeníd i närvaro av ett syrabindande medel i ett gent- emot reaktionen inert lösningsmedel.The reactions identified above were carried out between a 4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and a suitable sulfonyl halide in the presence of an acid-binding agent in a reaction-inert solvent.

I praktiken bringas en mol av 4"-amino-oleandomycinen i kontakt med en mol av sulfonylhalogeniden plus så mycket som 2-3 % överskott av nämnda halogenid. Det syrabindande medlet, som kan vara oorganiskt eller organiskt, användes i en mol plus så mycket som 4-6 % överskott.In practice, one mole of the 4 "-amino-oleandomycin is contacted with one mole of the sulfonyl halide plus as much as 2-3% excess of said halide. The acid-binding agent, which may be inorganic or organic, is used in one mole plus as much as a 4-6% surplus.

Det syrabindande medlet kan vara hydroxid, hydrid eller karbonat av alkalimetall eller alkalisk jordartsmetall eller också en tertiär, organisk amin. Dessutom kan man också använda sekundära aminer, såsom diisopropylamin, som är så hindrande, att de icke reagerar med sulfonyl- 10 15 20 25 30 35 7804080-5 s halogeniden. Föredragna syrabindande medel är tertiära aminer och bland dessa föredrages speciellt trietylamin.The acid-binding agent may be hydroxide, hydride or carbonate of alkali metal or alkaline earth metal or also a tertiary organic amine. In addition, it is also possible to use secondary amines, such as diisopropylamine, which are so inhibitory that they do not react with the sulfonyl halide. Preferred acid-binding agents are tertiary amines and among these, triethylamine is especially preferred.

Det gentemot reaktionen inerta lösningsmedlet, som använ- des vid det ovan angivna förfarandet, bör vara ett som avsevärt solubiliserar reaktionskomponenterna och icke reagerar i någon nämnvärd grad med någon av reaktions- komponenterna eller de bildade produkterna. Polära lös- ningsmedel blandbara eller icke blandbara med vatten före- drages. Speciellt föredragna är metylenklorid och aceton- vatten.The reaction inert solvent used in the above process should be one which significantly solubilizes the reactants and does not react to any appreciable degree with any of the reactants or products formed. Polar solvents miscible or immiscible with water are preferred. Particularly preferred are methylene chloride and acetone-water.

Enär amino-oleandomyciner vid upphettning undergår en viss grad av sönderdelning föredrages att förfarandet, som leder till bildning av föreningarna I, genomföres vid 0-25°C.Since amino-oleandomycins upon heating undergo a certain degree of decomposition, it is preferred that the process leading to the formation of compounds I be carried out at 0-25 ° C.

Speciellt föredrages att genomföra reaktionen vid omgiv- ningens temperatur eller rumstemperaturen.It is especially preferred to carry out the reaction at ambient temperature or room temperature.

Reaktionstiden är icke av avgörande betydelse och beror på reaktionstemperaturen, koncentrationen och utgångsmateria- lens inneboende reaktivitet. När reaktionerna genomfördes vid rumstemperaturen vid de här nedan angivna koncentra- tionerna är de i huvudsak slutförda på 2-48 timmar.The reaction time is not crucial and depends on the reaction temperature, the concentration and the inherent reactivity of the starting material. When the reactions were carried out at room temperature at the concentrations given below, they were essentially completed in 2-48 hours.

Sedan reaktionen slutförts kan reaktionsblandningen uppar- betas enligt någon av två av fackmannen på här ifrågavaran- de industriområde kända metoder. Enligt den första metoden, sättes reaktionsblandningen till vatten, varpå man avskil- jer det med vatten icke blandbara lösningsmedlet som inne- håller den önskade produkten, vilken erhålles i rå form genom att lösningsmedlet därefter avlägsnas. Om ett med vatten blandbart lösningsmedel användes som gentemot reak- tionen inert lösningsmedel extraheras produkten ur reaktions- blandningen, sedan denna försatts med vatten, vilken extrak- tion genomfördes med ett med vatten icke blandbart lösnings- medel, exempelvis metylenklorid. 10 15 20 25 30 35 v 7804080-5 Enligt den andra upparbetningsmetoden indunstas reak- tionsblandningen till torrhet och produkten separeras - genom extraktion med användning av aceton - från saltet som bildats av den syrabindande basen och den som bipro- dukt bildade vätehalogeniden. Acetonextraktet kan induns- tas, så att man erhåller råprodukten.After the reaction is completed, the reaction mixture can be worked up according to any of two methods known to those skilled in the art in the industrial field in question. According to the first method, the reaction mixture is added to water, whereupon the water-immiscible solvent containing the desired product is separated, which is obtained in crude form by subsequently removing the solvent. If a water-miscible solvent is used as the reaction-inert solvent, the product is extracted from the reaction mixture after it has been added with water, which extraction is carried out with a water-immiscible solvent, for example methylene chloride. 10 15 20 25 30 35 v 7804080-5 According to the second work-up method, the reaction mixture is evaporated to dryness and the product is separated - by extraction using acetone - from the salt formed by the acid-binding base and the hydrogen halide formed as a by-product. The acetone extract can be evaporated to obtain the crude product.

Råprodukten eller en acetonlösning därav renas genom kro- matografering på kiseldioxidgel, vilket är ett inom här ifrågavarande industriområde välkänt förfarande, eller genom omkristallisation.The crude product or an acetone solution thereof is purified by chromatography on silica gel, which is a process well known in the industrial field in question, or by recrystallization.

De som utgângsmaterial vid syntesen av de antibakteriella medlen enligt förevarande uppfinning använda 4"-amino- föreningarna syntetiseras genom oxidation av naturlig ole- andomycin âtföljd av reduktiv aminering av den så erhållna ketonen på sätt som här nedan beskrives.The 4 "-amino compounds used as starting materials in the synthesis of the antibacterial agents of the present invention are synthesized by oxidation of natural oleandomycin followed by reductive amination of the ketone thus obtained in the manner described below.

Vid utnyttjande av den kemoterapeutiska aktiviteten hos de föreningar enligt förevarande uppfinning som bildar salter föredrages givetvis att använda farmaceutiskt god- tagbara salter. Ehuru vattenolöslighet, hög giftighet och bristande kristallinitet kan göra vissa speciella salt- arter olämpliga eller mindre önskvärda för användning som sådana i ett givet farmaceutiskt preparat kan vattenolös- liga eller giftiga salter omvandlas till motsvarande far- maceutiskt godtagbara baser genom sönderdelning av saltet med en lämplig bas eller alternativt kan de omvandlas till vilket som helst önskat farmaceutiskt godtagbart syraaddi- tionssalt.In utilizing the chemotherapeutic activity of the compounds of the present invention which form salts, it is, of course, preferred to use pharmaceutically acceptable salts. Although water insolubility, high toxicity and lack of crystallinity may make certain particular salt species unsuitable or less desirable for use as such in a given pharmaceutical composition, water insoluble or toxic salts may be converted to the corresponding pharmaceutically acceptable bases by decomposition of the salt with a suitable base or alternatively they can be converted to any desired pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Exempel på syror som ger farmaceutiskt godtagbara anjoner är saltsyra, kromvätesyra, jodvätesyra, salpetersyra, sva- velsyra och svavelsyrlighet, fosforsyra, ättiksyra, mjölk- syra, citronsyra, vinsyra, bärnstenssyra, maleinsyra, glu- konsyra, asparaginsyra, glutaminsyra, pyroglutaminsyra och lauryl-svavelsyra. 10 15 20 25 30 35 7804080-5 s De nya 4“-deoxi-4"-amino-oleandomycinderivaten, som be- skrives i förevarande sammanhang uppvisar aktivitet in vitro gentemot olika grampositiva mikroorganismer, såsom Staphylococcus aureus och Streptococcus pyogenes och gent- emot vissa gramnegativa mikroorganismer, såsom de med sfärisk eller ellipsoid form (kocker). Deras aktivitet påvisas lätt genom prov in vitro gentemot olika mikro- organismer i ett hjärna-hjärta infusionsmedium medelst den vanliga dubbla serieutspädningstekniken. Deras aktivitet in vitro gör dem användbara för topisk applikation i form av salvor, krämer och liknande; för'sterilisation exempel- vis av sjukrumsutensilier; och som industriella antimikro- biella medel, exempelvis för vattenbehandling, slembekämp- ning, konservering av målningsfärg och trä.Examples of acids which give pharmaceutically acceptable anions are hydrochloric acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid and sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid, gluconic acid, glutamic acid, glutamic acid, glutamic acid, glutamic acid -sulfuric acid. The new 4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin derivatives described in the present context show in vitro activity against various gram-positive microorganisms, such as Staphylococcus aureus and Streptococcus pyogenes and against certain gram-negative microorganisms, such as those with a spherical or ellipsoidal shape (cocci), their activity is easily detected by in vitro testing against various microorganisms in a brain-heart infusion medium by the usual double serial dilution technique, their in vitro activity making them useful for topical application in the form of ointments, creams and the like; for sterilization of, for example, hospital utensils; and as industrial antimicrobials, for example for water treatment, sludge control, preservation of paint and wood.

För användning in vitro, exempelvis för topisk applika- tion, är det ofta bekvämt att blanda den valda produkten med en farmaceutiskt godtagbar bärare, exempelvis vegeta- bilisk olja, mineralolja eller en uppmjukande salva. De kan likaledes lösas eller dispergeras i vätskeformiga bärare eller lösningsmedel, exempelvis vatten, alkohol, glykoler eller blandningar därav eller andra farmaceutiskt godtag- bara, inerta medier, dvs. medier som icke har någon skad- lig inverkan på den aktiva beståndsdelen. För sådana ända- mål godtages i allmänhet koncentrationer av de aktiva be- ståndsdelarna mellan ca 0,01 och ca 10 viktprocent räknat på den totala blandningen. _ Dessutom är många av föreningarna enligt förevarande upp- finning aktiva gentemot grampositiva mikroorganismer vid oral och/eller parenteral administration på människor och djur. Deras aktivitet in vivo är mera begränsad vad be- träffar känsliga organismer och bestämmes på det vanliga sättet, som omfattar ympning på möss med väsentligen lik- formig vikt av testorganismen och efteråt skeende behand- ling av försöksdjuren oralt eller subkutant med testför- eningen. I praktiken ympas möss, exempelvis 10, intraperi- tonealt med lämpligt utspädda kulturer innehållande ungefär 10 15 20 25 30 35 9 7804080-5 1-10 gånger LD100 (den lägsta koncentration av organismen, som erfordras för att alla försöksdjuren dör). Kontroll- prov genomföres samtidigt, vid vilka möss ympas med lägre utspädningar som kontroll med avseende på möjliga varia- tioner beträffande testorganismens virulens. Testförening- en administreras 0,5 timmar efter ympningen och upprepas 4, 24 och 48 timmar senare. överlevande möss hålles fyra dagar efter den sista behandlingen och antalet överlevan- de antecknas.For in vitro use, for example for topical application, it is often convenient to mix the selected product with a pharmaceutically acceptable carrier, for example vegetable oil, mineral oil or an emollient ointment. They can likewise be dissolved or dispersed in liquid carriers or solvents, for example water, alcohol, glycols or mixtures thereof or other pharmaceutically acceptable inert media, i.e. media that do not have a detrimental effect on the active ingredient. For such purposes, concentrations of the active ingredients between about 0.01 and about 10% by weight, based on the total mixture, are generally accepted. In addition, many of the compounds of the present invention are active against gram-positive microorganisms in oral and / or parenteral administration to humans and animals. Their in vivo activity is more limited in the case of susceptible organisms and is determined in the usual way, which involves inoculation into mice of substantially uniform weight of the test organism and subsequent treatment of the experimental animals orally or subcutaneously with the test compound. In practice, mice, for example 10, are inoculated intraperitoneally with suitably diluted cultures containing approximately 10 to 10 times LD100 (the lowest concentration of the organism required for the death of all experimental animals). Control tests are performed simultaneously, in which mice are inoculated with lower dilutions as a control with respect to possible variations in the virulence of the test organism. The test compound is administered 0.5 hours after inoculation and repeated 4, 24 and 48 hours later. Surviving mice are kept four days after the last treatment and the number of survivors is recorded.

