HU180279B - Process for preparing 4"- deoxy-4"-sulphonyloxy-amino-olendomycin derivatives - Google Patents
Process for preparing 4"- deoxy-4"-sulphonyloxy-amino-olendomycin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU180279B HU180279B HU78PI623A HUPI000623A HU180279B HU 180279 B HU180279 B HU 180279B HU 78PI623 A HU78PI623 A HU 78PI623A HU PI000623 A HUPI000623 A HU PI000623A HU 180279 B HU180279 B HU 180279B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- deoxy
- oleandomycin
- amino
- solvent
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft neue antibakterielle Mittel, insbesondere eine Reihe von 4"-Deoxy-4*'-sulfonylaminc-oleandomycinen sowie deren pharmazeutisch annehmbare Cäureadditionssalze. Erfindungsgemäß wird beispielsweise 11-Acety1-4"-deoxy-4 * '-(2-thienylsulfonylamino)oleandomycin hergestellt, indem zu MethylenchloridThe invention relates to novel antibacterial agents, in particular a series of 4-deoxy-4-sulfonylamine oleandomycines and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. oleandomycin prepared by adding to methylene chloride
Description
EJjárás 4”-dezoxi-4’’-sziilfonil-amino-oleandomicin-származékok előállításáraProcess for the preparation of 4 "-deoxy-4 '' - silylphonylamino-oleandomycin derivatives
A találmány tárgya eljárás íj baktériumellenes szerek, különösen 4”-dezoxi-4-szulfinil-amino-oleandomicin-származékok, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddioiós sói előállítására.The present invention relates to antimicrobial agents, in particular 4 '-deoxy-4-sulfinylamino-oleandomycin derivatives, and their acid addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
Az oleandomicin fermentációs utón való előállítását és baktériumellenes szerként való alkalmazását elsőként a 2,757*123 számú Amerikai Egyesüli Államok-beli szabadalmi leírás adta meg# Mint ismeretes, a természetes oleandomicin az I képlettel jellemezhető. A képleten feltüntettük az oleandomicin és más, hasonló szerkezetű vegyületek esetében szokásosam alkalmazott számozást és a helyettesitők térhelyzetét*The production of oleandomycin after fermentation and its use as an antimicrobial agent was first disclosed in U.S. Patent 2,757 * 123 # As is known, natural oleandomycin is represented by Formula I. The formula indicates the numbering and position of the substituents commonly used for oleandomycin and other compounds of similar structure *
A 3,884.902 számú és a 3,983.103 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások ismertetik és igénylik az eritromicin-4-szulfonsav-észter-származékokat, illetve az N-szulfonil-eritromicil-amin-származékokat, ezen vegyületek biológiai hatástartománya eltér a jslen találmány szerinti vegyületekétől.U.S. Patent Nos. 3,884,902 and 3,983,103 disclose and require erythromycin-4-sulfonic acid ester derivatives and N-sulfonyl erythromycylamine derivatives having a biological activity different from that of the compounds of the present invention. .
Több olyan szintetikus módszer ismeretes, amelyek révén az oleandomicin szerkezetét meg lehet változtatni, mégpedig különösen oly módon, hogy az oleandomicin 2*-, 4”- és 11-es helyzetében lévő három hidroxilcsoport közül egyet, kettőt vagy mindhármat acetilezve észtercsoporttá alakítják. Ezenkívül hasonló szerkezeti változtatásokat ismertet a 3,022.219 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, eszerint a fenti észteresités során nem acetil-, hanem más.előnyösen egyenes szénláncu, 3-6 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkanoilcsoportokat alkalmaznak.Several synthetic methods are known for altering the structure of oleandomycin, in particular by converting one, two or three of the three hydroxyl groups at the 2 *, 4 'and 11 positions of the oleandomycin into an ester group. In addition, similar structural changes are disclosed in U.S. Patent No. 3,022,219, which discloses the use of lower alkanoyl groups of 3-6 carbon atoms other than acetyl.
-1183.279-1183.279
A jelen találmány tárgya eljárás a baktériumellenes szerként alkalmazható, /11/, /111/ és /IV/ általános képletű, ahol R jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;The present invention relates to a process for use as an antibacterial agent of formula (11), (III) and (IV) wherein R is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms;
piridilcsoport; 1,1,1-trifluor-etil-csoport; helyettesítőt len, vagy adott esetben fluor-, klór-, bróm vagy jódatommal, hidroxil-. metoxi-, oiano-, karboxamido-, nitro-. amino-, metoxi-karbonií-, benzíloxi-karboníl-, karboxil-, trifluor-raetll-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy acetamidocEoporttal egyszeresen, vagy klóratomokkal, nitro-, amino-, metoxi- vagy metllcsoportokkal kétszeresen helyettesített fenilcsoport, triklór— -fenil-csoport; hidroxi-diklór-feni1-csoport; benzilcsoport; naftilesoport; tienilcsoport; klór-tienil-csoport; 2-acetamido-tiazo1-5-13-csoport; 2-acetamido-4-metil-tiazol-5-il-csoport; benzimiclazol-2-il-csoport; dimetil-pirimidin-2-il-csoport4 pirrilesoport; furilcsoport; metoxi-karbonil- vagy 1-2 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal egyszeresen helyettesített tienil-, pirrilvagy furilesöpört; vágj l-metil-3-metoxi-karbonil-pirril-csoport;pyridyl; 1,1,1-trifluoroethyl group; flax, or optionally with fluorine, chlorine, bromine or iodine, hydroxy. methoxy, cyano, carboxamido, nitro. phenyl, trichloro monosubstituted with amino, methoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, carboxyl, trifluoroethyl, alkyl or acetamido containing 1 to 4 carbon atoms or substituted with chlorine, nitro, amino, methoxy or methyl groups; - phenyl; feni1 hydroxy-methylene group; benzyl; naftilesoport; thienyl; chloro-thienyl; 2-acetamido-tiazo1-5-13 group; 2-acetamido-4-methylthiazol-5-yl; benzimiclazol-2-yl; dimethylpyrimidin-2-yl-4-pyrryl; furan; thienyl, pyrril or furyl, monosubstituted with methoxycarbonyl or alkyl having 1 to 2 carbon atoms; cut 1-methyl-3-methoxycarbonylpyrryl;
R^ jelentése 1-3 szénatomét tartalmazó alkanoilcsoport;R 1 is C 1 -C 3 alkanoyl;
R2 jelentése helyettesitőllen, vagy adott esetben klór* vagy fluoratómmal, metil-, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal egyszereset helyettesített fenilcsoport; vagy helyettesitetlen, vagy adott esetben 1-2 szénatomot tartalmazó alkilcscporttal helyettesített tienilcsoport ;R 2 is phenyl, which is unsubstituted or optionally substituted with chloro or fluoro, methyl, methoxy or trifluoromethyl; or thienyl, unsubstituted or optionally substituted with 1 to 2 carbon atoms in the alkyl group;
X és Y jelentése egyaránt hidrogénatom, vagy együttesen egy szén-szén-kóbést jelentenek; ésX and Y are both hydrogen or taken together to represent a carbon-carbon ridge; and
Z jelentése hidrogénatomét, brómatom, di-/l-3 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkil/-amino-csoport, /1-3 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkil/-merkapto-csoport, fenil-merkapto-csoport, 2-hidroxi-etil-merkapto-csoport, vagy morfilin-l-il-csoport;Z represents a hydrogen atom, a bromine atom, a lower alkylamino group having a di- (1-3C) group, a lower alkylmercapto group containing a (1-3C) atom, a phenylmercapto group, a 2-hydroxyethylmercapto- or a morphilin-1-yl group;
azzal a megkötéssel, hogy ha X és Y együttesen egy szén-szén-kötést jelent, akkor Z jelentése hidrogénatom.with the proviso that when X and Y together represent a carbon-carbon bond, then Z is hydrogen.
Előállítási módjukból adódóan a jelen találmány szerinti vegyületek amin-köztitermékei a 4“-helyzetü optikai centrum szerinti epimerek /izomerek/ elegyei. Ezért a jelen találmány szerinti, az említett aminokból előállított, szulf onamidok ugyancsak epimerek elegyei. Kísérleteinkben azt tapasztaltuk, hogy a végtermékként nyert szulfonamidok tartalmazzák mindkét epimert, es ezek aránya az amin-köztitermék előállítására használt szintetikus módszertől függ. Ha az elkülönített termék főleg az egyik epimerből áll, akkor oly módon kaphatjuk meg az epimert tiszta állapotban, hogy a terméket valamely alkalmas oldószerből mindaddig újra átkristályositjuk, amíg olvadáspontja már nem változik. Ilyenkor a kisebb mennyiségben keletkező másik epimer feldúsul az anyalugban, és onnan a szokásos módszerek valamelyikével, például az oldószer ledesztillálásával és a maradék ismételt át kristályosításával vagy kromatográfiás tisztításával elkülöníthető.Due to their preparation, the amine intermediates of the compounds of the present invention are mixtures of epimers / isomers at the 4 "optical center. Therefore, the sulfonamides of the present invention prepared from said amines are also mixtures of epimers. In our experiments, we have found that the final sulfonamides contain both epimers and the proportion thereof depends on the synthetic method used to prepare the amine intermediate. If the isolated product is predominantly composed of one epimer, the epimer may be obtained in pure form by recrystallization of the product from a suitable solvent until the melting point is no longer changed. In this case, the smaller amount of the other epimer is enriched in the mother liquor and can be isolated therefrom by conventional means, for example by distilling off the solvent and recrystallizing the residue or purifying it by chromatography.
Igaz, hogy a fent említett epimerek keverékét önmagában ismert módszerekkel szét lehet választani összetevőire, de gyakorlati okokból előnyösebb olyan formában felhasználni az epi-2180.279 merek keverékét, ahogyan elkülönítettük azt a reakcióelegyből. Gyakran előnyös azonban, ha az epimerek említett keverékét valamely alkalmas oldószerből legalább egyszer átkristályósítjuk oszlop-kromatográfiás utón, oldószeres megosztással, vagy valamely alkalmas oldószerrel végzett eldörzaölés utján megtisztítjuk. Az ilyen tisztítási műveletek révén ugyanis - ha nem la feltétlenül sikerül az epimereket szétválasztanunk - eltávolíthatjuk az idegen, szennyező anyagokat, mint például a reagálatlan kiindulási anyagot és a nem-kivánatos melléktermékeket.It is true that a mixture of the above-mentioned epimers can be separated into its components by methods known per se, but for practical reasons it is preferable to use the dense mixture of epi-2180.279 as isolated from the reaction mixture. However, it is often preferred to recrystallize said mixture of epimers from a suitable solvent at least once by column chromatography, solvent partitioning, or trituration with a suitable solvent. In fact, such purification operations can, if not necessarily to separate the epimers, remove foreign impurities such as unreacted starting material and unwanted by-products.
' Az egyes epimerek abszolút konfigurációját nem határoztuk meg. Egy-egy adott vegyületnek mindkét epimerje ugyanolyan tipusu hatást, például baktériumellenes hatást fejt ki.'The absolute configuration of each epimer has not been determined. Both epimers of a given compound exhibit the same type of activity, e.g., an antibacterial activity.
A találmány szerinti /TL/ általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R jelentése helyettesitetlen vagy 1-2 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy metoxl-karbonil-csoporttal helyettesitett tienilcsoport.Preferred compounds of formula (TL) according to the invention are those in which R is thienyl which is unsubstituted or substituted by lower alkyl or methoxycarbonyl containing 1 to 2 carbon atoms.
A találmány szerinti /111/ általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R^ jelentése fenilcsoport, vagy helyettesitetlen, vagy 1-2 szénatomot tartalmazó rövidszenláncu alkilcsoporttal helyettesített tienilcsoport.Preferred compounds of formula (III) according to the invention are those in which R1 is phenyl or thienyl substituted with unsubstituted or lower alkyl having from 1 to 2 carbon atoms.
A találmány szerinti /IV/ általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben X és Y jelentése egyaránt hidrogénatom és R^ jelentése acetilcsoport.Preferred compounds of formula IV according to the invention are those wherein X and Y are both hydrogen and R 1 is acetyl.
A találmány szerinti vegyületek közül baktériumellenes hatásuk révén előnyösek a 11-acetíl-4”-dezoxi-4”-/2-tienil-szulfonil-amino/-oleandomicin, a ll-aceüil-4-dezoxi--4-/3-tienil-szulfonil-amino/-oleandomicin, a ll-acetil-4-dezoxi-4-/3-metil-2-tienil-szulfonil-amino/-oleandomicin, a 4”-dezoxi-4M-/p-klór-fenil-szulfonil-amino/-oleandomicin, a 4n-dezoxi-4”-/2-tienil-szulfonilamino/-oleandomicin, a 4-dezoxi-4”-/3-tienil-szulfonil-amino/-oleandomicin, a 4”-dezoxi-4”-/3-metil-2-tienil-szulfonil-amino/-oleandoiricÍn, a ll-acetil-4”-dezoxi-4'’-/2-bróm-etil-szulfonil-amino/-oleandomicin, a ll-acetil-4’1-dezoxi-4-/2-metil-merkapto-etil-szulfonil-amino/-oleandomicin és a 11-acetil-4*'-dezoxi^4-/vinil-szulfonil-amino/-oleandomicin.Among the compounds of the invention, 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-thienylsulfonylamino) -oleandomycin, 11-acetyl-4-deoxy-4- / 3-thienyl are preferred for their antibacterial activity. sulfonylamino-oleandomycin, 11-acetyl-4-deoxy-4- (3-methyl-2-thienylsulfonylamino) -oleandomycin, 4 "-doxy-4 M - [(p-chlorophenyl) -sulfonylamino-oleandomycin, 4 n- deoxy-4 "- / 2-thienylsulfonylamino-oleandomycin, 4-deoxy-4" - / 3-thienylsulfonylamino / -oleandomycin, 4 " - deoxy-4 "- (3-methyl-2-thienylsulfonylamino) -oleandoiricin, 11-acetyl-4" -deoxy-4 '' - (2-bromoethylsulfonylamino) -oleandomycin, 11-acetyl-4 ', 1- deoxy-4- (2-methylmercaptoethylsulfonylamino) oleandomycin and 11-acetyl-4''- deoxy [4- (vinylsulfonylamino) -] oleandomycin.
A találmány szerinti /11/ és /111/ általános képletű, baktériumellenes hatású 4”-dezoxi-4-szulfonil-amino-oleandomicin-származékok előállítását az A- és a B-reakcióegyenleten mutatjuk be. A reakcióegyenletekben szereplő /11/, /111/ és /V/ általános képletekben, valamint a szükséges átalakításokhoz használt reagensek képleteiben R, R^ és R2 jelentése a fenti.The preparation of the 4'-deoxy-4-sulfonylamino-oleandomycin derivatives of formula (11) and (111) according to the invention is illustrated in Reactions A and B. In the formulas (11), (111) and (V) and in the reagents used for the necessary transformations, R, R 1 and R 2 are as defined above.
Az A- és B-reakcióegyenlette1 szemléltetett reakciókat a találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési változata szerint úgy hajtjuk vegre, hogy ε 4-dezoxi-4-amino-oleandomicint, vagy ennek valamely származékát savmegkötőszer jelenlétében, valamely semleges Oldószerben a megfelelő szulfonsav-halogeniddel reagáltatjuk.Reactions illustrated in Reaction Equations A and B according to a preferred embodiment of the process of the invention are carried out by reacting ε 4-deoxy-4-amino-oleandomycin or a derivative thereof in the presence of an acid scavenger with an appropriate sulfonic acid halide in an inert solvent. .
A gyakorlatban egy mól 4”-amino-oleandomicin-származékot molárisán 2-3 %-nyi feleslegben elkalmazott szulfonsav-halogeniddel reagáltatunk. A savmegkötőszer lehet szerves vagy szervetlen, és a 4-amino-oleandomicin-származékra számítva molárisán 4-6 %-nyi feleslegben használjuk.In practice, a molar 4 '-aminooleandomycin derivative is reacted molar with 2-3% excess sulfonic acid halide. The acid acceptor can be organic or inorganic and is used in an molar excess of 4-6% molar per mol of 4-amino oleandomycin.