Vid användning in Viva kan dessa föreningar administreras oralt eller parenteralt, exempelvis genom subkutan eller intramuskulär injiciering i doser mellan ca 1 och ca 200 mg/kg kroppsvikt och dag. Ett gynnsamt doseringsintervall ligger mellan ca 2 och ca 100 mg och det föredragna inter- vallet ligger mellan ca 2 och ca 50 mg/kg kroppsvikt och dag. För parenteral injiciering lämpliga vehikler är an- tingen vatten- (isotonisk koksaltlösning, isotonisk dext- roslösning, Ringers lösning) eller ickevattenhaltiga såsom feta oljor eller vegetabiliska oljor (bomullsfröolja, jord- nötsolja, majsolja, sesamolja), dimetylsulfoxid och andra ickevattenhaltiga vehikler, som icke stör preparatets tera- peutiska effektivitet och som icke är giftiga i de volymer eller proportioner, varmed de användes (glycerol, propylen- glykol, sorbitol). Dessutom kan man med fördel framställa beredningar lämpliga för improviserad tillredning av lös- ningar före administrationen. Sâdana beredningar kan inne- hålla vätskeformiga utspädningsmedel, exempelvis propylen- glykol, dietylkarbonat, glycerol, sorbitol etc; buffert- substanser, hyaluronidas, lokalanestetika och oorganiska salter för erhållande av önskvärda farmakologiska egen- skaper, Dessa föreningar kan också kombineras med olika farmaceutiskt godtagbara, inerta bärare, bl.a. fasta ut- spädningsmedel, vattenhaltiga vehikler, ogiftiga organiska lösningsmedel i form av kapslar, tabletter, sugtabletter, karameller, torra blandningar, suspensioner, lösningar, elixirer, parenterala lösningar eller suspensioner. I all- 10 15 20 25 30 35 7804080-5 10 mänhet användes föreningarna i olika doseringsformer vid koncentrationer mellan ca 0,5 och ca 90 viktprocent räk- nat på den totala blandningen.When used in Viva, these compounds can be administered orally or parenterally, for example by subcutaneous or intramuscular injection at doses between about 1 and about 200 mg / kg body weight and day. A favorable dosage range is between about 2 and about 100 mg and the preferred range is between about 2 and about 50 mg / kg body weight and day. Vehicles suitable for parenteral injection are either aqueous (isotonic saline, isotonic dextrose solution, Ringer's solution) or non-aqueous such as fatty oils or vegetable oils (cottonseed oil, peanut oil, corn oil, sesame oil), dimethylsulfate and other does not interfere with the therapeutic efficacy of the preparation and which are non-toxic in the volumes or proportions with which they are used (glycerol, propylene glycol, sorbitol). In addition, it is advantageous to produce preparations suitable for improvised preparation of solutions before administration. Such preparations may contain liquid diluents, for example propylene glycol, diethyl carbonate, glycerol, sorbitol, etc .; buffer substances, hyaluronidase, local anesthetics and inorganic salts to obtain desirable pharmacological properties. These compounds can also be combined with various pharmaceutically acceptable, inert carriers, e.g. solid diluents, aqueous vehicles, non-toxic organic solvents in the form of capsules, tablets, lozenges, caramels, dry mixtures, suspensions, solutions, elixirs, parenteral solutions or suspensions. In general, the compounds are used in various dosage forms at concentrations between about 0.5 and about 90% by weight based on the total mixture.

I följande exempel belyses uppfinningen, men denna är gi- vetvis icke begränsad till de i exemplen angivna åtgärder- na eller detaljerna och många variationer är möjliga utan att man därmed frångår uppfinningsidën eller överskrider ramen för patentkraven.The following examples illustrate the invention, but this is of course not limited to the measures or details stated in the examples, and many variations are possible without departing from the inventive idea or exceeding the scope of the claims.

Exempel 1 11-acety1-4"-deoxi-4"-(2-tienylsulfonylamino)oleandomycin.Example 1 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-thienylsulfonylamino) oleandomycin.

Till 30 ml torr metylenklorid sattes 2,9 g (4,0 mmol) 11- -acetyl-4"-deoxi-4“-amino-oleandomycin, 740 mg (4,1 mmol) 2-tienyl-sulfonylklorid och 0,58 ml (4,2 mmol) trietylamin och den så erhållna reaktionsblandningen omrördes vid rums- temperaturen i 18 timmar, varpå den hälldes i 50 ml vatten och därefter tvättades med en mättad koksaltlösning och torkades över natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och det som återstod erhållna skum- met renades genom kromatografering i en kiseldioxidgel- kolonn med användning av aceton som lösningsmedel och elu- eringsmedel. Fraktionerna innehållande produkten kombine- rades och indunstades i vakuum till torrhet och man erhöll 1,3 g.To 30 ml of dry methylene chloride was added 2.9 g (4.0 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 740 mg (4.1 mmol) of 2-thienylsulfonyl chloride and 0.58 g ml (4.2 mmol) of triethylamine and the reaction mixture thus obtained was stirred at room temperature for 18 hours, then poured into 50 ml of water and then washed with a saturated brine solution and dried over sodium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure and the residue The resulting foam was purified by chromatography on a silica gel column using acetone as solvent and eluent, and the fractions containing the product were combined and evaporated in vacuo to dryness to give 1.3 g.

NMR (5, cncl3)= 2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)a; 3,16 (zms och 6,8-7,8 (3H)m.NMR (δ, cncl 3) = 2.03 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.63 (2 H) α; 3.16 (zms and 6.8-7.8 (3H) m.

Exempel 2 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upprepades med an- vändning av 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin och lämplig sulfonylklorid. Följande föreningar erhölls: W Ü N E N E U 78Û4U8Û'5 NNE (6, cnclâ) 2,o6 (3H)s; 2,50 (6H)s; 2,67 (2H)m; 5,25 (5H)s och 6,87 och 7,45 (2H)s. 2,09 (5H)S; 2,42 (6H)S; 2,70 (2H>m och 5,26 (5H)s. 2,0 (5H)S; 2,55 (6H)S; 2,40 (5H)S; 2,66 (2H)a; 5,55 (5H)s och 7,86 (1H)s. 2,05 (5H)S; 2,55 (6H)S; 2,66 (2H)d; 5,05 (5H)S Och 7,40-9,15 (4H)m- 2,06 (5H)s; 2,56 (6H)s; 2,71 (2H)s; 5,26 (5H)s can 7,56-7,56 och 7,66- 7,92 (4H)m- 2,08 (5H)S; 2,51 (6H)s; 2,59 (6H)s; 2,65 (2H)s; 5,01 (5H)s och 7,11 (1)s. 10 15 20 25 30 35 78Û4Û8Û-5 12 2,07 (5H)s; 2,52 (6H)8; 2,67 (2H)s; 5,20 (5H)Sš 7,52 (lïfimä 7,45 (lIÜm och 8,02 (lH)m. 2,06 (5H)s; 2,29 (6H)s; 2,64 (2H)m; 1' 5,28 (5H>s; 8,52 (1108, 8,77 (mm H och 7,29 (1H)m. Ä 2,07 <5H>s, 2,82 (8108, 5,25 (ms, 88,028 En' 5,85 <5H>s, 5,95 <5H>s och 7,58 (amm- ' 3 1/ \§ 2,08 (5108, 2,51 (sms, 2,88 <2H>m; ° 5,25 (5108, 8,74 Umm, 7,48 (1108 och 8,00 (1H)m; Exemgel 3 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(p-klorfenylsulfonylamino)oleando- mycin. Till en lösning av 2,91 g (4,0 mmol) 11-acetyl- -4"-deoxi-4“-amino-oleandomycin och 528 pl (4,2 mmol) trietylamin i 20 ml metylenklorid sattes i portioner 865 mg (4,1 mmol) p-klorfenylsulfonylklorid och den så erhållna reaktionsblandningen omrördes i rumstemperaturen hela natten. Reaktionsblandningen koncentrerades till torrhet i vakuum och återstoden behandlades med 10 ml aceton.Example 2 The procedure described in Example 1 was repeated using 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and appropriate sulfonyl chloride. The following compounds were obtained: W Ü N E N E U 78Û4U8Û'5 NNE (6, cnclâ) 2, o6 (3H) s; 2.50 (6 H) s; 2.67 (2 H) m; 5.25 (5H) s and 6.87 and 7.45 (2H) s. 2.09 (5H) S; 2.42 (6H) S; 2.70 (2H> m and 5.26 (5H) s; 2.0 (5H) S; 2.55 (6H) S; 2.40 (5H) S; 2.66 (2H) a; 5, 55 (5H) s and 7.86 (1H) s, 2.05 (5H) S; 2.55 (6H) S; 2.66 (2H) d; 5.05 (5H) S And 7.40 9.15 (4H) m-2.06 (5H) s; 2.56 (6H) s; 2.71 (2H) s; 5.26 (5H) s can 7.56-7.56 and 7, 66-7.92 (4H) m-2.08 (5H) S; 2.51 (6H) s; 2.59 (6H) s; 2.65 (2H) s; 5.01 (5H) s and 7.11 (1) s. 10 15 20 25 30 35 78Û4Û8Û-5 12 2.07 (5H) s; 2.52 (6H) 8; 2.67 (2H) s; 5.20 (5H) Sš 7 .52 (1H, 7.45 (11Hm and 8.02 (1H) m, 2.06 (5H) s; 2.29 (6H) s; 2.64 (2H) m; 1.28 (5H) s; 8.52 (1108, 8.77 (mm H and 7.29 (1H) m). 2.07 <5H> s, 2.82 (8108, 5.25 (ms, 88.028); <5H> s, 5.95 <5H> s and 7.58 (amm- '3 1 / \ § 2.08 (5108, 2.51 (sms, 2.88 <2H> m; ° 5.25) 5108, 8.74 μm, 7.48 (1108 and 8.00 (1H) m; Example 3 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-chlorophenylsulfonylamino) oleandomycin. To a solution of 2, 91 g (4.0 mmol) of 11-acetyl--4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and 528 μl (4.2 mmol) of triethylamine in 20 ml of methylene chloride were added in portions 865 mg (4.1 mmol) p -chlorophenylsulfonyl chloride and the so e The resulting reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated to dryness in vacuo and the residue was treated with 10 ml of acetone.

Suspensionen filtrerades och filtratet kromatograferades på 160 g kiseldioxidgel med användning av aceton som elu- eringsmedel. Fraktionerna 51-63 (vardera 10 ml) uppsamla- des och koncentrerades under reducerat tryck, varigenom man erhöll 857 mg av den rena produkten. Fraktionerna 42-52 och 64-92 gav 1,21 g av en mindre ren produkt. 10 15 20 25 30 35 13 7804080-5 NMR (å, cnc13)= 2,13 (sms, 2,36 (sms, 2,73 (ma, 3,13 (3H)s 66h 7,3-8,2 (4H)q.The suspension was filtered and the filtrate was chromatographed on 160 g of silica gel using acetone as eluent. Fractions 51-63 (10 ml each) were collected and concentrated under reduced pressure to give 857 mg of the pure product. Fractions 42-52 and 64-92 gave 1.21 g of a less pure product. NMR (δ, cnc13) = 2.13 (sms, 2.36 (sms, 2.73 (ma, 3.13 (3H)) s 66h 7.3-8.2 (4H) q.

På samma sätt erhölls av 20 g 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino- -oleandomycin, 7,24 g p-klorfenylsulfonylklorid och 5,36 g trietylamin i ett lösningsmedelssystem innefattande 350 ml aceton och 350 ml vatten 17,1 g av den önskade produkten, som kristalliserade i reaktionsblandningen. Smältpunkt 202-203,5°C. Det analytiska provet omkristalliserades i etanol-vatten.Similarly, 20 g of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 7.24 g of p-chlorophenylsulfonyl chloride and 5.36 g of triethylamine were obtained in a solvent system comprising 350 ml of acetone and 350 ml of water. 1 g of the desired product, which crystallized in the reaction mixture. Melting point 202-203.5 ° C. The analytical sample was recrystallized from ethanol-water.

Exemgel 4 Det i exempel 3 beskrivna förfarandet upprepades med an- vändning av den erforderliga sulfonylkloriden och 11-ace- tyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin som utgångsmateríal.Example Gel 4 The procedure described in Example 3 was repeated using the required sulfonyl chloride and 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin as starting material.

Följande föreningar framställdes: F(CH3)2 ISIJ IEEE (Ö, CDClâ) 2,03 (5H)S; 2,55 (6H)S; 2,70 (2H)d; 5,11 (5H)S§ Oßh 7,5~8,2 (4H)q- 2,06 (ams, 2,31 (611)s; 2,66 (2196, 5,06 (ams 6611 7,o-s,4 mmm. 10 15 20 25 30 35 7804080-5 14 2,05 (5H)S; 2,55 C6H)S; 2,66 (2H)d; 5,10 (ams, och 7,5-a,o (min.The following compounds were prepared: F (CH 3) 2 ISIJ IEEE (δ, CDCl 3) 2.03 (5H) S; 2.55 (6H) S; 2.70 (2 H) d; 5.11 (5H) S§ Oßh 7.5 ~ 8.2 (4H) q - 2.06 (ams, 2.31 (611) s; 2.66 (2196, 5.06 (ams 6611 7, os) 2.0 mm (5H) S; 2.55 C6H) S; 2.66 (2H) d; 5.10 (ams, and 7.5-a, o (min.

Cl c1 _ Ö 2,05 (sms, 2,53 cems; 2,65 (and, 5,25 (5H)s och 7,2-8,4 (4H)m.C 11 -C 2.05 (sms, 2.53 cm 3; 2.65 (and, 5.25 (5H) s and 7.2-8.4 (4H) m.

F .F.

Br';T 2,13 (5H)S; 2,35 (6H)S; 2,70 (2H)d; 2,90 (ams och 7,c>-8,2 (umm. 2,10 (5H)s; 2,55 (6H)s; 2,66 (2H)d; 5,10 (BIDS och 7,5-7,95 (4H)m- Exemgel 5 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(o-tolylsulfonylamino)Oleandomycin.Br '; T 2.13 (5H) S; 2.35 (6H) S; 2.70 (2 H) d; 2.90 (ams and 7, c> -8.2 (umm. 2.10 (5H) s; 2.55 (6H) s; 2.66 (2H) d; 5.10 (BIDS and 7.5 -7,95 (4H) m- Example 5 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (o-tolylsulfonylamino) Oleandomycin.