A savmegkötőszer lehet például valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -nidrid, vagy karbonát, valamely szerThe acid scavenger may be, for example, an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, anhydride, or carbonate, an agent.
-3180.279 vés, tercier amin, vagy olyan szekunder amin, amely térbelileg kellően gátolt ahhoz, hogy ne vegyen részt a reakcióban, mint például diizopropil-amin. Előnyösen tercier aminokat alkalmazunk savmegkötőszerként. E csoporton belül különösen előnyös a trietil-amin.-3180,279 chisels, tertiary amines, or secondary amines that are sufficiently spatially inhibited to be unreacted, such as diisopropylamine. Preferably, tertiary amines are used as the acid scavenger. Within this group, triethylamine is particularly preferred.
A reakcióhoz használt semleges oldószernek olyannak kell lennie, hogy megfelelő mértékben oldja a kiindulási anyagokat, és ne lépjen reakcióba sem a kiindulási anyagokkal, sem a termékekkel. Előnyösen vizzel elegyíthető vagy vizzel nem elegyíthető, poláros oldószereket használunk. Különösen előnyös oldószer a metilén-klorid és az aceton és viz elegye.The inert solvent used for the reaction must be such as to dissolve the starting materials sufficiently and not to react with either the starting materials or the products. Preferably, water-miscible or water-immiscible polar solvents are used. A particularly preferred solvent is methylene chloride and a mixture of acetone and water.
Mivel hevítéskor az amino-oleandomicin-származékok részben elbomlanak, a /11/ és /111/ általános képletű vegyületeket előnyösen 0 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten állítjuk elő.Különösen előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk.Since the amino-oleandomycin derivatives are partially decomposed upon heating, the compounds of formula (11) and (111) are preferably prepared at a temperature of 0 ° C to 25 ° C.
A reakció időtartama nem döntő jelentőségű, és mindig az adott kiindulási anyagok reakcióképességétől, az oldat töménységétől és a reakció hőmérsékletétől függ. Ha az alábbiakban megadott töménységű oldatokban szobahőmérsékleten végezzük a reakciót, akkor az átalakulás 2-48 óra alatt lényegében lejátszódik.The duration of the reaction is not critical and always depends on the reactivity of the particular starting materials, the concentration of the solution and the reaction temperature. If the reaction is carried out at room temperature in the concentrated solutions described below, the conversion is essentially complete within 2-48 hours.
Miután a reakció lezajlott, két, önmagában ismert módszerrel dolgozhatjuk fel a reakcióelegyet. Az első módszer szerint az elegyet vizre öntjük, a vizzel nem elegyíthető oldószert a benne oldott termékkel együtt elválasztjuk,és az oldószer ledesztillálása utján nyerjük e nyersterméket. Ha a reakciót vizzel elegyíthető oldószerben végezzük, akkor vizreöntés után az elegyet valamely, vizzel nem elegyíthető oldószerrel, például metilén-kloriddal kirázzuk.Once the reaction is complete, the reaction mixture can be worked up by two methods known per se. In the first method, the mixture is poured into water, the water-immiscible solvent is separated with the product dissolved therein, and the crude product is obtained by distilling off the solvent. If the reaction is carried out in a water miscible solvent, the reaction mixture is poured over water and extracted with a water immiscible solvent such as methylene chloride.
A reakcióelegy feldolgozására alkalmazható második módszer szerint a reakcióélégyről ledesztilláljuk az oldószert, és a savmegkötőszerként használt bázis és a reakció során felszabaduló halogén-hidrogénsav sója mellől acetonnal kioldjuk a terméket. Az aceton ledesztillálása utján nyerjük a nyersterméket.A second method for working up the reaction mixture is to distil off the solvent from the reaction mixture and dissolve the product in acetone with the base used as the acid scavenger and the hydrochloric acid salt liberated during the reaction. Distillation of the acetone yields the crude product.
A nyersterméket, vagy érnék acetonos oldatát önmagában ismert módszerrel oszlop-kromatográfiás utón, vagy átkristályositással tisztíthatjuk.The crude product or its solution in acetone can be purified by column chromatography or by recrystallization according to methods known per se.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a /IV/ általános képletű, ahol X és Y jelentése egy szén-sz én-köt és és Z jelentése hidrogénatom, baktériumellenes hatású vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy valamely ll-alkanoil-4-dezoxi-4’’-amino-oleandomicin-származékot molárisán négyszeres mennyiségben vett, térbelileg nem gátolt tercier amin, mint például trietil-amin jelenlétében, molárisán kétszeres mennyiségben vett 2-bróm-etiánszulfonsav-kloriddal reagáltatunk.In a further preferred embodiment of the process according to the invention, compounds of formula IV where X and Y are a carbon-carbon bond and Z is a hydrogen atom are prepared by the use of an 11-alkanoyl-4 The deoxy-4 '' -aminoleandomycin derivative is reacted with 2-molar 2-bromoethanesulfonic acid chloride in the presence of a four-fold molar amount of unperturbed tertiary amine such as triethylamine.
A kiindulási anyagokat -78 0° hőmérsékleten elegyítjük, majd még 1-2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet.The starting materials were mixed at -78 ° C and the reaction mixture was kept at this temperature for 1-2 hours.
Az ezen reakciók kivitelezéséhez használható oldószerek ugyanazok, amelyeket a /11/ éa /111/ általános képletű vegyületek előállításánál is alkalmazhatunk, azzal a további megkötéssel, hogy az előnyös reakcióhőmérsékletnél még ne fagyjanak meg. Előnyös oldószer erre a célra a metilén-klorid.The solvents used to carry out these reactions are the same as those used in the preparation of the compounds of formula (11a) and (111), with the additional proviso that they are not frozen at the preferred reaction temperature. A preferred solvent for this purpose is methylene chloride.
A reakcióelegyet ugyanúgy dolgozzuk fel, mint a /11/ vagy /111/ általános kepletü vegyületek előállítása esetén.The reaction mixture is worked up in the same manner as in the preparation of compounds of general formula (11) or (111).
Azonkívül, hogy az ily módon előállított ll-alkanoil-4”-4180279Apart from the fact that the 11-alkanoyl-4 "-4180279 thus obtained
-dezoxi-4M-/vinil-szulfonil-amino/-oleandomicin-származékok maguk is baktériumellenes hatást mutatnak, egyben értékes köztitermékek is, amelyekből az alább részletezett módon további, baktériumellenes hatású vegyületeket állíthatunk elő.-Deoxy-4 M - (vinylsulfonylamino) -oleandomycin derivatives themselves have antimicrobial activity and are valuable intermediates from which further antimicrobial compounds can be prepared as detailed below.
Ha valamely ll-alkanoil-4”-dezoxi-4,,-amino-oleandomicint körülbelül -4 C° - 0 C° hőmérsékleten molárisán 10-12-szeres mennyiségben vett, térbelileg gátolt amin, például 2^6-lutidin /2,6-dimeti1-piridin/ jelenlétében, valamely semleges oldószerben molárisán 5-7-szeres mennyiségben vett 2-bróm-etánszulfonsav-kloriddal reagáltatunk, akkor a megfelelő ll-alkanoilr-4”-dezoxi-4-/2-bró m-etán-s z ulfoni1-a mino/-oleando micin-sz ármázé khoz jutunk /IV/ általános képlet, X és Ϊ jelentése egyaránt hidrogénatom és Z jelentése brómatom/.If a II-alkanoyl-4 "-deoxy-4 ,, amino-oleandomycin from about -4 ° C - in, at 0 ° C for 10 to 12-fold molar amount of a hindered amine such as 2 ^ 6-lutidine / 2, In the presence of 6-dimethyl-1-pyridine, in a neutral solvent, 5-7 times molar amounts of 2-bromoethanesulfonic acid chloride are reacted with the appropriate 11-alkanoyl-4 '-deoxy-4- / 2-bromo-m-ethane. and ulfoni-1-a mino / oleando mycine esters are obtained (Formula IV, X and Ϊ are both hydrogen and Z is bromo).
Körülbelül 0 C° hőmérsékleten dolgozva, a reakciót előnyösen 1-2 óra alatt folytatjuk le. Ilyen reakcióhőmérséklet mellett oldószerként előnyösen metilén-kloridőt alkalmazunk.At a temperature of about 0 ° C, the reaction is preferably carried out for 1-2 hours. At this reaction temperature, methylene chloride is preferably used as the solvent.
A terméket a /11/ és /111/ általános képletű vegyületek előállításának ismertetése során leirt módszerrel különítjük el a reakoióelegyből, és tisztítjuk meg.The product is isolated from the reaction mixture as described in the preparation of compounds of formula (11) and (III) and purified.
A többi, /IV/ általános képletű vegyület előállítására valamely ll-alkanoil-4”-dezoxi-4’,-/vinil-szulfonil-amino/-oleandomicin-származékot a megfelelő aminnal vagy merkaptánnal Michaelőadd1clóba viszünk, amint ezt a C-reakcióegyenlet szemlélteti.For the preparation of the other compounds of formula (IV), an 11-alkanoyl-4 '-deoxy-4' , - (vinylsulfonylamino) -oleandomycin derivative is introduced into the appropriate amine or mercaptan, as illustrated in Reaction C, .
A fenti eljárásváltozat egy előnyös kivitelezési változata szerint a vinil-szulfonil-amlno-származékot valamely semlefes oldószerben, szobahőmérsékleten, 12-48 órán át reagáltatuk az adott amin vagy merkaptán molárisán 3-10-szeres mennyiségével. Az oldószerrel szemben ugyanazokat a követelményeket támasztjuk, mint a /11/ és /111/ általános képletű vegyületek előállításánál. Előnyösen benzolt használunk oldószerként.In a preferred embodiment of the above process, the vinylsulfonylamine is reacted with a 3 to 10-fold molar amount of a given amine or mercaptan in a semi-solvent at room temperature for 12-48 hours. The solvent requirements are the same as for the preparation of the compounds of formulas (11) and (111). Benzene is preferably used as the solvent.
Ha a fenti reakcióban merkaptánt használunk, akkor a reakció elősegítésére valamely szerves vagy szervetlen bázist használunk. Előnyösen a vinil-szulfonil-amino-vegyületre számítva morálisan legalább azonos mennyiségű bázist használunk* Erre .a célra előnyösen kálium-karbonátot alkalmazunk.When mercaptan is used in the above reaction, an organic or inorganic base is used to facilitate the reaction. Preferably, at least the same amount of base is morally used relative to the vinylsulfonylamino compound. Potassium carbonate is preferably used for this purpose.
A reakció befejeződése után eljárhatunk úgy, hogy az oldószert és a reagensek feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vagy pedig úgy, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, a szerves oldószeres oldatot elválasztjuk, és az oldószert ledesztilláljuk.After completion of the reaction, the solvent and excess reagents can be distilled off under reduced pressure, or the reaction mixture is poured into water, the organic solvent solution is separated off and the solvent is distilled off.
A találmány szerinti baktériumellenes hatású vegyületek előállításához szükséges kiindulási 4H-amino-származekokat a természetes oleandomicin oxidációja, majd az ily módon nyert keton reduktív amlnálása utján állitjuk elő, amint azt a továbbiakban részletesen leírjuk*The starting 4 H- amino derivatives required for the preparation of the antibacterial compounds of this invention are prepared by oxidation of the natural oleandomycin followed by reductive amylation of the ketone thus obtained, as described in more detail below.
A találmány szerinti azon vegyületeknek, amelyek képesek sót képezni, a kemoterápiái /mikroorganizmusok elleni/ hatásának hasznosítása során természetesen célszerű ezeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók formájában alkalmazni. Habár egyes sókat vízben való rossz oldhatóságuk, előnytelen toxicitásuk vagy kristályosodásra való csekély hajlamuk miatt nem használhatunk gyógyászati készítmények előállítására, a vízben rosszul oldható, vagy toxikus sókból valamely alkalmas bázis segítségével felszabadíthatjuk a gyógyászatilag alkalmas bázist, vagy pedig átalakíthatjuk őket a kivánt, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá*·Of course, when utilizing the activity of the compounds of the present invention which are capable of forming salts, they may be used in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts for use as chemotherapeutic agents. Although some salts cannot be used in the preparation of pharmaceutical formulations due to their poor solubility in water, unfavorable toxicity, or low tendency to crystallize, they may liberate the pharmaceutically acceptable base from poorly water-soluble or toxic salts or convert them into the desired pharmaceutically acceptable acid. salt * ·
-5180.279-5180.279
Gyógyászatilag elfogadható savak például a sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, salétromsav,kénessav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkósav, borostyánkősav, maleinsav, glükonsav, aszparaginsav, glutaminsav* piroglutaminsav és a lauril-szulfonsavak.Examples of pharmaceutically acceptable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, iodohydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid, gluconic acid, aspartic acid, glutamic acid a-laoglutamic acid.
A találmány szerinti uj 4'*-dezoxi-4”-amino-oleandomicin-származékok in vitro hatásosak számos Gram-pozitiv mikroorganizmussal, például a Staphylococcus aures-szal, *és a Streptococcus pyogenes-szel szemben, továbbá egyes Gram-negativ mikroorganizmusok, igy például a gömb- vagy ellipszoid-alakuakkal /coccusok/ szemben. A különböző mikroorganizmusokkal szemben mutatott aktivitásukat folyékony halmazállapotú infúziós táptalajon /Chapman/, a kétszeres higitási sorozat módszerével könnyen ki tudjuk mutatni in vxtro méréssel. In vitro hatékonyságuk révén használhatjuk őket kenőcsök, krémek és hasonlók formájában helyi kezelesre, azonkívül sterilezésre, például egy betegszoba felszereléseinek storilezésére, továbbá mint ipari, mikroorganizmus-ellenes szereket, például viz kezelésére, iszaposodás megelőzésére, festék és fa konzerválására.The novel 4 '* - deoxy-4' aminooleandomycin derivatives of the present invention are active in vitro against a number of Gram-positive microorganisms such as Staphylococcus aures * and Streptococcus pyogenes, and some Gram-negative microorganisms, as opposed to, for example, spherical or ellipsoidal shapes. Their activity against various microorganisms can be readily detected by in-vxtro measurement on a liquid infusion medium (Chapman) using a double dilution series. Due to their in vitro potency, they can be used in the form of ointments, creams and the like for topical treatment, in addition to sterilization, for example, for the sterilization of equipment in a sick room, and as industrial, antimicrobial agents such as water, sludge prevention
In vitro használatra, például helyi alkalmazásra gyakran előnyös, ha az adott hatóanyagot valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal, például növényi vagy ásványi olajjal vagy valamely lágyító krémmel összekeverjük. Feloldhatjuk vagy diszpergálhatjuk /finoman eloszthatjuk/ ezeket a vegyületeket folyékony vivőanyagokban vagy oldószerekben is, például vízben, alkoholban* glikolokban, vagy ezek elegyeiben, vagy akár más, gyógyászatilag elfogadható közegekben, vagyis olyan közegekben, amelyek nem fejtenek ki káros tatást a hatóanyagra. Ilyen célokra készített készítmény éknél a hatóanyag mennyisége általában a teljes készítmény súlyára számított körülbelül 0,01 % és körülbelül 10 % között van.For in vitro use, such as topical application, it is often advantageous to admix the active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier, such as a vegetable or mineral oil, or a softening cream. These compounds may also be dissolved or dispersed / finely divided / in liquid vehicles or solvents, such as water, alcohol * glycols or mixtures thereof, or even in other pharmaceutically acceptable media, i.e., media that do not adversely affect the active ingredient. In such formulations, the amount of active ingredient will generally be from about 0.01% to about 10% by weight of the total composition.