En lösning av 2,9 g (4,0 mmol) 11-acetyl-4“-deoxi-4"-amino- -oleandomycin, 780 mg (4,1 mmol) o-tolylsulfonylklorid och 0,58 ml (4,2 mmol) trietylamin i 30 ml metylenklorid omrör- des vid rumstemperaturen i 48 timmar. Reaktionsblandningen hälldes snabbt i 50 ml vatten och den avskilda organiska fasen tvättades med mättad koksaltlösning och torkades över natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och det som återstod erhållna gula skummet kromatograferades på 200 g kiseldioxidgel i en kolonn med diameter 3 cm. Produkten eluerades ur kolonnen med aceton och eluatet uppsamlades i fraktioner om vardera 10 ml. Fraktionerna innehållande den rena produkten (fastställt genom tunnskiktskromatografering) kombinerades och indunstades till torrhet under reducerat tryck och man erhöll 1,3 g.A solution of 2.9 g (4.0 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino--oleandomycin, 780 mg (4.1 mmol) of o-tolylsulfonyl chloride and 0.58 ml (4.2 mmol) of triethylamine in 30 ml of methylene chloride was stirred at room temperature for 48 hours, the reaction mixture was quickly poured into 50 ml of water and the separated organic phase was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate, the solvent was removed in vacuo and the remaining 200 g of silica gel in a column 3 cm in diameter The product was eluted from the column with acetone and the eluate was collected in fractions of 10 ml each. The fractions containing the pure product (determined by thin layer chromatography) were combined and evaporated to dryness under reduced pressure to give 1. 3 g.

NMR (5', CDCl3): 2,06 (3H)S; 2,33 (6H)s; 2,46 (2H)d; 2,73 (3H)s och 7,1-8,2 (4H)m. 10 15 20 25 30 35 15 7804080-5 Exemgel 6 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades med an- vändning av lämpliga utgångsmaterial, nämligen sulfonyl- klorid och 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin. Man erhöll följande föreningar: [bd NH (Ö, CDC1:) 2,03 (5H)S; 2,50 (6H)S; 2,66 (2H)d; 5,06 (3H)s; 5,85 (5H)s; och 6,8-8,2 (4H)m. ' °H3°¿<:::>_ 2,05 (5H)S; 2,35 (6H)S; 2,66 (2H)d; 5,06 (5n)s; och 7,3-8,0 (4H)m. 2,08 (§H)S; 2,30 (6H)S; 2,66 (2H)d; 2,85 (3H)s; 4,05 (3H)s; och 6,8-8,2 (4H)m. 2,06 (ams 2,50 <6H>s; 2,43 BIOS; 5,10 om; 2,66 amd; 'maa-www cam; och 7,v6-7,9a (and.NMR (δ ', CDCl 3): 2.06 (3H) δ; 2.33 (6 H) s; 2.46 (2 H) d; 2.73 (3H) s and 7.1-8.2 (4H) m. 7804080-5 Example 7 The procedure described in Example 5 was repeated using suitable starting materials, namely sulfonyl chloride and 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin. The following compounds were obtained: [bd NH (δ, CDCl 3) 2.03 (5H) S; 2.50 (6H) S; 2.66 (2 H) d; 5.06 (3H) s; 5.85 (5 H) s; and 6.8-8.2 (4H) m. '5 H3 ° ¿<:::> _ 2.05 (5H) S; 2.35 (6H) S; 2.66 (2 H) d; 5.06 (5n) s; and 7.3-8.0 (4H) m. 2.08 (§H) S; 2.30 (6H) S; 2.66 (2 H) d; 2.85 (3 H) s; 4.05 (3H) s; and 6.8-8.2 (4H) m. 2.06 (ams 2.50 <6H> s; 2.43 BIOS; 5.10 om; 2.66 amd; 'maa-www cam; och 7, v6-7.9a (and.

Exemgel 7 11-acetyl-4"-deoxi-4"-fenylsulfonylamino-oleandomycin.Example 7 7-Acetyl-4 "-deoxy-4" -phenylsulfonylamino-oleandomycin.

Till en lösning av 2,91 g (4,0 mmol) 11-acetyl-4"-deoxi- -4"-amino-oleandomycin och 424 mg (4,2 mmol) trietylamin i 30 ml metylenklorid, vilken lösning kylts i ett isbad, sattes 722 mg (4,1 mmol) bensensulfonylklorid. Efter 10 minuter avlägsnades isbadet och reaktionsblandningen om- rördes hela natten vid rumstemperaturen. Reaktionsbland- 10 15 20 25 30 35 78Û4Û8Û'5 16 ningen hälldes i 50 ml vatten och den organiska fasen tvättades med en mättad koksaltlösning och torkades över natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades och man erhöll råprodukten, som underkastades ytterligare rening genom kromatografering på 160 g kiseldioxidgel med användning av aceton som elueringsmedel. Fraktionerna 61-93 (om var- dera 10 ml) som innehöll den rena produkten (fastställt genom tunnskiktskromatografering) kombinerades och in- dunstades till torrhet under reducerat tryck, varigenom man erhöll 1,5 g av den önskade produkten.To a solution of 2.91 g (4.0 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxy--4" -amino-oleandomycin and 424 mg (4.2 mmol) of triethylamine in 30 ml of methylene chloride, which solution is cooled in a ice bath, 722 mg (4.1 mmol) of benzenesulfonyl chloride were added. After 10 minutes, the ice bath was removed and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into 50 ml of water and the organic phase was washed with a saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed to give the crude product, which was further purified by chromatography on 160 g of silica gel using acetone as eluent. Fractions 61-93 (about 10 ml each) containing the pure product (determined by thin layer chromatography) were combined and evaporated to dryness under reduced pressure to give 1.5 g of the desired product.

NMR (S, cnc13); 2,06 mms; 2,30 (ems; 2,63 amd; 3,06 mms; och 7,3-s,2 (smm.NMR (δ, cnc13); 2.06 mms; 2.30 (ems; 2.63 amd; 3.06 mms; and 7.3-s, 2 (m.m.).

Pâ samma sätt som enligt förevarande exempel framställdes med användning av lämpliga utgângsmaterial följande före- ningar: 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(2-naftylsulfonylamino)oleandomycin NMR (5, CDCl3): 2,03 (3H)s; 2,26 (6H)s; 2,65 (2H)d; 2,96 (3H); och 7,4-8,6 (7H)m; och 11-acetyl-4"-deoxi~4"-bensylsulfonylamino-oleandomycin NMR (6, cnc13)= 2,oo ams; 2,30 mms; 2,63 (2ma; 3,46 (3H)s; 4,33 (2H)s; och 7,36 (5H)s.In the same manner as in the present example, the following compounds were prepared using suitable starting materials: 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-naphthylsulfonylamino) oleandomycin NMR (δ, CDCl 3): 2.03 (3H) s ; 2.26 (6 H) s; 2.65 (2 H) d; 2.96 (3 H); and 7.4-8.6 (7H) m; and 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -benzylsulfonylamino-oleandomycin NMR (δ, cnc13) = 2.0 cms; 2.30 mms; 2.63 (2ma; 3.46 (3H) s; 4.33 (2H) s; and 7.36 (5H) s.

Exemgel 8 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(p-bensyloxikarbonylfenylsulfonyl- amino)oleandomycin. En lösning av 2,55 g (3,5 mmol) 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin, 1,12 g (3,6 mmol) p-bensyloxikarbonylfenylsulfonylklorid och 379 mg (3,75 mmol) trietylamin i 25 ml metylenklorid omrördes vid rumstemperaturen hela natten. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden triturerades med 10 ml aceton. De fasta beståndsdelarna avfiltrerades och filtratet kroma- tograferades på 280 ml kiseldioxidgel med användning av 10 15 20 25 30 35 H 7804080-5 aceton som elueringsmedel och eluatet uppdelades i frak- tioner om vardera 10 ml. Fraktionerna 90-203, som enligt tunnskiktskromatografering innehöll den största delen av den rena produkten, kombinerades och indunstades under reducerat tryck, varigenom man erhöll 1,25 g av den önska- de produkten.Example 8 8-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-benzyloxycarbonylphenylsulfonylamino) oleandomycin. A solution of 2.55 g (3.5 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino- oleandomycin, 1.12 g (3.6 mmol) of p-benzyloxycarbonylphenylsulfonyl chloride and 379 mg (3.75 mmol) of triethylamine in 25 ml of methylene chloride were stirred at room temperature overnight The solvent was removed in vacuo and the residue triturated with 10 ml of acetone. was filtered off and the filtrate was chromatographed on 280 ml of silica gel using acetone as eluent and the eluate was divided into fractions of 10 ml each. Fractions 90-203, which according to thin layer chromatography contained the major part of the pure product, combined and evaporated under reduced pressure to give 1.25 g of the desired product.

NMR (6, cDc13)= 2,04 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,01 (3H)s; 5,40 (2n)s; 7,50 (5H)s; och 8,03-8,53 (4H)m.NMR (δ, cDc13) = 2.04 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.66 (2 H) d; 3.01 (3H) s; 5.40 (2n) s; 7.50 (5 H) s; and 8.03-8.53 (4H) m.

Exemgel 9 Det i exempel 8 beskrivna förfarandet upprepades med an- vändning av lämpliga utgångsmaterial, nämligen sulfonyl- klorid och 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin och man erhöll följande föreningar: Hmm (6, cnclâ) 2,06 (5H)s; 2,50 (6H)s; 2,66 (2H)d; 5.05 (5H>s; 5,96 (5H)S; 0°h 7,5-9,0 0'C (4H)m. Û., 2,05 (5H)S; 2,50 (6H)S; 2.65 (2H)d; 3901 (5H)5§ 7s46 (5H)s§ och 7,55-8,70 (4H)m. 10 1í 20 25 30 35 73Û4Û8Û'5 m 2,06 (5H)s; 2,50 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 (5H)s; 4,0 (5H)S; och 7,8-8,4 (4H)m. I 2,10 (5H)s; 2,50 (6H)S; 2,70 (2H)d; I 5,0 (5H)s; och 4,10 (5H)s.Example 9 The procedure described in Example 8 was repeated using suitable starting materials, namely sulfonyl chloride and 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin to give the following compounds: Hmm (6, cnclâ) 2 , 06 (5H) s; 2.50 (6 H) s; 2.66 (2 H) d; 5.05 (5H> s; 5.96 (5H) S; 0 ° h 7.5-9.0 ° C (4H) m. ; 2.65 (2H) d; 3901 (5H) 5§ 7s46 (5H) s§ and 7.55-8.70 (4H) m. 10 1í 20 25 30 35 73Û4Û8Û'5 m 2.06 (5H) s; 2.50 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.06 (5H) s; 4.0 (5H) s; and 7.8-8.4 (4H) m. 5H) s; 2.50 (6H) s; 2.70 (2H) d;

Exemgel 10 11-acetyl-4"~deoxi-4"-(p-karboxifenylsulfonylamino)oleando- mycin. palladium på träkol) i 40 ml etylacetat innehållande 800 mg 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(p-bensyloxikarbonylfenylsulfo- En suspension av 400 mg av en katalysator (10 % nylamino)oleandomycin skakades i väteatmosfär vid ett be- gynnelsetryck av 345 kPa vid rumstemperaturen i 2 timmar.Example 10 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-carboxyphenylsulfonylamino) oleandomycin. palladium on charcoal) in 40 ml of ethyl acetate containing 800 mg of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-benzyloxycarbonylphenylsulpho- A suspension of 400 mg of a catalyst (10% nylamino) oleandomycin was shaken in a hydrogen atmosphere at an initial pressure of 345 kPa at room temperature for 2 hours.

Ytterligare 250 mg katalysator tillsattes och reaktionen fortsattes i 2 timmar. Den förbrukade katalysatorn avfilt- rerades och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, varigenom man erhöll 450 mg av den önskade produkten.An additional 250 mg of catalyst was added and the reaction was continued for 2 hours. The spent catalyst was filtered off and the solvent was removed in vacuo to give 450 mg of the desired product.

Nm (6, cnc15)= 2,06 (5H)s; 2,66 (6H)s; 2,68 (2H)d; 5,50 (5H)s; och 7,5-6,4 (4H)m- Exemgel 11 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(o-nitrofenylsulfonylamino)oleando- mycin. oleandomycin, 1,5 g (7,0 mmol) o-nitrobensensulfonylklorid och 0,98 ml trietylamin kombinerades i 50 ml metylenklorid och det hela omrördes vid rumstemperaturen i 48 timmar.Nm (6, cnc15) = 2.06 (5H) s; 2.66 (6 H) s; 2.68 (2 H) d; 5.50 (5 H) s; and 7.5-6.4 (4H) m-Exemgel 11 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (o-nitrophenylsulfonylamino) oleandomycin. oleandomycin, 1.5 g (7.0 mmol) of o-nitrobenzenesulfonyl chloride and 0.98 ml of triethylamine were combined in 50 ml of methylene chloride and the whole was stirred at room temperature for 48 hours.

Reaktionsblandningen hälldes snabbt i en lika stor volym vatten, den organiska fasen tvättades med mättad koksalt- Fem gram (6,8 mmol) 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino- lösning och torkades över natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och man erhöll råpro- 10 15 20 25 30 35 19 78Û4Û8Û"5 dukten i form av ett skum. Denna renades genom kromato- grafering på 140 g kiseldioxidgel i en kolonn med dia- meter 3 cm och med användning av aceton som eluerings- medel. Fraktionerna 20-30 om vardera 50 ml uppsamlades, kombinerades och indunstades till torrhet, varigenom man erhöll 3,4 g av den önskade föreningen.The reaction mixture was quickly poured into an equal volume of water, the organic phase was washed with saturated brine- Five grams (6.8 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino- solution and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give the crude product in the form of a foam. This was purified by chromatography on 140 g of silica gel in a column 3 cm in diameter and using The fractions 20-30 of 50 ml each were collected, combined and evaporated to dryness to give 3.4 g of the desired compound.