Ezenkívül, a találmány szerinti vegyületek közül sok hatásosnak bizonyult Gram-pozitiv mikroorganizmusokkal szemben, ha orálisan /szájon át/ es/vagy parenterálisan /a gyomor- ég bélrendszer megkerülésével/ adagoljuk őket állatoknak vagy embereknek. Hatékonyságuk in vivc kevesebb mikroorganizmusra terjed ki. az aktivitás meghatározását a szokásos módon végezzük: lényegeben egyforma testsúlya egereket megfertőzünk a teszt-mikroorganizmussal, majd orálisan vagy parenterálisan beadjuk a vizsgálni kívánt vegyületet. Ezt a gyakorlatban úgy hajtjuk végre, hogy például 10 egeret intraperitoneálisan /a hasüregbe adva/ megferzőtünk megfelelően hígított tenyészeteknek olyan mennyiségeivel, amelyek az LD10^ /valamennyi állat elpusztításához szükséges legkisebb dózis/ körülbelül 1-10-szeresét tartalmazzák. Ezzel egyidejűleg kontroll-kisérletet is végzünk, a kontrollcsoport állatainak nagyobb mértékben hígított tenyészetet adunk, hogy ezáltal ellenőrizzük a teszt-mikroorganizmus virulenciájának /fertözöképességének/ esetleges változásait. A fertőzés után fél órával beadjuk a vizsgálni kívánt anyagot, majd 4, 24 és 48 óra múlva a vizsgálni kívánt anyag adagolását megismételjük. 4 napon át megfigyeljük a túlélő egereket, és számukat feljegyezzük.In addition, many of the compounds of the present invention have been shown to be effective against Gram-positive microorganisms when administered orally / orally / or parenterally / bypassing the gastrointestinal tract to animals or humans. Their effectiveness in vivc extends to fewer microorganisms. activity is determined in the usual manner: mice of substantially equal body weight are infected with the test microorganism, and the test compound is administered orally or parenterally. This is accomplished in practice by, for example, 10 mice intraperitoneally (intraperitoneally) challenged with amounts of appropriately diluted cultures containing the lowest dose of LD 10 µg / dose to kill approximately 1 to 10 times each animal. At the same time, a control experiment is carried out by increasing the dilution of the control animals to check for changes in the virulence / infectivity of the test microorganism. Half an hour after infection, the test substance is administered, and after 4, 24 and 48 hours, the test substance is repeated. Surviving mice are observed for 4 days and recorded.
Ha in vivő adjuk a találmány szerinti vegyületeket, akkor adagolhatjuk őket például orálisan vagy parenterálisan, például szubkután /bőr alá adott/, vagy intramuszkuláris /izomba adott/ injekció formájában, naponta és testsulykilogrammonként körülbelül 1 mg és körülbelül 10 mg közötti dózisokban. CélszeWhen administered in vivo, the compounds of the invention may be administered, for example, orally or parenterally, e.g., subcutaneously / subcutaneously / or intramuscularly / intramuscularly / by injection, at a daily dose of about 1 mg to about 10 mg / kg body weight. target number
-6180.279 rüen naponta éa testsulykilogramnonként körülbelül 2 mg és körülbelül 100 rag közötti, éa előnyösen körülbelül 2 mg és körülbelül 50 mg közötti dózisokat alkalmazunk. Parenterális injekciós készítmények előállításához használhatunk víztartalmú vivőanyagokat, mint például vizet, izotóniás /a vérrel azonos ozmózis-nyomású/ só-oldatot, izotóniás dextróz-oldatot, Ringer-féle oldatot, vagy nem-vizes vivőanyagokat, mint például növényi eredetű olajokat /gyapotmagolaj, földimogyoró-olaj, kukoricaolaj, szezámolaj/, dimetil-szulfoxidot, vagy más, nem-vizes, olyan vivőanyagot* amely nem befolyásolja a készítmény gyógyászati hatékonyságát, és amely az alkalmazott mennyiségben nem toxikus /glicerin, propilén-glikol, szorbit/. Előállíthatunk ezenkívül olyan készítményeket is. amelyeket közvetlenül a beadás előtt oldunk fel. Ilyen készítmények előállítására alkalmas higitószerek például a propilén-glikol-dietil-karbonát.glicerin, szorbit és hasonlók; a puffer-oldatok, a hialuronidaz,a helyi érzéstelenitők és a szervetlen sók; ezek alkalmazásával elérhetjük, hogy a készítménynek a kívánt gyógyászati hatása legyen. A találmány szerinti vegyületekhez ezeken kívül hozzákeverhetünk még különféle gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokat, igy szilárd higitószereket, vizes vivőanyagokat, nem-toxikus szerves oldószereket, és ily módon állíthatjuk elő a kapszulákat, tablettákat, pirulákat, porkeverékeket, szuszpenziókat, oldatokat, elixireket, és a parenterális oldatokat vagy szuszpenziókat. A találmány szerinti vegyületek mennyisége az egyes gyógyszerformákban a teljes gyógyszerforma gulyára'számított körülbelül 0,5 % és körülbelül 90 % közötti lehet.Doses of about 61 mg to about 2,780,279 g / day and about 2 mg to about 100 rags per kg body weight, preferably about 2 mg to about 50 mg, are administered. For the preparation of parenteral injectable compositions, aqueous vehicles such as water, isotonic / blood-like osmotic pressure / saline, isotonic dextrose solution, Ringer's solution, or non-aqueous vehicles such as vegetable oil / cotton seed oil may be used. oil, corn oil, sesame oil, dimethyl sulfoxide, or other non-aqueous carrier * which does not affect the pharmaceutical efficacy of the preparation and which is not toxic in the amounts used (glycerol, propylene glycol, sorbitol). In addition, such compositions may be prepared. which are dissolved just before administration. Suitable diluents for the preparation of such compositions are, for example, propylene glycol diethyl carbonate, glycerol, sorbitol and the like; buffer solutions, hyaluronidaz, local anesthetics and inorganic salts; these can be used to achieve the desired therapeutic effect of the composition. Additionally, various pharmaceutically acceptable carriers such as solid diluents, aqueous vehicles, non-toxic organic solvents may be added to the compounds of the present invention to form capsules, tablets, pills, powder mixtures, suspensions, solutions, or suspensions. The amount of the compounds of the invention in each dosage form may range from about 0.5% to about 90% of the total dosage form.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.The invention is further illustrated by the following non-limiting examples.
1. példa ll-Acetil-4-dezoxi-4’’-/2-tí.enil-gzulf onil-amino/-oleandomicin ml vízmentes metilén-kloridhoz hozzáadunk 2,9 g/4,0 millimól/ 11-acetil-4”-dezoxi-4--amino-oleandomicint, 740 mg /4,1 millimól/ 2-6ienil-szulfonsav-kloridot és 0,58 ml /4,2 millimól/ trietii-amint, majd az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána 50 ml vízre Öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, telített só-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszorítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a habos maradékot szilikagélen kromatografál·va tisztítjuk, eluensként acetont használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük* és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Termelés: 1,3 g.Example 1 II-Acetyl-4-deoxy-4 '- [(2-thienyl) sulfonylamino] -oleandomycin: To 2.9 g / 4.0 mmol / 11-acetyl-4-anhydrous methylene chloride was added. '-Deoxy-4-amino-oleandomycin, 740 mg / 4.1 mmol (2-6) -enylsulfonic acid chloride and 0.58 ml (4.2 mmol) triethylamine, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was poured into water (50 mL), the organic phase was separated, washed with brine and triturated with sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the foam residue was purified by chromatography on silica gel using acetone as eluent. The product-containing fractions were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure. Yield: 1.3 g.
NMR-spektrum /CDC1X/: 8 2,03 /3H/ s; 2,30 /6H/ s; 2,63 /2H/ d; p 3,16 /3H/ s; és 6,8-7,8 /3H/ m.NMR / CDC1 X /: 8 2.03 / 3H / s; 2.30 / 6H / s; 2.63 (2H) d; p 3.16 / 3H / s; and 6.8-7.8 (3H / m).
2. példaExample 2
Az 1. példában leirt módon eljárva, és 11-aceti 1-4‘‘-dezoxi-4'’-amino-oleandomicinböl és ε megfelelő szulfonsav-klridból kiindulva állitjuk elő az R-ként az alább felsorolt csoportokat tartalmazó Ila általános képletü vegyületeket /a vegyületek jellemzésére megadjuk ezek NMR-spektrum-adatait/:By following the procedure described in Example 1, starting from 11-acetate 1-4 '' - deoxy-4 '' - amino-oleandomycin and ε-appropriate sulfonic acid chloride, compounds of formula IIa containing the following groups R are prepared: to characterize the compounds we give their NMR spectra /:
R NMR-spektrum /CDClj/,(j~R NMR (CDCl3),?
5-Klór-2-tienil- 2,08 /3H/ s; 2,30 /6H/ s; 2.67 /2H/ m;5-Chloro-2-thienyl-2.08 / 3H / s; 2.30 / 6H / s; 2.67 (2H / m);
-csoport 3,23 /3H/ s; 6,87 és 7,45 /2H/ s.- 3.23 / 3H / s; 6.87 and 7.45 / 2H / s.
160.279160 279
NMR-spektrum /CDClj/,Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3),
3. példa.Example 3.
ll-Acetil-4-dezoxi-4-/p-klór-benzolszulfoni1-amino/-oleandoraicinll-acetyl-4-deoxy-4- / p-amino-benzolszulfoni1 / -oleandoraicin
2,91 g /4,0 millimól/ ll-acetil-4’*-dezoxi-4H-amino-oleandomicin és 528 /ul /4,2 millimól/ trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához kis részletekben hozzáadagolunk 855 mg /4,1 millimól/ p-klór-benzolszulfonsav-kloridot, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ég a maradékot 10 ml acetonnal eldörzsöljük. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletet 160 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként acetont használunk. 10 ml térfogatú frakciókat szedünk. Az 51-63. frakciót egyesitjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 857 mg tiszta terméket nyerünk. A 42-52.és 64-92. frakciókból további 1,21 g, kevésbé tiszta terméket nyerünk.To a solution of 2.91 g (4.0 mmol) of 11-acetyl-4 '* -deoxy- 4H- amino-oleandomycin and 528 µl / 4.2 mmol / triethylamine in 20 ml of methylene chloride was added in small portions 855 p-chlorobenzenesulfonic acid chloride (4.1 mg) was added and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was triturated with acetone (10 mL). The insolubles were filtered off and the filtrate was chromatographed on 160 g of silica gel using acetone as eluent. Fractions of 10 ml were collected. 51-63. fractions were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 857 mg of pure product. 42-52.and 64-92. fractions yielded an additional 1.21 g of less pure product.
NMR-spektrum /CDCl,/s cí 2,12 /32/ s; 2,36 /6H/ s; 2,73 /2H/ d;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3) δ 2.12 / 32 / s; 2.36 / 6H / s; 2.73 / 2H / d;
3,13 /3H/ s; és 7,3-8,2 /4H/ q.3.13 / 3H / s; and 7.3-8.2 / 4H / q.
Egy másik módszer szerint, 20 g ll-acetil-4,'-dezoxi-4H-amino-oleandotnicinből, 7,24 g p-klór-benzolszulfonsav-klóridból és 5,26 g trietil-aminból kiindulva és a reakciót 350 ml aceton és 350 ml viz elegyében mint oldószerben végezve, a kivánt termék kikristályosodik a reakcióelegyből, termelés : 17,1 g,Alternatively, 20 g of ll-acetyl-4 "-deoxy-4-amino oleandotnicinből H, 7.24 g of p-chlorobenzenesulfonic acid chloride and 5.26 g of triethylamine and the reaction starting from 350 ml of acetone and 350 ml of water as a solvent, the desired product crystallizes from the reaction mixture, yield 17.1 g,
-8180.279 op.ί 202-203.5 0°· Analízis céljára egy mintát vizes etanolból átkristályősitünk.-8180.279 m.p. 202-203.5 0 ° · A sample is recrystallized from aqueous ethanol for analysis.
4. példa ll-Acetil-4’*-dezoxi-4”-amino-oleandomicinból és a megfelelő szulfonsav-kloridból kiindulva és a 3· példában leirt módon eljárva nyerjük az R-ként az alább felsorolt csoportokat tartalmazó Ila általános képletű vegyületeket:EXAMPLE 4 Starting from 11-Acetyl-4 '* - deoxy-4' -amino-oleandomycin and the corresponding sulfonic acid chloride, following the procedure described in Example 3, the following compounds of formula IIa are obtained:
r NMR-spektrum /CDCl^/s cf1 H NMR (CDCl 3) / s cf
s; 2,33 /6H/ s; 2,70</2H/ d; s; és 7,5-8,2 /4H/ q.s; 2.33 / 6H / s; 2.70 </ 2H / d; s; and 7.5-8.2 / 4H / q.
s; 2,31 /6H/ s; 2,66·/2H/ d;s; 2.31 / 6H / s; 2.66 δ / 2H / d;
s; és 7,0-8,4 /4H/ m.s; and 7.0-8.4 / 4H / m.
Sj 2,33 /6H/ s; 2,66 /2H/ d; sj és 7,3-8,0 /4H/ m.S 2.33 / 6H / s; 2.66 / 2H / d; sj and 7.3-8.0 / 4H / m.
s; 2,33 /6H/ s; 2,63 /2H/ d;s; 2.33 / 6H / s; 2.63 (2H) d;
s; és 7,2-8,4 /4H/ m.s; and 7.2-8.4 / 4H / m.
s; 2,35 /6H/ aj 2,70-/2H/ d; sj és 7,0-8,2 /4H/ m.s; 2.35 / 6H / a 2.70- / 2H / d; sj and 7.0-8.2 / 4H / m.
s; 2,33 /6H/ s; 2,66 /2H/ d; sj és 7,5-7-93 /4H/ m.s; 2.33 / 6H / s; 2.66 / 2H / d; sj and 7.5-7-93 / 4H / m.
5. példaExample 5
11-Acet 11-4 -dezoxi-4'’-/o-t öli l-szulfonil-amino/ -oleandomicin11-Acet 11-4-Deoxy-4 '' - o -o-1-sulfonylamino / -oleandomycin
2,9 g A,0 millimól/ ll-ac€til-4-dezoxi-4’'-amino-oleandomicin, 780 mg /4,1 millimól/ o-tolil-szulfonil-klorid, 0,58 ml /4.2 millimól/ trietil-amin és 30 ml metilén-klorid elegyét 48 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána 50 ml vízre öntjük, a szerves részt elválasztjuk, telitett vizes só-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a sárga szinü, habos maradékot 3 cm átmérőjű oszlopon, 200 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként acetont használunk, és 10 ml térfogatú frakciókat szedünk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 1,3 g terméket kapunk.2.9 g of A, 0 mmol / 11-acyl-4-deoxy-4'-amino-oleandomycin, 780 mg / 4.1 mmol / o-tolylsulfonyl chloride, 0.58 mL / 4.2 mmol A mixture of triethylamine and 30 ml of methylene chloride was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was poured into water (50 mL), the organic layer was separated, washed with brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the yellow foamy residue was chromatographed on a 3 cm column on 200 g silica gel. Acetone was used as eluent and 10 ml fractions were collected. The TLC fractions containing pure product were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 1.3 g of product.
NMR-spektrum /CDC1,/: O 2,06 /3B/ sj 2,33 /6H/ sj 2,46 /2H/ d;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC1,): O 2.06 / 3B / sj 2.33 / 6H / sj 2.46 / 2H / d;
9 2,73 /3H/ sj és 7,1-8,2 /4H/ m. 9 2.73 / 3H / s and 7.1 to 8.2 / 4H / m.
6. példa ll-Acetil-4”-dezoxi-4”-amir.o-oleandomicinből és a megfelelő szulfonsav-kloridból kiindulva és az 5» példában leirt módon eljárva állitjuk elő az R-ként az alább felsorolt csoportokat tartalmazó /Ila/ általános képletű vegyületeket:EXAMPLE 6 Starting from 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" -amiro-oleandomycin and the corresponding sulfonic acid chloride and following the procedure described in Example 5, R is prepared with the following general formula (IIa): compounds of formula:
R NMR-spektrum /CDC^/, p-Metoxi-fenil-csoport R NMR / CDC ^ /, p-methoxyphenyl group
2,03 /3H/ s; 2,30 /6H/ s; 2,66 /2H/ d;2.03 / 3H / s; 2.30 / 6H / s; 2.66 / 2H / d;
3,06 /3H/ sj 3,83 /3H/ sj és 6,8-8,2 AH/ m.3.06 / 3H / sj 3.83 / 3H / sj and 6.8-8.2 AH / m.