NHR (b, cnclšk 2,10 (5105, 2,35 (sms, 4,56 (and, 2,90 (ams, och 7,4-a,4 (Luna.NHR (b, bnclc. 2.10 (5105, 2.35), sms, 4.56 (and, 2.90 (ams, and 7.4-a, 4) (Luna).

Vid tillämpning av det ovan beskrivna förfarandet och användning av lämpliga utgângsmaterial erhölls följande föreningar: 11-acety1-4"-deoxi-4"-(m-nitrofenylsulfonylamino)oleando- mxcin NHR (6, CDCl3): 2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 5,06 (5H)s; och 7,4-9,0 (4H)m och 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(p-nitrofenylsulfonylamino)oleando- mycin NM (6, CDC15): 2,10 (5H)s; 2,55 (6H)s; 2,68 (2H)d; 3,06 (5H)s; och 8,0-8,6 (4H)m.Using the procedure described above and using appropriate starting materials, the following compounds were obtained: 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (m-nitrophenylsulfonylamino) oleandomycin NHR (6, CDCl 3): 2.06 (3H) s ; 2.30 (6H) s; 2.66 (2 H) d; 5.06 (5H) s; and 7.4-9.0 (4H) m and 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-nitrophenylsulfonylamino) oleandomycin NM (6, CDCl 3): 2.10 (5H) s; 2.55 (6 H) s; 2.68 (2 H) d; 3.06 (5H) s; and 8.0-8.6 (4H) m.

Exemgel 12 11-acetyl-4"-deoxi-4“-(p-hydroxifenylsulfonylamino)oleando- mygin. En lösning av 2,55 g (3,5 mmol) 11-acetyl-4"-deoxi- -4"-amino-oleandomycin, 701 mg (3,65 mmol) p-hydroxifenyl- sulfonylklorid och 51,8 Pl trietylamin i 25 ml metylenklo- rid omrördes vid rumstemperaturen i 48 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades i vakuum och återstoden behandlades med 10 ml aceton. Olösliga beståndsdelar avfiltrerades och filt- ratet kromatograferades på 200 g kiseldioxidgel med använd- ning av aceton som elueringsmedel. Fraktionerna 116-175, som enligt tunnskiktskromatografering innehöll den rena 10 15 20 25 30 35 7804080-5 w produkten, kombinerades och indunstades till torrhet under reducerat tryck och man erhöll 550 mg av den önska- de produkten.Example 12 12-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-hydroxyphenylsulfonylamino) oleandomygine. A solution of 2.55 g (3.5 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxy--4" -amino -oleandomycin, 701 mg (3.65 mmol) of p-hydroxyphenylsulfonyl chloride and 51.8 μl of triethylamine in 25 ml of methylene chloride were stirred at room temperature for 48 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was treated with 10 ml of acetone. components were filtered off and the filtrate was chromatographed on 200 g of silica gel using acetone as eluent, and fractions 116-175, which according to thin layer chromatography contained the pure product, were combined and evaporated to dryness under reduced pressure. pressure and 550 mg of the desired product were obtained.

NHR (ö, cDc15)= 2,0 ams; 2,55 (6H)S; 2,68 (2H)d; 5,06 ams; och 6,6-s,o (4H)m- Exemgel 13 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(m-karboxamidofenylsulfonylamino)- oleandomycin. Till 20 ml metylenklorid innehållande 2,91 g (4,0 mmol) 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleando- mycin och 434 mg (4,2nmwl) trietylamin sattes 898 mg (4,1 mmol) m-karboxamidofenylsulfonylklorid och den så erhållna reaktionsblandningen omrördes i 48 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden behand- lades med 25 ml aceton. Trietylamin-hydrokloriden avfilt- rerades och filtratet kromatograferades på 160 g kisel- dioxidgel. Fraktioner om vardera 50 ml uppsamlades och undersöktes medelst tunnskiktskromatografering för be- stämning av produktens renhet. Fraktionerna 66-93 kombi- nerades och indunstades under reducerat tryck och man er- höll 800 mg av den önskade produkten.NHR (δ, cDc15) = 2.0 ams; 2.55 (6H) S; 2.68 (2 H) d; 5.06 ams; and 6,6-s, o (4H) m-Exemgel 13 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (m-carboxamidophenylsulfonylamino) -oleandomycin. To 20 ml of methylene chloride containing 2.91 g (4.0 mmol) 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and 434 mg (4.2 mmol) of triethylamine were added 898 mg (4.1 mmol) of m-carboxamidophenylsulfonyl chloride and the reaction mixture thus obtained was stirred for 48 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was treated with 25 ml of acetone, the triethylamine hydrochloride was filtered off and the filtrate was chromatographed on 160 g of silica gel, fractions of 50 ml each being collected and examined by thin layer chromatography to determine the purity of the product. -93 was combined and evaporated under reduced pressure to give 800 mg of the desired product.

NHR (Ö, CDCl5): 2,06 (§H)s; 2,33 (6H)s; 2,70 (2H)s; 5,10 (šïflsä Och 7.443,0 (419111- Exemgel 14 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(p-cyanofenylsulïonylamino)-oleando- mygin. En lösning av 2,55 g (3,5 mmol) 11-acetyl-4"-deoxi- -4"-amino-oleandomycin, 734 mg (3,65 mmol) p-cyanofenyl- sulfonylklorid och 518 pl (3,75 mmol) trietylamin i 25 ml metylenklorid omrördes vid rumstemperaturen hela natten.NHR (δ, CDCl 5): 2.06 (§H) s; 2.33 (6 H) s; 2.70 (2 H) s; 5.10 (see and 7.443.0 (419111- Example 14 14-acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-cyanophenylsulionylamino) -oleandomygine. A solution of 2.55 g (3.5 mmol) 11 -acetyl-4 "-deoxy--4" -amino-oleandomycin, 734 mg (3.65 mmol) of p-cyanophenylsulfonyl chloride and 518 μl (3.75 mmol) of triethylamine in 25 ml of methylene chloride were stirred at room temperature overnight.

Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden behand- lades med 10 ml aceton. Olösliga beståndsdelar avfiltrera- des och filtratet kromatograferades på 120 g kiseldioxid- gel med användning av aceton som elueringsmedel och upp- samling av fraktioner om vardera 10 ml. Fraktionerna 47-83 10 15 20 25 30 35 21 7804080-5 kombinerades och indunstades under reducerat tryck och man erhöll 281 mg av den önskade produkten.The solvent was removed in vacuo and the residue was treated with 10 ml of acetone. Insoluble components were filtered off and the filtrate was chromatographed on 120 g of silica gel using acetone as eluent and collecting 10 ml fractions each. Fractions 47-83 were combined and evaporated under reduced pressure to give 281 mg of the desired product.

NM (6, CDC15>= 2,10 (5H)s; 2,56 (eH)s; 2,71 (2H)d; 5,06 (5H)s; och 7,7-8,4 (4H)m.NM (δ, CDCl 3> = 2.10 (5H) s; 2.56 (eH) s; 2.71 (2H) d; 5.06 (5H) s; and 7.7-8.4 (4H) m.

Exempel 15 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(p-trifluormetylfenylsulfonylamino)- oleandomxcin. Till en lösning av 2,55 g (3,5 mmol) 11- -acetyl-4"-deoxir4"-amino-oleandomycin och 518 pl (3,75 mmol) trietylamin i 25 ml metylenklorid sattes 891 mg (3,65 mmol) p-trifluormetylfenylsulfonylklorid och den så erhållna reaktionsblandningen omrördes i 18 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och återsto- den triturerades med 15 ml aceton. De fasta beståndsdelarna avfiltrerades och filtratet kromatograferades över kisel- dioxidgel, varigenom man erhöll 287 mg av den önskade pro- dukten.Example 15 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-trifluoromethylphenylsulfonylamino) - oleandomoxin. To a solution of 2.55 g (3.5 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxyir4" -amino-oleandomycin and 518 μl (3.75 mmol) of triethylamine in 25 ml of methylene chloride were added 891 mg (3.65 mmol) of p-trifluoromethylphenylsulfonyl chloride and the reaction mixture thus obtained was stirred for 18 hours, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was triturated with The solids were filtered off and the filtrate was chromatographed on silica gel to give 287 mg of the desired product.

NNE (Ö, CDC15): 2,03 (5H>S; 2,51 (6H)S; 2,65 (2H)d; 5,40 (5H)s; och 7,15-8,5 (4H)m.NNE (δ, CDCl 3): 2.03 (5H> S; 2.51 (6H) S; 2.65 (2H) d; 5.40 (5H) s; and 7.15-8.5 (4H) m.

Exempel 16 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(2,2,2-trifluoretylsulfonylamino)- oleandomycin. En lösning av 2,55 g (3,5 mmol) 11-acetyl- -4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin, 666 mg (3,65 mmol) 2,2,2- -trifluoretylsulfonylklorid och 379 mg (3,75 mmol) trietyl- amin i 25 ml metylenklorid omrördes i 30 timmar vid rums- temperaturen. Ytterligare 333 mg sulfonylklorid och 270 pl trietylamin tillsattes och omrörningen fortsattes i 4 tim- mar. Lösningsmedlet avlägsnades därefter i vakuum och åter- stoden behandlades med 20 ml aceton. De fasta beståndsde- larna avfiltrerades och filtratet kromatograferades på 110 mg kiseldioxidgel med användning av aceton som eluerings- medel och uppdelning av eluatet i fraktioner om vardera 10 ml. Fraktionerna 50-80 kombinerades och indunstades och man erhöll 385 mg av den önskade produkten. 10 15 20 25 30 35 78Û4Û8Û-5 22 mmm (6, cDc15)= 2,06 (3H)§; 2,26 (6H)s; 2,60 (2H)d; Och 3,36 (5H)S- Vid tillämpning av det ovan beskrivna förfarandet och an- vändning av 11-propionyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin i stället för 11-acetylestern erhölls 11-propionyl-4"-deoxi- -4"-(2,2,2-trifluoretylsulfonylamino)oleandomycin.Example 16 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (2,2,2-trifluoroethylsulfonylamino) -oleandomycin. A solution of 2.55 g (3.5 mmol) of 11-acetyl--4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 666 mg (3.65 mmol) of 2,2,2-trifluoroethylsulfonyl chloride and 379 mg ( 3.75 mmol) of triethylamine in 25 ml of methylene chloride were stirred for 30 hours at room temperature. An additional 333 mg of sulfonyl chloride and 270 μl of triethylamine were added and stirring was continued for 4 hours. The solvent was then removed in vacuo and the residue treated with 20 ml of acetone. The solids were filtered off and the filtrate was chromatographed on 110 mg of silica gel using acetone as eluent and dividing the eluate into 10 ml fractions each. Fractions 50-80 were combined and evaporated to give 385 mg of the desired product. 10 15 20 25 30 35 78Û4Û8Û-5 22 mmm (6, cDc15) = 2.06 (3H) §; 2.26 (6 H) s; 2.60 (2 H) d; And 3.36 (5H) 5 - Using the procedure described above and using 11-propionyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin instead of the 11-acetyl ester, 11-propionyl-4 "- deoxy--4 "- (2,2,2-trifluoroethylsulfonylamino) oleandomycin.

Exempel 17 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(metylsulfonylamino)oleandomycin.Example 17 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (methylsulfonylamino) oleandomycin.

En lösning av 2,91 g (4,0 mmol) 11-acetyl-4"-deoxi-4"- -amino-oleandomycin, 467 mg (4,1 mmol) metylsulfonylklorid och 424 mg (4,2 mmol) trietylamin i 25 ml metylenklorid om- rördes vid rumstemperaturen hela natten. Lösningsmedlet av- lägsnades under reducerat tryck och återstoden behandlades med 20 ml aceton. Trietylamin-hydrokloriden avfiltrerades och filtratet innehållande produkten kromatograferades på 180 g kiseldioxidgel med användning av aceton som lösnings- medel och uppdelning av eluatet i fraktioner om vardera 6 ml. Fraktionerna 67-133 kombinerades och indunstades i vakuum och man erhöll 1,2 g av den önskade produkten.A solution of 2.91 g (4.0 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 467 mg (4.1 mmol) of methylsulfonyl chloride and 424 mg (4.2 mmol) of triethylamine in 25 ml of methylene chloride was stirred at room temperature overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was treated with 20 ml of acetone. The triethylamine hydrochloride was filtered off and the filtrate containing the product was chromatographed on 180 g of silica gel using acetone as solvent and dividing the eluate into 6 ml fractions each. Fractions 67-133 were combined and evaporated in vacuo to give 1.2 g of the desired product.

NHR (6, cDc15)= 2,06 (5H)s; 2,28 (6H)s; 3,06 (5H)s; 2,61 (2H)d; och 8,40 (5H)s.NHR (δ, cDc15) = 2.06 (5H) s; 2.28 (6 H) s; 3.06 (5H) s; 2.61 (2 H) d; and 8.40 (5H) s.