-9180.279-9180.279
7. példa ll-Acetil-4 *‘-dezoxi-4-berizolszulfonil-amino-oleandomicinExample 7 11-Acetyl-4 '' - deoxy-4-bis-bis-bisulfonylamino-oleandomycin
2,91 g /4,0 millimól/ ll-acetil-4”-dezoxi-4”-amino-oleandomicin éa 424 mg /4,2 millimól/ trietil-amin 30 ml metilén-kloriddal készült, jeges fürdővel hütött oldatához hozzáadunk 722 mg /4,1 millimól/ benzolszulfonil-kloridot. 10 perc múlva eltávolítjuk a hütőfürdőt, és az elegyet éjszakán át kevertetjük. Utána 50 ml vizre öntjük* a szerves részt elválasztjuk, telitett só-oldattal mossuk, es nátrium-szulfáton megszárit juk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd az ily módon nyert nyersterméket 160 g szilikagélen krómatografalva tisztítjuk. Eluensként acetont használunk es 10 ml térfogatú frakciókat szedünk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint tiszta terméket tartalmazó 61-93. frakciót egyesitjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily mádon 1,5 g cim szerinti vegyületet kapunk.To a solution of 2.91 g (4.0 mmol) of 11-acetyl-4 ' -deoxy-4 ' -aminooleandomycin and 424 mg / 4.2 mmol / triethylamine in 30 ml of methylene chloride was added in an ice-bath. mg (4.1 mmol) of benzenesulfonyl chloride. After 10 minutes, the cooling bath was removed and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was poured into 50 ml of water *, the organic layer was separated, washed with brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off and the crude product thus obtained was purified by chromatography on silica gel (160 g). Acetone was used as eluent and 10 ml fractions were collected. TLC 61-93 showed pure product by TLC. fractions were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 1.5 g of the title compound.
NMR-spektrum /CDCU/xö 2,06 /3H/ s; 2,30 /6H/ s; 2,63</2H/ d;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3) δ 2.06 / 3H / s; 2.30 / 6H / s; 2.63 </ 2H / d;
3,06 /3H/ s; és 7,3-8,2 /5H/ m.3.06 / 3H / s; and 7.3-8.2 / 5H / m.
Megfelelő kiindulási anyagokat használva és a fent leirt módon eljárva nyerjük a következő két vegyületet is: ll-acetil-4‘,-dezoxi-4”-/2-naftalin-szulfonil-amino/-oleandomicin,Using the appropriate starting materials and following the procedure described above, the following two compounds were also obtained: 11-acetyl-4 ' , -deoxy-4' - (2-naphthalenesulfonylamino) -oleandomycin,
NMR-spektrum /CDC1,/2,03 /3H/ s; 2,26 /6H/ s; 2,65 /2H/ dj 5 2,96 /3H/; és 7,4-8,6 /7H/ m.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC1), 2.03 (3H) s; 2.26 / 6H / s; 2.65 / 2H (d 6) 2.96 (3H); and 7.4-8.6 (7H / m).
ll-acetil-4-dezoxi-4-/benzil-szilfonil-amino/-oleandomicin, NMR-spektrum /01)01,/:^2,00 /3H/ s; 2,30 /6H/ s; 2,63 /2H/ d;11-acetyl-4-deoxy-4- (benzylsulfonylamino) -oleandomycin; 2.30 / 6H / s; 2.63 (2H) d;
3,46 /3H/ s; 3,33 /2H/ s; és 7,36 /5H/ So3.46 / 3H / s; 3.33 / 2H / s; and 7.36 / 5H / So
8. példa ll-Acetil-4’,-dezoxi-4,'-/p-benziloxi-karboni 1-benzolszulfonil-amino/-oleand omic inExample 8 11-Acetyl-4 ' , -deoxy-4' , 1'-p-benzyloxycarbonyl-1-benzenesulfonylamino-oleand omycin
2,55 g /3,5 millimól/ ll-acetil-4'’-dezoxi-4’'-amino-oleandomicin, 1,12 g /3,6-millimól/ p-benziloxi-karbonil-benzolszulfonil-klorid, 379 mg /3,75 millimól/ trietil-amin és 25 ml metilén-klorid elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot eldörzsöljük 10 ml acetonnal. A szilárd részeket kiszűrjük. és a szürletet 280 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluenskent acetont használunk, és 10 ml térfogatú frakciókat szedünk. A vékonyrétégkromatográfiás vizsgálatok szerint tiszta2.55 g (3.5 mmol) of 11-acetyl-4 '' - deoxy-4 '' - amino oleandomycin, 1.12 g / 3.6 mmol of p-benzyloxycarbonylbenzenesulfonyl chloride, 379 A mixture of mg (3.75 mmol) of triethylamine and 25 ml of methylene chloride was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was triturated with 10 ml of acetone. The solids were filtered off. and the filtrate was chromatographed on 280 g of silica gel. Elution solvent acetone was used and fractions of 10 ml were collected. TLC showed pure
-10180.279 terméket tartalmazó 90-205. frakciót egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,25 g cim szerinti vegyületet nyerünk.90-205 containing -10180.279 products. Fractions 1 to 4 are combined and the solvent is distilled off under reduced pressure. 1.25 g of the title compound are obtained.
NMR-spektrum /CDClj/í^f 2,04 /33/ 3; 2,30 /6H/ s; 2,66 /2H/ d;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDClj) δ 2.04 / 33/3; 2.30 / 6H / s; 2.66 / 2H / d;
3,01 /33/ a? 5,48 /2H/ sí és 8,03-8,53 /4H/ m.3.01 / 33 / a? 5.48 / 2H / m and 8.03-8.53 / 4H / m.
9. példa ll-Acetil-4”-dezoxi-4”-amino-oleandomicinból és a megfelelő szulfonsav-kloridból kiindulva és a 8. példában leirt módon eljárva nyerjük az R-ként az alább felsorolt csoportokat tartalmazó /Ila/ általános képletű vegyületeket^ R NMR-spektrum /CDClj/,EXAMPLE 9 Starting from 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and the corresponding sulfonic acid chloride and following the procedure described in Example 8, the compounds of formula IIa containing the following R groups are obtained. R NMR spectrum (CDCl3),
10. példa ll-Acetil“4”-dezoxi-4-/p-karboxi-benzolszulfonil-amino/-oleandomicinExample 10 11-Acetyl "4" -deoxy-4- (p-carboxybenzenesulfonylamino) -oleandomycin
800 mg ll-acetil-4-dezoxi-4,,-/p-benziloxi-karbonil-benzolszulfonil-amino/-oleandomicin 43 ml etil-acetáttal készült oldatát 400 mg 10 %-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, 50 font/négyzethüvelyk kezdeti nyomás mellett 2 órán át hidrogénezzük. Utána további 250 mg katalizátort adunk az elegyhez, majd a hidrogénezést további 2 órán át folytatjuk. Ezután kiszűrjük a katalizátort, és a szűrlétről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláláljuk. Ily módon 450 mg cim szerinti vegyületet nyerünk.A solution of 800 mg of 11-acetyl-4-deoxy-4' , [p-benzyloxycarbonyl-benzenesulfonylamino] -oleandomycin in 43 ml of ethyl acetate in the presence of 400 mg of 10% palladium on carbon at room temperature, 50 pounds per square inch. hydrogenation under initial pressure for 2 hours. An additional 250 mg of catalyst was added and hydrogenation continued for a further 2 hours. The catalyst is then filtered off and the solvent removed from the filtrate under reduced pressure. 450 mg of the title compound are obtained.
NMR-spektrum /CDCl,/íí 2,06 /33/ s; 2,86 /6H/ sj 2,68 /2H/ d;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl,) δ 2.06 / 33 / s; 2.86 / 6H / sj 2.68 / 2H / d;
3,30 /3'1/ sj és 7,5-8,4 /4H/ m.3.30 / 3.11 / sj and 7.5-8.4 / 4H / m.
11. példa ll-Acetil-4”-dezoxi-4”-/o-nltro-benzolszulfonil-amino/-oleandomicinExample 11 11-Acetyl-4 ' -deoxy-4 ' -N-tetrobenzenesulfonylamino-oleandomycin
5,0 g /6,8 millimól/ ll-acetil-4-dezoxi-4'’-amino-oleandomicin, 1,5 g /7,0 millimól/ o-nitro-benzolszulfonil-klorid. 0,98 ml trietil-amin és 50 ml metilén-klorid elegyét 48 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána hozzáadunk a reakcióeleggyel azonos térfogatú vizet, a szerves részt elválasztjuk,' telített só-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszáritjak. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a habos szilárd maradékot egy 3 <5® átmérőjű, 140 g szilikagéllel töl115.0 g / 6.8 mmol / l-acetyl-4-deoxy-4 '' -aminoleandomycin, 1.5 g / 7.0 mmol / o-nitrobenzenesulfonyl chloride. A mixture of 0.98 mL of triethylamine and 50 mL of methylene chloride was stirred at room temperature for 48 hours. Then, an equal volume of water is added to the reaction mixture, the organic phase is separated off, washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the foamy solid residue was charged with 140 g of silica gel 3x5x in diameter.
-11180.279 tött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként acetont használunk, és 50 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 20-30. frakciót egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 3,4 g cim szerinti vegyületet nyerünk.-11180.279 column chromatography. Acetone was used as eluent and fractions of 50 ml were collected. 20-30. fractions were combined and the solvent was distilled off to give 3.4 g of the title compound.
NMR-spektrum /GDCY/tcí 2,10 /3H/ s; 2,33 /6H/ s; 2,36 /2H/ d;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (GDCY) δ 2.10 / 3H / s; 2.33 / 6H / s; 2.36 / 2H / d;
2,90 /3H/ s; és 7,4-8,4 /4H/ m.2.90 / 3H / s; and 7.4-8.4 / 4H / m.
Megfelelő kiindulási anyagokat használva és* a fent leírt módon eljárva nyerjük a következő két vegyületet:Using the appropriate starting materials and following the procedure described above, the following two compounds were obtained:
ll-acetil-4”-dezoxi-4”-/m-nitj'o-benzolszulfonil“amino/-oleandomicin,ll-acetyl-4 "-deoxy-4" - / m-benzenesulfonyl nitj'o "amino / -oleandomicin,
NMR-spektrum /CDCl,/:^ 2,06 /3H/ s; 2,30 /6H/ s ·, 2,66 /2H/ d;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl,) δ: 2.06 / 3H / s; 2.30 / 6H / s ·, 2.66 / 2H / d;
3,06 /3H/ s? és 7,4-9,0 /4H/ m; ll-acetil-4”-dezoxi-4*'-/p-nitro-benzolszulfonil-amlno/-o leandomicin, NMR-spektrum /CDCK/sJ' 2,10 /W s; 2,35 /6H/ s; 2,68 /2H/ d;3.06 / 3H / s? and 7.4-9.0 (4H / m); 11-acetyl-4'-deoxy-4 '- (p-nitrobenzenesulfonylamino) oleandomycin, NMR spectrum (CDCK)? 2.10 / W s; 2.35 / 6H / s; 2.68 / 2H / d;
3,06 /3H/ s; és 8,0-8,6 /4H/ m.3.06 / 3H / s; and 8.0-8.6 (4H / m).
12. példa ll-Acetil-4”-dezoxi-4''-/p-hidroxi-benzolszulfonil-amino/-oleandomicinExample 12 11-Acetyl-4'-deoxy-4 '- (p-hydroxybenzenesulfonylamino) -oleandomycin
2,55 g /3,5 millimól/ ll-acetil-4-dezoxi-4-amino-oleandomicin, 701 mg /3,65 millimól·/ p-hidroxi-benzolszulfonil-klorid, 518 /ul trietil-amin és 25 ml metilén-klorid elegyét 48 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 10 ml acetonnal eldörzsöljük. Az oldatlan részeket kiszűrjük, majd a szűrletet 200 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként acetont használunk. A vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatok szerint tiszta terméket tartalmazó 116-175. frakciót egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 550 mg cím szerinti terméket nyerünk. NMR-spektrum /CDCl,/:cí 2,0 /3H/ s; 2,33 /6H/ s; 2,68 /2H/ d;2.55 g / 3.5 mmol / 11-acetyl-4-deoxy-4-amino-oleandomycin, 701 mg / 3.65 mmol / p-hydroxybenzenesulfonyl chloride, 518 µl triethylamine and 25 ml the methylene chloride mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was triturated with 10 ml of acetone. The insolubles were filtered off and the filtrate was chromatographed on 200 g of silica gel. Acetone was used as eluent. TLC 116-175 showed pure product by TLC. Fractions 1 to 4 are combined and the solvent is distilled off under reduced pressure. 550 mg of the title compound are obtained. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3) δ 2.0 / 3H / s; 2.33 / 6H / s; 2.68 / 2H / d;
9 3,06 /3H/ sj és 6,6-8,0 /4H/ m. 9 3.06 / 3H / s and 6.6 to 8.0 / 4H / m.
13. példa ll-Acetil-4”-dezoxi-4”-/[D_karboxamido-benzolszulfonil-amino/-oleandomicinExample 13 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" - [(D -carboxamidobenzenesulfonylamino) -oleandomycin
2,91 g /4,0 millimól/ ll-acetil-4”-dezoxi-4”-amino-oleandomicin és 434 mg /4,2 millimól/ trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 898 mg /4,1 millimól/ m-karboxamido-benzolszulfonil-kloridot, és az elegyet 48 órán át kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 25 ni acetonnal eldörzsöljük. A trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szürletet 160 g szilikagélen kromatografáljuk* 50 ml térfogatú frakciókat szedünk, és a frakciókban lévő anyag tisztaságát vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A 66-93. frakciót egyesitjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 800 mg cim szerinti vegyületet nyerünk.To a solution of 2.91 g / 4.0 mmol / l-acetyl-4 ' -deoxy-4 ' -aminooleandomycin and 434 mg / 4.2 mmol / triethylamine in 20 mL of methylene chloride was added 898 mg / 4, 1 mM m-carboxamidobenzenesulfonyl chloride and stirred for 48 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was triturated with 25 µl of acetone. The triethylamine hydrochloride is filtered off and the filtrate is chromatographed on 160 g of silica gel * 50 ml fractions are collected and the purity of the fractions is checked by thin layer chromatography. 66-93. fractions were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 800 mg of the title compound.
NMR-spektrum /CDC1,/:<Í 2,06 /3H/ sj 2,33 /6H/ s; 2,70 /2H/ s;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC1I): δ 2.06 / 3H / sj 2.33 / 6H / s; 2.70 / 2H / s;
9 3,10 /3H/ s; és 7,4-9,0 /4H/ m. 9 3.10 / 3H / s; and 7.4-9.0 (4H / m).
14. példaExample 14
-12180 279 ll-Acetil-4-dezoxi-4”-/p-acetamido-benzolszulfonil-amino/-oleandomicin-12180 279 11-Acetyl-4-deoxy-4 '- [? - acetamido-benzenesulfonylamino] -oleandomycin
2,91 g /4,0 millimól/ ll-e ceti 1-4’’-dezoxi-4”-amino-oleandomicin, 955 mg /4,1 millimól/ p-acetamido-benzolszulfonil-klorid, 424 mg /4,2 millimól/ tr?etil-amin és 20 ml metilén-klorid elegyét 48 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradókként nyert habos anyagot 10 ml acetcnnal eldörzsöljük. Az őldatlanul maradó trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szürletet 160 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként aceton használunk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint a tiszta anyag zömét tartalmazó 42-86. frakciót egyesitjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon2.91 g / 4.0 mmol / l of ethyl 1-4 '' -deoxy-4 '-amino-oleandomycin, 955 mg / 4.1 mmol / p-acetamidobenzenesulfonyl chloride, 424 mg / 4, A mixture of 2 mM trimethylamine and 20 ml methylene chloride was stirred at room temperature for 48 hours. The solvent was then distilled off under reduced pressure and the resulting foam was triturated with 10 mL of acetone. The residual triethylamine hydrochloride was filtered off and the filtrate was chromatographed on 160 g of silica gel using acetone as eluent. Thin layer chromatography revealed that most of the pure material contained 42-86. Fractions 1 to 4 are combined and the solvent is distilled off under reduced pressure. This way
1,2 g cim szerinti vegyületet nyerünk.1.2 g of the title compound are obtained.
NMR-spektrum /CDCl,/:cT 2,06 /3H/ s; 2,23 /3H/ s; 2,35 /6H/ s;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3): δ 2.06 / 3H / s; 2.23 / 3H / s; 2.35 / 6H / s;
2,70 /2H/ s; 3,13 /3H/ a; és 7,6-8,2 /4H/ m.2.70 / 2H / s; 3.13 (3H) a; and 7.6-8.2 / 4H / m.
11-Acetil-4”-dezoxi-4-/p-ciano-benzolszulfonil-amino/-oleandomicin11-Acetyl-4 "-deoxy-4 / p-benzenesulfonylamino / -oleandomicin
2,55 g /3,5 millimól/ ll-acetil-4-dezoxi-4”-amino-oleanaomiqin, 734 mg /3.65 millimól/ p-ciano-benzolszulfonil-klorid, 518 /ul /3,75 millimól·/ trietil-amin és 25 ml metilén-klorid elegyét éjszakán át szobahőmérsékletre kevertetjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot eldörzsöljük 10 ml acetonnal. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletet 120 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként acetont használunk, és 10 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 47-83. frakciót egyesitjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 281 mg cim szerinti vegyületet nyerünk.2.55 g (3.5 mmol) of 11-acetyl-4-deoxy-4 '-amino-oleanaomomine, 734 mg / 3.65 mmol of p-cyanobenzenesulfonyl chloride, 518 µl / 3.75 mmol · triethyl amine and 25 ml of methylene chloride were stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was triturated with 10 ml of acetone. The insolubles were filtered off and the filtrate was chromatographed on 120 g of silica gel. Acetone was used as eluent and 10 ml fractions were collected. 47-83. fractions were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 281 mg of the title compound.
NMR-spektrum /CDCU/scf 2,10 /?H/ s; 2,36 /6H/ s; 2,71 /2H/ d;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCU /) δ 2.10 δ H / s; 2.36 / 6H / s; 2.71 / 2H / d;
3,06 /3H/ sj és 7,7-8,4 /4H/ m.3.06 / 3H / sj and 7.7-8.4 / 4H / m.
16. példaExample 16
11-Acetil-4”-dezoxi-4”-/p-trifluor-metil-benzolszulfonil-a mino/-oleand omic in11-Acetyl-4 "-doxy-4" -? - trifluoromethyl-benzenesulfonylamino-oleand omicin
2,55 g /3,55 millimól/ ll-acetil-4*’-dezoxi-4”-amino-oleandomicin, és 518 /11 /3,75 millimól/ trietil-amin 25 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 891 mg /3,65 millimól/ p-trifluor-metil-benzolszulfonil-kloridot, és 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószeré csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot eldörzsöljük 15 ml acetonnal. A szilárd részeket kiszűrjük, és a szürletet szilikagélen kromatografáljuk. Ilj módon 287 mg cim szerinti vegyületet nyerünk.To a solution of 2.55 g (3.55 mmol) of 11-acetyl-4 * '- deoxy-4' -amino-oleandomycin and 518/11 / 3.75 mmol / triethylamine in 25 mL of methylene chloride was added 891 mg (3.65 mmol) p-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride and stirred for 18 hours at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was triturated with 15 ml of acetone. The solids were filtered off and the filtrate was chromatographed on silica gel. 287 mg of the title compound are obtained.
NMR-spektrum /CDCl,/:cT 2,03 /?H/ s; 2,31 /6H/ s; 2,63 /2H/ d;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl,) δ: cT 2.03 / H / s; 2.31 / 6H / s; 2.63 (2H) d;
3,40./JH/ s; és 7,15-8,3 /4H/ m.3.40 / JH / s; and 7.15-8.3 (4H / m).
17. példa ll-Acetil-4’'-dezoxi-4-/2,2,2-trif luor-etánszulfonil-amino/-oleandomic inExample 17 11-Acetyl-4 '' - deoxy-4- / 2,2,2-trifluoro-ethanesulfonyl-amino-oleandomicin
2,55 g /3,5 millimól/ ll-ecetil-4”-dezoxi-4”-amino-oleandomicin, 666 mg /3,65 millimól/ 2,2,2-trifluor-etánszulfonil-2.55 g / 3.5 mmol / 11-acetyl-4 ' -deoxy-4 ' -aminooleandomycin, 666 mg / 3.65 mmol / 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl-
-13183.279-13183,279
-klorid, 379 mg /3,75 millimól/ trietil-amin és 25 ml metilén-klorid elegyét 30 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük.Utána az elegyhez hozzáadunk további 333 mg fenti szulfonsav-kloridot és 270 /ul trietil-amint, majd további 4 órán át kevertetjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, éa a maradékot eldörzsöljük 20 ml acetonnal. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletet 110 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként acetont használunk, és 10 ml térfogatú frakciókat szedünk. Az 50-80. frakciót egyesitjük, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 385 mg cim szerinti vegyületet nyerünk.chloride, 379 mg / 3.75 mmol / triethylamine and 25 ml of methylene chloride are stirred at room temperature for 30 hours. Then, 333 mg of the above sulfonic acid chloride and 270 µl of triethylamine are added, followed by another 4 hours. stirring. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was triturated with 20 ml of acetone. The insolubles were filtered off and the filtrate was chromatographed on 110 g of silica gel. Acetone was used as eluent and 10 ml fractions were collected. 50-80. Fraction 1 was combined and the solvent was distilled off. 385 mg of the title compound are obtained.
NMR-spektrum /CDC1,/: £ 2,06 /3H/ sj 2,26 /6H/ s; 2,60 /2H/ d; P és 3,36 /3H/ s.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl1) δ 2.06 / 3H / s, 2.26 / 6H / s; 2.60 / 2H / d; P and 3.36 / 3H / s.
18. példa ll-Acetil-4”-dezoxi-4,'-/metánazulfonil-amino/-oleandomicinExample 18 ll-acetyl-4 "-deoxy-4" - / metánazulfonil amino / -oleandomicin
2,91 g /4,0 millimól/ 11-acetil-4”-dezoxi-4-amino-oleandomicin, 467 mg /4,1 millimól/ metánszulfonil-klorid, 424 mg /4,2 millimól/ trietil-amin és 25 ml metilén-klorid elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána az oldószert - ledesztilláljuk, és a maradékot eldörzsöljük 20 ml acetonnal. A trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, és a terméket tartalmazó szürletet 180 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként acetont használunk, és 6 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 67-133. frakciót egyesitjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,2 g cim szerinti vegyületet nyerünk.2.91 g / 4.0 mmol / 11-acetyl-4 '-deoxy-4-amino-oleandomycin, 467 mg / 4.1 mmol / methanesulfonyl chloride, 424 mg / 4.2 mmol / triethylamine and ml of methylene chloride was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off and the residue was triturated with 20 ml of acetone. The triethylamine hydrochloride is filtered off and the filtrate containing the product is chromatographed on 180 g of silica gel. Acetone was used as eluent and 6 ml fractions were collected. 67-133. Fractions 1 to 4 are combined and the solvent is distilled off under reduced pressure. 1.2 g of the title compound are obtained.
NMR-spektrum /GDC1,/:J 2,06 /3H/ s; 2,28 /6H/ s; 3,06 /3H/ s;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (GDC 1), J 2.06 / 3H / s; 2.28 / 6H / s; 3.06 / 3H / s;
2 2,61 /2Η/ d; és 8,40 /3H/ a. 2 2.61 / 2Η / d; and 8.40 (3H) a.
19. példaExample 19
11-Acet il-4-dezoxi-4’*-/3,5-diklór-benzolszulfonil-amino/-oleandomicin11-Acetyl-4-deoxy-4 '* - [3,5-dichlorobenzenesulfonylamino] -oleandomycin
2,9 g/4,0 millimól/ ll-acetil-4-dezoxi-4’’-amino-oleandomicin, 1,0 g /4,1 millimól/ 3,4-diklór-benzolszulfonil-klorid, 0,57 ml /4,2 millimól/ trietil-amin és 30 ml metilén-klorid elegyét 18 órán át szobahőmérsékletén kevertetjük. 50 ml vizet adunk az elegyhez, a szerves részt kimossuk telitett sóoldattal, majd nátrium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként acetont használunk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,3 g cim szerinti vegyületet nyerünk. .2.9 g (4.0 mmol) of 11-acetyl-4-deoxy-4'-amino-oleandomycin, 1.0 g / 4.1 mmol of 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride, 0.57 mL A mixture of (4.2 mmol) of triethylamine and 30 ml of methylene chloride was stirred at room temperature for 18 hours. Water (50 mL) was added, and the organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was chromatographed on 150 g of silica gel using acetone as eluent. TLC showed that the product-containing fractions were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure. 1.3 g of the title compound are obtained. .
NMR-spektrum /CDCl./iJ 2,0 /5H/ s; 2,30 /6H/ s; 2,60 /2H/ d;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl./J) 2.0 / 5H / s; 2.30 / 6H / s; 2.60 / 2H / d;
9 3,06 /3H/ s; és 7,2-8,1 /3H/ m. 9 3.06 / 3H / s; and 7.2-8.1 / 3H / m.
Megfelelő kiindulási anyagokat használva és a 19. példá bán leirt módon eljárva nyerjük az R-ként az alább felsorolt csoportokat tartalmazó /Ila/ általános képletű vegyületeket:Using the appropriate starting materials and following the procedure described in Example 19, the compounds of formula IIa containing the following groups are obtained as R:
-14180.279-14180,279
NMR-spektrum /CDClj/jcfNuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13)
2,5-Dlklór-fenil-csoport2,5-Dichloro-phenyl
2,4-Diklór-fenil-csoport2,4-Dichloro-phenyl
2-Metil-4-klór-fenll-csöpört2-Methyl-4-chlorophenyl group
2,0 /3H/2.0 / 3H /
3,33 /W3.33 / W
2.10 /3H/2.10 / 3H /
3,30 /3H/3.30 / 3H /
2,03 /38/2.03 / 38 /
3.10 /38/ sí a; a; a;3.10 / 38 / ski a; the; the;
g; a j d( d;g; a j d {d;
bibi
3-Nitro-4-klór-fenil-csoport3-Nitro-4-chloro-phenyl
2-Nitro-4-klór-fenil-csöpört2-Nitro-4-chloro-phenyl
2-Nitro-4-metoxi-fenil-csoport2-Nitro-4-methoxy-phenyl
2,4-Dinitro-fenil-csoport2,4-dinitro-phenyl group
2,36 /68/ s; 2,70 /2H/ és 7,3-8,6 /3H/ o.2.36 / 68 / s; 2.70 (2H) and 7.3-8.6 (3H).
2,31 /6H/ aj 2,66/28/ és 7,2-8,4 /3H/ m.2.31 (6H) and 2.66 (28) and 7.2-8.4 (3H).
2,30 /6H/ s; 2,66/38/ és 7,1-8,1 /3H/ au /Dimetil-szulfoxid és deutero-kloroforr elegyében mint oldószerben felvéve./2.30 / 6H / s; 2.66 (38) and 7.1-8.1 (3H) (au) as a solvent in a mixture of dimethylsulfoxide and deuterochloroform.
2,062.06
3,133.13
2,06 3,25 . .2.06 3.25. .
/Dimetil-szulfoxid és deutero-kloroform·elegyében mint oldószerben felvéve.// As a solvent in a mixture of dimethylsulfoxide and deuterochloroform ·
2,06 /3:1/ s; 2,33 /6H/ s; 2,63 /28/ d;2.06 / 3: 1 / s; 2.33 / 6H / s; 2.63 / 28 / d;
2.81 /38/ s; 3,63 /3H/ s; és 7,0-8,2 /3H/ m.2.81 / 38 / s; 3.63 / 3H / s; and 7.0-8.2 / 3H / m.
/Dimetil-szulfoxid és deutero-kΙστοί orm·elegyében mint oldószerben felvéve.// In a mixture of dimethylsulfoxide and deutero-kίστοί orm · as solvent.
2,06 /3H/ s; 2,36 /6H/ a; és 8,4-9,0 /3H/ m.2.06 / 3H / s; 2.36 (6H) a; and 8.4-9.0 (3H / m).
/Dimetil-szulfoxid és deutero-kloroform·elegyében mint oldószerben felvéve./ /3B/ /3H/ /3K/ /3H/ a;In dimethylsulfoxide / deuterochloroform as solvent; 3B / 3H / 3K / 3H / a;
s; sís; ski
21, példa ll-Aoetil-4”-dezoxi-4”-/2,3,4-triklór-benzolazulfonil-amino/-oleandomicinExample 21 11-Aoethyl-4 "-deoxy-4" - (2,3,4-trichlorobenzenesulfonylamino) -oleandomycin
2,9 g /4,0 millimól/ U-acetil-4”-dezoxi-4”-amino-oleandomicin, 1,15 g /4,1 millimól/ 2,3,4-trÍklór-benzolszulfonil-klo>rid, 0,57 ml /4.2 millimól/ tríetil-amin és 30 ml metilén-klorid elegyét 18 őrén át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot 50 ml vizzel, majd 50 ml telített sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként acetont használunk, és 7 »1 térfogatú frakciókat szedünk. A 60-1C0. frakciót egyesitjük, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 800 mg cim szerinti vegyületet nyerünk.2.9 g / 4.0 mmol of U-acetyl-4 ' -deoxy-4 ' -aminooleandomycin, 1.15 g / 4.1 mmol / 2,3,4-trichlorobenzenesulfonyl chloride, A mixture of 0.57 ml (4.2 mmol) of triethylamine and 30 ml of methylene chloride is stirred for 18 hours at room temperature. The solution was washed with water (50 mL) followed by brine (50 mL) and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was chromatographed on 150 g of silica gel. Acetone was used as eluent and fractions of 7 »l were collected. 60-1C0. Fraction 1 was combined and the solvent was distilled off. 800 mg of the title compound are obtained.
NMR-spektrum /CDCl,/:<f 2,06 /3H/ s; 2,33 /6H/ s; 2,63/28/ d;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3) δ 2.06 / 3H / s; 2.33 / 6H / s; 2.63 / 28 / d;
3,2 /3H/ aj és 7,2-8,2 /2H/ m.3.2 / 3H / m and 7.2-8.2 / 2H / m.
22. példa ll-Acetil-4H-dezoxi-4”-/2-hidroxi-3,5-diklór-benzolázulfonil-amino/-oleandomicin.Example 22 11-Acetyl- 4H- deoxy-4 '- (2-hydroxy-3,5-dichlorobenzenesulfonylamino) -oleandomycin.
-15180.279-15180,279
2,55 g /3,0 millimól/ ll-acetil-4’’-dezoxl-4,,-amino-oleandomicin, 954 mg /3»65 millimól/ 2-hidroxi-3,5-diklór-benzolszulfonil-klorid, 518 /ul trietil-amin és 25 ml metilén-klorid elegyéből kiindulva éa a 33» példában leirt módon eljárva 220 g szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után 483 mg cim szerinti vegyületet nyerünk.2.55 g / 3.0 mmol / ll-acetyl-4 '' - deoxy-4 ,, amino-oleandomycin, 954 mg / 3 »65 mmoles / of 2-hydroxy-3,5-dichloro-benzenesulfonyl chloride, Starting from a mixture of 518 µl of triethylamine and 25 ml of methylene chloride and purification by chromatography on 220 g of silica gel as in Example 33, 483 mg of the title compound are obtained.
NMR-spektrum /ODClz és dimetil-szulfoxid-elegyébpn/: ONuclear Magnetic Resonance Spectrum (ODCl 2 / dimethylsulfoxide): δ
2,03 /3H/ s; 2,50 /6H/ s; 3,05 /3H/ s; és 7,2-7,8 /2H/ m.2.03 / 3H / s; 2.50 / 6H / s; 3.05 / 3H / s; and 7.2-7.8 (2H / m).