Exempel 18 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(3,4-diklorfenylsulfonylamino)- oleandomxcin. 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin (2,9 g, 4,0 mmol), 1,0 g (4,1 mmol) 3,4-diklorfenylsulfo- nylklorid och 0,57 ml (4,2 mmol) trietylamin kombinerades i 30 ml metylenklorid och den så erhållna lösningen omrör- des vid rumstemperaturen i 18 timmar. Reaktionsblandningen hälldes snabbt i 50 ml vatten och den organiska fasen tvät- tades med en mättad koksaltlösning och torkades över natri- umsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden kromatograferades på 150 g kiseldioxidgel med användning av aceton som elueringsmedel. Fraktionerna innehållande pro- 10 15 20 25 30 35 23 7804080-5 dukten (fastställt genom tunnskiktskromatografering) kom- binerades och indunstades till torrhet, varigenom man er- höll 1,3 g av den önskade produkten.Example 18 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (3,4-dichlorophenylsulfonylamino) -oleandomoxine. 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin (2.9 g, 4.0 mmol), 1.0 g (4.1 mmol) of 3,4-dichlorophenylsulfonyl chloride and 0.57 ml ( 4.2 mmol) of triethylamine were combined in 30 ml of methylene chloride and the solution thus obtained was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was quickly poured into 50 ml of water and the organic phase was washed with a saturated brine solution and dried over sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on 150 g of silica gel using acetone as eluent. The fractions containing the product (determined by thin layer chromatography) were combined and evaporated to dryness to give 1.3 g of the desired product.

IÜIï(ö, CDC15): 2,0 (šH)s; 2,50 ( H)s; 2,60 (2H)d; 5,06 (3H)s; och 7,2-8,1 (5H)m.IÜIï (ö, CDCl 3): 2.0 (H) s; 2.50 (H) s; 2.60 (2 H) d; 5.06 (3H) s; and 7.2-8.1 (5H) m.

Exemgel 19 Det i exempel 18 beskrivna förfarandet upprepades med an- vändning av lämpliga utgångsmaterial för syntetisering av följande föreningar: R NHR (5, CDC15) cl 2,0 (5H)s; 2,36 (6H)s; 2,70 (2H)d; 5155 ÜIÛS; 0011 'hå-gå (ämm- Cl n :nn (e, cDc1,) _ ¿ 1 _,1o (5n)s; 2,51 (cx)s; 2,66 (3u)a; cl ,;O (5H)s; och 7,2-3,H (šH)m.Example Gel 19 The procedure described in Example 18 was repeated using appropriate starting materials to synthesize the following compounds: R NHR (5, CDCl 3) cl 2.0 (5H) s; 2.36 (6 H) s; 2.70 (2 H) d; 5155 ÜIÛS; 0011 'hå-gå (ämm- Cl n: nn (e, cDc1,) _ ¿1 _, 1o (5n) s; 2,51 (cx) s; 2,66 (3u) a; cl,; O ( 5H) s; and 7.2-3, H (šH) m.

CH3 - 2,05 (5K)s; 2,50 (uï)s; 2,60 (5H)s; _ cl 3,10 (5u)s; och 7,1-9,1 (3n)n*. 10 15 20 25 30 35 oleandomycín. 7804080-5 24 CPQ- 2=06 (BIOS, 2,55 (ezfls, 2,70 (2:1)d; . - 5,15 (5H)s; och 7,4-8,6 (BI-Ehn, NO 2 NO 2 _ Cl-*Ö- 2,06 ÖÉÛS; 2,40 (6Eí)s; 2,66 (2H)d; 5,25 (5H)s; Qçb 725,6 gmmï N02 “mf-Ö 2~06 (5105, 2,55 (ei-In, 2,65 (and, 2181 (5H)Sš 5,55 (5H)s; och 7,0-8,2 . (5H)m*.CH3 - 2.05 (5K) s; 2.50 (uï) s; 2.60 (5 H) s; _ cl 3.10 (5h) s; and 7.1-9.1 (3n) n *. Oleandomycin. 7804080-5 24 CPQ-2 = 06 (BIOS, 2.55 (ez fls, 2.70 (2: 1) d; - 5.15 (5H) s; and 7.4-8.6 (BI-Ehn , NO 2 NO 2 _ Cl- * Ö- 2.06 ÖÉÛS; 2.40 (6Eí) s; 2.66 (2H) d; 5.25 (5H) s; Qçb 725.6 gmmï N02 “mf-Ö 2 - 06 (5105, 2.55 (ei-In, 2.65 (and, 2181 (5H) Ss 5.55 (5H) s; and 7.0-8.2. (5H) m *.

NO 2 . °z”'®~ ÄGG ÜHJS; 2,56 <6I~I)s; och s,4-9,o C 5H)m*. "" 11:12; DrLso/cnclš Exempel 20 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(2,3,4-triklorfenylsulfonylamino)- En lösning av 2,9 g (4,0 mmol) 11-acetyl- -4"-deoxi-4“-amino-oleandomycin, 1,15 g (4,1 mmol) 2,3,4- triklorfenylsulfonylklorid och 0,57 ml (4,2 mmol) trietyl- amin i 30 ml metylenklorid omrördes vid rumstemperaturen i 18 timmar. Den organiska fasen tvättades med vatten (1 x 50 ml) och en mättad koksaltlösning (1 x 50 ml) och torka- des därefter över natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsna- des i vakuum och återstoden kromatograferades på ett 50 g kiseldioxidgel med användning av aceton som lösningsmedel och uppdelning av eluatet i fraktioner om vardera 7 ml.NO 2. ° z ”'® ~ ÄGG ÜHJS; 2.56 <6I ~ I) s; and s, 4-9, C 5 H) m *. "" 11:12; Dr-50 / Cyclic Example 20 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (2,3,4-trichlorophenylsulfonylamino) - A solution of 2.9 g (4.0 mmol) of 11-acetyl--4 "-deoxy- 4 - Amino-oleandomycin, 1.15 g (4.1 mmol) of 2,3,4-trichlorophenylsulfonyl chloride and 0.57 ml (4.2 mmol) of triethylamine in 30 ml of methylene chloride were stirred at room temperature for 18 hours. The organic phase was washed with water (1 x 50 ml) and a saturated brine (1 x 50 ml) and then dried over sodium sulphate, the solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on a 50 g silica gel using acetone as solvent and division of the eluate into fractions of 7 ml each.

Fraktionerna 60-100 kombinerades och koncentrerades, vari- genom man erhöll 800 mg av den önskade produkten. mm (ö, cncl )= 2,06 (5H)s; 2,55 (6H)S; 2,65 (2H)d; 5,2 0105; och 7,2-a,2 (2101:1- 10 15 20 25 30 35 25 7804080-5 Vid tillämpning av det ovan beskrivna förfarandet och an- vändning av lämpliga reaktionskomponenter som utgångsma- terial syntetiserades följande föreningar: 11-acetyl-4"- deoxi-4"-(3,4,5-triklorfenylsulfonylamino)oleandomycin; 11-propionyl-4"-deoxi-4"-(2,4,6-triklorfenylsulfonylamino)- oleandomycin; och 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(2,3,5-triklor- fenylsulfonylamino)oleandomycin.Fractions 60-100 were combined and concentrated to give 800 mg of the desired product. mm (δ, cncl) = 2.06 (5H) s; 2.55 (6H) S; 2.65 (2 H) d; 5.2 0105; and 7,2-a, 2 (2101: 1- 10 15 20 25 30 35 25 7804080-5 Using the procedure described above and using suitable reactants as starting material, the following compounds were synthesized: 11-acetyl-4 "- deoxy-4" - (3,4,5-trichlorophenylsulfonylamino) oleandomycin; 11-propionyl-4 "-deoxy-4" - (2,4,6-trichlorophenylsulfonylamino) -oleandomycin; and 11-acetyl-4 "- deoxy-4 "- (2,3,5-trichlorophenylsulfonylamino) oleandomycin.

Exempel 21 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(2-hydroxi-3,5-diklorfeny1sulfonyl- amino)oleandomycin. det upprepades med användning som utgângsmaterial av 2,55 g (3,5 mmol) 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin, 954 mg (3,65 mmol) 2-hydroxi-3,5-diklorfenylsulfonylklorid och 518 pl (3,75 mmol) trietylamin i 25 ml metylenklorid, vari- genom man efter kromatografering på 220 g kiseldioxidgel Det i exempel 20 beskrivna förfaran- erhöll 483 mg av den önskade produkten.Example 21 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-hydroxy-3,5-dichlorophenylsulfonylamino) oleandomycin. it was repeated using as a starting material 2.55 g (3.5 mmol) of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 954 mg (3.65 mmol) of 2-hydroxy-3,5-dichlorophenylsulfonyl chloride and 518 μl (3.75 mmol) of triethylamine in 25 ml of methylene chloride, whereby after chromatography on 220 g of silica gel, the procedure described in Example 20 obtained 483 mg of the desired product.

NHR (Ö, CDC15/DHS0): 2,05 (§H)s; 2,50 (GH)S; 5,05 (§H)S; och 7,2-7,8 (2H)m.NHR (δ, CDCl 3 / DHSO): 2.05 (§H) s; 2.50 (GH) S; 5.05 (§H) S; and 7.2 - 7.8 (2H) m.

Exempel 22 11-acetyl-4"-deoxi-4“-(3-amino-4-klorfenylsulfonylamino)- oleandomycin. En suspension av 500 mg av en katalysator (10 % palladium på träkol) i 50 ml etylacetat innehållande 1,0 g 11-acetyl-4"-deoxi-4"-(3-nitro-4-klorfeny1-sulfonyl- amino)oleandomycin skakades i en väteatmosfär vid ett ur- sprungligt tryck av 345 kPa hela natten vid rumstemperatu- ren. Den förbrukade katalysatorn avfiltrerades och lösnings- medlet avlägsnades i vakuum. Återstoden (ett vitt skum) kro- matograferades på 160 g kiseldioxidgel med användning av aceton som elueringsmedel och uppdelning av eluatet i frak- tioner om vardera 50 ml. Fraktionerna innehållande produk- ten kombinerades och indunstades under reducerat tryck, varigenom man erhöll 450 mg av det önskade materialet. 10 15 20 25 30 35 7804080-5 26 NHR (Ö, CDC15): 2,05 (5H)S; 2,55 (6H)S; 2,66 (2H)d; 5,16 (5H)s; och 7,2-8,0 (5H)m.Example 22 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (3-amino-4-chlorophenylsulfonylamino) -oleandomycin. A suspension of 500 mg of a catalyst (10% palladium on charcoal) in 50 ml of ethyl acetate containing 1.0 g 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (3-nitro-4-chlorophenyl-sulfonylamino) oleandomycin was shaken in a hydrogen atmosphere at an initial pressure of 345 kPa overnight at room temperature. The spent catalyst was filtered off. and the solvent was removed in vacuo The residue (a white foam) was chromatographed on 160 g of silica gel using acetone as eluent and dividing the eluate into 50 ml fractions. The fractions containing the product were combined and evaporated under reduced pressure. pressure to give 450 mg of the desired material NHR (δ, CDCl 3): 2.05 (5H) S; 2.55 (6H) S; 2.66 (2H) ) d; 5.16 (5H) s; and 7.2-8.0 (5H) m.

På samma sätt med användning av lämplig nitroförening enligt exempel 11 framställdes: 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(m-aminofenylsulfonylamino)oleando- mxcin NM (6, CDQl5): 2,05 (5H)s; 2,50 (6H)s; 2,65 (2H)d; 5,10 (5H)s; och 7,0-7,8 (4H)m och 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(p-aminofenylsulfonylamino)oleando- mycin NHR (6, CDCl5)= 2,06 (5H)s; 2,51 (sH)s; 5,02 (5H)s; och 6,4-7,8 (4H)dd.In the same manner using the appropriate nitro compound of Example 11 there were prepared: 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (m-aminophenylsulfonylamino) oleandomycin NM (6, CDQ15): 2.05 (5H) s; 2, 50 (6H) s; 2.65 (2H) d; 5.10 (5H) s; and 7.0-7.8 (4H) m and 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (p- aminophenylsulfonylamino) oleandomycin NHR (δ, CDCl 5) = 2.06 (5H) s; 2.51 (sH) s; 5.02 (5H) s; and 6.4-7.8 (4H) dd.