23. példa ll-Acetil-4,’-dezoxi-4-/3-amino-4-klór-benzolszulf onil-amino/-oleandomicinExample 23 ll-acetyl-4 "-deoxy-4/3-amino-4-chloro-benzenesulfonic onyl-amino / -oleandomicin
1,0 g ll-acetil-4*’-dezoxi“4-/3-nitro-4-klór-benzolszalfonil-amino/-oleandomicin 50 ml etil-acetáttal készült oldatát 500 mg 10 %-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében éjszakán át 50 font/négyzethüvelyk kezdeti nyomás mellett hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert fehér szinü, habos anyagot 160 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként acetont használunk, és 50 ml térfogatú frakciókat szedünk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 450 mg óim szerinti vegyületet nyerünk, NMR-spektrum /CDCl,/id 2,04 /3H/ s; 2,33 /6H/ s; 2,66 /2H/ d;A solution of 1.0 g of 11-acetyl-4'-deoxy-4- [3-nitro-4-chlorobenzenesulfonylamino] -oleandomycin in 50 ml of ethyl acetate in the presence of 500 mg of 10% palladium on carbon overnight Hydrogenate at an initial pressure of 50 pounds per square inch. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The resulting white foam was chromatographed on silica gel (160 g), eluting with acetone and collecting fractions (50 mL). The product-containing fractions were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure. 450 mg of the title compound are obtained in NMR (CDCl 3) 2.04 / 3H / s; 2.33 / 6H / s; 2.66 / 2H / d;
p 3,16 /311/ s; és 7,2-8,0 /3H/ m. p 3.16 / 311 / s; and 7.2-8.0 (3H / m).
A 11. példában leirt módon nyert, megfelelő nitro-származékokból kiindulva és a fent leirt módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:Starting from the appropriate nitro derivatives obtained in the same manner as in Example 11, the following compounds were prepared:
ll-Acetil-4”-dezoxi-4’’-/m-amino-benzolszulfoni 1-a minő/-o leandomic in,11-Acetyl-4 "-deoxy-4 '' - [m-aminobenzenesulfone 1-a] -o-oleandomycin,
NMR-spektrum /CDCl,/2,03 /3H/ s; 2,30 /6H/ s; 2,63 /2H/ d;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3), 2.03 (3H) s; 2.30 / 6H / s; 2.63 (2H) d;
p 3,10 /3H/ s; és 7,0-7,8 /4H/ m; és ll-Acetil-4 '’-dezoxi-4”-/p-amino-benzolszulf oni 1-a minő/-oleandomicin p 3.10 / 3H / s; and 7.0-7.8 (4H / m); and 11-Acetyl-4 '' -deoxy-4 '- (p-aminobenzenesulfone 1-a) ol-oleandomycin
NMR-spektrum /CDCl,/2,06 /311/ s; 2,31 /6H/ s; 3,02 /3H/ s; és 6,4-7,8 /4H/ dd.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3), 2.06 / 311 / s; 2.31 / 6H / s; 3.02 / 3H / s; and 6.4-7.8 / 4H / dd.
24. példa ll-Acetil-4’’-dezoxi-4-/3--metil-2-tienil-szulfonil-amino/-oleandomicinExample 24 11-Acetyl-4 '' - deoxy-4- [3-methyl-2-thienylsulfonylamino] -oleandomycin
100 g /0,13 mól/ ll-acetil-4”-dezoxi-4’’-amino-oleandomicin 900 ml metilén-klóriddal készült oldatához 593 ml trietil-amint adunk, majd az oldatot 10 percig kevertetjük. Utána egy óra alatt hozzácsepegtetjük 41,9 $ /0,213 mól/ 3-metil-2-tienil-szulfonil-kloria 300 ml metilen-kíoriddal készült oldatát, majd az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük.Utána 2 liter vizet adunk hozzá, a szerves részt elválasztjuk, kétszer 250 ml vizzel, majd egyszer 250 ml telitett só-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megsziritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy 105 x 6,5 cm méretű, 1.5 kg szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként acetont használunk. A termék a 2,3 liter és 6 liter eluátum-ösaztérfogat között jön le az oszlop-16180.279 ról. Ezeket a frakciókat egyesitjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert habos anyagot dietiléterrel eldörzsölve 66,4 g cim szerinti vegyületet nyerünk, op.: 185-185,5 C°.To a solution of 100 g / 0.13 mol / l-acetyl-4 '-deoxy-4' '-aminoleandomycin in 900 ml of methylene chloride was added 593 ml of triethylamine and the solution was stirred for 10 minutes. A solution of $ 41.9 (0.213 M) 3-methyl-2-thienylsulfonyl chloride in 300 mL of methylene chloride was added dropwise over 1 hour, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was separated, washed with water (2 x 250 mL) and brine (1 x 250 mL), and filtered through sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was chromatographed on a 105 x 6.5 cm (1.5 kg) silica gel column using acetone as eluent. The product comes down from column volume 16180.279 between 2.3 liters and 6 liters of eluate. These fractions were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure. Trituration of the resulting foam with diethyl ether gave 66.4 g of the title compound, m.p. 185-185.5 ° C.
NMR-spektrum /CD01,/:cT 2,04 /3H/ s; 2,41 /6H/ s; 2,46 /JH/ Sj D 2,62/211/ m; 3,02 /3H/ s; 6,84 és 7,32 /2H/.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CD01O) δ: cT 2.04 / 3H / s; 2.41 / 6H / s; 2.46 / JH / Sj D 2.62 / 211 / m; 3.02 / 3H / s; 6.84 and 7.32 (2H).
2,0 g, fenti módon nyert bázis 15 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 0,12 ml. foszforsavat, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 20 perc kevertetés után kristályos anyag kezd az elegyből kiválni. 2 órás kevertetés után a kivált kristályokat kiszűrjüks etil-acetáttal kimossuk és megszáritjuk. Ily módon 1,3 g ll-acetil-4'’-dezoxi-4’'-/3-metil-2-tienil-szulfonil-amino/-oleandomicin-foszfátot nyerünk. NMR-spektrum /CDOD/: cf 2,01 /3H/ sj 2,45 /3H/ sj 2,56 /2H/ mj 2,83 /611/ sj 3,0 /3H/ s; 6,88 és 7,42 /2H/.To a solution of 2.0 g of the base obtained above in 15 ml of ethyl acetate was added 0.12 ml. phosphoric acid, and the mixture is stirred at room temperature. After stirring for 20 minutes, crystalline material begins to precipitate out of the mixture. After stirring for 2 hours, the precipitated crystals were filtered off, washed with ethyl acetate and dried. 1.3 g of 11-acetyl-4 '' - deoxy-4 '' - (3-methyl-2-thienylsulfonylamino) -oleandomycin phosphate are thus obtained. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDOD): .delta. 2.01 / 3H / sj 2.45 / 3H / sj 2.56 / 2H / mj 2.83 / 611 / sj 3.0 / 3H / s; 6.88 and 7.42 (2H).
25. példa ll-Acetil-4”-dezoxi-4”-amino-oleandomicinböl és a megfelelő szulfonsav-kloridokból kiindulva és a 24. példában leirt módon eljárva állítjuk elő az R-ként az alább felsorolt csoportokat tartalmazó /Ila/ általános képletű vegyületeket:Example 25 Starting from 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and the corresponding sulfonic acid chlorides according to the procedure of Example 24, compounds of formula IIa containing the following groups of R are prepared: :
r NMR-spektrum CDCl^/,cf1 H NMR CDCl 3 / δ, cf
és 7,38 /1H/ m.and 7.38 (1H / m).
26. példaExample 26
11-Acet i 1-4 -dez oxi -4 ’’-/5-met oxi-karboni 1-2-pirri1-sz ulfoni1-a mino/-oleandomic in11-Acetyl 1-4-desoxy-4 '' - / 5-methoxycarbonyl-1-2-pyrrolylsulfonyl-a-amino-oleandomicin
2,96 g /0,0041 mól/ ll-acetil-4”-dezoxi-4-amino-oleandomicin es 0,62 ml trietil-amin 50 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés mellett, részletekben hozzáadunk 1,0 g /0,0044 mól/ 2-metoxi-karbonil-5-pirril-szulfonil-kloridot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd három és fél órán át kevertetjük. Utána 200 ml vízre öntjük, a vizes rész pH-ját 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk, és elválasztjuk a szerves részt. Ez utóbbit vizzel, majd telitett só-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson leTo a solution of 2.96 g (0.0041 mol) of 11-acetyl-4 '-deoxy-4-amino-oleandomycin and 0.62 ml of triethylamine in 50 ml of anhydrous methylene chloride is added in portions 1.0 g under ice-cooling. (0.0044 mole) of 2-methoxycarbonyl-5-pyrrylsulfonyl chloride. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for three and a half hours. The reaction mixture was poured into 200 ml of water, the aqueous portion was adjusted to pH 9.5 with 1 N aqueous sodium hydroxide solution, and the organic portion was separated. The latter was washed with water and then with saturated brine and then dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure
-17180.279 desztilláljuk, ily módon fehér szinü, habos anyag formájában-17180.279 was distilled to give a white foam
3,8 g nyersterméket nyerünk. A fenti módon nyert habos anyagot egy 3,25 x 38 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként acetont használunk, és körülbelül 10 - 12 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 40-220. frakciót egyesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon fehér szinü, habos anyag formájában 3,4 g cim szerinti vegyületet nyerünk.3.8 g of crude product are obtained. The foam obtained in this way was chromatographed on a 3.25 x 38 cm silica gel column. Acetone was used as eluent and fractions of about 10-12 ml were collected. 40-220. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 3.4 g of the title compound as a white foam.
NMR-spektrum /CDCl,/:0 2,05 /3H/ s; 2,58 /6H/ s; 2,67 /2H/ m;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3): δ 2.05 / 3H / s; 2.58 / 6H / s; 2.67 / 2H / m;
9 3,25 /3H/ s; 3,90 /3H/ s; 7,20 /1H/ m; 9 3.25 / 3H / s; 3.90 / 3H / s; 7.20 (1H, m);
és 7,52 /1H/ m.and 7.52 (1H / m).
27. példa ll-Acetil-4”-dezoxi-4'’-amino-oleandomicinből és a megfelelő szulfonsav-kloridokból kiindulva, és a 26. példában leirt módon eljárva állítjuk elő az R-ként az alább felsorolt csoportokat tartalmazó /Ila/ általános képletű vegyületeket.Example 27 Starting from 11-Acetyl-4'-deoxy-4 '' -aminoleandomycin and the corresponding sulfonic acid chlorides and following the procedure described in Example 26, the following general formula (IIa) containing R is prepared: compounds.
R NMR-spektrum /CDCl^/, cTR NMR (CDCl3,?)
28. példaExample 28
4”-Dezoxi-4-/p-klór-benz olszulfonil-amino/-oleandomicin4 "-Deoxy-4- (p-chlorobenzenesulfonylamino) -oleandomycin
3,0 g 4''-dezoxi-4-amino-oleandomicin, 865 mg p-klór-benzolazulfonil-klorid, 424 mg trietil-amin és 25 ml metilén-klorid elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 20 ml acetonnal eldörzsöljük. Az oldhatatlan trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük* és a szürletet 180 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluenskent acetont használunk, és 50 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 18-27. frakciót egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módonA mixture of 3.0 g of 4 '' - deoxy-4-amino-oleandomycin, 865 mg of p-chlorobenzenesulfonyl chloride, 424 mg of triethylamine and 25 ml of methylene chloride was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was triturated with acetone (20 mL). Insoluble triethylamine hydrochloride was filtered off and the filtrate was chromatographed on 180 g of silica gel. Elution solvent acetone was used and 50 ml fractions were collected. 18-27. Fractions 1 to 4 are combined and the solvent is distilled off under reduced pressure
1,10 g cim szerinti vegyületet nyerünk. NMR-spektrum /CDCI^/íq 2,33 /6H/; 2,83 /2H/ d; 3,06 /3H/ s;1.10 g of the title compound are obtained. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3) δ 2.33 (6H); 2.83 / 2H / d; 3.06 / 3H / s;
9 és 7,2-8,4 /4H/ m. 9 and 7.2-8.4 / 4H / m.
29« példa29 «Example
4-*‘-dezoxi-4”-/p-toluolszulf onil-amino/-oleandomicin4 - * '- Deoxy-4' - (p-toluenesulfonylamino) -oleandomycin
A 43. példában leírthoz hasonló módon, 3,0 g /4,0 millimól/ 4-dezoxi-4”-amino-oleandomicin, 782 mg /4,1 millimól/ p-toluolszulfonil-klorid, 424 mg trietil-amin és 25 ml metilén-klorid elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A szokásos módon végzett feldolgozás után nyert nyerstermeket 180 g szilikagélen kromatografáljuk, 10 ml térfogatú frakciókat szedünk.A 90-148. frakciót egyesítjük* és az oldószert leidesztilláljuk, ily módon 1,4 g cim szerinti vegyületet nyerünk.In a manner similar to that described in Example 43, 3.0 g / 4.0 mmol / 4-deoxy-4 '-aminoleandomycin, 782 mg / 4.1 mmol / p-toluenesulfonyl chloride, 424 mg triethylamine and of methylene chloride was stirred overnight at room temperature. The crude product obtained after usual work-up is chromatographed on 180 g of silica gel, collecting 10 ml fractions. fractions were combined and the solvent was distilled off to give 1.4 g of the title compound.
-18180.2/9-18180.2 / 9
NMR-spektrum /CDCl,/: cT 2,33 /611/ s; 2,46 /3H/ a; 2,83 /2H/ d;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl,) δ cT 2.33 / 611 / s; 2.46 (3H) a; 2.83 / 2H / d;
3,10 /311/ s; ég 7,10-8,0 /4H/ m.3.10 / 311 / s; sky 7.10-8.0 / 4H / m.
Hasonló módon állítjuk elő a 4*'-dezoxi-4-/2-tienil-szulf oni l-amino/-o leandomic int ·In a similar manner, 4 * '- deoxy-4- / 2-thienylsulfonyl-1-amino / -oleandomic int.
NMR-gpektrum /CDCl^/: cT 2,29 /6H/ s; 2,88 /2H/ m; 3,2 /3H/ a;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3):? 2.29 / 6H / s; 2.88 / 2H / m; 3.2 (3H) a;
9 5,6 /W m; és 7,33 /3H/ m. , Δ 5.6 / W m; and 7.33 (3H / m). .
30. példa ll-Acetil-4-dezoxi-4K-/vinil-szulfonil-amino/-oleandomicinExample 30 11-Acetyl-4-deoxy-4 K - (vinylsulfonylamino) -oleandomycin
17»! S /82,3 millimól/ 2-bróm-etánazulfonil-klorid 200 ml metilén-klorlddal készült, -78 0° hőmérsékletre hütött oldatához nitrogénatBioszférában hozzáadjuk 30 g /41,1 millimól/ 11-acetil-4'’-dezoxi-4”-amino-oleandomicin es 16,7 g /164 millimól/ trietil-amin 100 ml metilén-kloriddal készült, ugyancsak -78 C° hőmérsékletre hütött oldatát. 1,3 órán át -78 CD hőmérsékleten kevertetjük az elegyet, majd vízre öntjük, és pH-ját szilárd nátrium-hidrogén-karbonát segítségével 7,3-ra állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, ég csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon 43,5 g sárga szinü, habos anyagot nyerünk. Ezt dietil-éterben felszuszpendál juk, és az oldatlanul maradt részeket kiszűrjük. A szürletről csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, ily módon 20,3 g nyersterméket nyerünk, majd ezt 800 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként kloroform és metanol 95:5 térfogat-arányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük, és az oldószereket ledesztilláljuk, ily módon 5,1 g cim szerinti vegyületet nyerünk. NMR-spektrum /CD01,/: £ 2,10 /311/ s; 2,37 /6H/ s; 2,70 /2H/ d;17 »! To a solution of S / 82.3 mmol / 2-bromoethanesulfonyl chloride in 200 mL of methylene chloride cooled to -78 ° C under nitrogen is added 30 g / 41.1 mmol / 11-acetyl-4 '' - deoxy-4 ' A solution of amino-oleandomycin and 16.7 g (164 mmol) of triethylamine in 100 ml of methylene chloride was also cooled to -78 ° C. The mixture was stirred at-78 C D 1.3 hours and then poured into water and the pH was adjusted to 7.3 using solid sodium hydrogen carbonate. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 43.5 g of a yellow foam are obtained. It is suspended in diethyl ether and the insolubles are filtered off. The filtrate was distilled off under reduced pressure to give 20.3 g of crude product, which was chromatographed on 800 g of silica gel. The eluent was 95: 5 by volume chloroform: methanol. The product-containing fractions were combined and the solvents were evaporated to give 5.1 g of the title compound. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CD01O,) δ: 2.10 / 311 / s; 2.37 / 6H / s; 2.70 (2H) d;
9 3,43 /3H/ a; éa 5,7-7,06 /3H/ m. 9 3.43 / 3H / a; δ 5.7-7.06 / 3H / m.