Exempel 23 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(3-metyl-2-tienylsulfonylamino)- oleandomycin. Till 100 g (0,13 mol) 11-acetyl-4"-deoxi- -4"-amino-oleandomycin i 900 ml metylenklorid sattes 593 ml trietylamin och lösningen omrördes i 10 minuter. Där- efter tillsattes droppvis och under loppet av en timme 3-metyl-2-tienylsulfonylklorid (41,9 g; 0,213 mol) i 300 ml metylenklorid och reaktionsblandningen omröres vid rumstemperaturen i 48 timmar. Reaktionsblandningen sattes .till 2 liter vatten och den organiska fasen avskildes, tvättades först med vatten (2 x 250 ml) och därefter med en koksaltlösning (1 x 250 ml) varpå den torkades över natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden kromatograferades på en kolonn 105 x 6,5 cm innehållande 1,5 kg kiseldioxidgel. Produkten som eluera- des med aceton uppsamlades i 2,3 liters till 6 liters elu- atfraktioner. Fraktionerna kombinerades och lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck, varigenom man som åter- stod erhöll ett skum. Detta behandlades med dietyleter och man erhöll 66,4 g av den önskade produkten med en smält- punkt av 184-1es,s°c. 10 15 20 25 30 35 2, 7804080-5 Im (s, cDc1¿); 2,04 (5105, 2,u1 (sms, 2,4ß (äns, 2,62 (aznm, 1029195; ansa och 7,32 (210- Till 2 g av den ovan angivna fria basen i 15 ml etylace- tat sattes 0,12 ml fosforsyra och den så erhållna lösning- en omrördes vid rumstemperaturen. Efter 20 minuter började kristaller bildas och efter 2 timmar avfiltrerades dessa, tvättades med etylacetat och torkades och man erhöll 1,3 g 11-acety1-4"-deoxi-4"-(3-metyl-2-tienylsulfonylamino)olean- domycin-fosfat.Example 23 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (3-methyl-2-thienylsulfonylamino) -oleandomycin. To 100 g (0.13 mol) of 11-acetyl-4 "-deoxy--4" -amino- oleandomycin in 900 ml of methylene chloride, 593 ml of triethylamine were added and the solution was stirred for 10 minutes, then 3-methyl-2-thienylsulfonyl chloride (41.9 g; 0.213 mol) in 300 ml of methylene chloride were added dropwise over the course of one hour and the reaction mixture was stirred. at room temperature for 48 hours The reaction mixture was added to 2 liters of water and the organic phase was separated, washed first with water (2 x 250 ml) and then with brine (1 x 250 ml) then dried over sodium sulphate.The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on a 105 x 6.5 cm column containing 1.5 kg of silica gel, the product eluted with acetone was collected in 2.3 liters to 6 liters of eluate fractions, the fractions were combined and the solvent was removed under reduced pressure to which remained received a foam was treated with diethyl ether to give 66.4 g of the desired product, m.p. 184-1es, s ° c. 10 15 20 25 30 35 2, 7804080-5 Im (s, cDc1¿); 2.04 (5105, 2, u1 (sms, 2.4ß), 2.62 (aznm, 1029195; ansa and 7.32) 210- To 2 g of the above free base in 15 ml of ethyl acetate was added 0.12 ml of phosphoric acid and the solution thus obtained were stirred at room temperature. After 20 minutes crystals began to form and after 2 hours they were filtered off, washed with ethyl acetate and dried to give 1.3 g of 11-acetyl-4 "-deoxy. 4 "- (3-methyl-2-thienylsulfonylamino) oleanedomycin phosphate.

NHR (Ö, CD5OD): 2,01 (šH)s; 2,45 (5H)s; 2,56 (2H)m; 2,85 (6H)s; 5,0 (5H)s:s6,88 och 7,42 (EH).NHR (δ, CD 5 OD): 2.01 (δH) s; 2.45 (5 H) s; 2.56 (2 H) m; 2.85 (6 H) s; 5.0 (5H) s: s 6.88 and 7.42 (EH).

Exemgel 24 Det i exempel 23 beskrivna förfarandet upprepades med an- vändning av lämpliga utgångsmaterial, nämligen sulfonyl- klorid och 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin, för syntetisering av följande derivat: . SOZRI 10 15 20 25 30 35 7804080-5 3 il N I CH3 CH Exemgel 25 28 ::n:(a, cnclš) 2,03 3ä)S; 2,53 (CH)s; 2,56 (3H)S; 2,52 (2ï)m, 5,27 (5H)s; a,os øcn 5,92 (EEE) . 2,03 (§H)S; 2,55 (5II)S; 2,63 .Éflhfi 5,50 (5H)S; 5,?l (5H)S; 0,44-6,70 (lH)m och 7,lB-7,39 (BIDn. 2,05 (5H)Sš 2,25 (5H)s; 2,51 (6H)s; 2,61 (2H)m; 5,15 (5335, 7,07 (1H)m och 7,58 (1H)m. 3,06 (5H)S; 2,55 (5H)S; 2,65 (2H)m; 122 EÛS§6Ü50d1%45(3Ü- 2,08 (3H)s; 2,34 (6H)s; 2,54 (5H)s, 2,67 (2H)S; 5,25 (5H)S; 6,75 och ?A6(20- 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(5-karbometoxi-2-pyrryl-sulfonyl- amino)oleandom2cin.Example Gel 24 The procedure described in Example 23 was repeated using suitable starting materials, namely sulfonyl chloride and 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, to synthesize the following derivatives:. SOZRI 10 15 20 25 30 35 7804080-5 3 il N I CH3 CH Exemgel 25 28 :: n: (a, cnclš) 2,03 3ä) S; 2.53 (CH) s; 2.56 (3H) S; 2.52 (2H) m, 5.27 (5H) s; a, os øcn 5.92 (EEE). 2.03 (§H) S; 2.55 (5II) S; 2.63 .Eflh fi 5.50 (5H) S; 5.1 (5H) S; 0.44-6.70 (1H) m and 7.1B-7.39 (BIDn. 2.05 (5H) Ss 2.25 (5H) s; 2.51 (6H) s; 2.61 (2H) m, 5.15 (5335, 7.07 (1H) m and 7.58 (1H) m, 3.06 (5H) S; 2.55 (5H) S; 2.65 (2H) m; 122 EÛS§6Ü50d1% 45 (3Ü- 2.08 (3H) s; 2.34 (6H) s; 2.54 (5H) s, 2.67 (2H) S; 5.25 (5H) S; 6, 75 and α6 (20-11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (5-carbomethoxy-2-pyrryl-sulfonylamino) oleandomycin.

En lösning av 2,96 g (0,0041 mol) 11-acetyl-4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin och 0,62 ml trietylamin i 50 ml torr metylenklorid kyldes till isbads- temperatur och behandlades portionsvis med 1,0 g (0,0044 mol) 2-karbometoxi-5-pyrrylsulfonylklorid. Reaktionsbland- ningen omrördes, sedan dess temperatur tillåtits stiga till ett värde överensstämmande med rumstemperaturen, i 3,5 tim- mar, varpå den hälldes i 200 ml vatten. Vattenfasens pH in- justerades på 9,5 med en 1-normal vattenlösning av natrium- 10 15 20 25 30 35 29 7804080-5 hydroxid och metylenkloridfasen avskildes, tvättades, först med vatten och därefter med en mättad koksaltlös- ning och torkades över natriumsulfat. Genom avlägsnande av lösningsmedlet under reducerat tryck erhölls 3,8 9 av den råa produkten i form av ett vitt skum.A solution of 2.96 g (0.0041 mol) of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and 0.62 ml of triethylamine in 50 ml of dry methylene chloride was cooled to ice bath temperature and treated portionwise with 1 0 g (0.0044 mol) of 2-carbomethoxy-5-pyrrylsulfonyl chloride. The reaction mixture was stirred, after allowing its temperature to rise to a value corresponding to room temperature, for 3.5 hours, after which it was poured into 200 ml of water. The pH of the aqueous phase was adjusted to 9.5 with a 1-aqueous aqueous solution of sodium hydroxide and the methylene chloride phase was separated, washed, first with water and then with a saturated brine solution, and dried over sodium sulfate. . Removal of the solvent under reduced pressure gave 3.89 g of the crude product as a white foam.

Det så erhållna skummet kromatograferades därefter på en kiseldioxidgelkolonn 3,25 x 38 cm med användning av ace- ton som elueringsmedel. Fraktionerna 40-220 om vardera ungefär 10-12 ml uppsamlades och kombinerades. Genom av- lägsnande av eluatlösningsmedlet i vakuum erhölls 3,4 g av den önskade produkten i form av ett vitt skum.The foam thus obtained was then chromatographed on a 3.25 x 38 cm silica gel column using acetone as eluent. Fractions 40-220 of about 10-12 ml each were collected and combined. Removal of the eluate solvent in vacuo gave 3.4 g of the desired product as a white foam.

NM (6, CDCl5): 2,05 (5H)s; 2,58 (6H)s; 2,67 (2H)n; 5,25 (5H)s; 5,90 (3H)s; 7,20 (lH)m och 7,52 (1H)m- Exemgel 26 Det i exempel 25 beskrivna förfarandet upprepades med an- vändning av lämpliga utgångsmaterial, nämligen sulfonyl- klorid och 11-acetyl-4"-deoxi-4“-amino-oleandomycin för erhållande av följande analoger: “(°H3)2 10 15 20 25 30 35 7804080-5 30 111 :frn (a, cnclï) 2,09 (Z-Ins; 2,52 (cum em (_:z>~>, / \ 5,22 0105; 5,95 (šïfflsa 7.61 och CHBWQ 7,75 (211)- ÜBOZC 2,11 (5H)s; 2,54 (6H)s; 2,70 (2H)m; m 5,21» øïns; 5,94 tzfns; 8,06 och S . 8,23 (an). 2,08 (5H)s; 2,29 (6H)s; 2,67 (2H)s; 5,13 (5ïÛSš 5,94 (5H)S; 7,02 Och 7,20 (2H . ca3o2c _[/:\>l Exempel 27 4"-deoxi-4"-(p-klorfenylsulfonylamino)oleandomycin.NM (δ, CDCl 5): 2.05 (5H) s; 2.58 (6H) s; 2.67 (2 H) n; 5.25 (5 H) s; 5.90 (3 H) s; 7.20 (1H) m and 7.52 (1H) m - Example gel 26 The procedure described in Example 25 was repeated using suitable starting materials, namely sulfonyl chloride and 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - amino-oleandomycin to obtain the following analogs: “(° H3) 2 10 15 20 25 30 35 7804080-5 30 111: from (a, cnclï) 2.09 (Z-Ins; 2.52 (cum em (_: z> ~>, / \ 5.22 0105; 5.95 (figure 7.61 and CHBWQ 7.75 (211) - ÜBOZC 2.11 (5H) s; 2.54 (6H) s; 2.70 (2H) m; m, 5.21 (s); 5.94 (s); 8.06 and S, 8.23 (an), 2.08 (5H) s; 2.29 (6H) s; 2.67 (2H) s 5.13 (5H, 5S 5.94 (5H) S; 7.02 and 7.20 (2H, ca 3 O 2 C) [Example 1] 4 "-deoxy-4" - (p-chlorophenylsulfonylamino) oleandomycin.

En lösning av 3,0 g 4"-deoxi-4"-amino-oleandomycin, 865 mg p-klorfenylsulfonylklorid och 424 mg trietylamin i 25 ml metylenklorid omrördes vid rumstemperaturen hela natten.A solution of 3.0 g of 4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 865 mg of p-chlorophenylsulfonyl chloride and 424 mg of triethylamine in 25 ml of methylene chloride was stirred at room temperature overnight.

Lösningsmedlet avlâgsnades i vakuum och återstoden behand- lades med 20 ml aceton. Den olösliga trietylaminhydroklori- den avfiltrerades och filtratet kromatograferades på 180 g kiseldioxidgel med användning av aceton som elueringsmedel och uppdelning av eluatet i fraktioner om vardera 50 ml.The solvent was removed in vacuo and the residue was treated with 20 ml of acetone. The insoluble triethylamine hydrochloride was filtered off and the filtrate was chromatographed on 180 g of silica gel using acetone as eluent and dividing the eluate into 50 ml fractions each.

Fraktionerna 18-27 kombinerades och indunstades under re- ducerat tryck, varigenom man erhöll 1,10 g av den önskade produkten. _ NHR (Ö, CDCl5): 2,55 (6H); 2,83 (2H)d; 3,06 (5H)s; och 7,2-8;4 (4H)m.Fractions 18-27 were combined and evaporated under reduced pressure to give 1.10 g of the desired product. NHR (δ, CDCl 5): 2.55 (6H); 2.83 (2 H) d; 3.06 (5H) s; and 7.2-8; 4 (4H) m.

Exempel 28 4"-deoxi-4“-(p-toluensulfonylamino)oleandomyoin- Pâ sätt liknande det som beskrives i exempel 27 omrördes 10 15 20 25 30 35 M 78Û4Û8Û-5 vid rumstemperaturen hela natten 30 g (4,0 mmol) 4"-deoxi- -4"-amino-oleandomycin, 782 mg (4,1 mmol) p-toluensulfonyl- klorid och 424 mg (4,2 mmol) trietylamin i 25 ml metylen- klorid. Râprodukten upparbetades genom kromatografering på 180 g kiseldioxidgel och uppsamling av eluatfraktioner om vardera 10 ml. Fraktionerna 90-148 kombinerades och induns- tades till torrhet, varigenom man erhöll 1,4 g av den önska- de produkten. mm (6, anala» 2,35 (eH)s; 2,46 ams; 2,63 (2H)a; 5,10 (5H)s; och 7,10-8,0 (4H)m.Example 28 4 "-deoxy-4" - (p-toluenesulfonylamino) oleandomyoin- In a manner similar to that described in Example 27, 30 g (4.0 mmol) was stirred at room temperature overnight. "-deoxy--4" -amino-oleandomycin, 782 mg (4.1 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride and 424 mg (4.2 mmol) of triethylamine in 25 ml of methylene chloride. The crude product was worked up by chromatography on 180 g of silica gel and collecting 10 ml eluate fractions each. The fractions 90-148 were combined and evaporated to dryness to give 1.4 g of the desired product, mm (6, anal »2.35 (eH) s; 2 , 46 ams; 2.63 (2H) a; 5.10 (5H) s; and 7.10-8.0 (4H) m.