31. példaExample 31
11-Aceti1-4”-dez oxi-4”-/2-bróm-et ánsz ulfonil-amino/-oleandomicin11-Acetyl-4 "-desoxy-4" - (2-bromoethane) ulphonylamino / oleandomycin
500 mg /0,68 millimól/ ll-ecetil-4’’-dezoxi-4”-amino-oleandomicin és 882 mg /8,2 millimól/ 2,6-lutidin 4 ml metilén-kloriddál készült es -4 C° hőmérsékletre hütött oldatához nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 854 mg /4,0 millimól/ 2-bróm-etánszulfonil-klorid 2 ml metilén-kloriddal készült, -2 C° hőmérsékletre hütött oldatát. Egy és háromnegyed órán át -2 C° hőmérsékleten kevertetjük az elegyét, majd viz és metilén-klorid elegyére öntjük, és pH-ját szilárd nátrium-hidrogén-karbonát segítségével 7,0-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, éa az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként nyert, sárga szinü olajat 42 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 95:5 térfogat-arányú elegyét használjuk. Ily módon 52,5 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.500 mg / 0.68 mmol / l-acetyl-4 '' - deoxy-4 '-amino-oleandomycin and 882 mg / 8.2 mmol / 2,6-lutidine were prepared in 4 ml of methylene chloride at -4 ° C. A solution of 854 mg (4.0 mmol) of 2-bromoethanesulfonyl chloride in 2 mL of methylene chloride cooled to -2 ° C was added to the cooled solution. After stirring at -2 ° C for one and three-quarter hours, the reaction mixture was poured into water and methylene chloride and the pH adjusted to 7.0 with solid sodium bicarbonate. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off. The residual yellow oil was chromatographed on silica gel (42 g), eluting with 95: 5 chloroform: methanol. 52.5 mg of the title compound are obtained.
NMR-spektrum /CDC1,/: S 2,08 /*&/ s; 2;33 /6H/ s; 2,65 /2H/ s;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC1I): δ 2.08 / & &s; 2, 33 / 6H / s; 2.65 / 2H / s;
9 éa 3,46 /3H/ s. 9 δ 3.46 / 3H / s.
32. példaExample 32
11-Acet i1-4”-dezoxi-4”-/2-di et i1-amino-et ánsz ulfoni1-amino/-oleandomicin11-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-diethyl-1-amino-anise) Ulfoni-1-amino / oleandomycin
1,0 g /1,22 millimól/ ll-acetil-4-dezoxi-4”-/vinil-szul191.0 g (1.22 mmol) of 11-acetyl-4-deoxy-4 '- / vinylsul19
-19180.279 fonil-amino/-oleandomicin 5 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 892 mg /12.2 millimói/ dietil-amint, és 48 órán át szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában kevertetjük az elegyet. Az oldószert és a dietil-amin feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az ily módon fehér szinü hab formájában-nyert 940 mg cim szerinti vegyület lassan kikristályosodik, op.: 85-99 C°.To a solution of the phenyl amino / oleandomycin -19180.279 in 5 ml of benzene was added 892 mg / 12.2 mmol / diethylamine and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 48 hours. The solvent and excess diethylamine were distilled off under reduced pressure. 940 mg of the title compound thus obtained in the form of a white foam are slowly crystallized, m.p. 85-99 ° C.
NMR-spektrum /CDC1,/: ^2,05 AH/ s; 2,30 /6H/ s-, 2,36-2,73 p /4H/ q; 2,63 /2H/ s; és 3,4 /3H/ s.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC1,) δ: 2.05 AH / s; 2.30 / 6H / s-, 2.36-2.73 p / 4H / q; 2.63 / 2H / s; and 3.4 / 3H / s.
33, példa ll-Acetil-4’’-dezoxi-4’'-/metilmerkaptO“etánszulfonil-amino/-oleandomic inExample 33 11-Acetyl-4 '' - deoxy-4 '' - / methylmercaptO 'ethanesulfonylamino / oleandomicin
800 mg /0,98 millimói/ ll-acetil-4-dezoxi-4*’-/vinil-szulfonil-amino/-oleandomicin és 475 mg /3 millimói/ kálium-karbonát 10 ml benzollal készült szuszpenziójába kevertetés mellett fél percig metil-merkaptánt vezetünk. Szorosan lezárjuk a reakcióedényt, és az elegyet éjszakán át állni hagyjuk. A fölös merkaptánt csökkentett nyomásor kiűzzük, és benzol és viz elegyére öntjük az elegyet. A szerves részt elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 805 mg cim szerinti vegyületet nyerünk.A suspension of 800 mg / 0.98 mmol / l-acetyl-4-deoxy-4 * '- (vinylsulfonylamino) -oleandomycin and 475 mg / 3 mmol / potassium carbonate in 10 mL of benzene was stirred in we lead mercaptan. The reaction vessel was sealed and the mixture was allowed to stand overnight. The excess mercaptan was discarded under reduced pressure and poured into a mixture of benzene and water. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. This gave 805 mg of the title compound as an oil.
NMR-spektrum /CDClz/: cT 1,98 /3H/ s; 2,05 /3H/ s; 2*20 /6H/ s;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 2): δ 1.98 / 3H / s; 2.05 / 3H / s; 2 * 20 / 6H / s;
2 2,57 AH/ s; és 3,50 /3H/ s.2.57 H 2 / s; and 3.50 / 3H / s.
34, példa ll-Acetil-4”-dezoxi-4-/vinil-szulfonil-amino/-oleandomicinből és a megfelelő merkaptárokból kiindulva és a 33. példában leirt módon eljárva állitjuk elő a Z-ként az alább felsorolt csoportokat tartalmazó /IVa/ általános képletű - ahol Rj jelentése acetilcsoport - vegyileteket:Example 34 Starting from 11-Acetyl-4 '-deoxy-4-vinylsulfonylamino-oleandomycin and the corresponding mercapters and following the procedure described in Example 33, Z containing the groups listed below is prepared / IVa / compounds of the general formula wherein Rj is acetyl:
Z NMR-spektrum /CDClj/, cTZ NMR (CDCl3), cT
2-Hidroxi-éti1-merkapto-csoport2-Hydroxy-mercapto-éti1
Et i1-merkap to-csoportEt i1-mercap to group
Propil-merkapto-csoροτυMercapto-propyl-csoροτυ
Fenil-merkapto-csoportPhenylthio group
2,03 AH/ s; 2,30 /6H/ s5 2,63 /2H/ s; és 3,40 /3H/ s.2.03 AH / s; 2.30 / 6H / s 5 2.63 / 2H / s; and 3.40 / 3H / s.
2,07 AH/ s; 2,28 /6H/ s$ 2,63 /2H/ s; és 3,40 /3H/ s.2.07 AH / s; 2.28 / 6H / s $ 2.63 / 2H / s; and 3.40 / 3H / s.
2,07 AH/ S‘, 2,30 /1H/ s| 2,61 /2H/ s; és 3,42 /3H/ s.2.07 AH / S ', 2.30 / 1H / s 2.61 / 2H / s; and 3.42 / 3H / s.
2,07 AH/ s; 2,28 /6H/ s ·, 2,65 /2H/ S ·, és 3,38 /3H/ s.2.07 AH / s; 2.28 / 6H / s ·, 2.65 / 2H / s ·, and 3.38 / 3H / s.
acéljasteel
11-Aceti l-4-dezoxi-4-/mcrf olino-et ánszulf oni 1-a mino/-oleandomicin11-Acetyl-4-deoxy-4- [m / f] olino-ethanesulfone-1-amino-oleandomycin
2,0 g /2,44 millimói/ 11-acetil-4”-dezoxi-4'’-/vinil-szulfonil-amino/-oleandomicin 50 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 2,1 g /24,4 millimcl/ morfolint, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 40 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert és a fclÖs morfolint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként nyert habos anyagot hexánnal eldörzsöljük, majd égj órán át állni hagyjuk a szuszt penziót. Az ily módon nyert nyersterméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositva 890 mg cim szerinti vegyületet nyerünk, op.: 95 c°.To a solution of 2.0 g / 2.44 mmol (11-acetyl-4 '-deoxy-4' '- / vinylsulfonylamino) -oleandomycin in 50 ml benzene is added 2.1 g / 24.4 mmol / morpholine, and stirring the reaction mixture under nitrogen for 40 hours at room temperature. The solvent and the crude morpholine were distilled off under reduced pressure, and the resulting foam was triturated with hexane and allowed to stand for 2 hours. The crude product thus obtained was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 890 mg of the title compound, m.p. 95 ° C.
-20180,279-20,180.279
NMR-spektrum /CDC1,/: cf 2j06 /3H/ s; 2,30 /6H/ s; ég 3,42 /3H/ 9 s,Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC1I): δ 216 / 3H / s; 2.30 / 6H / s; sky 3.42 / 3H / 9 s,
36. példaExample 36
11-Aceti1-4”-dezoxi-4”-/2-tieni1-szulfonil-araino/-oleandomicin-foszfát11 Aceti1-4 "-deoxy-4" - / 2-sulfonyl tieni1 Araina / -oleandomicin phosphate
15,0 g ll-acetil-4'’-dezoxi-4 ”-/2-tieni 1-szulf onil-amino/-oleandomicin 100 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 1,0 ml foszforsavat. Az ilj módon nyert szuszpenziót 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána a csapadékot kiszűrjük, etil-acetáttal kimossuk, és megszáritjuk. Ily módonTo a solution of 15.0 g of 11-acetyl-4 '' - deoxy-4 '- / 2-thienyl 1-sulfonylamino / oleandomycin in 100 ml of ethyl acetate is added 1.0 ml of phosphoric acid. The suspension thus obtained was stirred at room temperature for 4 hours. The precipitate was filtered off, washed with ethyl acetate and dried. This way
12,5 g cim szerinti sót nyerünk, op.s 168 0°./bomlik/.12.5 g of the title salt are obtained, m.p.
Hasonló módon állítjuk elő e ll-acetil-4-dezoxi-4-/3-metil-2-tienil-szulfonil-amino/-oleandomicin-foszfátot, op.: 184-188 0°, és a ll~acetil-4-de2Oxl-4/p-klór-benzolszulfonil-amino/-oleandomicin-foszfátot, op.: 204-205 C.In a similar manner, 11-acetyl-4-deoxy-4- / 3-methyl-2-thienylsulfonylamino-oleandomycin phosphate was prepared, m.p. 184-188 DEG C., and 11-acetyl-4-. de2Oxl-4 / p-chlorobenzenesulfonylamino-oleandomycin phosphate, m.p. 204-205 C.
A példákban leirt reakciók kiindulási anyagainak előállítása - ' ““ ’ -....-.,—Preparation of the starting materials for the reactions described in the Examples - "" "-....., -
4”-Dezoxi-4”-oxo-oleandomicin-származékok4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin derivatives
I. ll-Acetil-4-dezoxi-4’’-oxo-oleandomicin a/ ll,2*-Diacetil-4”-dezoxi-4’,-oxo-oleandomicinI. 11-Acetyl-4-deoxy-4 '' - oxo-oleandomycin a / 11,2 * -Diacetyl-4 '-deoxy-4' , -oxo-oleandomycin
Egy mágneses keverővei é£ nitrogéngáz bevezetésére alkalmas csővel felszerelt, száraz lombikba bemérünk 4,5 g N-klór-szukcinimidet, 50 ml benzolt és 150 ml. toluolt. Az elegyet -5 C° hőmérsékletre hűtőjük, és hozzáadunk 3,36 ml dimetil-szulfidot. 20 percig 0 C hőmérsékleten kevertetjük,majd -25 0° hőmérsékletre hütjük, és hozzáadjuk 5,0 g ll,2*-diacetil-oleandomicin 100 ml toluollal készült oldatát. Az elegyet hűtés mellett további 2 órán át kevertetjük, ma^d hozzáadunkInto a dry flask fitted with a magnetic stirrer and a tube fitted with nitrogen gas, 4.5 g of N-chlorosuccinimide, 50 ml of benzene and 150 ml are added. toluene. The mixture was cooled to -5 ° C and dimethylsulfide (3.36 mL) was added. After stirring for 20 minutes at 0 ° C, it is cooled to -25 ° C and a solution of 5.0 g of 11,2-diacetyl oleandomycin in 100 ml of toluene is added. The mixture was stirred under cooling for a further 2 hours, and then added
4,73 ml trietil-amint, Negyedórán át 0 C° hőmérsékleten kevertetjük, majd 500 ml vízre öntjük. Az elegy pH-ját 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk, a szerves részt elválasztjuk, vizzel, majd sóoldettal mossuk, és nátrium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon habos anyag formájában 4,9 g cim szerinti vegyületet nyerünk.Triethylamine (4.73 ml) was stirred at 0 ° C for a quarter hour and then poured into water (500 ml). The pH of the mixture was adjusted to 9.5 with 1N aqueous sodium hydroxide solution, the organic layer was separated, washed with water, brine and dried over sodium sulfate. The solvents were distilled off under reduced pressure to give 4.9 g of the title compound as a foam.
NMR-spektrum /ODCl,/:£ 3,48 /3H/ s; 2,61 /2H/ m; 2,23 /6H/ s;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (ODCl 2) δ 3.48 / 3H / s; 2.61 / 2H / m; 2.23 / 6H / s;
9 és 2,03 /6H/ s. 9 and 2.03 / 6H / s.
b/ ll-Acetil-4-dezoxi-4-oxo-oleandomicinb / III-Acetyl-4-deoxy-4-oxo-oleandomycin
4,0 g ll,2,-diacetil-4”-dezoxi-4”-oxo-oleandomicin 75 ml metanollal készült oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékként nyert habos anyagot dietil-éterben feloldjuk, és hexánt adunk az oldathoz. Ily módon fehér szinü, szilárd anyag formájában 2,6 g cim szerinti vegyületet nyerünk, op.: 112-117 C° oA solution of 4.0 g of 11,2-diacetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin in 75 ml of methanol was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting foam was dissolved in diethyl ether and hexane was added. This gave 2.6 g of the title compound as a white solid, m.p. 112-117 ° C.
NMR-spektrum /CDCl,/: í 3,43 /3H/ s; 2;60 /2H/ m; 2,23 /6H/ s;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3) δ 3.43 / 3H / s; 2; 60 / 2H / m; 2.23 / 6H / s;
p és 2,01 /3H/ s. p and 2.01 / 3H / s.
11.2*-dipropionil-4”-dezoxi-4”-oxo-oleandomicinből vagy11.2 * -dipropionyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin or
11-propioni1-2’-aceti1-4”-dezoxi-4”-oxo-oleandomicinbői kiindulva és hasonló módon eljárva állítjuk elő a ll-propionil-4”-dezoxi-4”-oxo-oleandemicint.11-Propionyl-2'-acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin is prepared in a similar manner from 11-propionyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandemycin.
II. 4”-rDezoxi-4 -oxo-oleandomicin a/ 2,-Acetil-4',-dezóxi-4-oxo-oleandomicinII. 4 "-oxo-oleandomycin -rDezoxi 4-a / 2-Acetyl-4 '-deoxy-4-oxo-oleandomycin
-21180 279-21180 279
467 mg N-klór-szukcinimid 20 ml toluollal és 6 ml benzollal készült, opálos oldatához nitrogénatmoszférában, -5 C° hőmérsékleten hozzáadunk 0,337 ml dimetil-szulfidőt. 20 percen át 0 C° hőmérsékleten kevertetjük az elegyet, majd -25 C° hőmérsékletre hütjük, és hozzáadjuk 1,46 g 2*-acetil-oleandomicin 15 ml toluollal készült oldatát. Az elegyet további 2 órán át -20 C° hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 0,46 ml trietil-amint. Még 5 percig -20 C° hőmérsékleten kevertetjük az elegyet. majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Utána 50 ml viz es 50 ml etil-acetát elegyére öntjük? es a vizes oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldat segítségével 9,5~re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert 1,5 g súlyú, fehér szinü, habos anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük. Az ily módon nyert 864 mg nyersterméket metilén-klorid és dietil-éter elegyéből kétszer átkristályositjuk, így 212 mg tiszta, cim szerinti vegyülethez jutunk, op.: 183-185,5 0°.To a cloudy solution of 467 mg of N-chlorosuccinimide in 20 ml of toluene and 6 ml of benzene was added 0.337 ml of dimethylsulfide under nitrogen atmosphere at -5 ° C. After stirring at 0 ° C for 20 minutes, the mixture was cooled to -25 ° C and a solution of 1.46 g of 2-acetyl oleandomycin in 15 ml of toluene was added. The mixture was stirred for an additional 2 hours at -20 ° C and 0.46 ml of triethylamine was added. The mixture was stirred for an additional 5 minutes at -20 ° C. then allow to warm to room temperature. Is it then poured into a mixture of 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate ? and adjusting the pH of the aqueous solution to 9.5 with aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, and the solvents were evaporated under reduced pressure. The resulting white foam, 1.5 g, was triturated with diethyl ether. The crude product thus obtained (864 mg) was recrystallized twice from methylene chloride / diethyl ether to give 212 mg of pure title compound, m.p. 183-185.5 °.