På liknande sätt framställdes 4"-deoxi-4“-(2-tienylsulfonyl- amino)oleandomycin.In a similar manner, 4 "-deoxy-4" - (2-thienylsulfonylamino) oleandomycin was prepared.

NN (S, CDCI ): 2,29 (6H)s; 2,88 (2H)m; 5,2 (5H)s; 5,6 (lH)m och 7,55 (5H)m.NN (S, CDCl 3): 2.29 (6H) s; 2.88 (2 H) m; 5.2 (5H) s; 5.6 (1H) m and 7.55 (5H) m.

Exemgel 29 11-acetyl-4“-deoxi-4“-(2-tienylsulfonylamino)oleandomycin- -hydroklorid. Till 8,7 g 11-acetyl-4"-deoxi-4“-(2-tienyl- sulfonylamino)oleandomycin i 50 ml torrt etylacetat sattes 10 ml av en 1-normal etylacetatlösning av HCl. Lösningen koncentrerades till torrhet i vakuum och det som åsterstod erhållna saltet (monohydroklorid) triturerades med eter och filtrerades.Example 29 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-thienylsulfonylamino) oleandomycin hydrochloride. To 8.7 g of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-thienylsulfonylamino) oleandomycin in 50 ml of dry ethyl acetate was added 10 ml of a 1-normal ethyl acetate solution of HCl. The solution was concentrated to dryness in vacuo and the the residue obtained the salt (monohydrochloride) was triturated with ether and filtered.

Exemgel 30 11~acetyl-4"-deoxi-4"-(2-tienylsulfonylamino)oleandomycin- -fosfat. Till en lösning av 15,0 g 11-acetyl-4"-deoxi-4"- -(2-tienylsulfonylamino)oleandomycin i 100 ml etylacetat sattes 1,0 ml fosforsyra. Den så erhållna suspensionen om- rördes i 4 timmar vid rumstemperaturen. De fasta bestånds- delarna avfiltrerades, tvättades med etylacetat och torka- des och man erhöll 12,5 g av det önskade saltet med en smältpunkt av 16800 (sönderdelning). 10 15 20 25 30 35 7804080-5 n På liknande sätt framställdes 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(3- metyl-2-tienylsulfonylamino)oleandomycin-fosfat, smält- punkt 184-18800 och 11-acetyl-4“-deoxi-4"-(p-klorfenyl- sulfonylamino)oleandomycin-fosfat, smältpunkt 204-205oC.Example 30 11-Acetyl 4 "-deoxy-4" - (2-thienylsulfonylamino) oleandomycin phosphate. To a solution of 15.0 g of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - - (2-thienylsulfonylamino) oleandomycin in 100 ml of ethyl acetate was added 1.0 ml of phosphoric acid. The suspension thus obtained was stirred for 4 hours at room temperature. The solids were filtered off, washed with ethyl acetate and dried to give 12.5 g of the desired salt, m.p. 16800 (dec.). Similarly, 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (3-methyl-2-thienylsulfonylamino) oleandomycin phosphate, m.p. 184-18800 and 11-acetyl- 4 "-deoxy-4" - (p-chlorophenylsulfonylamino) oleandomycin phosphate, m.p. 204-205 ° C.

Framställning A: 4"-deoxi-4"-oxo-oleandomyciner I. 11-acetyl-4"-deoxi-4“-oxo-oleandomyçin a. 11,2'-diacetyl-4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin. Till 4,5 g N-klorbärnstenssyraimid, 50 ml bensén och 150 ml toluen i en torr kolv försedd med magnetomrörare och kväveinloppsrör och kyld till -5°C sattes 3,36 ml dimetylsulfid. Efter omrörning vid OOC i 20 minuter kyldes kolvens innehåll till -25°C och behandlades med 5,0 g 11,2'-diacetyl-oleandomycin i 100 ml toluen. Kylningen och omrörningen fortsattes i 2 timmar, varpå man tillsatte 4,73 ml trietylamin. Reaktionsbland- ningen omrördes vid OOC i 15 minuter och hälldes därefter i 500 ml vatten. pH injusterades på 9,5 med en 1-normal vattenlösning av natriumhydroxid och den organiska fasen avskildes, tvättades med vatten och en koksaltlösning och torkades över natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och man erhöll 4,9 g av den önskade produkten i form av ett skum. mmm (6, cnc1¿)= §,48 (5H)s, 2,61 (2H)m, 2,25 (6H>S °°h 2,05 (6H)s. “ b. 11-acetyl-4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin. 4,0 g 11,2'-diacetyl-4"-deoxi-4“-oxo-oleandomycin i 75 ml En lösning av metanol omrördes vid rumstemperaturen hela natten. Reak- tionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck och man erhöll produkten i form av ett skum. En dietyleterlös- ning av återstoden gav vid behandling med hexan 2,6 g av produkten i form av en vit, fast substans med smältpunkt 112-117°c.Preparation A: 4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycins I. 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin a. 11,2'-diacetyl-4 "-deoxy-4" -oxo- To 4.5 g of N-chlorosuccinic acid amide, 50 ml of benzene and 150 ml of toluene in a dry flask equipped with a magnetic stirrer and nitrogen inlet tube and cooled to -5 ° C was added 3.36 ml of dimethyl sulfide. After stirring at 0 ° C for 20 minutes, the flask was cooled. content to -25 ° C and treated with 5.0 g of 11,2'-diacetyl-oleandomycin in 100 ml of toluene, cooling and stirring were continued for 2 hours, then 4.73 ml of triethylamine were added. 15 minutes and then poured into 500 ml of water, the pH was adjusted to 9.5 with a 1-aqueous aqueous solution of sodium hydroxide and the organic phase was separated, washed with water and brine and dried over sodium sulfate, the solvent was removed in vacuo to give 4 9 g of the desired product in the form of a foam mmm (6, cnc1¿) = §, 48 (5H) s, 2.61 (2H) m, 2.25 (6H> S °° h 2.05 ( 6H) s. “B. 11- acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin. 4.0 g of 11,2'-diacetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin in 75 ml A solution of methanol was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the product as a A diethyl ether solution of the residue on treatment with hexane gave 2.6 g of the product as a white solid, m.p. 112-117 ° C.

NNE (6, CDCl5): 3,45 (3H)s, 2,60 (2H)m, 2,25 (6H)s och 2,01 (5H)s.NNE (6, CDCl 5): 3.45 (3H) s, 2.60 (2H) m, 2.25 (6H) s and 2.01 (5H) s.

Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med användning 10 15 20 25 30 35 33 7804080-5 av 11,2'-dipropionyl-4“-deoxi-4"-oxo-oleandomycin eller 11-propionyl-2'-acetyl-4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin, varigenom man erhöll 11-propionyl-4"-deoxi-4"-oxo-olean- domycin.The procedure described above was repeated using 11,2'-dipropionyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin or 11-propionyl-2'-acetyl-4 "-deoxy. -4 "-oxo-oleandomycin to give 11-propionyl-4" -deoxy-4 "-oxo-oleanedomycin.

II. 4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin a. 2'-acetyl-4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin. fid (0,337 ml) sattes till en grumlig lösning av 467 mg N-klorbärnstenssyraimid i 20 ml toluen och 6 ml bensen, som kylts till :5°C och hölls under kväveatmosfär. Efter Dimetylsul- omrörning vid OOC i 20 minuter kyldes blandningen till -25°C och försattes med 1,46 g 2"-acetyloleandomycin och 15 ml toluen. Omrörningen fortsattes i 2 timmar vid -20°C, varpå 0,46 ml trietylamin tillsattes. Reaktionsblandningen hölls vid -20°C i ytterligare 5 minuter, varpå dess tempe- ratur tilläts stiga till OOC. Blandningen hälldes under om- rörning i 50 ml vatten och 50 ml etylacetat. Den vattenhal- tiga blandningens pH injusterades på 9,5 genom tillsats av en vattenlösning av natriumhydroxid. Den organiska fasen avskildes därefter, torkades över natriumsulfat och induns- tades i vakuum, varigenom man erhöll ett vitt skum (1,5 g), vilket vid triturering med dietyleter gav 864 mg râprodukt.II. 4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin a. 2'-acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin. fid (0.337 ml) was added to a cloudy solution of 467 mg of N-chlorosuccinic acid amide in 20 ml of toluene and 6 ml of benzene, which was cooled to: 5 ° C and kept under a nitrogen atmosphere. After stirring Dimethylsul at 0 ° C for 20 minutes, the mixture was cooled to -25 ° C and added with 1.46 g of 2 "-acetyloleandomycin and 15 ml of toluene. Stirring was continued for 2 hours at -20 ° C, then 0.46 ml of triethylamine was added. The reaction mixture was kept at -20 ° C for a further 5 minutes, after which its temperature was allowed to rise to 0 ° C. The mixture was poured with stirring into 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate.The pH of the aqueous mixture was adjusted to 9.5 by The organic phase was then separated, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give a white foam (1.5 g), which on trituration with diethyl ether gave 864 mg of crude product.

Denna omkristalliserades tvâ gånger i metylenkloriddietyl- eter och man erhöll 212 mg av den rena produkten med en smäitpunkt av 1a3-1ss,5°c.This was recrystallized twice from methylene chloride diethyl ether to give 212 mg of the pure product, melting point 1a3-1ss, 5 ° C.

Analys: % C % H % N Beräknat för C37H61O13N 61,1 8,5 1,9 Funnet 60,9 8,4 1,9 NNE (89 Cncl ): 5a6o (lH)ms 5159 (3H)5s 2,75 (2H)ma 2,25 (6H)s och 2,03 (5H)s. b. 4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin. En lösning av 1,0 g 2'-acetyl-4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin i 20 ml metanol om- rördes vid rumstemperaturen hela natten. Lösningen induns- tades i vakuum och man erhöll den önskade produkten i form av ett vitt skum (937 mg).Analysis:% C% H% N Calculated for C37H61O13N 61.1 8.5 1.9 Found 60.9 8.4 1.9 NNE (89 Cncl): 5a6o (1H) ms 5159 (3H) 5s 2.75 ( 2H) ma 2.25 (6H) s and 2.03 (5H) s. b. 4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin. A solution of 1.0 g of 2'-acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin in 20 ml of methanol was stirred at room temperature overnight. The solution was evaporated in vacuo to give the desired product as a white foam (937 mg).

NNE (Û, CDCl5): 5,60 (1H)m, 5,50 (5H)s, 2,85 (2H)m och 2,26 (6H)s. 10 15 20 25 30 35 7804080-5 34 Framställning B: 4"-deoxi-4"-amino-oleandomyciner.NNE (Û, CDCl 5): 5.60 (1H) m, 5.50 (5H) s, 2.85 (2H) m and 2.26 (6H) s. Preparation B: 4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycins.

I. 11-acetyl-4"-deoxi-4“-amino-oleandomycin.I. 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin.

Till en suspension av 10 g katalysator (10 % palladium på träkol) i 100 ml metanol sattes 21,2 g ammoniumacetat och den så erhållna uppslamningen behandlades med en lös- ning av 20 g 11-acetyl-4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin i 100 ml av samma lösningsmedel. Suspensionen skakades vid rums- temperaturen i väteatmosfär med ett ursprungligt tryck av 345 kPa. Efter 1,5 timmar avfiltrerades katalysatorn och filtratet sattes under omrörning till en blandning av 1200 ml vatten och 500 ml kloroform. pH injusterades från ett värde av 6,4 till 4,5 och den organiska fasen avskildes.To a suspension of 10 g of catalyst (10% palladium on charcoal) in 100 ml of methanol was added 21.2 g of ammonium acetate and the slurry thus obtained was treated with a solution of 20 g of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - oxo-oleandomycin in 100 ml of the same solvent. The suspension was shaken at room temperature in a hydrogen atmosphere with an initial pressure of 345 kPa. After 1.5 hours, the catalyst was filtered off and the filtrate was added with stirring to a mixture of 1200 ml of water and 500 ml of chloroform. The pH was adjusted from a value of 6.4 to 4.5 and the organic phase was separated.

Den vattenhaltiga fasen underkastades ytterligare extrak- tion med 500 ml kloroform. Därefter behandlades den med 500 ml etylacetat och pH injusterades på 9,5 med ett N-NaOH.The aqueous phase was subjected to further extraction with 500 ml of chloroform. It was then treated with 500 ml of ethyl acetate and the pH was adjusted to 9.5 with an N-NaOH.

Etylacetatfasen avskildes och vattenfasen extraherades åter- igen med etylacetat. Etylacetatextrakten kombinerades, tor- kades över natriumsulfat och indunstadestill ett gult skum (18,6 g) som vid kristallisation i diisopropyleter gav 6,85 g :enad produkt med smäitpunkt 157,5-16o°c.The ethyl acetate phase was separated and the aqueous phase was extracted again with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were combined, dried over sodium sulfate and evaporated to give a yellow foam (18.6 g) which, on crystallization from diisopropyl ether, gave 6.85 g of the product, m.p. 157.5 DEG-166 DEG.

NHR (J, CDCl3): 3,41 (5H)s, 2,70 (2H)m, 2,56 (6H)s och 2,10 (3H)s.NHR (J, CDCl 3): 3.41 (5H) s, 2.70 (2H) m, 2.56 (6H) s and 2.10 (3H) s.

Den andra epimeren, som förekom i en mängd av 20-25 % i det råa skummet, utvanns genom gradvis skeende koncentration och filtrering av moderlutarna.The second epimer, which was present in an amount of 20-25% in the crude foam, was recovered by gradual concentration and filtration of the mother liquors.

Utgående från 11-propionyl-4"-deoxi-4“-oxo-oleandomycin erhölls på ovan angivet sätt 11-propionyl-4"-deoxi-4“- aminooleandomycin.Starting from 11-propionyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin, 11-propionyl-4 "-deoxy-4" -aminooleandomycin was obtained as above.

II. 4"-deoxi-4“-amino-oleandomycin.II. 4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin.

En lösning av 20 g 2'-acetyl-4"-deoxi-4"-oxo-oleandomycin i 125 ml metanol behandlades efter omrörning vid rumstem- peraturen hela natten med 21,2 g ammoniumacetat. Den så erhållna lösningen kyldes i ett isbad och behandlades med 10 15 20 25 30 35 73Û4Û8Û-5 1,26 g natriumcyanoborhydrid. Kylbadet avlägsnades där- efter och reaktionsblandningen omrördes vid rumstempera- turen i 2 timmar. Reaktionsblandningen hälldes i 600 ml vatten och 600 ml dietyleter och pH injusterades från 8,3 till 7,5. Eterfasen avskildes och den vattenhaltiga extra- herades med etylacetat. Extrakten ställdes undan och pH i det vattenhaltiga injusterades pâ 8,25. Dietyleter- och etylacetatextrakt framställda vid detta pH ställdes också undan och pH höjdes till 9,9. Dietyleter- och etylacetat- extrakten vid detta pH kombinerades, tvättades successivt med vatten (en gång) och en mättad koksaltlösning och tor- kades över natriumsulfat. De senare extrakten, som gjordes vid pH 9,9, koncentrerades till ett skum och kromatografe- rades på 160 g kiseldioxidgel med användning av kloroform som lösningsmedel och första elueringsmedel. Efter elva fraktioner om vardera 12 ml ändrades elueringsmedlet till 5 % metanol och 95 % kloroform. Vid fraktionen 370 ändrades elueringsmedlet till 10 % metanol och 90 % kloroform och vid fraktionen 440 användes som elueringsmedel 15 % metanol och 85 % kloroform. Fraktionerna 85-260 kombinerades och koncentrerades i vakuum till torrhet, varigenom man erhöll 2,44 g av den önskade produkten.A solution of 20 g of 2'-acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin in 125 ml of methanol was treated after stirring at room temperature overnight with 21.2 g of ammonium acetate. The solution thus obtained was cooled in an ice bath and treated with 1.26 g of sodium cyanoborohydride. The cooling bath was then removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into 600 ml of water and 600 ml of diethyl ether and the pH was adjusted from 8.3 to 7.5. The ether phase was separated and the aqueous was extracted with ethyl acetate. The extracts were set aside and the pH of the aqueous was adjusted to 8.25. Diethyl ether and ethyl acetate extracts prepared at this pH were also set aside and the pH was raised to 9.9. The diethyl ether and ethyl acetate extracts at this pH were combined, washed successively with water (once) and a saturated brine, and dried over sodium sulfate. The latter extracts, made at pH 9.9, were concentrated to a foam and chromatographed on 160 g of silica gel using chloroform as solvent and first eluent. After eleven fractions of 12 ml each, the eluent was changed to 5% methanol and 95% chloroform. At fraction 370 the eluent was changed to 10% methanol and 90% chloroform and at fraction 440 15% methanol and 85% chloroform were used as eluent. Fractions 85-260 were combined and concentrated in vacuo to dryness to give 2.44 g of the desired product.

NNE (6, CDCl3)= 5,55 (1H)m, 5,36 (5H)s, 2,9 (2H)m och 2,26 (6H)S.NNE (6, CDCl 3) = 5.55 (1H) m, 5.36 (5H) s, 2.9 (2H) m and 2.26 (6H) s.

Claims (1)

1. 0 15 20 25 30 36 7804080-5 PATENTKRAV Sätt att framställa föreningar med formeln eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i vilken formel R är alkyl med 1-3 kolatomer; pyridyl; 1,1,1-trifluoretyl; fenyl; monosubstituerad fenyl, där substituenten är fluor, klor, brom, jod, hydroxi, metoxi, cyano, karboxamido, nitro, amino, karbometoxi, bensyloxi- karbonyl; karboxi, trifluormetyl, alkyl med 1-4 kolatomer eller acetamido; disubstituerad fenyl, där substituenterna är klor, nitro, amino, metoxi eller metyl; triklorfenyl; hydroxidiklorfenyl; bensyl; naftyl; tienyl; klortienyl; 2-acetamido-5-tiazolyl; 2-acetamido-4-metyl-5-tiazolyl; 2-bensimidazolyl; dimetyl-2-pyrimidinyl; pyrryl; furyl; monosubstituerad tienyl, pyrryl eller furyl, i vilka sub- stituenterna är karbometoxí eller alkyl med 1-2 kolatomer; eller l-metyl-5-karbometoxi-3-pyrryl och Rl är alkanoyl med 2 eller 3 kolatomer eller R1 är väte,'i vilket fall R är tienyl eller monosubstituerad fenyl, där substituenten är k ä n n e t e c k n a t klor eller metyl, av att en 10 15 20 25 3? 7804080-5 förening med formeln omsättes med vardera en mol av en sulfonylhalogenid med formeln RSO2W där W är en halogenid, och ett syrabindande medel i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel vid omgivningens temperatur.A method of preparing compounds of the formula or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, in which formula R is alkyl of 1-3 carbon atoms; pyridyl; 1,1,1-trifluoroethyl; phenyl; monosubstituted phenyl, wherein the substituent is fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, cyano, carboxamido, nitro, amino, carbomethoxy, benzyloxycarbonyl; carboxy, trifluoromethyl, alkyl of 1-4 carbon atoms or acetamido; disubstituted phenyl, wherein the substituents are chlorine, nitro, amino, methoxy or methyl; trichlorophenyl; hydroxydichlorophenyl; benzyl; naphthyl; thienyl; chlorothienyl; 2-acetamido-5-thiazolyl; 2-acetamido-4-methyl-5-thiazolyl; 2-benzimidazolyl; dimethyl-2-pyrimidinyl; pyrryl; furyl; monosubstituted thienyl, pyrryl or furyl, in which the substituents are carbomethoxy or alkyl of 1-2 carbon atoms; or 1-methyl-5-carbomethoxy-3-pyrryl and R 1 is alkanoyl having 2 or 3 carbon atoms or R 1 is hydrogen, in which case R is thienyl or monosubstituted phenyl, wherein the substituent is chlorine or methyl, in that a 10 15 20 25 3? 7804080-5 compound of the formula is reacted with each one mole of a sulfonyl halide of the formula RSO2W where W is a halide, and an acid-binding agent in a reaction-inert solvent at ambient temperature.
SE7804080A 1977-05-11 1978-04-11 SET TO MAKE SEMI-SYNTHETIC 4 "SULPHONYLAMINO-OLEANDOMYCIN DERIVATIVES SE446340B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79585077A 1977-05-11 1977-05-11
US05/883,608 US4136253A (en) 1977-05-11 1978-03-06 Semi-synthetic 4"-sulfonylamino-oleandomycin derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7804080L SE7804080L (en) 1978-11-12
SE446340B true SE446340B (en) 1986-09-01

Family

ID=27121658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7804080A SE446340B (en) 1977-05-11 1978-04-11 SET TO MAKE SEMI-SYNTHETIC 4 "SULPHONYLAMINO-OLEANDOMYCIN DERIVATIVES

Country Status (31)

Country Link
JP (1) JPS53149990A (en)
AR (1) AR219529A1 (en)
AT (1) AT357263B (en)
AU (1) AU500587B1 (en)
CA (1) CA1098123A (en)
CH (1) CH631461A5 (en)
CS (1) CS199728B2 (en)
DD (1) DD135907A5 (en)
DE (1) DE2820411C2 (en)
DK (1) DK148845C (en)
EG (1) EG13371A (en)
ES (1) ES469648A1 (en)
FI (1) FI67709C (en)
FR (1) FR2390453A1 (en)
GB (1) GB1590162A (en)
GR (1) GR70056B (en)
HU (1) HU180279B (en)
IE (1) IE46839B1 (en)
IL (1) IL54688A (en)
IT (1) IT1094816B (en)
LU (1) LU79638A1 (en)
NL (1) NL174254C (en)
NO (1) NO145384C (en)
NZ (1) NZ187229A (en)
PH (1) PH15382A (en)
PL (1) PL111988B1 (en)
PT (1) PT68019B (en)
RO (1) RO75819A (en)
SE (1) SE446340B (en)
SU (1) SU860707A1 (en)
YU (1) YU40963B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133950A (en) * 1978-01-03 1979-01-09 Pfizer Inc. 4"-Deoxy-4"-carbamate and dithiocarbamate derivatives of oleandomycin and its esters
US4124755A (en) * 1978-01-03 1978-11-07 Pfizer Inc. 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3836519A (en) * 1973-05-04 1974-09-17 Abbott Lab Sulfonyl derivatives of erythromycin

Also Published As

Publication number Publication date
PL111988B1 (en) 1980-09-30
YU108278A (en) 1983-01-21
FI781478A (en) 1978-11-12
PH15382A (en) 1982-12-17
PL206687A1 (en) 1979-04-23
DE2820411C2 (en) 1983-05-11
IL54688A0 (en) 1978-07-31
IE46839B1 (en) 1983-10-05
NO145384B (en) 1981-11-30
JPS5633400B2 (en) 1981-08-03
DD135907A5 (en) 1979-06-06
PT68019A (en) 1978-06-01
JPS53149990A (en) 1978-12-27
NZ187229A (en) 1980-02-21
ES469648A1 (en) 1979-09-16
IT7823229A0 (en) 1978-05-10
FR2390453A1 (en) 1978-12-08
IL54688A (en) 1982-01-31
LU79638A1 (en) 1979-12-06
RO75819A (en) 1981-04-30
SU860707A1 (en) 1981-08-30
ATA338978A (en) 1979-11-15
DE2820411A1 (en) 1978-11-16
GR70056B (en) 1982-07-26
AR219529A1 (en) 1980-08-29
AU500587B1 (en) 1979-05-24
CA1098123A (en) 1981-03-24
FR2390453B1 (en) 1980-07-04
CH631461A5 (en) 1982-08-13
DK148845B (en) 1985-10-21
NO781656L (en) 1978-11-14
EG13371A (en) 1981-06-30
YU40963B (en) 1986-08-31
CS199728B2 (en) 1980-07-31
SE7804080L (en) 1978-11-12
NL174254B (en) 1983-12-16
GB1590162A (en) 1981-05-28
IT1094816B (en) 1985-08-10
NL7805007A (en) 1978-11-14
DK148845C (en) 1986-04-14
FI67709C (en) 1985-05-10
FI67709B (en) 1985-01-31
NO145384C (en) 1982-03-10
IE780953L (en) 1978-11-11
NL174254C (en) 1984-05-16
PT68019B (en) 1979-10-24
DK205878A (en) 1978-11-12
AT357263B (en) 1980-06-25
HU180279B (en) 1983-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2330856C2 (en) Macrolide compounds with antiinflammatory effect
PL143281B1 (en) Process for preparing 4&#34;-api-9-desketo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
KR850000965B1 (en) 4&#34;-epi erythromycin a and derivatives thereof as useful antibacterial agents
US4150220A (en) Semi-synthetic 4&#34;-erythromycin A derivatives
US4382086A (en) 9-Dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin A and epi-erythromycin A
GB1584325A (en) Oleandomycin derivatives
SE447118B (en) 4 &#34;-DEOXI-4&#34; ACYLAMIDO DERIVATIVES OF OLEANDOMYCINES, ERYTHROMYCINES AND ERYTHROMYCINE CARBONATE
US4853467A (en) Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides
JPS6360031B2 (en)
SE446340B (en) SET TO MAKE SEMI-SYNTHETIC 4 &#34;SULPHONYLAMINO-OLEANDOMYCIN DERIVATIVES
NZ225089A (en) 3&#39;,4&#39;-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives and pharmaceutical compositions
JPS5896098A (en) Erythromycin a derivative
US4429116A (en) Alkylated oleandomycin containing compounds
US4098993A (en) Semi-synthetic 4-ureido-oleandomycin derivatives
US4374774A (en) Mitomycins
SE445223B (en) SET TO PREPARE 4 &#34;-AMINO-ERYTHOMYLIN-A-DERIVATE
US4124755A (en) 11-Alkanoyl-4&#34;-deoxy-4&#34;-isonitrilo-oleandomycin derivatives
US4136253A (en) Semi-synthetic 4&#34;-sulfonylamino-oleandomycin derivatives
KR910002841B1 (en) Process for the preparation of 3-azinomethyl rifamycins
PL83206B1 (en) 3,-4,-dideoxykanamycin b active against resistant bacteria and its synthesis[gb1349302a]
US4098994A (en) Sulfamide derivatives of 4 -deoxy-oleandomycin
CH660367A5 (en) 23-DEMYCINOSYLDESMYCOSINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF.
JPS6335579A (en) Sulfur-containing benzoxazinorifamycin derivative
US4064143A (en) Oleandomycin derivatives
KR820000693B1 (en) Process for preparing semi-synthetic 4&#39;&#39;-sulfonyl amino-oleandomycin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7804080-5

Effective date: 19880822

Format of ref document f/p: F