Analízis számított: C 61,1; H 8,5’, N 1,9 % talált: C 60,9; H 8,4; N 1,9 %.Analysis calculated: C, 61.1; H, 8.5 '; N, 1.9%. Found: C, 60.9; H, 8.4; N, 1.9%.
NMR-spektrum /CDCl./:^ 5,60 /LH/ m; 3,50 /3H/ s; 2,73 /2H/ m;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3): 5.60 (LH / m); 3.50 / 3H / s; 2.73 / 2H / m;
2,23 /6H/ s; és 2,03 /3H/ s.2.23 / 6H / s; and 2.03 / 3H / s.
b/ 4-Dezoxi~4’'-oxo-oleandomicinb / 4-Deoxy-4 '' - oxo-oleandomycin
1,0 g 2’-acetil-4-dezoxi-4-oxo-oleandomicin 20 ml metanollal készült oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledeszüilláljuk, ily módon fehér szinü, habos anyag formájában 937 mg cim szerinti vegyületet nyerünk.A solution of 1.0 g of 2'-acetyl-4-deoxy-4-oxo-oleandomycin in 20 ml of methanol was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 937 mg of the title compound as a white foam.
NMR-spektrum /GDC1,/: 5,60 /LH/ m; 3,50 /3H/ s; 2,85 /2H/ m;Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (GDC1): 5.60 (LH / m); 3.50 / 3H / s; 2.85 / 2H / m;
és 2,25 /6H/ s.and 2.25 / 6H / s.
4’.l-Dezoxi-4”-amino-oleandomicin4 '. 1- Deoxy-4 '-amino-oleandomycin
I. ll-Acetil-4’,-dezoxi-4’,-amino-oleandomicin g 10 %-os csontszenas palládium 100 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 21,2 g ammónium-acetátot, majd utána 20 g ll-acetil-4’,-dezoxi-4',-oxo-oleandomicin 100 ml metanollal készült oldatát. A azuszpenziót 7.25 ml^i kezdeti nyomás mellett, szobahőmérsékleten másfél órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet kevertetés közben hozzáadjuk 1200 ml viz és 500 ml kloroform elegyéhez. Az elegy pH-ját 6,4-ről 4,5-re állítjuk, majd a szerves részt elválasztjuk. A vizes részt 500 ml kloroformmal még egyszer kirázzuk, utána hozzáadunk 500 ml etil-acetátot és pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Az etil-acetátos részt elválasztjuk,és a vizes részt még egyszer kirázzuk etil-acetáttal. Az egyesített atil-acetátos kivonatokat nátrium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként nyert 18,6 g súlyú, fehér szinü, habos anyagot diizopropil-éterből átkristályositva 6,85 g tisztított, cim szerinti vegyületet nyerünk, op.: 157,5-160 C .I. To a suspension of 11% acetyl-4 ' , deoxy-4' , amino-oleandomycin in 10% palladium on charcoal in 100 ml of methanol was added 21.2 g of ammonium acetate followed by 20 g of 11-acetyl-4 ' , -deoxy-4 ' , -oxo-oleandomycin in 100 ml of methanol. The slurry was hydrogenated at 7.25 mL at an initial pressure of 1.5 hours at room temperature. The catalyst is then filtered off and the filtrate is added with stirring to a mixture of 1200 ml of water and 500 ml of chloroform. The pH of the mixture was adjusted from 6.4 to 4.5 and the organic layer was separated. The aqueous portion was shaken once more with 500 mL of chloroform, then 500 mL of ethyl acetate was added and the pH was adjusted to 9.5 with 1N sodium hydroxide solution. The ethyl acetate portion was separated and the aqueous portion was extracted again with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from diisopropyl ether (18.6 g, white foam) to give 6.85 g of purified title compound, m.p. 157.5-160 ° C.
NMR-spektrum /CDC1X/: £ 3,41 /3H/ s; 2j70 /2H/ m; 2,36 /6H/ s;NMR / CDC1 X /: £ 3.41 / 3H / s; 2/70 / 2H / m; 2.36 / 6H / s;
* . és 2,10 /3H/ s.*. and 2.10 / 3H / s.
-22180.279-22180,279
A habos nyerstermékben 20-25 JAnyi mennyiségben jelenlévő másik epimert oly módon különíthetjük el, hogy az anyalugokat fokozatosan betöményítjük, és a kivált anyagot kiszűrjük.The other epimer present in the foam crude product in an amount of 20-25 U may be isolated by gradual concentration of the mother liquors and filtration of the precipitated material.
ll-Propionil-4H-dezoxi-4”-cxo-oleandomicinből kiindulva, és hasonló módon eljárva állitjuk elő a ll-propionil-4-dezoxi-4-amino-oleand omicint.Starting yl-propionyl-4H -deoxy-4 "-cxo-oleandomycin and acting in a similar manner to II-propionyl-4-deoxy-4-amino-oleand omicint.
II. 4”-Dezoxi-4-amino-oleandomicin g 2*-acetil-4”-dezoxi-4”-oxo-olenadomicin 125 ml metanollal készült oldatát éjszskán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 21,2 g ammónium-acetátot. Az oldatot jeges fürdőbe hütjük, majd hozzáadunk 1,26 g nátrium-ciano-bórhidridet. Ezután a hűtést megszüntetjük, és 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. 600 ml viz és 600 ml dietil-éter elegyére öntjük, és az elegy pH-ját 8,3-ról 7,5-re állítjuk. A dietil-éteres részt elválasztjuk, és a vizes részt etil-acetáttal kirázzuk. A szerves oldószeres kivonatokat félretesszük, és a vizes rész pH-jét 8,25-re állítjuk. Dietil-éterrel, majd etil-acetáttal kirázzuk az oldatot, ezeket a szerves oldószeres kivonatokat 1s félretesszük, és a vizes rész pH-ját 9,9-re növeljük. Dietil-éterrel és etil-acetáttal kirázzuk, ezen utóbbi szerves oldószeres kivonatokat egyesitjük,egyszer vizzel, majd telített só-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárit juk. A 9»9-ea pH-értéknél nyert szerves oldószeres kivonatokról csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószereket, és a maradékként nyert habos anyagot 160 g szilikagélen kromatografáljuk. A maradékot kloroformban oldva visszük fel az oszlopra, es ezzel az oldószerrel kezdjük meg az eluálást. 12 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 11. frakció után metanol és kloroform 5í95 térfogat-arányú elegyével, a 370. frakció után metanol és kloroform 10:90 térfogat-arányú elegyével és a 440. frakció után metanol és kloroform 15:95 térfogat-arányu elegyével folytatjuk az eluciót. A 85-260. frakciót eegyesitjük, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 2,44 g cim szerinti vegyületet nyerünk. NMR-spektrum /CDGlÁ:^ 5»56 /1H/ 3*36 /3H/ s; 2,9 /2H/ m;II. A solution of 4 "-Deoxy-4-amino-oleandomycin g 2 * -acetyl-4" -deoxy-4 "-oxo-oleadomycin in 125 ml of methanol was stirred overnight at room temperature, and 21.2 g of ammonium acetate was added. The solution was cooled in an ice bath and 1.26 g of sodium cyanoborohydride was added. Cooling was then stopped and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Pour into a mixture of water (600 mL) and diethyl ether (600 mL) and adjust the pH of the mixture to 8.3 to 7.5. The diethyl ether portion was separated and the aqueous portion was partitioned between ethyl acetate. The organic solvent extracts are discarded and the pH of the aqueous portion is adjusted to 8.25. The solution is partitioned between diethyl ether and ethyl acetate, the organic solvent extracts are set aside for 1 s and the pH of the aqueous portion is raised to 9.9. Extract with diethyl ether and ethyl acetate, combine the latter organic extracts, wash once with water, then brine, and dry over sodium sulfate. The organic solvent extracts obtained at pH 9 to 9 were distilled off under reduced pressure and the resulting foam was chromatographed on 160 g of silica gel. The residue was dissolved in chloroform and applied to the column and eluted with this solvent. Fractions of 12 ml were collected. After fraction 11, elution with methanol / chloroform (5/95 by volume), after fraction 370 with methanol / chloroform (10:90 by volume) and after fraction 440, methanol / chloroform (15:95 by volume). 85-260. fractions were combined and the solvents were evaporated under reduced pressure to give 2.44 g of the title compound. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CD? G?):? 5? 56 / 1H / 3 * 36 / 3H / s; 2.9 (2H) m;
p és 2,26 /6H/ s. p and 2.26 / 6H / s.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79585077A | 1977-05-11 | 1977-05-11 | |
US05/883,608 US4136253A (en) | 1977-05-11 | 1978-03-06 | Semi-synthetic 4"-sulfonylamino-oleandomycin derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU180279B true HU180279B (en) | 1983-02-28 |
Family
ID=27121658
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU78PI623A HU180279B (en) | 1977-05-11 | 1978-05-10 | Process for preparing 4"- deoxy-4"-sulphonyloxy-amino-olendomycin derivatives |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53149990A (en) |
AR (1) | AR219529A1 (en) |
AT (1) | AT357263B (en) |
AU (1) | AU500587B1 (en) |
CA (1) | CA1098123A (en) |
CH (1) | CH631461A5 (en) |
CS (1) | CS199728B2 (en) |
DD (1) | DD135907A5 (en) |
DE (1) | DE2820411C2 (en) |
DK (1) | DK148845C (en) |
EG (1) | EG13371A (en) |
ES (1) | ES469648A1 (en) |
FI (1) | FI67709C (en) |
FR (1) | FR2390453A1 (en) |
GB (1) | GB1590162A (en) |
GR (1) | GR70056B (en) |
HU (1) | HU180279B (en) |
IE (1) | IE46839B1 (en) |
IL (1) | IL54688A (en) |
IT (1) | IT1094816B (en) |
LU (1) | LU79638A1 (en) |
NL (1) | NL174254C (en) |
NO (1) | NO145384C (en) |
NZ (1) | NZ187229A (en) |
PH (1) | PH15382A (en) |
PL (1) | PL111988B1 (en) |
PT (1) | PT68019B (en) |
RO (1) | RO75819A (en) |
SE (1) | SE446340B (en) |
SU (1) | SU860707A1 (en) |
YU (1) | YU40963B (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4124755A (en) * | 1978-01-03 | 1978-11-07 | Pfizer Inc. | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives |
US4133950A (en) * | 1978-01-03 | 1979-01-09 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-carbamate and dithiocarbamate derivatives of oleandomycin and its esters |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3836519A (en) * | 1973-05-04 | 1974-09-17 | Abbott Lab | Sulfonyl derivatives of erythromycin |
-
1978
- 1978-04-11 SE SE7804080A patent/SE446340B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-04-24 AU AU35379/78A patent/AU500587B1/en not_active Expired
- 1978-04-25 PH PH21053A patent/PH15382A/en unknown
- 1978-05-05 YU YU1082/78A patent/YU40963B/en unknown
- 1978-05-05 CS CS782903A patent/CS199728B2/en unknown
- 1978-05-09 CA CA302,902A patent/CA1098123A/en not_active Expired
- 1978-05-09 PT PT68019A patent/PT68019B/en unknown
- 1978-05-09 GB GB18353/78A patent/GB1590162A/en not_active Expired
- 1978-05-10 DK DK205878A patent/DK148845C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 NL NLAANVRAGE7805007,A patent/NL174254C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 JP JP5540578A patent/JPS53149990A/en active Granted
- 1978-05-10 SU SU782616147A patent/SU860707A1/en active
- 1978-05-10 EG EG301/78A patent/EG13371A/en active
- 1978-05-10 LU LU79638A patent/LU79638A1/en unknown
- 1978-05-10 ES ES469648A patent/ES469648A1/en not_active Expired
- 1978-05-10 HU HU78PI623A patent/HU180279B/en unknown
- 1978-05-10 RO RO7894029A patent/RO75819A/en unknown
- 1978-05-10 NO NO781656A patent/NO145384C/en unknown
- 1978-05-10 IT IT23229/78A patent/IT1094816B/en active
- 1978-05-10 FI FI781478A patent/FI67709C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 DE DE2820411A patent/DE2820411C2/en not_active Expired
- 1978-05-10 FR FR7813918A patent/FR2390453A1/en active Granted
- 1978-05-10 NZ NZ187229A patent/NZ187229A/en unknown
- 1978-05-10 AT AT338978A patent/AT357263B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 CH CH508978A patent/CH631461A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 IL IL54688A patent/IL54688A/en unknown
- 1978-05-10 PL PL1978206687A patent/PL111988B1/en unknown
- 1978-05-10 IE IE953/78A patent/IE46839B1/en unknown
- 1978-05-10 GR GR56192A patent/GR70056B/el unknown
- 1978-05-11 AR AR272125A patent/AR219529A1/en active
- 1978-05-11 DD DD78205329A patent/DD135907A5/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3510978A1 (en) | NEW 9-HALOGEN PROSTAGLANDINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS | |
JPS5896097A (en) | Erythromycin b derivative | |
HU180279B (en) | Process for preparing 4"- deoxy-4"-sulphonyloxy-amino-olendomycin derivatives | |
CA2165806C (en) | Antiparasitic agents | |
CH623331A5 (en) | Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives | |
EP0025857B1 (en) | Organic sulfoxides having a latent allyl group, process for preparing the same and pharmaceutical antibacterial composition comprising the same | |
DE2444321A1 (en) | 7- (HALOGENMETHYLARYL) -ACETAMIDOCEPHALOSPHALOSPORINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS | |
DE3206885A1 (en) | INDOLDER DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS | |
EP0226093B1 (en) | Process for the preparation of cefodizime | |
JPS5931795A (en) | C-23-modified derivative of omt | |
DD283817A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING HETEROCYCLIC NITROMETHANE DERIVATIVES | |
NZ271349A (en) | Avermectin derivatives with a sugar at position 13 | |
JPH11501017A (en) | Derivatives of 3-pyrrolidyliden-2-one-cephalosporin | |
EP0184921A2 (en) | Erythromycin derivatives | |
EP0242767B1 (en) | N-dihydroindolyl ethyl-sulfon amides | |
DE10133277A1 (en) | New 2,5-diamino-3,4,5,6-tetrahydro-6-pyrimidinone derivatives useful for treating bacterial infections | |
HU181961B (en) | Process for producing new oxime derivatives of 3-thiadiazolythio-methyl-7-aminothiazolylacetamido-ceph-3-eme-4-carboxylic acids | |
GB2117757A (en) | Alkylspectinomycins and their preparation | |
CZ20013913A3 (en) | Halo derivatives of 9a-N-(N -arylcarbamoyl)-a 9a-N-(N -arylthiocarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A | |
US5948770A (en) | Antifungal macrolides and their synthesis | |
US4136253A (en) | Semi-synthetic 4"-sulfonylamino-oleandomycin derivatives | |
US4353918A (en) | Dextrorotatory bicyclic thiadiaza compounds and pharmaceutical preparations containing them | |
DE69117578T2 (en) | Delta-2 cephem sulfones | |
HU182127B (en) | Process for preparing d-sesquisodium salt of an oxa-beta-lactam-dicarboxylic acid antibiotic | |
HUT59687A (en) | Process for producing 7-amino-3-methoxy-methyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid |